JPH11508229A

JPH11508229A - Trisbenzimidazoles useful as topoisomerase inhibitors

Info

Publication number: JPH11508229A
Application number: JP8534375A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．ラボワ，エドモンド; フォンリュウ，ルロイ; ソン，チュン
Original assignee: ルトガーズ，ザステイトユニバーシティオブニュージャージー
Priority date: 1995-05-17
Filing date: 1996-05-14
Publication date: 1999-07-21
Also published as: WO1996036612A1; CZ363197A3; HUP9900071A2; AU713317B2; PL324034A1; EP0839140A1; HUP9900071A3; MX9708822A; AU5746696A; CA2221248A1; NZ307959A; BR9608476A

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の抗腫瘍性トポイソメラーゼＩインヒビター又はその薬理学的に許容される塩を提供する：（式中、Arは（Ｃ₆−Ｃ₁₂）アリールであるか、又は１〜３個のＮ，Ｓもしくは非酸化Ｏを含んで成る（５−〜１２−員環）ヘテロアリールであり、ここでＮは未置換であるか、又は(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルにより置換されており、前記Arはベンゾ成分に任意的に縮合しており；ＸはＨ，CN，CHO，OH、アセチル、CF₃、Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、NO₂，NH₂、ハロゲン又はハロ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルであり；各Ｙは独立してＨ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル又はアラルキルであり；Ｙ′はＨ又は(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルであり；各Ｚは独立してＨ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ハロゲン又はハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルであり；そしてｎは０〜１である）。 (57) Abstract: The present invention is: wherein to provide antineoplastic topoisomerase I inhibitor, or a pharmacologically acceptable salt thereof of formula (I), Ar is a (C ₆ -C ₁₂₎ aryl Or (5- to 12-membered) heteroaryl comprising 1-3 N, S or non-oxidized O, wherein N is unsubstituted or (C ₁ -C ₄ ) Substituted by alkyl, said Ar is optionally fused to a benzo moiety; X is H, CN, CHO, OH, acetyl, CF ₃ , O (C ₁ -C ₄ ) alkyl, NO ₂ , NH ₂ , halogen or halo- (C ₁ -C ₄ ) alkyl; each Y is independently H, (C ₁ -C ₄ ) alkyl or aralkyl; Y ′ is H or (C ₁ -C ₄₎ ) alkyl; each Z is H are independently (C ₁ -C ₄₎ alkyl, halogen or halo (C ₁ -C ₄₎ alkyl; and n is 0-1 Is).

Description

【発明の詳細な説明】トポイソメラーゼインヒビターとして有用なトリスベンズイミダゾール類発明の背景 DNAトポイソメラーゼはDNAの協奏的な切断及び再連結を触媒することによりDN Aのトポロジカルな状態をコントロール及び改変する核酵素である。例えばD'Arp aら、Biochim.Biophys.Acta，989，163(1989)を参照のこと。トポイソメラーゼI I酵素はDNAにおける二本鎖切断によりDNAのトポロジカルな状態を改変する。哺乳動物トポイソメラーゼIIは癌の化学治療剤の開発のための有効な薬理学的標的である（A.Y.ChenらAnnu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，34，191(1994)）。トポイソメラーゼIIインヒビターとして認識されている実用的な臨床剤はエトポシド(VP- 16)、テニポシド(VM-26)、ミトキサントロン、m-AMSA、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、エリプチシン及びダウノマイシンである。トポイソメラーゼIIインヒビターと比べ、既知のトポイソメラーゼＩインヒビターは比較的少ない。カンプトセシン（camptothecin）は最もよく研究された哺乳動物トポイソメラーゼＩインヒビターである。R.C.Galloら、J.Natl.Cancer I nst ．，46，789(1971)及びB.C.Giovanellaら、Cancer Res.，51，3052（1991）を参照のこと。カンプトセシンに関して認められた潜在的な抗腫瘍活性の広いスペクトルは哺乳動物トポイソメラーゼＩを効率的に阻害できるその他の試薬を同定する更なる研究を促進した。 Hoechst 33342（1）、２′−（４−エトキシフェニル）−５−（４−メチル− １−ピペラジニル）−２，５′−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾールはトポイソメラーゼＩのインヒビターであることが最近実証されている。 DNAのささいな溝に結合するこの試薬はDNA及びトポイソメラーゼＩに由来する可逆式に切断可能な複合体を捕捉し、そして一定数の高度に特異的な一本鎖DNA 切断を供する。例えばA.Y.ChenらCancer Res ．，53，1332（1993）及びA.ChenらPNAS ，90，8131（1993）を参照のこと。核癌剤としてのHoechst 33342の限界は、それがMDR1を過剰発現する腫瘍細胞系に対して有効でないという従来報告されている所見である。KB 3-1細胞は約９nMのIC₅₀をもってHoechst 33342に対してかなり感受性であることが知られているが、この化合物はMDR1を過剰発現することで知られるKB V-1細胞に対しては細胞障害性が約130分の１である。最近、このビスベンズイミダゾールのいくつかの類似体が、トポイソメラーゼＩインヒビターとしてのその効能及び関連細胞障害性に関する構造的活性を更に調べるために合成されている。例えば、SunらBiorg ．and Med.Chem.Lett.，４，2871（1994 ）は式（２）のビスベンズイミダゾール類の調製を開示する：（ここでｎは０，１，２又は３である）。しかしながら、これらの化合物はHoec hst 33342よりも細胞障害能がおよそ１桁低いことが見い出された。従って、哺乳動物トポイソメラーゼＩの存在下でDNA切断を誘導できる新規の化合物についてのニーズが存在し続けている。発明の概要本発明は一般式（Ｉ）の化合物：（式中、Arはアリールであるか又は窒素、硫黄もしくは酸素含有ヘテロ芳香基であり；ＸはＨ，CN，CHO，OH、アセチル、CF₃、Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、NO₂，N H₂、ハロゲン又はハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルであり；各Ｙは独立してＨ、(Ｃ₁−Ｃ₄ )アルキル又はアラルキルであり；Ｙ′はＨ又は(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルであり；各Ｚは独立してＨ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ハロゲン又はハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルであり；そしてｎは０又は１である）又はその薬理学的に許容される塩を提供する。好ましくは、Arは（Ｃ₆−Ｃ₁₂）アリールであるか、又は環の中に１〜３個のＮ，Ｓもしくは非過酸化Ｏ原子を含んで成る５〜12員環ヘテロアリール基であり、ここで各Ｎは未置換であるか、又は(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルにより置換されている。図示した通り、Ar基はベンゾ成分の任意の位置、即ち４〜７位、好ましくは５位を占めていてよく、そしてＸはAr上の任意の有用な位置を占めてよい。Ar基は任意的にベンゾ成分に、好ましくは４，５−又は５，６−位において縮合していてよい。一の好適な態様において、 Arはフェニルであり、そしてＸはＨ又は４−置換基である。別の好適な態様に従うと、Arはフェニルであり、そしてＸはCl又はBrであり、好適にはパラ位を占めている。図示した通り、Ｚはベンゾ成分の任意の位置を占めていてよい。Ｚは好ましくはＨ、ハロゲン、CH₃又はCF₃である。別の態様に従うと、ｎは０であり、そしてＸは好ましくはＨ，CN，CHO又はハロゲン、例えばＦ，Br，ClもしくはＩ、好ましくはClもしくはBrであり、そして好適にはベンゾ成分の５位を占めている。Ｙは好ましくはＨ又はCH₃である。Ｙ ′は好ましくはＨ又はCH₃である。式（Ｉ）の化合物は、トポイソメラーゼＩの存在下で、DNA切断を促進するその能力により実証される通り、トポイソメラーゼＩのインヒビターである。更に、式（Ｉ）の化合物は哺乳動物腫瘍細胞、例えばカンプトセシン感受性及びカンプトセシン耐性腫瘍細胞並びにｐ−糖タンパク質の発現に基づき多重薬剤耐性を示す腫瘍細胞系に対して細胞障害性である。従って、本発明は哺乳動物腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法も提供し、この方法は腫瘍細胞の感受性集団を好ましくは薬理学的に許容される担体と組合さった増殖阻害有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んで成る。腫瘍細胞の増殖はin vitroで、又は式（Ｉ）の化合物をかかる処置を必要とする哺乳動物、例えば白血病又は固形腫瘍に冒されたヒト癌患者に投与することによりinvi voで阻害されうる。式Ｉの化合物は様々な起源から得られたトポイソメラーゼＩの活性を評価するためにも利用でき、そしてトポイソメラーゼインヒビターについて観察された少なくともいくつかのその他の生物活性、例えば抗菌、抗真菌、抗原性動物、駆虫及び／又は抗ウィルス活性を示すものと期待される。例えば、図１に示す化合物14は抗真菌活性を示す。図面の簡単な説明図１は化合物10〜16の合成の模式図である。図２は本発明の化合物を調製するために用いた中間体４〜８の調製の模式図である。図３は中間体２の調製の模式図である。図４は化合物JSKIV-68，−37及び−47の合成の模式図である。図５は中間体JSKIV-44の調製の模式図である。図６は中枢ベンズイミダゾール成分に対して改良を施した類似体の調製の模式図である。図７は末端ベンズイミダゾール成分に対して改良を施した類似体の調製の模式図である。発明の詳細な説明本発明において有用なアリール基（Ar）は（Ｃ₆−Ｃ₁₈）アリール、好ましくは（Ｃ₆−Ｃ₁₄）アリール、例えば芳香環を含む系を含んで成り、ここでこの系は全部で６〜12個の炭素原子を含んで成る。即ち、本明細書で用いる語「アリール」には、モノ−又はビス−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル置換化アリール、例えばトリル及びキシリル；ar(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、例えばベンジル又はフェネチル；及びアルカラルキルが含まれる。好ましいアリールはフェニル、ベンジル又はナフチルである。ヘテロ芳香環には、３個までのヘテロ原子、例えばＮ，Ｓ又は非過酸化Ｏ、及び12個までの環原子を含む芳香環が含まれる。代表的な芳香環にはチオフェン、ベンゾチオフェン、ナフトチオフェン、トリアントレン、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリチジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン等が含まれる。好適なヘテロ芳香環には５−又は６−員環ヘテロ芳香環が含まれ、それは芳香環、例えばベンゾ環、例えば好適な２−，３−又は４−ピリジル置換基に縮合していてもしていなくてもよい。「アルキル」なる語は直鎖又は枝分れアルキル、並びにシクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルが含まれる。薬理学的に許容される塩には塩基性NHと有機又は無機酸との酸付加塩、例えば塩酸塩、炭酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、プロピオン酸塩等が含まれる。代表的な置換化トリスベンズイミダゾール類の調製を図１に概略する。市販されているフェニレンジアミンを除き、適当な置換化フェニレンジアミン類は代表的なｏ−ニトロアニリン誘導体の触媒水素化により合成した。これらのフェニレンジアミン類は５−ホルミル−２−（ベンズイミダゾ−５′−イル）ベンズイミダゾール９に、M.P.SinghらChem.Res.Toxicol ．，５，597(1992)及びY.Bathi niらSynth Comm.，20，955(1990)の一般的方法論を利用し、43〜96％に範囲する収率において様々なトリスベンズイミダゾール類が得られるようにニトロベンゼンの中で150℃で加熱することによりカップリングさせた。市販の３を除き、必須のニトロアニリン類は、図１に概略の通り、４−ブロモ −２−ニトロアニリン17から合成した。化合物17は臭素化試薬として２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノンを用い、94％という良好な収率でｏ−ニトロアニリンから調製した(G.J.Foxら、Org.Syn.，55，20(1973)) 。アリルトリブチル錫及びフェニルトリブチル錫は市販されているが、ピリジルトリブチル錫誘導体はトリブチル錫クロリド並びに２−，３−及び４−ブロモピリジンからそれぞれ調製した。D.PetersらHeterocyclic Chem.，27，2165（1990 ）を参照のこと。これらのトリブチル錫誘導体を次に、図２に概略の通りに、DM F中の触媒としてPdCl₂(PPh₃)₂を利用し、M.Iwaoら、Heterocycles，36，1483（1 993）の方法論に従い、４−ブロモ−２−ニトロアニリンとカップリングさせて化合物４，５，６，７及び８のそれぞれを得た。この方法論は一般に対応のブロモニトロアニリン類から３−，４−，５−又は６−アリール−及びヘテロアリール−置換化２−ニトロアニリン類を調製するのに適用できる。５−ホルミル−２−（ベンズイミダゾ−５′−イル）ベンズイミダゾール９の調製は図３に概略の通りにして成し遂げた。５−ベンズイミダゾールカルボン酸から５−ヒドロキシメチルベンズイミダゾールへの還元はLiAlH₄を用いることにより成し遂げた。得られる粗ベンジル系アルコールのテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（TPAP）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドによる酸化は二段階において所望の５−ホルミルベンズイミダゾールを32％の全収率で供した。A.CherifらJ.Med.Chem ．，35，3208（1992）を参照のこと。５− ホルミルベンズイミダゾールと４−シアノ−１，２−フェニレンジアミンとのカップリングは５−シアノ−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール19を供し、これを水性ギ酸の存在下でNi-Al触媒で処理し、５−ホルミル−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール９が65％の収率で得られた(J.R.Pipierら、J.Med.Chem ．，31，2164(1988))。本発明の化合物は薬理組成物として処方でき、そして哺乳動物ホスト、例えばヒト癌患者に、選定の投与ルート、即ち、経口又は静脈内、筋肉内もしくは皮下ルートによる非経口投与ルートに適用される様々な形態において投与される。即ち、当該ホスホラミデート化合物は、例えば薬理学的に許容される媒体、例えば不活性希釈剤又は同化性食用担体と組合せて経口投与してよい。これらはハード又はソフトシェルゼラチンカプセルの中に閉じ込めてよく、錠剤へと圧搾してよく、又は患者の食事の中に直接組込んでよい。経口治療投与に関し、当該活性化合物は１又は複数種の賦形剤と組合せ、そして摂取可能な錠剤、頬錠剤、トローチ、カプセル、エルキシール、懸濁物、シロップ、ウェーハー等の形状で使用してよい。組成物及び調製物のパーセンテージはむろん変えてよく、そして好都合には所定の単位投与形態の重量の約２〜約60％としてよい。かかる治療的に有用な組成物中の当該活性化合物の量は有効な用量レベルが得られるであろう量とする。錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は以下も含みうる：バインダー、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、ラクトースもしくはサッカリン、又は風味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー風味剤を加えてよい。単位投与形態がカプセルの場合、それは上記のタイプの材料に加えて、液状担体、例えば植物油又はポリエチレングリコールを含んでよい。様々なその他の材料がコーティングとして、又はそうでなければ固形単位投与形態の物理形態を改変するために加えてよい。例えば、錠剤、ピル又はカプセルをゼラチン、ワックス、シェラック又は糖等でコーティングしてよい。シロップ又はエルキシールは活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、着色剤及び風味剤、例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含んでよい。むろん、任意の単位投与形態を調製するうえで使用される材料は薬理学的に許容されるものであるべきであり、そして実質的に無毒な量で利用される。更に、当該活性化合物は徐放式調製物及び製剤に組込んでよい。当該活性化合物は点滴又は注射により静脈内又は腹腔内投与してよい。当該活性化合物又はその塩の溶液は水の中で調製でき、任意的に無毒な界面活性剤と混合してよい。分散体はグリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物、並びに油においても調製し得る。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を阻止する保存剤を含む。注射又は点滴利用のために適当な薬理投与形態には当該活性成分を含んで成る無菌水性溶液もしくは分散体又は無菌粉末が含まれ、それは任意的にリポソームに封入された、無菌注射用又は点滴用溶液又は分散体の即時調製のために適用される。全てのケースにおいて、最終投与形態は製造及び貯蔵条件下で無菌、液状及び安定でなくてはならない。この液状担体又は媒体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコート、及び液状ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒なグリセリルエステル及びそれらの適当な混合物を含んで成る溶媒又は液状分散媒体でありうる。その適正な流動性は例えばリポソームの形成、分散体の場合は必要な粒径の維持、又は界面活性剤の使用により保たれうる。微生物の作用の阻止は様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらされうる。多くのケースにおいて、等張剤、例えば糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含ませることが好適であろう。注射用組成物の遅延式吸収は吸収を遅らせる試薬、例えばアルミニウムモノステアレート及びゼラチンを組成物に使用することによりもたらされる。無菌注射用溶液は当該活性成分を必要量において適宜上記の様々なその他の成分を有する適当な溶媒の中に含ませ、次いで濾過除菌することにより調製する。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好適な調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、それは当該活性成分と予め無菌濾過した溶液の中に存在する任意の追加の所望成分との粉末をもたらす。１の化合物の有用な用量はそのin vitro活性、及び動物モデルにおけるそのin vivo活性は、当用量のカンプトセシン（例えばB.C.Giovanellaら、Cancer Res ．，51，3052（1991）参照のこと）又はHoechst 33342(A.Y.Chenら、Cancer Res ．，53，1332（1993）参照のこと)と比較することにより決定できる。マウス及びその他の動物における有効な抗腫瘍用量のヒトに対する外挿方法は当業界に公知である。例えば、米国特許第4,938,949号参照のこと。当該類似体は、トポイソメラーゼＩインヒビターに対して感受性であることのわかっている癌、例えば、限定することなく、Burkitt's腫瘍、慢性リンパ球白血病、多発性ミエローマ、鱗状細胞及び大型細胞退生癌腫、肺のアデノ癌腫、Ewing's肉腫、非Hodgkinsリンパ腫、結腸腫瘍、胃腫瘍、燕麦細胞気管支原性癌腫、頸部の鱗状細胞癌腫、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、精巣腫瘍、子宮内膜腫瘍、悪性黒色腫及び急性リンパ球白血病、並びに前立腺癌腫が含まれる。本化合物は単一薬剤として、又はこのような癌を処置するのに一般的に利用されているその他の抗腫瘍剤と組合せて投与されうる。本発明を以下の詳細な実施例を参考に更に説明する。ここで融点はThomas-Hoo verユニメルト・キャピラリー融点装置により決定した。