JPH11503409A

JPH11503409A - パーキンソン病およびアルツハイマー病におけるニューロプロテクターとして治療に用いるためのアミノメチルインドールに基づいた薬剤組成物

Info

Publication number: JPH11503409A
Application number: JP8524014A
Authority: JP
Inventors: アルバレスエルディベルトフェルナンデス; ロペスメルセデスウンヘタ; コンテレスホセルイスマルコ
Original assignee: スペイン国; ウニベルシダッドアウトノマバルセロナ
Priority date: 1995-02-09
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 1999-03-26
Also published as: ES2098186B1; EP0754455A1; ES2098186A1; WO1996024349A1; CA2187460A1

Abstract

(57)【要約】ラットの肝臓及び脳、並びにヒト脳のモノアミンオキシダーゼＡ及びＢの有力な阻害剤であるＮ−プロピニル、Ｎ−２−ブチニル及びＮ−２，３−ブタジニル誘導体を含み、活性成分として２−アミノメチル−５−ベンジルオキシインドール誘導体を含有する医薬組成物で、モノアミンオキシダーゼＢ、好ましくはＡに関し、インビトロ及びインビボ阻害に対して優れた選択性を有するものである。上記モノアミンオキシダーゼＢの阻害選択性、並びに実験動物中のＭＰＴＰ及び他の神経毒の神経毒作用を中和する能力に関して、本発明の化合物は、大脳神経変性プロセスの処置に関して有効であり、特にパーキンソン病及びアルツハイマー病の処置に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】パーキンソン病およびアルツハイマー病におけるニューロプロテクターとして治療に用いるためのアミノメチルインドールに基づいた薬剤組成物本発明は、２−アミノメチル−５−ベンジルオキシインドール（式Ｉ）並びに、パーキンソン病およびアルツハイマー病の神経退化(neurodegenerative)病におけるニューロプロテクター剤として用いる成分を含む薬剤組成物における治療薬としての使用に関する。このタイプの化合物は極めて効力が強いモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤でありＭＡＯ−Ｂ形態に対して選択性が高い。さらに、これらの化合物は、脳アナージック(aminergic)再取込システムの基質であり、従ってＣＮＳレベルで神経伝達物質を「インビボ」で変化させるのに有用である。（式中のＸ＝Ｈ，ハロゲン，アルコキシ，アルキル，アルキルチオ，アリール，アリールオキシである。Ｒ＝Ｈ，ＣＨ₃または他の脂肪族，脂環式またはアリール基である。Ｒ′＝Ｈ，ＣＨ₃または他の脂肪族または脂環式Ｃ₁Ｃ₃基あるいはアリールまたはアリールアルキル基あるいはＲ″で示す基と同一である。Ｒ″＝Ｈ，ＣＨ₃または他の脂肪族または脂環式Ｃ₁Ｃ₃基あるいはアセチレンまたはアレン基、特にプロピニル，２−ブチニルまたは２−３−ブタジエニル基に代表される。）中枢神経系（ＣＮＳ）において、モノアミンオキシダーゼ（ＥＣ１．４．３．４）（ＭＡＯ）の活性は、神経伝達物質として作用する生物起源アミンを代謝する。生理学的レベルにおいて、これは、モノアミナージックトーン(monoaminerg ictone)を維持するのに応答する酵素である。ＭＡＯは、２つの異なる分子形態：好ましくはセロトニン（５−ＨＴ）を脱アミノ化し、クロルギリン(chlorgili n)により選択的に阻害されるＭＡＯ−Ａ並びに基質が好ましくはフェニルエチルアミン（ＰＥＡ）であり、デプレニルにより特異的に阻害されるＭＡＯ−Ｂである。