JPH11500326A

JPH11500326A - Method for encapsulating caplets in capsule and solid dosage form obtainable by such method

Info

Publication number: JPH11500326A
Application number: JP8518819A
Authority: JP
Inventors: エイミー，ジェームズ; ケイデ，ドミニク; マエス，ポール; スコット，ロバート
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1994-12-16
Filing date: 1995-11-09
Publication date: 1999-01-12
Anticipated expiration: 2015-11-09
Also published as: KR980700050A; CN1170346A; WO1996018370A1; CA2205553A1; US6080426A; EP0797424A1; MX9703773A; CA2205553C; CN1132566C; ES2150017T3; JP3670016B2; EP0797424B1; DK0797424T3; GR3034491T3; DE69518006D1; ATE194486T1; KR100468335B1; DE69518006T2; PT797424E

Abstract

A process for encapsulation of caplets in a capsule comprises the following steps: a. providing empty capsule parts; b. filling at least one of said capsule parts with one or more caplets; c. putting said capsule parts together; and d. treating the combined parts by cold shrinking. The solid dosage forms obtainable by such aprocess are tamper-proof in that they cannot be opened in a way to be reassembled without showing such opening process.

Description

【発明の詳細な説明】カプレットをカプセル内に封入する方法及びかかる方法により得ることができる固体剤形発明の分野本発明は、カプレット（caplet）をカプセル内に封入する方法及びかかる方法により得ることができる固体剤形に関し、より特定的には、医薬的に活性な組成物を含有する改竄の恐れのないカプセルの製造に関する。発明の背景種々の経口用薬物が、患者が薬物服用療法の間に飲み込むことができる、いわゆるカプレットの剤形に製造されている。しかしながら、カプレットは、例えば、ゼラチンコーティングを有しているカプセルほどには、患者が飲み込むのは容易ではない。加えて、カプセルコーティングはカプレットにとって望ましい。というのは、そのコーティングが、例えば苦い味がする医薬物質をときどき含有しているカプレット自体とは対照的に中立的な味を提供するからである。かくして、患者、特に子供は、そのようなカプレット自体を飲み込むことを拒否する。このようなことから、ゼラチンカバーによりカプセル中にカプレットを封入するための試みが行われている。 Berta への米国特許第４,８６７,９８３号は、ゼラチンでコーティングされたカプレットを二度浸す方法を記載している。この方法は、カプレットの如き固体コアを、一端に第１ゼラチン性コーティングでコーティングし、次いで他端に第１コーティングよりも厚い第２ゼラチン性コーティングでコーティングして、窪みのあるカプセルの連動性二等分体を真似る操作を提供している。第２のより厚いゼラチン性コーティングは、第１ゼラチン性コーティングを提供するために用いられた浴よりも高い粘度を有する浴から、一重のゼラチンコーティングを提供されることができる。また、この第２ゼラチン性コーティングは、二度浸してゼラチン性材料又はゼラチンの複数層を提供することによっても提供されることができる。この公知のコーティングは、この方法によっては、それらゼラチン性コーティング及び色の分布がカプレット上に均一に分布しない点で不利である。更に、異なるコーティングの重複が、それらのコーティングの色変化をもたらす。加えて、この公知の方法により得られる浸漬縁は直線にならない傾向がある。更には、上記特許によるコーティングは、コーティングしたカプレットを乾燥及び／又は高温の条件で貯蔵すると、ストレスで削り落ちてしまう。