赤外線スペクトルデーター（IR）はPerkin-Elmer 1600フーリエ変換光度計で得られ、そしてcm^-1で報告する。プロトン（¹H NMR）及び炭素(¹³C NMR)核磁気共鳴はVarian Gemini-200 フーリエ変換光度計で記録した。NMRスペクトル(200MHz ¹H及び50MHz ¹³C)はCDC l₃(何らかのことわりがない限り)で記録し、化学シフトはテトラメチルシラン（ TMS）からのδ単位下流位置で報告する。カップリング定数はヘルツで報告する。質量スペクトルはNebraska-Lincoln大学の化学科内のMidwest Center for Mas s Spectrometryより入手した。燃焼分析はAtlantic Microlabs，Inc.，Norcross ，GAにより実施し、そして±0.4％であった。THFは使用直前にナトリウム及びベンゾフェノンから蒸留したばかりのものとした。アリルトリブチル錫及びフェニルトリブチル錫はAldrich Chemical Companyより入手した。実施例１．４−ブロモ−２−ニトロアニリン（13）と錫化合物との PdCl₂(PPh₃)₂ −触媒式カップリングのための一般手順（Ａ）４−フェニル−２−ニトロアニリン（５）。DMF(15ml)中の４−ブロモ −２−ニトロアニリン17(1.0ｇ、4.67mmol)、トリブチルフェニル錫(2.2ｇ、6.0 7mmol)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド(164mg、0. 234mmol)及びトリフェニルホスフィン(613mg、2.34mmol)の溶液をＮ₂下で120℃で一夜加熱した。溶液を室温にまで冷やした後、その反応混合物をシリカゲル上で２〜５％のEtOAc／ヘキサンでの溶出によりクロマトグラフィーに直接かけ、黄色固体の752mg(75％) の５を得た：mp 169−171℃；IR(CHCl₃)3517，3398，3022，1635，1525，1250；¹ H NMRδ8.38(1H，d，J＝2.2)，7.66(1H，dd，J＝8.7，2.2)，7.59-7.54(2H，m) ，7.49-7.34(3H，m)，6.90(1H，d，J＝8.8)，6.13(NH，brs)；¹³C NMRδ144.2， 139.3，135.0，130.9，129.5，127.8，126.8，124.4，119.8，112.8；C₁₂H₁₀N₂O₂ についての計算値：C，67.28；H，4.70；N，13.08。実験値：C，67.38；H，4.7 6；N，13.01。（Ｂ）４−アリル−２−ニトロアニリン（４）。５について前記した通りにして４−ブロモ−２−ニトロアニリン17（1.70ｇ、7.84mmol）及びアリルトリブチル錫（3.38ｇ、10.2mmol）から調製して、96％の収率で黄色固体として得られた：mp 29−31℃；IR(KBr)3490，3374，1638，1518，1341，1253；¹H NMRδ7.90(1 H，d，J＝2.0)，7.19(1H，dd，J＝8.5，2.0)，6.77(1H，d，J＝8.5)，6.05(NH， brs)，6.00-5.80(1H，m)，5.11(1H，dd，J＝1.4，1.4)，5.04(1H，ddd，J＝6.6 ，3.0，1.5)，3.28(1H，d，J＝6.6)；¹³C NMRδ143.81，137.13，129.34，125.5 9，119.49，116.95，39.18；HRMS（EI）C₉H₁₀N₂O₂についての計算値178.0742、実験値178.0746。（Ｃ）４−（２′−ピリジル）−２−ニトロアニリン（６）。５について上記した通りにして、４−ブロモ−２−ニトロアニリン17(597mg、2.75mmol)及び２ −トリブチルスタンニルピリジン（1.01ｇ、2.75mmol）から調製して、52％収率で黄色固体として得られた：mp 146−148℃；IR(CHCl₃)3516，3397，3020，1634 ，1524，1341，1250；¹H NMRδ8.74(1H，d，J＝2.2)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1. 5)，8.13(1H，dd，J＝8.8，2.1)，7.78-7.66(2H，m)，7.20(1H ，ddd，J＝4.8，4.7，1.9)，6.92(1H，d，J＝8.8)，6.37(NH，brs)；¹³C NMRδ1 55.6，150.1，145.6，137.4，134.5，129.1，124.7，122.4，119.8，119.7；C₁₁ H₉N₃O₂についての計算値：C，61.39；H，4.21；N，19.53。分析値：C，61.29；H ，4.23；N，19.43。（Ｄ）４−（３′−ピリジル）−２−ニトロアニリン（７）。５について上記した通りにして、４−ブロモ−２−ニトロアニリン17（1.42ｇ、6.53mmol）及び３−トリブチルスタンニルピリジン（3.60ｇ、9.79mmol）から調製して、32％の収率で黄色固体として得られた：mp 177−179℃；IR(CHCl₃)3515，3399，3052， 2983，1638，1524，1341，1259；¹H NMRδ8.68（1H，d，J＝1.7)，8.42(1H，dd ，J＝4.8，1.5)，8.22(1H，d，J＝2.2)，7.74(1H，ddd，J＝7.9，2.4，1.6)，7. 50(1H，dd，J＝8.7，2.2)，7.23(1H，ddd，J＝8.0，4.8，0.8)，6.92(1H，d，J ＝8.8)，6.56(NH，brs)；¹³C NMRδ148.7，147.8，145.4，135.0，134.4，133.8 ，126.5，124.4，124.0，120.4；C₁₁H₉N₃O₂についての計算値：C，61.39；H，4. 21；N，19.53。実験値：C，61.28；H，4.16；N，19.40。（Ｅ）４−（４′−ピリジル）−２−ニトロアニリン（８）。５について上記した通りにして、４−ブロモ−２−ニトロアニリン17(165mg、0.76mmol)及び４ −トリブチルスタンニルピリジン（280mg、0.76mmol）から調製して、25％の収率で黄色固体として得られた：mp 230−232℃；IR(CHCl₃)3518，3398，3032，16 36，1528，1344；¹H NMR(CD₃OD)δ8.55(2H，d，J＝6.3)，8.52(1H，d，J＝2.3) ，7.84(1H，dd，J＝8.9，2.3)，7.71(2H，d，J＝6.4)，7.13(1H，d，J＝8.9)；¹ ³ C NMR(CD₃OD)δ149.4，133.4，124.0，120.7，120.0；HRMS(EI)C₁₁H₉N₃O₂ 215. 0695についての計算値。実験値215.0698。実施例２．５−ホルミル−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール（９）５−シアノ−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール19 (148mg、0.57mmol)、Ni-Al触媒(500mg)、ギ酸（７ml）及び水（３ml）の混合物をＮ₂下で４ｈ還流加熱した。この熱い反応混合物を直ちにセリートプラクで濾過し、そしてエバポレーションして黄色固体を得た。次いでこの黄色固体を熱湯（５ml）に溶かし、そしてその溶液を２ＮのNaOHによりpH９に中和した。沈殿した固体を吸引濾過により集め、そして更にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(15％のMeOH／EtOAc)により精製して白色固体としての142mg(95％)の９を得た：mp＞275℃；IR(KBr)3106，2835，1685，1618，1432，1293；¹H NMR(CD₃ OD)δ10.01(1H，s)，8.39(1H，s)，8.35(1H，s)，8.13(1H，s)，8.06(1H，dd，J ＝8.6，1.6)，7.83(1H，dd，J＝8.4，1.4)，7.77(1H，d，J＝8.5)，7.71(1H，d ，J＝8.3)；HRMS(FAB)C₁₅H₁₁N₄O 263.0933についての計算値。実験値 263.0932 。実施例３．５−置換化トリスベンズイミダゾール類の調製のための一般手順（Ａ）２−〔２′−（ベンズイミダゾール−５″−イル）ベンズイミダゾール −５′−イル〕ベンズイミダゾール（10）。ニトロベンゼン（８ml）中の５−ホルミル−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール９(121mg 、0.46mmol)及びフェニレンジアミン（60mg、0.55mmol）の混合物をＮ₂下で一夜 150℃で加熱した。この混合物を室温に冷やし、そしてシリカゲルでクロマトグラフィーし(0〜20％のMeOH／EtOAc)、固体としての155mg(96％)の10が得られた：mp＞275℃；IR(KBr)3400，3157，1630，1542，1438，1294；¹H NMR(DMSO-d₆＋３滴CF₃COOH)δ9.71(1H，s)，8.75(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.1)，8.48(1H，dd ，J＝8.7，1.5)，8.2 1(1H，dd，J＝8.6，1.6)，8.14(1H，d，J＝8.8)，8.08(1H，d，J＝8.7)，7.90(2 H，dd，J＝6.2，3.1)，7.61（2H，dd，J＝6.1，3.1）；¹³C NMR(DMSO-d₆＋３滴のCF₃COOH)δ154.4，149.8，133.2，132.0，131.7，126.2，125.5，125.4，123. 9，123.6，116.3，115.9，114.23，114.17，114.13；HRMS(FAB)C₂₁H₁₅N₆についての計算値351.1358。実験値351.1367。（Ｂ）５−シアノ−２−〔２′−（ベンズイミダゾール−５″−イル）ベンズイミダゾール−５′−イル〕ベンズイミダゾール（11）。３（70mg、0.43mmol）の水素化を室温において40psiのＨ₂にて１ｈ、EtOAc(10ml)中の10％のPd-C（30m g）を用いて成し遂げた。その反応混合物を濾過し、そして真空濃縮して固体を得た。ニトロベンゼン（５ml）中のこの固体の溶液及び９（87mg、0.33mmol）をＮ₂下で150℃において一夜加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、そして直接シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ(０〜10％のMeOH／EtOAc)、固体としての107mg(86％)の11が得られた：mp＞280℃；IR(KBr)3416，3148，2222，1 626，1553，1441，1292；¹H NMR(DMSO-d₆＋３滴のCF₃COOH)δ8.50(1H，s)，8.46 (1H，s)，8.40(1H，s)，8.18-8.11(3H，m)，7.81-7.75(3H，m)，7.62（1H，dd， J＝8.3，1.5）；HRMS(FAB)C₂₂H₁₃N₇についての計算値376.1310。実験値376.1309 。（Ｃ）５−プロピル−２−〔２′−（ベンズイミダゾール−５″−イル）ベンズイミダゾール−５′−イル〕ベンズイミダゾール（12）。11について上記した通りにして、４−アリル−２−ニトロアニリン４(312mg、1.75mmol)及び５−ホルミル−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール９(121mg 、0.46mmol)から調製して、79％の収率で得た：固体；mp＞270℃；IR(KBr)3421 ，3068，2957，1434；¹H NMR(DMSO-d₆＋３滴のCF₃COOH)δ9.66(1H， s)，8.73(1H，s)，8.59(1H，s)，8.48(1H，dd，J＝8.7，1.5)，8.13(1H，dd，J ＝8.7，1.4)，8.11(1H，d，J＝8.7)，8.02(1H，d，J＝8.5)，7.79(1H，d，J＝8. 4)，7.66(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝8.5，1.3)，2.80(2H，t，J＝7.0)，1.70(2H ，m)，0.96(3H，t，J＝7.2)；¹³C NMR(DMSO-d₆＋３滴のCF₃COOH)δ153.84，149. 74，141.64，141.01，139.37，133.10，132.26，131.99，130.34，127.08，126. 26，125.14，141.64，141.01，139.37，133.10，132.26，131.99，130.34，127. 08，126.26，125.14，122.91，117.52，116.32，116.06，115.76，113.78，112. 99，37.45，24.73，13.74。（Ｄ）５−フェニル−２−〔２′−（ベンズイミダゾール−５″−イル）ベンズイミダゾール−５′−イル〕ベンズイミダゾール（13）。11について上記した通りにして、４−フェニル−２−ニトロアニリン５（247mg、1.15mmol）及び５ −ホルミル−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール９（ 201mg、0.77mmol）から調製して、89％の収率で得た：固体；mp 262−164℃分解；IR(KBr)3402，3104，1627，1552，1442，1290；¹H NMR(DMSO-d₆＋３滴のCF₃CO OH)δ9.66(1H，s)，8.74(1H，s)，8.65(1H，s)，8.50(1H，dd，J＝8.8，1.1)，8 .21(1H，dd，J＝8.7，1.4)，8.12(1H，d，J＝8.8)，8.06(1H，s)，8.05(1H，d， J＝8.4)，7.97(1H，d，J＝8.7)，7.89(1H，dd，J＝8.7，1.5)，7.80(2H，d，J＝ 7.0)，7.61-7.47(3H，m)；HRMS(FAB)C₂₇H₁₉N₆についての計算値427.1671。実験値427.1666。（Ｅ）５−（２−ピリジル）−２−〔２′−（ベンズイミダゾール−５″−イル）ベンズイミダゾール−５′−イル〕ベンズイミダゾール（14）。11について上記した通りにして、４−（２′−ピリジル）−２−ニトロアニリン６(110mg、 0.50mmol)及び５−ホルミル−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール９（51mg、0.25mmol）から調製して、84％の収率で得た：固体；mp>275℃；IR(K Br)3411，3157，1630，1593，1432；¹H NMR(CD₃OD)δ8.59(1H，d，J＝4.8)，8.3 5(1H，s)，8.31-8.25(2H，m)，8.10(1H，s)，8.04-7.94(2H，m)，7.85-7.77(3H ，m)，7.72(1H，d，J＝8.6)，7.68(1H，d，J＝8.7)，7.64(1H，d，J＝8.7)，7.3 0(1H，m)；HRMS(FAB)C₂₆H₁₈N₇についての計算値428.1624。実験値428.1611 。（Ｆ）５−（３−ピリジル）−２−〔２′−（ベンズイミダゾール−５″−イル）ベンズイミダゾール−５′−イル〕ベンズイミダゾール（15）。11について上記した通りにして、４−（３′−ピリジル）−２−ニトロアニリン７(183mg、 0.85mmol)及び５−ホルミル−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール９から調製して、46％の収率で得た：固体；mp>275℃；IR(KBr)340 0，3070，2836，1438，1289；¹H NMR(CD₃OD)δ8.83(1H，d，J＝1.6)，8.49(1H， dd，J＝4.9，1.5)，8.38(1H，d，J＝1.1)，8.31(1H，d，J＝1.1)，8.29(1H，s) ，8.11(1H，ddd，J＝8.0，2.3，1.6)，8.05(1H，dd，J＝8.5，1.6)，8.00(1H，d d，J＝8.5，1.6)，7.81(1H，d，J＝1.1)，7.77-7.68(3H，m)，7.55-7.47(2H，m) ；HRMS(FAB)C₂₆H₁₈N₇についての計算値428.1624。実験値428.1612。（Ｇ）５−（４−ピリジル）−２−〔２′−（ベンズイミダゾール−５″−イル）ベンズイミダゾール−５′−イル〕ベンズイミダゾール（16）。11について上記した通りにして、４−（４′−ピリジル）−２−ニトロアニリン４（35mg、 0.16mmol）及び５−ホルミル−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール９（50mg、0.19mmol）から調製して、43％の収率で得た：固体；mp >280℃；IR(KBr)3411，3118，1600，1552，1439，1290；¹H NMR(CD₃OD)δ8.51(2 H，d，J＝6.2)，8.33 1H，d，J＝1.1)，8.27(1H， s)，8.25(1H，d，J＝1.1)，8.01(1H，dd，J＝8.6，1.7)，7.96(1H，dd，J＝8.9 ，2.0)，7.87(1H，d，J＝1.0)，7.74-7.56(6H，m)；HRMS(FAB)C₂₆H₁₈N₇についての計算値428.1624。実験値428.1625。実施例４．４−ブロモ−２−ニトロアニリン（17） CH₂Cl₂(100ml)中の２−ニトロアニリン(５ｇ、36.2mmol)の溶液を−10℃に冷やし、そして90％の２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン(19.8ｇ、43.5mmol)５滴で処理した。この混合物を−10℃〜０℃で１ｈ撹拌した。室温に温めた後、その反応混合物を２ＮのNaOH（60ml）及びブライン（50 ml）で洗い、Na₂SO₄で乾かし、そしてエバポレーションした。シリカゲルでのクロマトグラフィー（５％のEtOAc／ヘキサン）は7.40ｇ（94％）の17を黄色固体として供した：mp 109−110（lit．mp 112−113℃）；¹H NMRδ8.27(1H，d，J＝ 2.3)，7.43(1H，dd，J＝8.9，2.4)，6.73(1H，d，J＝8.8)，6.09(NH，brs)。実施例５．５−ホルミルベンズイミダゾール（18）ドライTHF(50ml)中の５−ベンズイミダゾールカルボン酸(1.57ｇ、9.7mmol)の懸濁物をＮ₂下で−78℃に冷やし、そしてLiAlH₄(736mg、19.4mmol)で処理した。添加後、この混合物を室温にまでゆっくり温め、次いでr.t.で一夜撹拌した。この混合物をMeOH及び H₂Oで静かにクエンチングし、そして短いシリカゲルカラムに10％のMeOH／EtOAcで溶出して通した。その溶出液を濃縮して固体としての876 mgの粗アルコールを得た。その粗アルコール(876mg)をDMF(３ml)、THF(10ml)及びCH₂Cl₂（40ml）の混合物に溶かした。４−メチルモルホリンＮ−オキシド（2. 25ｇ、19.2mmol）、４Ａモレキュラーシーブ（５ｇ）及びTPAP(169mg、0.48mmol )を順次この粗アルコール溶液に添加した。この混合物を室温で一夜撹拌し、そしてシリカゲルのパッドに10％のMeOH／EtOAcで溶出して濾過した。その溶出液を濃縮し、そしてシリカゲルで０〜10％のMeOH／EtOAcで溶出させるクラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して白色固体としての452mg(32％、２段階)の17 を得た：mp 164−166℃；IR(KBr)3087，2818，1690，1292；¹H NMR(CD₃OD)δ9.9 5(1H，s)，8.34(1H，s)，8.08(1H，d，J＝1.5)，7.74(1H，dd，J=8.4，1.5)，7. 63(1H，d，J＝8.4)；¹³C NMR(CD₃OD)δ194.2，146.0，143.0，139.8，133.6，12 4.9，120.7，116.6；C₈H₆N₂O計算値：C，65.75；H，4.14；N，19.17。実験値：C ，65.60；H，4.17；N，19.08。実施例６．５−シアノ−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール（19）ニトロベンゼン（10ml）中の５−ホルミルベンズイミダゾール18(211mg、1.44 mmol)及び４−シアノ−１，２−フェニレンジアミン(230mg、1.73mmol)の混合物を150℃でＮ₂下で一夜加熱した。この混合物を室温に冷やし、そしてシリカゲル上での０〜15％のMeOH／EtOAcで溶出させるクロマトグラフィーに直接かけ、固体としての244mg(65％)の18を得た：mp>270℃；IR(KBr)3110，2826，2224，1627 ，1426，1294；¹H NMR(CD₃OD)δ8.41(1H，s)，8.33(1H，s)，8.07(1H，dd，J＝8 .6，1.5)，7.98(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.4)，7.73(1H，d，J＝8.4)，7.56(1H ，dd，J＝8.4，1.5)；¹³CNMR(DMSO-d₆＋３滴のCF₃COOH)δ153.4，140.4，138.3 ，132.9，131.6，127.0，125.8，125.3，120.8，119.8，116.0，115.8，113.9， 105.5；HRMS(FAB)C₁₅H₁₀N₅についての計算値260.0936。実験値260.0935。実施例７．（Ａ）５−ブロモ−２−〔２′−（ベンズイミダゾール−５″−イル）ベンズイミダゾール−５′−イル〕ベンズイミダゾール(JSK IV-37)。ニトロベンゼン（５ml）中の５−ホルミル−２ −（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール(118.8ｇ、0.45mmol )及び５−ブロモフェニレンジアミン（169.6mg、0.90mmol）の混合物を150℃にてＮ₂下で一夜加熱した。この混合物を室温に冷やし、そして０〜10％のメタノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーし、127.3mg(66％)の茶黄色固体を得た：mp>280℃；IR(KBr)3101，1626，1547，1440；¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.34(d d，1H，J＝7.0，2.0)，7.57(d，1H，J＝9.0)，7.71-7.80(m，3H)，8.04-8.18(m ，2H)，8.39(s，2H)，8.50(s，1H）；¹³C NMR(DMSO-d₆＋３滴のCF₃COOH)δ114.1 ，115.8，116.2，116.4，117.0，118.6，123.5，125.3，126.2，128.7，128.9， 131.8，132.0，132.3，133.1，134.4，138.3，140.6，151.1，153.4。（Ｂ）５−クロロ−２−〔２′−（ベンズイミダゾール−５″−イル）ベンズイミダゾール−５′−イル〕ベンズイミダゾール(JSK IV-68）。