脳組織において、両方の酵素形態は、異なる分布を有し、従って逆説的にＭＡＯ−Ａはドーパミン系およびノルアドレナリン系神経中に見出され、一方ＭＡＯ−Ｂはセロトニン系神経およびグリア細胞中に局在する。アミン神経伝達物質におけるこの作用に加えて、他の調節作用がＭＡＯ−Ｂに起因していた。ＭＡＯ−Ｂは、ある微量のアミン、例えばＰＥＡの濃度を維持する重要な役割を有し、これは、ＣＮＳ中のドーパミン系伝達を変化させると記載された(Paterson 等，1990，J．Neurochem 55：1827−1837)。一方、ＭＡＯ−Ｂは、ＭＡＯ−Ｂにより代謝されてパーキンソン病として霊長類における同一の徴候を発生させる真の神経毒１−メチル−４−フェニルピリジンイオン（ＭＰＰ）を生成する１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）プロトキシンを含むある外因性化合物の代謝中に含まれると観察された(Heikkila RE等，1990，J Neural Trans，32：217−227)。一方、神経の死亡、例えば脳虚血またはある神経退化病気を伴う種々の過程において、ドーパミン系代謝の活性は、ＭＡＯ−Ｂ活性の上昇と共に観察された。この酵素の代謝作用によりＨ₂Ｏ₂が過剰に発生することは、酸化性ストレス、神経膜機能の次の変化および脂質過酸化を増大させることが示唆された(Cohen等， 1990，J Neural Transm，[Suppl]32：229 −238)。この状況はまた、ドーパミン系黒質−線条体システムの大部分が退化し、対応するドーパミン移動が増大するパーキンソン病を有する患者においても発生する。また、ＭＡＯ特にＭＡＯ−Ｂの脳活性は、年令とともに増大する。この増大は、老化に関するグリオーシスに起因する(Fowler CJ，Neural Transm．1990 49：1 −20)。一方、重大な経験的および神経病理学的変化ＭＡＯ−Ｂ活性増加を特徴とするアルツハイマー病が記録され(Jossan SS等，J Neural Transm，1990[Suppl 32]：61−65),おそらくＭＡＯ−Ｂの新しい形態のためである(Steventon等，1990，The Lancet，Vol 3 （86−82）：180)。後に、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（ＭＡＯ−ＢＩ）は、この病気における治療法に関して記載された(Mangoni等，1991，Eur Neurol．31：100 −107) 。前記神経学的機能障害にＭＡＯ−Ｂが含まれることが記載され、この酵素活性より高い制御に有効な選択的特異的阻害剤を得るための努力がなされた。この証拠は、ＭＡＯ−ＢＩ特にデプレニルの、パーキンソン病の選択的治療としてのＤＡＴＡＴＯＰマルチセンターグループ(Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of parkinsonism)としての存在である。さらに、これらは、ある抑うつサブタイプ，アルツハイマー病の治療に有用であり、老化に関する効果を遅らすことであると記載された（Knoll J，1982，Keverling Buismaan JA Eds．Stra tegy in Drug Research，Elsevier Amsterdam，pp 107−135)。デプレニルの治療効果にもかかわらず、パーキンソン病の治療への使用は、高齢の場合徴候がほとんど改善されず、若い患者の病気の進行を遅らせるのみである。一方、この使用は、副作用があり、長期間使用しないように忠告されている(Wessel K，1993 ，Inhibitors of Monoamine Oxidase B，Szelenyi Eds，Cap．13)。この結果、現在、神経退化過程を治療する新規な薬剤組成物および組成物の開発に対する関心が高まっている。とりわけ、パーキンソン病およびアルツハイマー病は、寿命延長のために、特に関心が高い。