ニトロベンゼン中の５−ホルミル−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール(160mg、0.61mmol)及び５−クロロフェニレンジアミン(174mg、1.22mmol)の混合物を150℃でＮ₂下で一夜加熱した。この混合物を室温に冷やし、そして０〜10 ％のメタノール／酢酸エチルを利用してクロマトグラフィーにかけ、167mg(71％ )の茶黄色固体を得た：mp>280℃；IR(KBr)3103，2826，1427，1293；¹H NMR(DMS O-d₆)δ7.24(dd，1H，J＝8.5，2.0)，7.60-7.81(m，4H)，8.07-8.17(m，2H)，8. 40(s，2H)，8.50(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆＋３滴CF₃COOH)δ114.3，114.4，115 .3，115.5，115.6，116.2，118.5，123.1，125.4，125.5，125.6，129.4，132.4 ，132.9，133.0，135.2，138.9，140.9，151.8，153.5。（Ｃ）５−（ｐ−クロロフェニル）−２−〔２′−（ベンズイミダゾール−５ ″−イル）ベンズイミダゾール−５′−イル〕ベンズイミダゾール(JSK IV-47) 。ニトロベンゼン中の５−ホルミル−２ −（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール（99mg、0.38mmol）及び５−（ｐ−クロロフェニル）−フェニレンジアミン(154mg、0.71mmol)の混合物を150℃でＮ₂下で一夜加熱した。この混合物を室温に冷やし、そして０〜10 ％のメタノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、85mg（49％）の茶黄色固体を得た：mp>280℃；IR(KBr)3046，2820，1426，1282；¹H NMR(DMSO -d₆＋３滴のCF₃COOH)δ7.56(d，2H，J＝8.5)，7.82(d，2H，J＝8.5)，7.88-8.21 (m，6H)，8.48(d，1H，J＝8.8)，8.63(s，1H)，8.72(s，1H)，9.69(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆＋３滴のCF₃COOH)δ111.8，113.8，114.7，115.8，116.1，117.7， 123.0，124.1，125.2，125.3，129.2，129.3，131.9，132.1，133.0，133.1，13 7.2，138.5，139.3，141.6，150.8，153.8。（Ｄ）４−ブロモフェニレンジアミン(JSK IV-35)。無水エタノール（20ml）中の２−ニトロ−４−ブロモアニリン(340mg、1.57mmol)にSnCl₂(1.50ｇ、7.91m mol)を加え、そして一夜還流した。次いでこの反応混合物を２ＮのNaOHでpH11にまで塩基性にし、そしてエーテルで抽出して250mg(定量収量)の生成物を得た。この生成物をJSK IV-68の合成のために更に精製せずに用いた。（Ｅ）４−クロロフェニレンジアミン(JSK IV-67)。無水エタノール（20ml）中の２−ニトロ−５−クロロアニリン(304mg、1.76mmol)にSnCl₂(1.68ｇ、8.886 mmol)を加え、そして一夜還流した。次いでこの反応混合物を２ＮのNaOHでpH11 にまで塩基性にし、そしてエーテルで抽出して250mg(定量収量)の生成物を得た。この生成物をJSK IV-68の合成のために更に精製せずに用いた。（Ｆ）ｐ−クロロトリブチルフェニル錫(JSK IV-42)４−ブロモクロロベンゼン(3.2ｇ、16.62mmol)をドライTHF(20ml)に溶かした。その反応温度をアセトン／ドライアイス槽で−78℃にまで下げた後、nBuLi（15.58ml、1.6Ｍ、1.5当量）をゆっくりと加え、そして−78℃で30分撹拌した。トリブチル錫クロリド（6.77ml、1.5当量）を加え、そして一夜撹拌し、その際反応体を室温にした。反応混合物を開放反応フラスコを１時間撹拌することによりクエンチングし、その後THFをロタボレーションした。この混合物をクイックシリカゲルカラムに100％ヘキサンで溶出させて通すことにより生成物は油（7.35ｇ、97％）として得られた。（Ｇ）２−ニトロ−５−（ｐ−クロロフェニル）アニリン(JSK IV-44)。DFM(1 8ml)中のJSK IV-42(2.02g、5.04mmol)及び２−ニトロ−４−ブロモアニリン(730 mg、3.36mmol)にPd(PPh₃)₂Cl₂（117.9mg、0.17mmol）及びPPh₃(440.2mg、1.70mm ol)を加え、そして120℃で一夜加熱した。DMFをロタボレーションし、そしてこの混合物をシリカゲルカラムに５〜10％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて分離し、270mg(32％)の赤味を帯びた固体を得た。（Ｉ）４−（ｐ−クロロフェニル）フェニレンジアミン(JSK IV-46)。JSK IV- 44（190mg、0.77mmol）を酢酸エチル(100ml)に溶かし、そして10％のPd-C（40mg ）を加えた後、水素化(45psi)により還元した。生成物（定量収量）を更に精製することなくJSK IV-47に使用した。実施例７．バイオアッセイＡ．トポイソメラーゼＩ媒介式DNA切断アッセイ DNAトポイソメラーゼＩはB.D.HalliganらJ.Biol.Chem.，260，2475（1985）により先に報告の通りにして仔牛胸腺から精製した。プラスミドYEpGもT.Maniatis ら、Molecular Cloning ，A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Labs，NY( 1982)頁149〜185に記載の通りにして、アルカリ溶解、それに続くフェノール脱タンパク質及びCsCl／エチジウムイソピクニク遠心分離により精製した。プラスミドの先端ラベリングはL.F.LinらJ.Biol.Chem.，258，15365(1983)に先に記載の通りにして行った。切断アッセイはA.Y.ChenらCancer Res.，53，1332（1 993）に先に報告の通りにして実施した。ヒトトポイソメラーゼはＴ７発現系を利用して組換融合タンパク質として単離した。Ｂ．細胞障害アッセイ細胞障害性はF.Denizotら、J.Immunol.Methods，89，271（1986）；J.Carmich aelらCancer Res ．，47，936(1987)及びT.J.MosmannらImmunol.Methods，65，55 （1983）の手順に従うMTT−マイクロタイタープレートテトラゾリニウム細胞障害アッセイ(MTA)を利用して決定した。ヒトリンパ芽球RPMI 8402及びそのカンプトセシン耐性変異細胞系CPT-K5はDr.Toshiwo Andoh（愛知癌センター研究所、日本国、名古屋市）により供給された。例えば、T.Andohら、Adv.Pharmacol.，29B ，93（1994）を参照のこと。細胞障害アッセイは96穴マイクロタイタープレートを用いて実施した。細胞を５％のCO₂の中で37℃で懸濁増殖させ、そして10％の熱不活性化胎児牛血清、Ｌ−グルタミン（２mM）、ペニシリン(100Ｕ／ml)及びストレプトマイシン(0.1mg／ml)の添加したRPMI培地の中で規則的に継代することにより維持した。IC₅₀の決定のため、細胞を様々な薬剤濃度に連続曝露し、そして MTTアッセイを４日目の終わりに実施した。薬剤耐性ヒトエピデルモイド癌腫KB3-1細胞系(S.Aliyamaら、Somatic Cell Mo l.Genet ．，11，117(1985))及びそのビンブラスチン選択多重薬剤耐性変異体KBV -1細胞（D.W.Shenら、Science，32，643(1986)）はDr.Michael Gottesmann（Nat ional Cancer Institute，Bethesda，ML）より提供された。これらの細胞を５％のCO₂の中で単層培養物として増殖させ、そして10％の熱不活性化胎児牛血清の添加されたダルベッコ最少必須培地の中で規則的に継代することにより維持した。KBV-1細胞は、１μｇ／mlのビンブラスチンの存在下で増殖させることを除き、同様に維持した。Ｃ．結果表１に示すように、トポイソメラーゼＩのインヒビターとしての化合物10〜16 とHoechst 33342（1）との比較は、これらのいくつかのトリスベンズイミダゾールが類似の効能を有することを示した。ａ）IC₅₀は４日間の連続薬剤曝露後に計算した。N.D.＝未測定。ｂ）トポイソメラーゼＩ切断値は、仔牛胸腺トポイソメラーゼＩの存在下でプラスミドDNAに対して同一の切断を及ぼすことのできる、１と任意的にみなしたHoechst 33342に対するREC、即ち相対有効濃度として報告する。切断は最後のHoechst特異性バンドの強さから計算した。ｃ）細胞障害能の表示がないのは、IC₅₀値がアッセイした最大用量よりも実質的に高いことの表示である。 10及び11はHoechst 33342により観察されたものと似たトポイソメラーゼＩの阻害における効能を示し、共にヒトリンパ芽球細胞系RPMI 8402に対する有意な細胞障害能を示さなかった。しかしながら、これは純粋化合物が標的細胞に侵入する能力を欠如していることに原因し得、それは適当な担体、例えばリポソームの選択により解消し得る。５−フェニル置換化トリスベンズイミダゾール13はトポイソメラーゼＩインヒビターとしてはHoechst 33342の効能の約半分である。しかしながら10及び11とは異なり、これはヒトリンパ芽球細胞系RPMI 8402細胞に対して有意な細胞障害能を有した。Hoechst 33342により観察されるように、1 3はカンプトセシン耐性CPT-K5細胞に対しても有効である。耐性細胞系、対、薬剤感受性細胞系のIC₅₀の比で表わすHoechst 33342及び13の比耐性は、A.Y.Chen ら、Cancer Res ．，53，1332（1993）により報告されているように2,500倍であるカンプトセシンの比耐性と比べ約30倍である。類似の効果が別の細胞系の組において観察された；13はヒト卵巣腫瘍細胞系A2780において0.015μｇ／mlのIC₅₀ を有し、それに対してカンプトセシン耐性について選定され、且つ突然変異カンプトセシン耐性トポイソメラーゼＩを含むことで知られるA2780の変異体CPT-200 0において0.03μｇ／mlのIC₅₀を有する。５−ｎ−プロピルトリスベンズイミダゾール誘導体12はトポイソメラーゼＩのインヒビターとして10，11又は13のいづれよりもはるかに低い活性であった。トポイソメラーゼＩインヒビターとしてのその弱い活性はその弱い細胞障害性に相関した。いくつかのこれらの化合物の活性を組換ヒトトポイソメラーゼＩを用いても評価した。いくつかのこれらの類似体は仔牛胸腺から単離したトポイソメラーゼにより観察されたものと対比し、ヒトトポイソメラーゼＩの存在下で類似のDNA切断を誘導した。 Hoechst 33342及び13の細胞障害活性をKB3-1及びKBV-1細胞に対しても評価した。これらの細胞系間の主たる相違点はヒトMDR1（ｐ−糖タンパク質）を発現する程度である。近年の研究は生理学的pHにおいてカチオン性である抗腫瘍剤がMD R1についての基質を一層担うことが示され、従ってｐ−糖タンパク質を過剰発現する細胞に対してはあまり有効でないようである。Hoechst 33342が生理学的pH においてかなりプロトン化されるという事実の観点において、A.Y.Chenら、Adv. Pharmacol.，245，29B(1994)により報告の通り、KBV-1細胞と比べてKB3-1に関し IC₅₀が約２桁ほど相違することは驚くべきことである。Hoechst 33342と異なり、13についてのIC₅₀値はこれら２種の細胞系間でわずかな差しかない。即ち、13 はヒトMDR1にとっての基質ではないようである。このデーターはこれらのトリスベンズイミダゾール誘導体がHoechst 33342又はピベンジモール(Hoechst 33258) 、２′−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メチル−１−ピペラジン）− ２，５′−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾールと比べて有意な化学治療的利点を有しうることを示唆する。これらのデーターは、５−Ar置換基によるこれらのトリスベンズイミダゾールの置換が、トポイソメラーゼＩインヒビターとして活性であり、且つ腫瘍細胞に対して細胞障害性である誘導体を生み出すことを示唆する。５位において２−，３−又は４−ピリジル基により置換されたトリスベンズイミダゾール類14〜16を表１にまとめるようにトポイソメラーゼＩインヒビターとしての効能及び細胞障害能について評価した。13 に類似するこれらの類似体はトポイソメラーゼＩインヒビターとしての活性を有する。この３−及び４−ピリジル類似体15及び16はトポイソメラーゼＩインヒビター及び細胞障害剤としては２−ピリジル誘導体14よりも若干活性が強い。13により観察の通り、これらのピリジル置換化トリベンズイミダゾール類はKB3-1細胞及びMDR1を過剰発現するKBV-1細胞に対して類似の細胞障害能を有する。このようなヘテロアリール置換化トリスベンズイミダゾール類のHoechst 33342と比較しての主な利点はMDR1を発現する細胞系に対するその効能である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Trisbenzimidazoles useful as topoisomerase inhibitors Background of the Invention DNA topoisomerases catalyze the concerted cleavage and religation of DNA to form DN It is a nuclear enzyme that controls and modifies the topological state of A. For example, D'Arp a,Biochim.Biophys.Acta,989163 (1989). Topoisomerase I The I enzyme alters the topological state of DNA by double-strand breaks in the DNA. Nursing Milk topoisomerase II is an effective pharmacological target for the development of cancer chemotherapeutics (A.Y.Chen et al.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,34, 191 (1994)). Topoiso A practical clinical agent that is recognized as a merase II inhibitor is etoposide (VP- 16), teniposide (VM-26), mitoxantrone, m-AMSA, adriamycin (doki Sorbicin), ellipticine and daunomycin. Compared to topoisomerase II inhibitors, known topoisomerase I inhibitors Tar is relatively small. Camptothecin is one of the most studied It is a milk topoisomerase I inhibitor. R.C.Gallo et al.J.Natl.Cancer I nst . ,46Giovanella et al., 789 (1971) and B.C.Cancer Res.,51, 3052 (1991) checking ... Broad potential antitumor activity observed for camptothecin Vector also identifies other reagents that can efficiently inhibit mammalian topoisomerase I. Promoted further research. Hoechst 33342 (1), 2 '-(4-ethoxyphenyl) -5- (4-methyl- 1-piperazinyl) -2,5'-bi-1H-benzi Midazole has recently been demonstrated to be an inhibitor of topoisomerase I. You. This reagent, which binds to the minor groove of DNA, is derived from DNA and topoisomerase I Captures reversibly cleavable complexes and provides a fixed number of highly specific single-stranded DNA Provide cutting. For example, A.Y.Chen et al.Cancer Res .,53, 1332 (1993) and A. Chen et al.PNAS ,90, 8131 (1993). What are the limitations of Hoechst 33342 as a nuclear cancer drug? Previously reported that it was not effective against tumor cell lines overexpressing MDR1 It is a finding. KB 3-1 cells have about 9 nM IC₅₀Against Hoechst 33342 Although known to be quite susceptible, this compound may overexpress MDR1. Is about 130 times less cytotoxic to KB V-1 cells. Recently, this Some analogs of bisbenzimidazoles of topoisomerase I inhibitors To further investigate its potency as a marker and its structural activity in relation to cytotoxicity Has been synthesized. For example, Sun et al.Biorg . and Med.Chem.Lett.,4, 2871 (1994 ) Discloses the preparation of bisbenzimidazoles of formula (2): (Where n is 0, 1, 2 or 3). However, these compounds are It was found that the cytotoxicity was about an order of magnitude lower than that of hst 33342. Therefore, Novel compounds capable of inducing DNA breaks in the presence of milk topoisomerase I All needs continue to exist. Summary of the Invention The present invention provides compounds of general formula (I): Wherein Ar is aryl or a nitrogen, sulfur or oxygen containing heteroaromatic group Yes; X is H, CN, CHO, OH, acetyl, CF_Three, O- (C₁-C_Four) Alkyl, NO_Two, N H_Two, Halogen or halo (C₁-C_Four) Alkyl; each Y is independently H, (C₁-C_Four ) Alkyl or aralkyl; Y 'is H or (C₁-C_Four) Alkyl; Z is independently H, (C₁-C_Four) Alkyl, halogen or halo (C₁-C_Four) With alkyl And n is 0 or 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. . Preferably, Ar is (C₆-C₁₂) Is aryl or 1 to 3 A 5- to 12-membered heteroaryl group containing N, S or a non-peroxide O atom Where each N is unsubstituted or (C₁-C_Four) Substituted by alkyl . As shown, the Ar group can be located at any position of the benzo moiety, ie, at the 4-7 position, preferably at the 5 position. X may occupy any useful position on Ar. Ar group is Optionally to the benzo component, preferably It may be condensed at the 4,5- or 5,6-position. In one preferred embodiment, Ar is phenyl and X is H or a 4-substituent. According to another preferred embodiment Ar is phenyl and X is Cl or Br, preferably occupying the para position. ing. As shown, Z may occupy any position on the benzo component. Z is good Preferably H, halogen, CH_ThreeOr CF_ThreeIt is. According to another embodiment, n is 0 and X is preferably H, CN, CHO or ha. A halogen, such as F, Br, Cl or I, preferably Cl or Br, and Preferably it occupies the fifth position of the benzo component. Y is preferably H or CH_ThreeIt is. Y 'Is preferably H or CH_ThreeIt is. The compound of formula (I) promotes DNA cleavage in the presence of topoisomerase I. Is an inhibitor of topoisomerase I, as demonstrated by its ability. Further , A compound of formula (I) may be used in mammalian tumor cells such as camptothecin-sensitive and Multidrug resistance based on expression of ptothecin-resistant tumor cells and p-glycoprotein Cytotoxic to the indicated tumor cell line. Accordingly, the present invention also provides a method for inhibiting the growth of a mammalian tumor cell, The method comprises combining a susceptible population of tumor cells, preferably with a pharmacologically acceptable carrier. Contacting with a growth inhibiting effective amount of a compound of formula (I). Tumor The growth of the vesicles may be in vitro or in mammals requiring such treatment with a compound of formula (I). By administering to a subject, for example, a human cancer patient affected by leukemia or a solid tumor. Can be inhibited by vo. The compounds of formula I are derived from topoisomerase I from various sources. Can also be used to assess the activity of topoisomerase inhibitors. At least some of the other biological activities observed, such as antibacterial, antifungal, Antigenic animals, anthelmintic and / or Alternatively, it is expected to exhibit antiviral activity. For example, the compound shown in FIG.14Is anti Shows fungal activity. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES Figure 1 shows the compoundTen~16FIG. 3 is a schematic diagram of the synthesis of FIG. FIG. 2 shows the intermediates used to prepare the compounds of the invention4~8Schematic of the preparation of is there. FIG. 3 is a schematic diagram of the preparation of Intermediate 2. FIG. 4 is a schematic diagram of the synthesis of compounds JSKIV-68, -37 and -47. FIG. 5 is a schematic diagram of the preparation of intermediate JSKIV-44. FIG. 6 is a schematic representation of the preparation of analogs with modifications to the central benzimidazole component. FIG. FIG. 7 is a schematic representation of the preparation of analogs with modifications to the terminal benzimidazole component. FIG. Detailed description of the invention Aryl groups (Ar) useful in the present invention are (C)₆-C₁₈) Aryl, preferably Is (C₆-C₁₄) Aryl, such as systems comprising an aromatic ring, wherein the system comprises Comprises a total of 6 to 12 carbon atoms. That is, the term "ally Mono- or bis- (C₁-C_FourA) alkyl-substituted aryl, such as tolyl And xylyl; ar (C₁-C_Four) Alkyl, such as benzyl or phenethyl; Includes Lucal Kill. Preferred aryl is phenyl, benzyl or naphthyl It is. Heteroaromatic rings include up to three heteroatoms, such as N, S or non-peroxide O, and And aromatic rings containing up to 12 ring atoms. Typical aromatic rings include thiophene, Benzothiophene, naphthothiophene, Trianthrene, furan, benzofuran, isobenzofuran, pyran, chromene , Xanthene, phenoxathiin, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyri Gin, pyrazine, triazole, tetrazole, pyrazine, triazine, pyrimi Gin, pyridazine, indolizine, isoindole, indole, indazole , Purine, quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyritidine , Quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carbo Phosphorus, phenanthridine, acridine, phenanthroline, phenazine, isothi Azole, phenothiazine, oxazole, isoxazole, furazane, pheno Xazine and the like. Preferred heteroaromatic rings include 5- or 6-membered heteroaromatic rings Which include an aromatic ring, such as a benzo ring, such as a suitable 2-, 3- or 4-pi It may or may not be condensed with a lysyl substituent. The term "alkyl" refers to straight or branched alkyl, as well as cycloalkyl and ( Cycloalkyl) alkyl, such as methyl, ethyl, i-propyl, cyclopro Pill or cyclopropylmethyl. Pharmacologically acceptable salts include acid addition salts of basic NH and organic or inorganic acids, for example, Hydrochloride, carbonate, sulfate, acetate, phosphate, tartrate, citrate, maleic Acid salts, malates, propionates and the like. The preparation of representative substituted trisbenzimidazoles is outlined in FIG. Commercially available Suitable substituted phenylenediamines are representative, except for Synthesized by catalytic hydrogenation of typical o-nitroaniline derivatives. These phenyle Diamines are 5-formyl-2- (benzimidazo-5'-yl) benziimi Dazol9M.P.Singh et al.Chem.Res.Toxicol .,5, 597 (1992) and Y.Bathi ni et alSynth Comm.,20, 955 (1990), ranging from 43% to 96% Nitrobenze to obtain various trisbenzimidazoles in yield The coupling was carried out by heating at 150 ° C. Commercially available3With the exception of the essential nitroanilines, as outlined in FIG. -2-Nitroaniline17Synthesized from Compound17Are 2,4,4 as brominating reagents , 6-tetrabromo-2,5-cyclohexadienone and a good 94% Prepared from o-nitroaniline in yield (G.J.Fox et al.,Org.Syn.,55, 20 (1973)) . Allyltributyltin and phenyltributyltin are commercially available, but pyridyl Tributyltin derivatives are tributyltin chloride and 2-, 3- and 4-bromopi Each was prepared from lysine. D. Peters et al.Heterocyclic Chem.,27, 2165 (1990 )checking. These tributyltin derivatives were then converted, as outlined in FIG. PdCl as catalyst in F_Two(PPh_Three)_TwoM.Iwao et al.,Heterocycles,36, 1483 (1 According to the methodology of 993), coupling with 4-bromo-2-nitroaniline Compound4,5,6,7as well as8Of each. This methodology is generally compatible with 3-, 4-, 5- or 6-aryl- and heteroaryl from monitroanilines Applicable for preparing ru-substituted 2-nitroanilines. 5-formyl-2- (benzimidazo-5'-yl) benzimidazole9of Preparation was accomplished as outlined in FIG. 5-benzimidazole carboxylic acid Reduction of 5-hydroxymethylbenzimidazole from LiAlH_FourTo use Achieved more. The resulting crude benzylic alcohol, tetrapropylammonium Oxidation with mperlutenate (TPAP) and N-methylmorpholine N-oxide In two steps, the desired 5-formylbenzimidazole is converted to 32% total Served in yield. A. Cherif et al.J.Med.Chem .,35, 3208 (1992). 5- Formylbenzimidazole and 4-cyano-1,2-phenylenediamine The coupling is 5-cyano-2- (benzimidazol-5'-yl) benzimi Dazol19Which is treated with a Ni-Al catalyst in the presence of aqueous formic acid to give 5-formi 2- (benzimidazole-5'-yl) benzimidazole9Is 65% (J.R.Pipier et al.,J.Med.Chem .,31, 2164 (1988)). The compounds of the present invention can be formulated as pharmaceutical compositions, and include mammalian hosts, such as For human cancer patients, the selected route of administration, ie, oral or intravenous, intramuscular or subcutaneous It is administered in various forms applicable to parenteral routes of administration. That is, the phosphoramidate compound is, for example, a pharmacologically acceptable medium, for example, For example, it may be administered orally in combination with an inert diluent or an assimilable edible carrier. These are c Tablets or soft shell gelatin capsules and squeezed into tablets Or may be incorporated directly into the patient's diet. For oral treatment administration, The active compound is combined with one or more excipients and can be taken in ingestible tablets, buccal tablets, Used in the form of roach, capsule, elixir, suspension, syrup, wafer, etc. May be used. The percentage of the compositions and preparations may, of course, be varied and may be varied. It may conveniently be from about 2% to about 60% of the weight of a given unit dosage form. Such therapeutically The amount of the active compound in a useful composition will be such that an effective dose level will be obtained. And Tablets, troches, pills, capsules, etc. may also include: Ragakant gum, acacia, corn starch or gelatin; excipients such as phosphorus Dicalcium acid; disintegrants such as corn starch, potato starch, alginic acid Lubricants, such as magnesium stearate; and sweeteners, such as sucrose , Lactose Or saccharin, or a flavoring agent such as peppermint, wintergreen oil Alternatively, a cherry flavor may be added. If the unit dosage form is a capsule, In addition to the above types of materials, liquid carriers such as vegetable oils or polyethylene glycos May be included. Various other materials as coatings or otherwise May be added to modify the physical form of the solid unit dosage form. For example, tablets, Pill or capsule coated with gelatin, wax, shellac or sugar etc. May be. Syrup or elixir is the active compound, sucrose as a sweetening agent, Methyl and propylparabens as preservatives, coloring and flavoring agents, such as cherry Or orange flavors. Of course, prepare any unit dosage form The materials used in the process should be pharmacologically acceptable, and Used in virtually non-toxic amounts. In addition, the active compounds may be sustained release preparations and formulations. May be incorporated into The active compounds may be administered intravenously or intraperitoneally by infusion or injection. The activity Solutions of the neutral compound or its salt can be prepared in water and optionally mixed with non-toxic surfactants. May be combined. Dispersion is glycerol, liquid polyethylene glycol, triaceti And mixtures thereof, as well as oils. Normal storage and use conditions In some cases, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms. Pharmaceutical dosage forms suitable for injection or infusion use comprise the active ingredient. Sterile aqueous solutions or dispersions or sterile powders, optionally including liposomes. Applied for the immediate preparation of sterile injectable or drip solutions or dispersions enclosed in It is. In all cases, the final dosage form will be sterile, liquid under the conditions of manufacture and storage. And must be stable. The liquid carrier or medium is, for example, water, ethanol , Polyols (eg, glycerol, propylene glycolate, and Liquid polyethylene glycol, etc.), vegetable oils, non-toxic glyceryl esters and the like It can be a solvent or liquid dispersion medium comprising a suitable mixture of these. Its proper flow Kinetics include, for example, the formation of liposomes, the maintenance of the required particle size in the case of dispersion, or surfactant. It can be maintained by the use of a sexual agent. Prevention of microbial action is due to various antibacterial and antifungal agents For example, paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal Etc. In many cases, isotonic agents, for example, sugars, buffers or Will preferably contain sodium chloride. Delayed absorption of injectable compositions Composition with reagents that delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin It is brought about by using on objects. Sterile injectable solutions may contain any of the above various active ingredients in the required amounts as appropriate. In a suitable solvent having the same content, and then sterilized by filtration. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the preferred preparation methods are vacuum drying and A lyophilization technique, which is present in a solution that has been previously sterile filtered with the active ingredient. Resulting in a powder with any additional desired ingredients. A useful dose of one compound is its in vitro activity and its in vitro in animal models. In vivo activity is measured by using a dose of camptothecin (eg, B.C.Giovanella et al.,Cancer Res . ,51, 3052 (1991)) or Hoechst 33342 (A.Y.Chen et al.,Cancer Res . ,53, 1332 (1993)). Mouse and mouse Methods for the extrapolation of effective antitumor doses in humans and other animals to humans are publicly available in the art. Is knowledge. See, for example, U.S. Patent No. 4,938,949. Such analogs may be sensitive to topoisomerase I inhibitors. Known cancers, such as, but not limited to, Burkitt's tumor, chronic lymphocyte white Blood disease, multiple myeloma, squamous cells and Large cell anaplastic carcinoma, adenocarcinoma of the lung, Ewing's sarcoma, non-Hodgkins lymphoma, colon Tumor, gastric tumor, oat cell bronchogenic carcinoma, squamous cell carcinoma of the neck, ovarian tumor, bladder Tumors, testicular tumors, endometrial tumors, malignant melanoma and acute lymphocytic leukemia, and previous Includes prostate carcinoma. The compounds may be used as a single agent or to treat such cancers May be administered in combination with other commonly used anti-tumor agents. The invention will be further described with reference to the following detailed examples. Where the melting point is Thomas-Hoo ver Determined by Unimelt capillary melting point apparatus. Infrared spectrum day (IR) was obtained on a Perkin-Elmer 1600 Fourier Transform Photometer and was measured in cm^-1Report Announce. proton(¹H NMR) and carbon (¹³(C NMR) Nuclear magnetic resonance is Varian Gemini-200 Recorded with a Fourier transform photometer. NMR spectrum (200MHz¹H and 50MHz¹³C) is CDC l_Three(Unless otherwise noted), and the chemical shifts were Report δ units downstream from TMS). Coupling constants are reported in Hertz . Mass spectra were obtained from the Midwest Center for Mas in the Department of Chemistry at Nebraska-Lincoln University. s Obtained from Spectrometry. Combustion analysis is from Atlantic Microlabs, Inc., Norcross , GA, and ± 0.4%. THF is sodium and vein immediately before use. It was freshly distilled from nzophenone. Allyltributyltin and phenyl Rutributyltin was obtained from Aldrich Chemical Company. Embodiment 1 FIG.Of 4-bromo-2-nitroaniline (13) with a tin compound PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ -General procedure for catalytic coupling (A) 4-phenyl-2-nitroaniline (5). 4-bromo in DMF (15 ml) -2-nitroaniline 17 (1.0 g, 4.67 mmol), tributylphenyltin (2.2 g, 6.0 g 7 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (164 mg, 0.1 234 mmol) and triphenyl Luphosphine (613 mg, 2.34 mmol)_TwoHeated at 120 ° C. overnight. The solution After cooling to room temperature, the reaction mixture was dried over silica gel with 2-5% EtOAc / Chromatography directly by elution with xane, 752 mg (75%) of a yellow solid 5: mp 169-171 ° C .; IR (CHCl_Three) 3517, 3398, 3022, 1635, 1525, 1250;¹ H NMR δ 8.38 (1H, d, J = 2.2), 7.66 (1H, dd, J = 8.7, 2.2), 7.59-7.54 (2H, m) , 7.49-7.34 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.8), 6.13 (NH, brs);¹³C NMR δ144.2, 139.3, 135.0, 130.9, 129.5, 127.8, 126.8, 124.4, 119.8, 112.8; C₁₂H_TenN_TwoO_Two Calculated for: C, 67.28; H, 4.70; N, 13.08. Experimental values: C, 67.38; H, 4.7 6; N, 13.01. (B) 4-allyl-2-nitroaniline (4). As described above for 5 4-bromo-2-nitroaniline 17 (1.70 g, 7.84 mmol) and allyl tributy Prepared from rutin (3.38 g, 10.2 mmol) and obtained as a yellow solid in 96% yield : Mp 29-31 ° C; IR (KBr) 3490, 3374, 1638, 1518, 1341, 1253;¹H NMRδ7.90 (1 H, d, J = 2.0), 7.19 (1H, dd, J = 8.5, 2.0), 6.77 (1H, d, J = 8.5), 6.05 (NH, brs), 6.00-5.80 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J = 1.4, 1.4), 5.04 (1H, ddd, J = 6.6) , 3.0, 1.5), 3.28 (1H, d, J = 6.6);¹³C NMR δ 143.81, 137.13, 129.34, 125.5 9, 119.49, 116.95, 39.18; HRMS (EI) C₉H_TenN_TwoO_Two178.0742, the calculated value for Experimental value 178.0746. (C) 4- (2'-pyridyl) -2-nitroaniline (6). About 5 above 4-bromo-2-nitroaniline 17 (597 mg, 2.75 mmol) and 2 -52% yield prepared from tributylstannylpyridine (1.01 g, 2.75 mmol) Mp 146-148 ° C; IR (CHCl_Three) 3516, 3397, 3020, 1634 , 1524, 1341, 1250;¹H NMR δ 8.74 (1H, d, J = 2.2), 8.63 (1H, dd, J = 4.9, 1. 5), 8.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.1), 7.78-7.66 (2H, m), 7.20 (1H , Ddd, J = 4.8, 4.7, 1.9), 6.92 (1H, d, J = 8.8), 6.37 (NH, brs);¹³C NMR δ1 55.6, 150.1, 145.6, 137.4, 134.5, 129.1, 124.7, 122.4, 119.8, 119.7; C₁₁ H₉N_ThreeO_TwoFor C: 61.39; H, 4.21; N, 19.53. Analytical values: C, 61.29; H , 4.23; N, 19.43. (D) 4- (3'-pyridyl) -2-nitroaniline (7). About 5 above 4-bromo-2-nitroaniline 17 (1.42 g, 6.53 mmol) and Prepared from 3-tributylstannylpyridine (3.60 g, 9.79 mmol) to give 32% Obtained in yield as a yellow solid: mp 177-179 ° C; IR (CHCl_Three) 3515, 3399, 3052, 2983, 1638, 1524, 1341, 1259;¹H NMR δ 8.68 (1H, d, J = 1.7), 8.42 (1H, dd , J = 4.8, 1.5), 8.22 (1H, d, J = 2.2), 7.74 (1H, ddd, J = 7.9, 2.4, 1.6), 7. 50 (1H, dd, J = 8.7, 2.2), 7.23 (1H, ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8), 6.92 (1H, d, J = 8.8), 6.56 (NH, brs);¹³C NMR δ 148.7, 147.8, 145.4, 135.0, 134.4, 133.8 , 126.5, 124.4, 124.0, 120.4; C₁₁H₉N_ThreeO_TwoFor C: 61.39; H, 4. 21; N, 19.53. Found: C, 61.28; H, 4.16; N, 19.40. (E) 4- (4'-pyridyl) -2-nitroaniline (8). About 5 above 4-bromo-2-nitroaniline 17 (165 mg, 0.76 mmol) and 4 -Prepared from tributylstannylpyridine (280 mg, 0.76 mmol) to give a 25% yield. In the form of a yellow solid: mp 230-232 ° C .; IR (CHCl_Three) 3518,3398,3032,16 36, 1528, 1344;¹H NMR (CD_ThreeOD) δ 8.55 (2H, d, J = 6.3), 8.52 (1H, d, J = 2.3) , 7.84 (1H, dd, J = 8.9, 2.3), 7.71 (2H, d, J = 6.4), 7.13 (1H, d, J = 8.9);¹ ^Three C NMR (CD_ThreeOD) δ149.4, 133.4, 124.0, 120.7, 120.0; HRMS (EI) C₁₁H₉N_ThreeO_Two 215. Calculated value for 0695. Experimental value 215.00698. Embodiment 2. FIG.5-formyl-2- (benzimidazol-5'-yl ) Benzimidazole (9) 5-cyano-2- (benzimidazol-5'-yl) benzimidazole 19 (148 mg, 0.57 mmol), a mixture of Ni-Al catalyst (500 mg), formic acid (7 ml) and water (3 ml) To N_TwoThe mixture was heated under reflux for 4 h. Filter the hot reaction mixture immediately through celite plaque. And evaporated to give a yellow solid. The yellow solid is then (5 ml) and the solution was neutralized to pH 9 with 2N NaOH. Settling The collected solid is collected by suction filtration and further flash chromatographed on silica gel. Purify by Raffy (15% MeOH / EtOAc) to give 142 mg (95%) of 9 as a white solid. IR (KBr) 3106, 2835, 1685, 1618, 1432, 1293;¹H NMR (CD_Three OD) δ10.01 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 8.6, 1.6), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 1.4), 7.77 (1H, d, J = 8.5), 7.71 (1H, d , J = 8.3); HRMS (FAB) C_FifteenH₁₁N_FourCalculated value for O 263.0933. Experimental value 263.0932 . Embodiment 3 FIG.For the preparation of 5-substituted trisbenzimidazoles General procedure (A) 2- [2 '-(benzimidazol-5 "-yl) benzimidazole -5'-yl] benzimidazole (10). 5-ho in nitrobenzene (8 ml) Lumil-2- (benzimidazol-5'-yl) benzimidazole 9 (121 mg , 0.46 mmol) and phenylenediamine (60 mg, 0.55 mmol) with N 2_TwoOvernight under Heated at 150 ° C. The mixture is cooled to room temperature and chromatographed on silica gel. Rough (0-20% MeOH / EtOAc) to give 155 mg (96%) of 10 as a solid : Mp> 275 ° C; IR (KBr) 3400, 3157, 1630, 1542, 1438, 1294;¹H NMR (DMSO-d₆+ 3 drops CF_ThreeCOOH) δ9.71 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 1.1), 8.48 (1H, dd , J = 8.7, 1.5), 8.2 1 (1H, dd, J = 8.6, 1.6), 8.14 (1H, d, J = 8.8), 8.08 (1H, d, J = 8.7), 7.90 (2 H, dd, J = 6.2, 3.1), 7.61 (2H, dd, J = 6.1, 3.1);¹³C NMR (DMSO-d₆+3 drops CF_Three(COOH) δ 154.4, 149.8, 133.2, 132.0, 131.7, 126.2, 125.5, 125.4, 123. 9, 123.6, 116.3, 115.9, 114.23, 114.17, 114.13; HRMS (FAB) C_{twenty one}H_FifteenN₆About Calculated value 351.1358. Experimental value 351.1367. (B) 5-cyano-2- [2 '-(benzimidazol-5 "-yl) benz [Imidazol-5'-yl] benzimidazole (11). 3 (70mg, 0.43mmol) Hydrogenation at room temperature with 40 psi H_Two1 h, 10% Pd-C in EtOAc (10 ml) (30 m g). The reaction mixture is filtered and concentrated in vacuo to a solid Obtained. A solution of this solid in nitrobenzene (5 ml) and 9 (87 mg, 0.33 mmol) N_TwoHeated at 150 ° C. overnight. The mixture is cooled to room temperature and Chromatography on silica gel (0-10% MeOH / EtOAc), solid 107 mg (86%) of 11 were obtained: mp> 280 ° C .; IR (KBr) 3416, 3148, 2222, 1 626,1553,1441,1292;¹H NMR (DMSO-d₆+3 drops of CF_ThreeCOOH) δ8.50 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.18-8.11 (3H, m), 7.81-7.75 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.3, 1.5); HRMS (FAB) C_{twenty two}H₁₃N₇Calculated for 376.1310. Experimental value 376.1309 . (C) 5-propyl-2- [2 '-(benzimidazol-5 "-yl) ben [Zimidazol-5'-yl] benzimidazole (12). 11 mentioned above 4-allyl-2-nitroaniline 4 (312 mg, 1.75 mmol) and 5- Lumil-2- (benzimidazol-5'-yl) benzimidazole 9 (121 mg , 0.46 mmol) and obtained in 79% yield: solid; mp> 270 ° C .; IR (KBr) 3421 , 3068, 2957, 1434;¹H NMR (DMSO-d₆+3 drops of CF_ThreeCOOH) δ9.66 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.48 (1H, dd, J = 8.7, 1.5), 8.13 (1H, dd, J = 8.7, 1.4), 8.11 (1H, d, J = 8.7), 8.02 (1H, d, J = 8.5), 7.79 (1H, d, J = 8. 4), 7.66 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 1.3), 2.80 (2H, t, J = 7.0), 1.70 (2H , M), 0.96 (3H, t, J = 7.2);¹³C NMR (DMSO-d₆+3 drops of CF_ThreeCOOH) δ 153.84, 149. 74, 141.64, 141.01, 139.37, 133.10, 132.26, 131.99, 130.34, 127.08, 126. 26, 125.14, 141.64, 141.01, 139.37, 133.10, 132.26, 131.99, 130.34, 127. 08, 126.26, 125.14, 122.91, 117.52, 116.32, 116.06, 115.76, 113.78, 112. 99, 37.45, 24.73, 13.74. (D) 5-phenyl-2- [2 '-(benzimidazol-5 "-yl) ben [Zimidazole-5'-yl] benzimidazole (13). 11 mentioned above 4-phenyl-2-nitroaniline 5 (247 mg, 1.15 mmol) and 5 -Formyl-2- (benzimidazol-5'-yl) benzimidazole 9 ( 201 mg, 0.77 mmol) and obtained in 89% yield: solid; mp 262-164 ° C. IR (KBr) 3402, 3104, 1627, 1552, 1442, 1290;¹H NMR (DMSO-d₆+3 drops of CF_ThreeCO OH) δ 9.66 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.50 (1H, dd, J = 8.8, 1.1), 8 .21 (1H, dd, J = 8.7, 1.4), 8.12 (1H, d, J = 8.8), 8.06 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.4), 7.97 (1H, d, J = 8.7), 7.89 (1H, dd, J = 8.7, 1.5), 7.80 (2H, d, J = 7.0), 7.61-7.47 (3H, m); HRMS (FAB) C₂₇H₁₉N₆Calculated value for 427.1671. Experiment Value 427.1666. (E) 5- (2-pyridyl) -2- [2 '-(benzimidazole-5 "-i B) benzimidazole-5'-yl] benzimidazole (14). About 11 As described above, 4- (2'-pyridyl) -2-nitroaniline 6 (110 mg, 0.50 mmol) and 5-formyl-2- (benzimidazol-5'-yl) benz Imidazole 9 (51 mg, 0.25 mmol) and was obtained in 84% yield: solid; mp> 275 ° C .; IR (K Br) 3411, 3157, 1630, 1593, 1432;¹H NMR (CD_ThreeOD) δ8.59 (1H, d, J = 4.8), 8.3 5 (1H, s), 8.31-8.25 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.04-7.94 (2H, m), 7.85-7.77 (3H , M), 7.72 (1H, d, J = 8.6), 7.68 (1H, d, J = 8.7), 7.64 (1H, d, J = 8.7), 7.3 0 (1H, m); HRMS (FAB) C₂₆H₁₈N₇Calculated value for 428.1624. Experimental value 428.1611. (F) 5- (3-pyridyl) -2- [2 '-(benzimidazole-5 "-i B) Benzimidazol-5'-yl] benzimidazole (15). About 11 As described above, 4- (3'-pyridyl) -2-nitroaniline 7 (183 mg, 0.85 mmol) and 5-formyl-2- (benzimidazol-5'-yl) benz Prepared from imidazole 9 and obtained in 46% yield: solid; mp> 275 ° C .; IR (KBr) 340 0, 3070, 2836, 1438, 1289;¹H NMR (CD_ThreeOD) δ 8.83 (1H, d, J = 1.6), 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 1.5), 8.38 (1H, d, J = 1.1), 8.31 (1H, d, J = 1.1), 8.29 (1H, s) , 8.11 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6), 8.05 (1H, dd, J = 8.5, 1.6), 8.00 (1H, d d, J = 8.5, 1.6), 7.81 (1H, d, J = 1.1), 7.77-7.68 (3H, m), 7.55-7.47 (2H, m) HRMS (FAB) C₂₆H₁₈N₇Calculated value for 428.1624. Experimental value 428.1612. (G) 5- (4-pyridyl) -2- [2 '-(benzimidazole-5 "-i B) Benzimidazol-5'-yl] benzimidazole (16). About 11 As described above, 4- (4'-pyridyl) -2-nitroaniline 4 (35 mg, 0.16 mmol) and 5-formyl-2- (benzimidazol-5'-yl) benz Prepared from imidazole 9 (50 mg, 0.19 mmol) and obtained in 43% yield: solid; mp > 280 ° C; IR (KBr) 3411, 3118, 1600, 1552, 1439, 1290;¹H NMR (CD_ThreeOD) δ8.51 (2 H, d, J = 6.2), 8.33 1H, d, J = 1.1), 8.27 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 1.1), 8.01 (1H, dd, J = 8.6, 1.7), 7.96 (1H, dd, J = 8.9) , 2.0), 7.87 (1H, d, J = 1.0), 7.74-7.56 (6H, m); HRMS (FAB) C₂₆H₁₈N₇about Calculated value of 428.1624. Experimental value 428.1625. Embodiment 4. FIG.4-bromo-2-nitroaniline (17) CH_TwoCl_TwoA solution of 2-nitroaniline (5 g, 36.2 mmol) in (100 ml) was cooled to -10 ° C. Palm and 90% 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-cyclohexadiene Treated with 5 drops of nonone (19.8 g, 43.5 mmol). This mixture is stirred at -10 ° C to 0 ° C for 1 hour. did. After warming to room temperature, the reaction mixture was washed with 2N NaOH (60 ml) and brine (50 ml). ml), wash with Na_TwoSO_FourAnd evaporated. Quartz on silica gel Chromatography (5% EtOAc / hexane) gave 7.40 g (94%) of 17 as a yellow solid Served as: mp 109-110 (lit. mp 112-113 ° C.);¹H NMR δ 8.27 (1H, d, J = 2.3), 7.43 (1H, dd, J = 8.9, 2.4), 6.73 (1H, d, J = 8.8), 6.09 (NH, brs). Embodiment 5 FIG.5-formylbenzimidazole (18) 5-Benzimidazolecarboxylic acid (1.57 g, 9.7 mmol) in dry THF (50 ml) Suspension to N_TwoCool down to -78 ° C and LiAlH_Four(736 mg, 19.4 mmol). After the addition, the mixture was slowly warmed to room temperature and then stirred at r.t. overnight. This Mixture of MeOH and H_TwoQuench gently with O, and short silica gel column Eluted with 10% MeOH / EtOAc. The eluate is concentrated to 876 as a solid mg of crude alcohol was obtained. The crude alcohol (876 mg) was added to DMF (3 ml), THF (10 ml) and And CH_TwoCl_Two(40 ml). 4-methylmorpholine N-oxide (2. 25g, 19.2mmol), 4A molecular sieve (5g) and TPAP (169mg, 0.48mmol) ) Was added sequentially to this crude alcohol solution. The mixture is stirred overnight at room temperature, do it Filtered on a pad of silica gel, eluting with 10% MeOH / EtOAc. Concentrate the eluate Crush chromatography on silica gel eluting with 0-10% MeOH / EtOAc on silica gel Further purification by chromatography gave 452 mg (32%, two steps) of 17 as a white solid. Obtained: mp 164-166 ° C; IR (KBr) 3087, 2818, 1690, 1292;¹H NMR (CD_ThreeOD) δ9.9 5 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 1.5), 7.74 (1H, dd, J = 8.4, 1.5), 7. 63 (1H, d, J = 8.4);¹³C NMR (CD_ThreeOD) δ 194.2, 146.0, 143.0, 139.8, 133.6, 12 4.9, 120.7, 116.6; C₈H₆N_TwoO calc: C, 65.75; H, 4.14; N, 19.17. Experimental value: C H, 4.17; N, 19.08. Embodiment 6 FIG.5-cyano-2- (benzimidazol-5'-yl) Benzimidazole (19) 5-Formylbenzimidazole 18 (211 mg, 1.44 in nitrobenzene (10 ml)) mmol) and 4-cyano-1,2-phenylenediamine (230 mg, 1.73 mmol) At 150 ° C_TwoHeated under overnight. The mixture is cooled to room temperature and Chromatography directly above, eluting with 0-15% MeOH / EtOAc 244 mg (65%) of 18 were obtained as the body: mp> 270 ° C .; IR (KBr) 3110, 2826, 2224, 1627 , 1426, 1294;¹H NMR (CD_ThreeOD) δ8.41 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 8 .6, 1.5), 7.98 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.4), 7.73 (1H, d, J = 8.4), 7.56 (1H , Dd, J = 8.4, 1.5);¹³CNMR (DMSO-d₆+3 drops of CF_Three(COOH) δ153.4,140.4,138.3 , 132.9, 131.6, 127.0, 125.8, 125.3, 120.8, 119.8, 116.0, 115.8, 113.9, 105.5; HRMS (FAB) C_FifteenH_TenN_FiveCalculated value for 260.0936. Experimental value 260.0935. Embodiment 7 FIG. (A) 5-bromo-2- [2 '-(benzimidazol-5 "-yl ) Benzimidazol-5'-yl] benzimidazole (JSK IV-37). Nitro 5-formyl-2 in benzene (5 ml) -(Benzimidazol-5'-yl) benzimidazole (118.8 g, 0.45 mmol ) And 5-bromophenylenediamine (169.6 mg, 0.90 mmol) at 150 ° C. And N_TwoHeated under overnight. The mixture is cooled to room temperature and 0-10% methano Chromatography using ethyl acetate / ethyl acetate, 127.3 mg (66%) of a brown-yellow solid Obtained: mp> 280 ° C .; IR (KBr) 3101, 1626, 1547, 1440;¹H NMR (DMSO-d₆) δ7.34 (d d, 1H, J = 7.0, 2.0), 7.57 (d, 1H, J = 9.0), 7.71-7.80 (m, 3H), 8.04-8.18 (m , 2H), 8.39 (s, 2H), 8.50 (s, 1H);¹³C NMR (DMSO-d₆+3 drops of CF_ThreeCOOH) δ114.1 , 115.8, 116.2, 116.4, 117.0, 118.6, 123.5, 125.3, 126.2, 128.7, 128.9, 131.8, 132.0, 132.3, 133.1, 134.4, 138.3, 140.6, 151.1, 153.4. (B) 5-chloro-2- [2 '-(benzimidazol-5 "-yl) benz Imidazol-5'-yl] benzimidazole (JSK IV-68). Nitrobenzene 5-formyl-2- (benzimidazol-5'-yl) benzimidazo in (160 mg, 0.61 mmol) and 5-chlorophenylenediamine (174 mg, 1.22 mmol) Compound at 150 ℃ N_TwoHeated under overnight. The mixture is cooled to room temperature and 0-10 167 mg (71% ) Was obtained: mp> 280 ° C .; IR (KBr) 3103, 2826, 1427, 1293;¹H NMR (DMS O-d₆) δ7.24 (dd, 1H, J = 8.5,2.0), 7.60-7.81 (m, 4H), 8.07-8.17 (m, 2H), 8. 40 (s, 2H), 8.50 (s, 1H);¹³C NMR (DMSO-d₆+3 drops CF_ThreeCOOH) δ 114.3, 114.4, 115 .3, 115.5, 115.6, 116.2, 118.5, 123.1, 125.4, 125.5, 125.6, 129.4, 132.4 , 132.9, 133.0, 135.2, 138.9, 140.9, 151.8, 153.5. (C) 5- (p-chlorophenyl) -2- [2 '-(benzimidazole-5 "-Yl) benzimidazol-5'-yl] benzimidazole (JSK IV-47) . 5-formyl-2 in nitrobenzene -(Benzimidazol-5'-yl) benzimidazole (99 mg, 0.38 mmol) And 5- (p-chlorophenyl) -phenylenediamine (154 mg, 0.71 mmol) Compound at 150 ℃ N_TwoHeated under overnight. The mixture is cooled to room temperature and 0-10 Chromatography using 85% methanol / ethyl acetate, 85 mg (49%) A brown-yellow solid was obtained: mp> 280 ° C .; IR (KBr) 3046, 2820, 1426, 1282;¹H NMR (DMSO -d₆+3 drops of CF_ThreeCOOH) δ7.56 (d, 2H, J = 8.5), 7.82 (d, 2H, J = 8.5), 7.88-8.21 (m, 6H), 8.48 (d, 1H, J = 8.8), 8.63 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.69 (s, 1H);¹³C NMR (DMSO-d₆+3 drops of CF_ThreeCOOH) δ111.8, 113.8, 114.7, 115.8, 116.1, 117.7, 123.0, 124.1, 125.2, 125.3, 129.2, 129.3, 131.9, 132.1, 133.0, 133.1, 13 7.2, 138.5, 139.3, 141.6, 150.8, 153.8. (D) 4-bromophenylenediamine (JSK IV-35). Absolute ethanol (20ml) 2-Nitro-4-bromoaniline (340 mg, 1.57 mmol) in SnCl_Two(1.50g, 7.91m mol) was added and refluxed overnight. The reaction mixture is then brought to pH 11 with 2N NaOH. Basic and extracted with ether to give 250 mg (quantitative yield) of the product. This product was used without further purification for the synthesis of JSK IV-68. (E) 4-chlorophenylenediamine (JSK IV-67). Absolute ethanol (20ml) 2-Nitro-5-chloroaniline (304 mg, 1.76 mmol) in SnCl_Two(1.68g, 8.886 mmol) and refluxed overnight. The reaction mixture is then brought to pH 11 with 2N NaOH. And extracted with ether to give 250 mg (quantitative yield) of product . This product was used without further purification for the synthesis of JSK IV-68. (F) p-chlorotributylphenyltin (JSK IV-42) 4-bromochlorobenze (3.2 g, 16.62 mmol) was dissolved in dry THF (20 ml). The reaction temperature is acetone / Reduced to -78 ° C in a dry ice bath Afterwards, nBuLi (15.58 ml, 1.6 M, 1.5 eq) was added slowly and at -78 ° C for 30 minutes Stirred. Add tributyltin chloride (6.77 ml, 1.5 eq) and stir overnight The reaction was brought to room temperature. Open the reaction mixture and stir the reaction flask for 1 hour By quenching, and then the THF was rotabolized. This mixture Is produced by eluting 100% hexane through a quick silica gel column. Was obtained as an oil (7.35 g, 97%). (G) 2-Nitro-5- (p-chlorophenyl) aniline (JSK IV-44). DFM (1 JSK IV-42 (2.02 g, 5.04 mmol) and 2-nitro-4-bromoaniline (730 ml. mg, 3.36 mmol) to Pd (PPh_Three)_TwoCl_Two(117.9mg, 0.17mmol) and