これらは、６５才以上で１０％、８０才以上で４０％以上の効果がある。現在、極めて多数のＭＡＯ−Ａ阻害剤が知られ、抗うつ治療に用いられているにもかかわらず、市場で入手しうるＭＡＯ−Ｂがほとんど選択性でない。また、これらの一層大きい効力および選択性を決定する構造的理由も未だ知られていない。一連のスペイン国特許（8900727 ／1989，8900452 ／1989，8900562 ／1989）および１件の欧州特許(90301346 ／1990)において、本発明者等は、これらの可能なモノアミンオキシダーゼＡおよびＢの阻害剤に基づく種々の置換を有する広範囲の２−アミノメチルインドールの合成方法を記載した。特に、スペイン国特許8900727 ／1989において、２−アミノメチル−５−ベンジルオキシインドールおよびその一般式Ｎ−アセチレンおよびＮ−アレン誘導体（Ｉ）およびウシ脳のミトコンドリアからの酵素を用いたモノアミンオキシダーゼＡおよびＢの阻害剤としてのこれらの生物学的評価を記載した。（式中のＸ＝Ｈ，ハロゲン，アルコキシ，アルキル，アルキルチオ，アリール，アリールオキシであり、Ｒ＝Ｈ，ＣＨ₃または他の脂肪族，脂環式またはアリール基であり、Ｒ′＝Ｈ，ＣＨ₃または他の脂肪族，または脂環式Ｃ₁Ｃ₃基またはアリールまたはアリールアルキルまたはＲ″で示すものと同一の基であり、Ｒ″＝Ｈ，ＣＨ₃または他の脂肪族または脂環式Ｃ₁〜Ｃ₃基あるいはアセチレンまたはアレン基、特にプロピニル，２−ブチニルまたは２，３−ブタジエニル基に代表されるものである。）モノアミンオキシダーゼＡおよびＢ（チラミン）の２つの形態のいずれにも特異的でない組織および基質としてウシ脳を用いた生物学的研究の結果(MA Cruces ，E Elorriaga，E Fernandez Alvarez，Eur．J．Med．Chem．26，33 −41，1991 ；Biochem Pharmacol 40，535 −543，1990)は、一般式（Ｉ）で表される化合物、特にアセチレンまたはアレン基を有する誘導体が極めて有力な不可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤であるが、これらは選択性を全く示さないことを示した。前記の条件下で得られた一次的なデータは、これらの選択性がないため、試験した化合物は、薬理学的または治療学的使用および中断した以降の研究の候補とならなかったことを示す。これらの結果を、ＩＣ₅Ｏのそれぞれの値のみに基づいて、構造−活性関係の以降の研究において用い(C．Cativiela 等，Acta Chim Hungar-Mode in Chem 13 0（1）129 −143，1992)、これらは、論理的に、明確な結論は何もを指摘しなかった。現在、より高性能の試験方法(Avila M 等，1993 Biochem Pharmacol 45，223 1 −2237)およびヒトおよびラット組織を用いて、モノアミンオキシダーゼＡおよびＢの分離された形態を得、それぞれに対する特異的な基質として（¹４Ｃ− セロトニンおよび¹４Ｃ−２−フェニルエチルアミン、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ −Ｂ）、本発明者等は、一般式（Ｉ）から誘導された一群の化合物を研究した。実験動物のインビトロ試験、死後ヒト脳および関連する薬理学的試験において、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤としてのこれらの化合物の高い効力および選択性並びにこれらのパーキンソン病およびアルツハイマー病におけるニューロプロテクターとしての可能な治療学的用途が示される。実験動物におけるインビトロ試験の結果動的阻害試験以下の系を用いて、先の試験において用いた５−ベンジルオキシ誘導体の生物学的評価をした； − インキュベーション０および３０分におけるＭＡＯ−Ａ（セロトニン）およびＭＡＯ−Ｂ（フェニルエチルアミン）の特異的基質と比較したＩＣ₅Ｏの測定 − 阻害過程での時間依存性の確認 − 阻害過程の不可逆性の測定これらの試験が終了した後、自殺型高選択性阻害挙動を確認した。 − 連続的分光測光法を用いた動的パラメータの測定。ヒトにおけるインビトロ試験の結果死後のヒト脳組織における５−ベンジルオキシ誘導体の生物学的評価を、以下のシステムに従って実施した： −インキュベーション０および３０分におけるＭＡＯ−Ａ（セロトニン）およびＭＡＯ−Ｂ（フェニルエチルアミン）の特異的基質と比較したＩＣ₅Ｏの測定 −ドーパミン担体のＩＣ₅Ｏの測定実施例１実験動物におけるＩＣ₅Ｏの測定スプラーグドーレーラットのミトコンドリア部分を用いてＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性を測定した。この組織において、両方の酵素が１：１の比率で見出されたため、各活性を個別に、Johnston等(1968 Biochem Pharm．17：1285−129 7)により記載された方法に従って、クロルギリンまたはデプレニルによる選択的阻害により得ることが必要であった。基質として５−ＨＴおよびＰＥＡへの残存活性を測定することにより０〜３０分における試験の下で種々の化合物の比較ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性阻害曲線を測定した。化合物ＦＡ−７３に対応するグラフ（図１および２参照）は、５−ベンジルオキシ誘導体全体の代表とした。５−ベンジルオキシ誘導体に対応するＩＣ₅Ｏ値を表１に示す。これらの値は、ナノモルおよびマイクロモル範囲内にあり、５−ベンジルオキシ誘導体の化合物がＭＡＯ−Ｂ形態に対して選択性であったことを示す。これらの化合物の阻害曲線の比較試験により、すべての場合において、インキュベーション時間に依存する阻害メカニズムおよびＭＡＯ−Ｂ形態に対する選択性が比較的大きいことが示される。実施例２実験動物における阻害過程の時間依存性の確認図３は、化合物ＦＡ−７３に関するインキュベーション時間の過程の依存性を示す。この化合物は、類似する挙動を示すため、すべての阻害剤の代表として選択した。グラフは、生成物の生成が、両方の酵素形態の阻害剤とインキュベーションの時間との関数として減少することを明確に示す。実施例３実験動物における阻害過程の不可逆性の測定ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性の阻害の不可逆性の試験を、各場合において、各化合物のＩＣ₅Ｏに近い濃度を用いて実施した。この意味は、選択された阻害剤濃度範囲では、発生し、阻害過程が不可逆的である場合には、酵素活性の回復は、容易に観察される。残りのＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性は、試験したすべての化合物において評価可能に上昇せず、このことは、阻害過程の不可逆性を示している。ＦＡ−７３化合物を用いて行った不可逆性試験を示す図４は、一連の化合物の代表であり、これは、試験したすべての場合における不可逆性を示す。実施例４実験動物における動的パラメータの測定前記した結果は、これらの化合物は、以下のメカニズム：に従って、ＭＡＯの両方の形態に関する自殺型阻害剤として挙動することを示す。これらの化合物は、基質と類似した構造を有し、共有結合不可逆的複合体を生成する反応性種中に移送される酵素の活性核によりこのように認識される。各阻害剤に関する一次速度定数(Kapp)に基づいて、Ｋ₁およびＫ¹catを計算した（Ｍ・Avila 等,1993，Biochem Pharmac 45，2231 −2237に記載された方法に従った）。Ｋ₁は、反応の第１段階の親和定数であり、Ｋ₁ ＭＡＯ−Ａ／Ｋ₁ ＭＡＯ−Ｂ選択性の表現である。