PPh_Three(440.2mg, 1.70mm ol) and heated at 120 ° C. overnight. Rotabolize DMF, and The mixture was separated on a silica gel column by elution with 5-10% ethyl acetate / hexane. Upon separation, 270 mg (32%) of a reddish solid was obtained. (I) 4- (p-chlorophenyl) phenylenediamine (JSK IV-46). JSK IV- 44 (190 mg, 0.77 mmol) was dissolved in ethyl acetate (100 ml) and 10% Pd-C (40 mg ) Was added and reduced by hydrogenation (45 psi). Further purification of the product (quantitative yield) Used for JSK IV-47 without doing. Embodiment 7 FIG.Bioassay A. Topoisomerase I-mediated DNA cleavage assay DNA topoisomerase I was obtained from B.D.Halligan et al.J. Biol. Chem.,260, 2475 (1985) Purified from calf thymus as reported earlier. Plasmid YEpG is also T. Maniatis Et al.,Molecular Cloning , A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Labs, NY ( 1982) pp. 149-185, followed by alkali dissolution followed by phenol removal. Purified by protein and CsCl / ethidium isopicnic centrifugation. Step Rasmid tip labeling is L.F.Lin et al.J. Biol. Chem.,258, 15365 (1983) Performed as described. The cleavage assay is described by A.Y.Cancer Res.,53, 1332 (1 993) as described earlier. Human topoisomerase uses T7 expression system Utilized and isolated as a recombinant fusion protein.B. Cytotoxicity assay Cytotoxicity is described by F. Denizot et al.J.Immunol.Methods,89, 271 (1986); J. Carmich ael et al.Cancer Res .,47, 936 (1987) and T.J. Mosmann et al.Immunol.Methods,65, 55 (1983) MTT-microtiter plate tetrazolinium cytotoxicity Determined using a harm assay (MTA). Human lymphoblast RPMI 8402 and its comp A totesin resistant mutant cell line CPT-K5 was obtained from Dr. Toshiwo Andoh (Aichi Cancer Center Research Institute, Japan Nagoya, Japan). For example, T. Andoh et al.Adv.Pharmacol.,29B , 93 (1994). 96-well microtiter plate for cytotoxicity assay Was carried out using 5% CO_TwoGrown in suspension at 37 ° C and 10% Heat-inactivated fetal bovine serum, L-glutamine (2 mM), penicillin (100 U / ml) and Passage regularly in RPMI medium supplemented with streptomycin (0.1 mg / ml). And maintained by. I c₅₀The cells were continuously exposed to various drug concentrations to determine The MTT assay was performed at the end of the fourth day. Drug resistant human epidermoid carcinoma KB3-1 cell line (S. Aliyama et al.,Somatic Cell Mo l.Genet . ,11, 117 (1985)) and its vinblastine selective multiple drug resistant mutant KBV -1 cells (D.W.Shen et al.,Science,32, 643 (1986)) by Dr. Michael Gottesmann (Nat ional Cancer Institute, Bethesda, ML). 5% of these cells CO_TwoGrown as a monolayer culture in 10% heat-inactivated fetal calf Maintenance by regular passage in Dulbecco's minimal essential medium supplemented with serum I carried it. KBV-1 cells are grown in the presence of 1 μg / ml vinblastine The same was maintained except for.C. result As shown in Table 1, compounds 10-16 as inhibitors of topoisomerase I Comparison with Hoechst 33342 (1) shows that some of these Tris benz imidazo Has a similar potency. a) IC₅₀Was calculated after 4 days of continuous drug exposure. N.D. = not measured. b) The topoisomerase I cleavage value was determined for calf thymus topoisomerase I. 1 and optional that can cause the same cleavage to the plasmid DNA in the presence Reported as REC for Hoechst 33342, considered relative effective concentration. Cutting Was calculated from the intensity of the last Hoechst specific band. c) No indication of cytotoxicity is due to IC₅₀Values are substantially greater than the highest dose assayed It is an indication that it is high. 10 and 11 show topoisomerase I similar to that observed by Hoechst 33342 Inhibition, both significant against human lymphoblastoid cell line RPMI 8402 It did not show cytotoxicity. However, this means that pure compounds can invade target cells Due to the lack of the ability to Can be solved by selecting. 5-phenyl-substituted trisbenzimidazole 13 As a poisomerase I inhibitor, it is about half the potency of Hoechst 33342. However, unlike 10 and 11, this is the human lymphoblastoid cell line RPMI 8402 cells Had significant cytotoxicity. As observed by Hoechst 33342, one 3 is also effective against camptothecin-resistant CPT-K5 cells. Resistant cell line vs. drug IC in drug-sensitive cell lines₅₀The specific resistance of Hoechst 33342 and 13 expressed by the ratio of A.Y.Chen Et al.,Cancer Res .,532,500 times, as reported by About 30 times higher than the specific resistance of camptothecin. Similar effect on another set of cell lines 13 is 0.015 μg / ml IC in human ovarian tumor cell line A2780₅₀ Has been selected for camptothecin resistance, and Mutant CPT-200 of A2780 known to contain putosecin resistant topoisomerase I 0.03 μg / ml IC at 0₅₀Having. 5-n-propyltrisbenzimida The sol derivative 12 can be any of 10, 11, or 13 as an inhibitor of topoisomerase I. The activity was much lower than this. Its weak activity as a topoisomerase I inhibitor leads to its weak cytotoxicity Correlated. The activity of some of these compounds was modified using recombinant human topoisomerase I. Even if it was evaluated. Some of these analogs are topoisomeres isolated from calf thymus. Similar to that observed with Lase, similar in the presence of human topoisomerase I Induced DNA cleavage. The cytotoxic activity of Hoechst 33342 and 13 was also evaluated on KB3-1 and KBV-1 cells. Was. The main difference between these cell lines is that they express human MDR1 (p-glycoprotein) It is only about. Recent studies have shown that antitumor agents that are cationic at physiological pH are MD It has been shown to carry more substrate for R1, thus overexpressing p-glycoprotein It does not seem to be very effective against cells that do. Hoechst 33342 has physiological pH In view of the fact that they are highly protonated in A.Y.Chen et al., Adv. Pharmacol.,245, 29B (1994), for KB3-1 compared to KBV-1 cells. I c₅₀Are surprisingly about two orders of magnitude different. Unlike Hoechst 33342 IC about, 13₅₀The values are only slightly different between these two cell lines. That is, 13 Does not appear to be a substrate for human MDR1. This data is Benzimidazole derivative is Hoechst 33342 or Pibendimol (Hoechst 33258) 2,2 '-(4-hydroxyphenyl) -5- (4-methyl-1-piperazine)- Has significant chemotherapeutic advantages over 2,5'-bi-1H-benzimidazole Suggest that These data indicate that these trisbenzimidazoles with a 5-Ar substituent Is active as a topoisomerase I inhibitor and binds to tumor cells This suggests that it produces derivatives that are cytotoxic. In fifth place, 2-, To a 3- or 4-pyridyl group Table 1 lists the more substituted trisbenzimidazoles 14-16 The efficacy as an isomerase I inhibitor and the cytotoxicity were evaluated. 13 These analogs that are similar to are active as topoisomerase I inhibitors. I do. The 3- and 4-pyridyl analogs 15 and 16 are topoisomerase I inhibitors. It has a slightly higher activity than the 2-pyridyl derivative 14 as a cytotoxic and cytotoxic agent. To 13 As can be observed, these pyridyl-substituted tribenzimidazoles are KB3-1 It has a similar cytotoxicity to cells and KBV-1 cells overexpressing MDR1. this Ratio of such heteroaryl substituted trisbenzimidazoles with Hoechst 33342 The main advantage compared is its efficacy against cell lines expressing MDR1.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年４月２５日【補正内容】明細書５−ホルミル−２−（ベンズイミダゾ−５′−イル）ベンズイミダゾール９の調製は図３に概略の通りにして成し遂げた。５−ベンズイミダゾールカルボン酸から５−ヒドロキシメチルベンズイミダゾールへの還元はLiAlH₄を用いることにより成し遂げた。得られる粗ベンジル系アルコールのテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（TPAP）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドによる酸化は二段階において所望の５−ホルミルベンズイミダゾールを32％の全収率で供した。A.CherifらJ.Med.Chem ．，35，3208（1992）を参照のこと。５−ホルミルベンズイミダゾールと４−シアノ−１，２−フェニレンジアミンとのカップリングは５−シアノ−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール19を供し、これを水性ギ酸の存在下でNi-Al触媒で処理し、５−ホルミル−２−（ベンズイミダゾール−５′−イル）ベンズイミダゾール９が65％の収率で得られた (J.R.Pipierら、J.Med.Chem ．，31，2164(1988))。本発明の化合物は薬理組成物として処方でき、そして哺乳動物ホスト、例えばヒト癌患者に、選定の投与ルート、即ち、経口又は静脈内、筋肉内もしくは皮下ルートによる非経口投与ルートに適用される様々な形態において投与される。即ち、当該化合物は、例えば薬理学的に許容される媒体、例えば不活性希釈剤又は同化性食用担体と組合せて経口投与してよい。これらはハード又はソフトシェルゼラチンカプセルの中に閉じ込めてよく、錠剤へと圧搾してよく、又は患者の食事の中に直接組込んでよい。経口治療投与に関し、当該活性化合物は１又は複数種の賦形剤と組合せ、そして摂取可能な錠剤、頬錠剤、トローチ、カプセル、エルキシール、懸濁物、シロップ、ウェーハー等の形状で使用してよい。組成物及び調製物のパーセンテージはむろん変えてよく、そして好都合には所定の単位投与形態の重量の約２〜約60％としてよい。かかる治療的に有用な組成物中の当該活性化合物の量は有効な用量レベルが得られるであろう量とする。請求の範囲１．次式の化合物：（式中、Arは（Ｃ₆−Ｃ₁₂）アリール、モノもしくはビス−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル置換化（Ｃ₆−Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₂）アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、モノもしくはビス−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル置換化（Ｃ₆−Ｃ₁₂）アリール(Ｃ₁−Ｃ₄) アルキル又は１〜３個のＮ，Ｓもしくは非過酸化Ｏを含んで成る（５〜12員環）ヘテロアリールであり、ここでＮは未置換であるか、又は(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、 (Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキルもしくは(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキルアルキルにより置換されており、前記Arはベンゾ成分に任意的に縮合している；ＸはCN，CHO，OH 、アセチル、CF₃、Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキルもしくはＯ(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキルアルキル、NO₂，NH₂、ハロゲン、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄) アルキル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキル又はハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキルアルキルであり；各Ｙは独立してＨ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキルアルキル又はアラルキルであり；Ｙ′はＨ、( Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキル又は(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキルアルキルであり；各Ｚは独立してＨ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキルアルキル、ハロゲンもしくはハロ(Ｃ₁−Ｃ₄) アルキル、ハロ (Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキル又はハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキルアルキルであり；ｎは１である）又はその薬理学的に許容される塩。２．Arが５位にある、請求項１記載の化合物。３．Arが１〜２個のＮ，Ｓ又は非過酸化Ｏを含んて成る５−６員環ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。４．Arがフェニル又はピリジルである、請求項２記載の化合物。５．ピリジルが２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルである、請求項４記載の化合物。６．Ｙ′がＨである、請求項１記載の化合物。７．各ＹがＨである、請求項４又は５記載の化合物。８．Arがフェニルである、請求項４記載の化合物。９．Ｘがハロゲンである、請求項８記載の化合物。 10．ＸがClである、請求項９記載の化合物。 11．Ｘ−Arがｐ−クロロフェニルである、請求項10記載の化合物。 12．Ｙ′がＨであり；各ＹがＨであり；そして各ＺがＨである、請求項11記載の化合物。 13．Arがベンゾである、請求項１記載の化合物。 14．Arが４，５−ベンゾである、請求項13記載の化合物。 15．Arが５，６−ベンゾである、請求項13記載の化合物。 16．