Ｋ¹catは、過程の第２段階の間の共有結合不可逆的複合体の生成の速度定数である。これらの定数をＭＡＯの形態と比較するために、本発明者等は、阻害効率を比較Ｋ¹cat／Ｋ₁で表す。これらの定数の値（表２および３参照）は、３種の異なる実験のこれらの対応するＳＥＭでの結果である。これらの表より得られた結果から、かかる化合物の多くはデプレニールと比べて、ＭＡＯ−Ｂに対して高い選択性を有するという結果が得られる。上記表に示された触媒効力値は、ほとんど大部分の場合、デプレニールに関して得られた値よりもかなり優れており、最も顕著なものはＦＡ−７３である。例５実験動物における再取込動的試験スプラグ−ドウレイラット（Sprague-Dawley rat）からの脳線条体組織の精製したシナプトソーム中で、ドーパミンの再取込の動的試験を実施した。化合物ＦＡ−７３を、試験した全ての５−ベンジルオキシ誘導体の代表として使用して、パーキンソン症候群治療において用いられる、ＭＡＯ−Ｂの高い特異性を有する薬であるデプレニールと比較した。図５は、阻害因子ＦＡ−７３及びデプレニールの存在下でインキュベートした場合のドーパミン取込キャリアの残存活性を示す。得られた動的定数を考慮すると、基質濃度は０．１μＭであった。得られたＩＣ₅Ｏ（ｍＭ）の値は次の如くである。かかる結果により、化合物ＦＡ−７３は、デプレニールにより示されたものと同様のオーダーの、ラット線条体中のドーパミンキャリアに対する阻害感受性を呈することが示される。例６ヒトにおけるＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂに関するＩＣ₅Ｏの測定ＩＣ₅Ｏの測定を、３５〜５５才までのヒトの死後１０時間以内に実施した死体解剖から得られた、ホモジネートされたヒト大脳皮質を用いて行なった。ドクの法医学解剖研究所）よりこれらは提供されたものである。５−ベンジルオキシ誘導体ＦＡ−７３を用いたインキュベーションの０分で得られた値は次のようであった。ＩＣ₅Ｏ…ＭＡＯ−Ａ 20,000ｎＭＩＣ₅ＯＭＡＯ−Ｂ…200ｎＭこれらの値は、ＭＡＯ−Ｂ形態に対するかかる化合物の選択的阻害が、スプラグ−ドウレイラットの肝臓において０時間で得られたものと同様のオーダーでのＩＣ₅Ｏ値によりヒト組織（１００ひだより選択的）中で保持されることを示す。例７ヒトにおけるドーパミンキャリアのＩＣ₅Ｏの測定本アッセイを、ロッドリグーズ(Rodriguez)らによる１９８７バイオケムファーマ(Biochem Pharmac)３６，９７４〜９７６に記載されたと同様の方法を用いて、得られたヒト尾状核の精製したシナプトソームで実施した。かかる試験を、ラット組織中で使用したと同様の阻害剤で実施した。ドーパミン（ＤＡ）濃度は０．１μＭで、これは得られた動的定数から選択した値である。以下に示すＩＣ₅Ｏの値は、阻害曲線から得られたものである（図６参照）。ヒト尾状核中のドーパミンキャリアに対する感受性に関して得られたこれらの値は、使用した５−ベンジルオキシ誘導体がデプレニールと同様の方法で挙動し、ＩＣ₅Ｏに関して同様の値を有することを示す。ＩＣ₅Ｏのかかる値は、当該組織中におけるかかる化合物の多大な感受性を示し、ラット線条体中で示されたものよりも１，０００倍大きい阻害力を有する。例８実験動物におけるＭＡＯ−Ｂの選択的阻害の“イクス（Ｅｘ）ビボ” 薬理学アッセイ薬理学アッセイをＣ５７／ＢＬマウスに関して実施した。これらの動物は、ＭＰＴＰの作用を介するパーキンソン病の徴候の誘発に感受性を有する。かかる動物を３つのグループに分けた：１つのグループは照査基準として用いた：もう１つの他のグループは１−デプレニール（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内ルートで注入し、第３のグループは試験する化合物を投与した（４ｍｇ／ｋｇ）。２時間後、当該動物を断頭により絶命させて、脳をｐＨ７．２のリン酸カリウム緩衝液５０ｍＭ中でホモジナイズした。放射方法を用いて各ケースにつき、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ活性を決定した。化合物ＦＡ−７３に関する結果は次の如くである：当該結果は次のことを示す。 − 化合物ＦＡ−７３は血液脳関門を通過する − Ｃ５７／ＢＬマウスの脳においては、スプラグ−ドウレイラット及びヒト大脳皮質中で示されたＭＡＯ−Ｂ阻害の選択性が保持される。 − 使用した用量で、化合物ＦＡ−７３は、デプレニールと同様のオーダーでＭＡＯ−Ｂ活性を阻害することに注目すべきである。しかし、デプレニールを投与した場合はほぼ５０％までＭＡＯ−Ａ活性が減少するが、ＭＡＯ−Ａ活性はかかる化合物によっては実際には影響を及ぼさない。アッセイに課した他の化合物も同様の特性を示した。例９実験動物におけるＭＰＴＰの神経毒性に対するプロテクションパーキンソン症状を呈するＭＰＴＰ神経毒性に感受性を有するＣ５７／ＢＬ種の３匹のマウスの１グループを、化合物ＦＡ−７３を用いて腹腔内注入（３ｍｇ／ｋｇ）により処理した。２時間後、これらにＭＰＴＰＨＣｌ（３０ｍｇ／ｋｇ i.p.）投与し、かかる用量を第２日にも繰り返した。ＭＰＴＰの最後の注入から２４時間後、該動物を絶命させた。脳を切開して、線条体中のドーパミン（ＤＡ）及び３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）量を測定した。処理した動物と、処理を施さなかった動物との間には、さほど大きな差異は観察されなかった。例１０イボテン（Ibotenic）酸の神経毒性に対するプロテクションスプラグ−ドウレイラットの１グループを化合物ＦＡ−７３で処理し（３ｍｇ／ｋｇ，i.p.）、２時間後アルツハイマー型の病理を誘発する用量でイボテン（ Ibotenic）酸を大脳室に定位注入した。該動物を絶命させた後、ホモジナイズした脳中のアセチルコリン（ＡＣ）の測定をした。同時に、動物の第２のグループをイボテン酸のみで処理し、第３のグループは全く処理を施さず、照査基準として用いた。その結果により、照査基準動物のアセチルコリン量を１００％とすると、イボテンで処理した動物のかかる量は３％で、化合物ＦＡ−７３とイボテン酸で処理した動物は投与した用量に依存して、照査基準の８５％までとなることが示された。同様の結果が、数種の他の化合物を用いても得られた。例１１投与の形態１経口ルートによる錠剤でのパーキンソン症徴候の処置Ｌ−Ｄｏｐａ（レポドパ）２５０ｍｇベンセラジド（又はカルビドーパ）５０ｍｇＦＡ−７３３ｍｇラクトース及び他の賦形剤１００ｍｇまでの量２経口ルートによる錠剤での通常の神経プロテクターＦＡ−７３５ｍｇラクトース及び他の賦形剤１００ｍｇまでの量例１２５−ベンジルオキシ誘導体、特に誘導体ＦＡ−７３の一般式図面図１：基質として５−ＨＴを用いる化合物ＦＡ−７３の阻害感受性を表す。考察された全ての５ベンジルオキシ誘導体は同様の挙動を示す。図２：基質としてＰＥＡを用いる化合物ＦＡ−７３の阻害感受性を表す。考察された全ての５ベンジルオキシ誘導体は同様の挙動を示す。図３：インキュベーション時間に関する阻害の依存性（ＦＡ−７３）を表わす。図４：試験した全ての誘導体のうちＦＡ−７３を例にとり、阻害プロセスの不可逆性の表示を示す。図５：阻害剤としてデプレニールとＦＡ−７３を用いる阻害曲線を表わす。図６：阻害曲線を表わす。阻害剤濃度の増加と比較したＤＡキャリアの活性を％で示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者フェルナンデスアルバレスエルディベルトスペイン国 28006 マドリードフワンデラシエルバ３コンセホスペリオルインベスティガシオネスシエンティフィカスインスティトゥートキミカオルガニカセネラル内 (72)発明者ウンヘタロペスメルセデススペイン国バルセロナ 08193 ベラテーラ（番地なし）ウニベルシダッドアウトノマバルセロナ内 (72)発明者マルココンテレスホセルイススペイン国 28006 マドリードスワンデラシエルバ３コンセホスペリオルインベスティガシオネスシエンティフィカスインスティトゥートキミカオルガニカセネラル内