次式の化合物：（式中、ＸはCN，CHO，OH、アセチル、CF₃、Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄ )シクロアルキルもしくはＯ(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキルアルキル、NO₂，NH₂、ハロゲン、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキル又はハロ(Ｃ₁ −Ｃ₄)シクロアルキルアルキルであり；各Ｙは独立してＨ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキルアルキル又はアラルキルであり；Ｙ′はＨ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキル又は(Ｃ₁ −Ｃ₄)シクロアルキルアルキルであり；各Ｚは独立してＨ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキルアルキル、ハロゲンもしくはハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)シクロアルキル又はハロ(Ｃ₁− Ｃ₄)シクロアルキルアルキルであり；ｎは１である）又はその薬理学的に許容される塩。 17．ＸがCHO又はCNである、請求項16記載の化合物。 18．Ｙ′がＨである、請求項17記載の化合物。 19．Ｘがハロゲンである、請求項16記載の化合物。 20．ＸがClである、請求項19記載の化合物。 21．ＸがBrである、請求項19記載の化合物。 22．Ｙ′がＨであり；各ＹがＨであり；そして各ＺがＨである、請求項20又は 21記載の化合物。 23．ＺがＨ，Ｆ，CH₃又はCF₃である、請求項16記載の化合物。 24．哺乳動物の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、感受性である腫瘍細胞を薬理学的に許容される担体と組合さった阻害的に有効な量の請求項１又は13 記載の化合物と接触させることを含んで成る方法。 25．薬理学的に許容される担体と組合さった請求項１又は13記載の化合物を含んで成る治療用組成物。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission date] April 25, 1997 [Correction contents] Specification 5-formyl-2- (benzimidazo-5'-yl) benzimidazole9of Preparation was accomplished as outlined in FIG. 5-benzimidazole carboxylic acid Reduction of 5-hydroxymethylbenzimidazole from LiAlH_FourTo use Achieved more. The resulting crude benzylic alcohol, tetrapropylammonium Oxidation with mperlutenate (TPAP) and N-methylmorpholine N-oxide The desired 5-formylbenzimidazole was provided in 32% overall yield in two steps . A. Cherif et al.J.Med.Chem .,35, 3208 (1992). 5-formylben Coupling of imidazole with 4-cyano-1,2-phenylenediamine is 5-cyano-2- (benzimidazol-5'-yl) benzimidazole19To This was treated with a Ni-Al catalyst in the presence of aqueous formic acid to give 5-formyl-2- (be Nsimidazole-5'-yl) benzimidazole9Was obtained in 65% yield (J.R.Pipier et al.J.Med.Chem .,31, 2164 (1988)). The compounds of the present invention can be formulated as pharmaceutical compositions, and include mammalian hosts, such as For human cancer patients, the selected route of administration, ie, oral or intravenous, intramuscular or subcutaneous It is administered in various forms applicable to parenteral routes of administration. That is, the compound is, for example, a pharmacologically acceptable medium, such as an inert diluent Alternatively, they may be administered orally in combination with an assimilable edible carrier. These can be hard or soft May be enclosed in a gel gelatin capsule, squeezed into tablets, or It may be incorporated directly into your meal. For oral therapeutic administration, the active compound can be one or Tablets, buccal tablets, troches, capsules that can be combined with multiple excipients and consumed , Elquiseal, Suspension, Syrup, Wafer etc. May be. The percentage of the compositions and preparations may, of course, be varied and may be more convenient. May be about 2% to about 60% by weight of a given unit dosage form. Such therapeutically useful The amount of active compound in such compositions is such that an effective dosage level will be obtained. You. The scope of the claims 1. Compound of the formula: (Where Ar is (C₆-C₁₂) Aryl, mono- or bis- (C₁-C_Four) Alkyl Substitution (C₆-C₁₂) Aryl, (C₆-C₁₂) Aryl (C₁-C_Four) Alkyl, mo No or bis- (C₁-C_Four) Alkyl substitution (C₆-C₁₂) Aryl (C₁-C_Four) Comprising alkyl or 1-3 N, S or non-peroxide O (5-12 membered rings) Heteroaryl, wherein N is unsubstituted or (C₁-C_Four) Alkyl, (C₁-C_Four) Cycloalkyl or (C₁-C_Four) By cycloalkylalkyl X is optionally condensed to a benzo moiety; X is CN, CHO, OH , Acetyl, CF_Three, O (C₁-C_Four) Alkyl, O (C₁-C_Four) Cycloalkyl or Is O (C₁-C_Four) Cycloalkylalkyl, NO_Two, NH_Two, Halogen, halo (C₁-C_Four) Alkyl, halo (C₁-C_Four) Cycloalkyl or halo (C₁-C_Four) Cycloalkylua Each Y is independently H, (C₁-C_Four) Alkyl, (C₁-C_Four) Cycloal Kill, (C₁-C_Four) Cycloalkylalkyl or aralkyl; Y 'is H, ( C₁-C_Four) Alkyl, (C₁-C_Four) Cycloalkyl or (C₁-C_Four) Cycloalkyl Each Z is independently H, (C₁-C_Four) Alkyl, (C₁-C_Four) Cycloa Luquil, (C₁-C_Four) Cycloalkylalkyl, halogen or halo (C₁-C_Four) Alkyl, halo (C₁-C_Four) Cycloalkyl or halo (C₁-C_Four) Cycloalkylalkyl; n is 1) or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2. 2. The compound according to claim 1, wherein Ar is at position 5. 3. 5-6 membered heteroaryl in which Ar contains 1-2 N, S or non-peroxide O 2. The compound of claim 1, which is 4. 3. The compound according to claim 2, wherein Ar is phenyl or pyridyl. 5. The pyridyl is 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl. 4. The compound according to 4. 6. The compound according to claim 1, wherein Y 'is H. 7. The compound according to claim 4 or 5, wherein each Y is H. 8. 5. The compound according to claim 4, wherein Ar is phenyl. 9. 9. The compound according to claim 8, wherein X is halogen. Ten. 10. The compound according to claim 9, wherein X is Cl. 11． 11. The compound according to claim 10, wherein X-Ar is p-chlorophenyl. 12． 12. Each Y is H; each Y is H; and each Z is H. Compound. 13. 2. The compound according to claim 1, wherein Ar is benzo. 14. 14. The compound according to claim 13, wherein Ar is 4,5-benzo. 15． 14. The compound according to claim 13, wherein Ar is 5,6-benzo. 16． Compound of the formula: (Where X is CN, CHO, OH, acetyl, CF_Three, O (C₁-C_Four) Alkyl, O (C₁-C_Four ) Cycloalkyl or O (C₁-C_Four) Cycloalkylalkyl, NO_Two, NH_Two, Ha Logen, halo (C₁-C_Four) Alkyl, halo (C₁-C_Four) Cycloalkyl or halo (C₁ -C_Four) Cycloalkylalkyl; each Y is independently H, (C₁-C_Four) Alkyl , (C₁-C_Four) Cycloalkyl, (C₁-C_Four) Cycloalkylalkyl or aralkyl Y ′ is H, (C₁-C_Four) Alkyl, (C₁-C_Four) Cycloalkyl or (C₁ -C_Four) Cycloalkylalkyl; each Z is independently H, (C₁-C_Four) Alkyl , (C₁-C_Four) Cycloalkyl, (C₁-C_Four) Cycloalkylalkyl, halogen Or halo (C₁-C_Four) Alkyl, halo (C₁-C_Four) Cycloalkyl or halo (C₁− C_Four) Is cycloalkylalkyl; n is 1) or pharmacologically acceptable Salt. 17． 17. The compound according to claim 16, wherein X is CHO or CN. 18． 18. The compound according to claim 17, wherein Y 'is H. 19. 17. The compound according to claim 16, wherein X is halogen. 20. 20. The compound according to claim 19, wherein X is Cl. twenty one. 20. The compound according to claim 19, wherein X is Br. twenty two. 20. Each of Y is H; each Y is H; and each Z is H. 21. The compound according to 21. twenty three. Z is H, F, CH_ThreeOr CF_Three17. The compound of claim 16, which is twenty four. A method for inhibiting the growth of a tumor cell in a mammal, comprising the steps of: An inhibitory effective amount of a cell in combination with a pharmacologically acceptable carrier. A method comprising contacting with the described compound. twenty five. 14. A compound comprising the compound according to claim 1 or 13 in combination with a pharmacologically acceptable carrier. A therapeutic composition comprising:

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リュウ，ルロイフォンアメリカ合衆国，ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター，フェアエイカーズドライブ５ (72)発明者ソン，チュン中華人民共和国，チェイチアン 311200, シャオシャン，ロミエンロード，アパートメント 22−201────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ , BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, I S, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR , LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, S D, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT , UA, UG, US, UZ, VN (72) Inventor Ryu, Leroy Von United States, New Jersey 08807, Bridgewater, Fairei Cars Drive 5 (72) Inventor Son, Chun People's Republic of China, Chey Chen 311200, Xiao Shan, Lomien Road, Apa Statement 22-201

Claims

[Claims] 1. Compound of the formula: (Where Ar is (C₆-C₁₂) Aryl or 1-3 N, S or (5- to 12-membered) heteroaryl comprising unoxidized O, wherein N is Unsubstituted or (C₁-C_FourAr) is substituted by alkyl X is H, CN, CHO, OH, acetyl, CF_Three, O (C₁ -C_Four) Alkyl, NO_Two, NH_Two, Halogen or halo- (C₁-C_Four) Alkyl; Y is independently H, (C₁-C_Four) Alkyl or aralkyl; Y 'is H or (C₁ -C_Four) Alkyl; each Z is independently H, (C₁-C_Four) Alkyl, halogen or Halo (C₁-C_Four) Is alkyl; and n is 0-1) or pharmacologically Acceptable salt. 2. 2. The compound according to claim 1, wherein n is 1 and Ar is in the 5 position. 3. n is 1 and Ar comprises 1-2 N, S or non-peroxide O The compound according to claim 1, which is a 5-6 membered heteroaryl. 4. 3. The compound according to claim 2, wherein Ar is phenyl or pyridyl. 5. The pyridyl is 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl. 4. The compound according to 4. 6. The compound according to claim 4, wherein X is H. 7. 7. The compound according to claim 6, wherein Y 'is H. 8. The compound according to claim 4 or 5, wherein each Y is H. 9. 2. A compound according to claim 1 wherein n is 0 and X is H, CHO or CN. . Ten. 10. The compound according to claim 9, wherein Y 'is H. 11． 5. The compound according to claim 4, wherein Ar is phenyl. 12． 12. The compound according to claim 11, wherein X is halogen. 13. 13. The compound according to claim 12, wherein X is Cl. 14. 14. The compound according to claim 13, wherein X-Ar is p-chlorophenyl. 15． 15. Each Y is H; each Y is H; and each Z is H. Compound. 16． The compound of claim 1, wherein n is 0 and X is halogen. 17． 17. The compound according to claim 16, wherein X is Cl. 18． 17. The compound according to claim 16, wherein X is Br. 19. 17. Each of Y is H; each Y is H; and each Z is H. 18. The compound according to 18. 20. Z is H, F, CH_ThreeOr CF_ThreeThe compound according to claim 1, which is twenty one. The compound of claim 1, wherein Ar is condensed to the benzo component. twenty two. 22. The compound according to claim 21, wherein Ar is fused to the 4,5-position of the benzo component. twenty three. 22. The compound of claim 21, wherein Ar is fused to the 5,6-position of the benzo component. twenty four. 22. The compound according to claim 21, wherein Ar is phenyl. twenty five. A method of inhibiting the growth of a tumor cell in a mammal, comprising: An effective inhibitory amount of a tumor cell in combination with a pharmacologically acceptable carrier. A method comprising contacting with the compound of claim 1. 26. A composition comprising the compound of claim 1 in combination with a pharmacologically acceptable carrier. Therapeutic compositions.