Claims

【特許請求の範囲】１．パーキンソン病およびアルツハイマー病におけるニューロプロテクターとしての治療学的用途のアミノメチルインドールに基づく薬剤組成物において、活性成分として、一般式（Ｉ）（式中のＸはベンゼン環の任意の位置において置換されており、水素（Ｈ），ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），アルコキシ基例えばＣＨ₃Ｏ．アルキルチオ基例えばＣＨ₃Ｓ，アルキル基例えばＣＨ₃，アリール基例えばＣ₆Ｈ₅，これは置換されていてもされていなくてもよい、アリールオキシ基例えばＣ₆Ｈ₅₀，アリールオキシ基例えばＣ₆Ｈ_5sアミノ，アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基例えばＮＨ₂，ＣＨ₃ＨＮ，（ＣＨ₃）₂Ｎ，水酸基（ＯＨ）またはこれらの任意の可能な組み合わせ；Ｒは水素（Ｈ），メチル（ＣＨ₃）または他のＣ_1-3脂肪族または脂環式基または芳香族基例えばＣ₆Ｈ₅,これは置換されていてもされていなくともよい、アリールアルキル基; Ｒ´は水素（Ｈ），メチル（ＣＨ₃）または他のＣ_1-3脂肪族または脂環式基またはアリールまたはアリールアルキル基またはＲ″に示すものと同様の基，Ｒ″は水素（Ｈ），メチル（ＣＨ₃）またはＣ_1-3 脂環式基またはアセチレンまたはアレン基，プロピニル基（ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ₂），２−ブチニル（ＣＨ₃−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ₂）または２，３−ブタジエニル（ＣＨ₂ ＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₂）に代表されるものを含む、これらの任意の塩または薬として受け入れられる錯体、これらすべてはモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤に対して選択性である）で表される２−アミノメチル−５−ベンジルオキシインドールから誘導された化合物を含むことを特徴とする薬剤組成物。２．ＭＡＯ−Ｂに高い阻害効力および選択性があり、さらに再取込系における阻害性のために、パーキンソン病において可能なニューロプロテクティプ効果を有することを特徴とする請求の範囲１記載の薬剤組成物。３．ドーパミン担体によるこれらの中側のＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり、ＭＰＰ⁺ニューロトキシンに可能な拮抗を示し、その進入およびドーパミン末端の退化を引き起こす損傷効果を防止することを特徴とする請求の範囲１記載の薬剤組成物。４．腹膜内投与により投与され、Ｃ５７／ＢＬマウス脳に容易に浸透し、ＭＡＯ −Ｂを選択的に阻害し、これによりＭＰＴＰからの神経毒代謝産物の生成を抑止し、パーキンソン病のドーバミン系退化特徴を防止することを特徴とする請求の範囲１記載の薬剤組成物。５．活性成分として請求の範囲１記載のいづれかのアミノメチルインドールに基づき、薬理学的に任意の形態、例えば溶液、錠剤、懸濁液または軟膏として用いられ、単独でまたは他の生物学的活性化合物と組み合わせて薬として受け入れられる賦形剤を含み、ニューロプロテクティブ剤として用いることを特徴とする薬剤組成物。６．請求の範囲１または２記載のアミノメチルインドールに基づき、単独または賦形剤と組み合わせて、特にパーキンソン病およびアルツハイマー病として知られる神経退化病の治療に用いられることを特徴とする薬剤組成物。