最後に、米国特許第４,８６７,９８３号の浸漬コーティング方法は、時間を浪費しかつ高くつく。 Boydらへの米国特許第５,０８１,８２２号から、普通のゼラチンカプセルにカプレットを充填する自動カプレット充填器が公知である。しかしながら、この自動カプレット充填器により形成されるカプセルは、簡単に改竄できる点で不利である。カプセルの封止は、追加のゼラチン片により又は例えば米国特許第４, ９２８,８４０号又はヨーロッパ特許出願第０４３５７２６号に記載されている通りにカプレットをカプセルの中に接着剤で接着することにより行われなければならない。このカプセルの更なる処理は、薬物以外の物質がカプセル内に封入されるという結果を有し得る。水性接着剤をカプセルの二等分体を一つに接着するのに用いると、カプセルだけでなくカプレットまでも変形し得る。他方、有機溶媒を含有する接着剤を用いると、カプセルが壊れ易くなるであろう。最後に、カプセルの二等分体を熱収縮法により互いに連結すると、それら二等分体の間に目に見える切れ目が残るであろう。従って、本発明の目的は、カプレットを改竄の恐れのない形態にあるカプセル中に封入する方法を提供することである。本発明の更なる目的は、改竄の恐れのない固体剤形を簡単に製造する費用効果のある方法を提供することである。本発明の更なる目的は、カプセルにより覆われたカプレットを含む固体剤形を提供することである。本発明の更なる目的は、公知の製品よりも破損に対する大きな抵抗性を有する医薬剤形を提供することである。発明の要旨第１の側面によれば、本発明は、カプレットをカプセル部材と一緒に低温収縮によりカプセル中に封入する方法を提供する。もう一つの側面によれば、本発明は、そのような方法により得ることができる固体剤形を提供する。本発明による固体剤形は、カプセル中に含有されるカプレットが、それを破壊することなしにはカプセルから取り出すことができないという点で改竄の恐れがない。更に、本発明による方法は、カプセル部材の間の目に見えるスリットが低温収縮操作後に存在しないような方法で互いに一つに結び合わされた幾つかの部材を含むカプセル製品を提供する。本発明の固体剤形は、完全に滑らかな表面を有するので、患者はそれを簡単に飲み込むことができる。より具体的には、以下の工程を含む、カプレットをカプセル中に封入する方法が提供される：ａ．複数の空のカプセル部材を提供する工程、ｂ．少なくとも１の前記カプセル部材に１種又はそれを越えるカプレットを充填する工程、ｃ．前記カプセル部材を一つにする工程、及びｄ．該一つに結び合わされたカプセル部材を低温収縮により処理する工程。更に、かかる方法により得ることができるカプレットとカプセルコーティングを含む固体剤形が記載されている。本発明の好ましい態様の説明カプレットが包まれることになるカプセル殻は、２つの二等分された殻、つまりボディ部分とキャップ部分を含む。２つを越える部材を含む他のカプセルもあり得る。このカプセルは、典型的には、カプレットが空のカプセル内に適切に嵌まるのに充分な直径と長さを有する凡そ円筒形の中空殻である。このカプセル殻とカプレットの隙間は、好ましくは約＋０.５ｍｍである。本発明の特に好ましい態様によれば、カプセル殻とカプレットの隙間は、約０〜−０.５ｍｍである。これは、カプレットがカプセル内で圧縮されていることを意味する。本発明の特に好ましい方法は、次のようにして実施される。複数の空のカプセル殻部材を、製造後に約４０〜約９０％、特に約６０〜約８０％の相対湿度の湿潤状態に保って、カプセル殻の約１６〜約１８重量％の水分を保持させるか、又はカプセル充填機内に送入する前に前記水分にまで再湿潤させておく。次いで、第１のカプセル殻部材を、約０〜約１２重量％の水分を有するカプレットと調整するか又は組み立てる間に、カプセル充填機内で湿潤状態で前記水分に保つ。第２又は更なるカプセル殻部材を第１の部材と同じやり方で加工する。最後に、カプセル化された剤形を約２０〜約４０％の相対湿度及び約１５〜約６０℃、好ましくは約１５〜約４０℃、より好ましくは約１８〜約２５℃の温度で乾燥する。約０〜約６重量％、又はより好ましくは約０〜約３重量％の低水分を有するカプレットが、本発明の方法に用いるのに特に適している。カプレットの円錐形端部は、そのカプセルの一方の二等分体の中にカプレットを挿入するのをより容易にする。カプセル部材を乾燥させ一つに収縮させた後、そのカプセルを更にフィルムコートしてもよく、そのコーティングは腸溶性であってもよい。カプセル殻材料は、親水性ポリマーであることができ、ゼラチンを選択するのが好ましい。他の適するカプセル殻材料には、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆タンパク質、サフラワータンパク質、アルギネート、ゲランガム（gellan g um）、カラギーナン、キサンタンガム、フタレート化ゼラチン、スクシネート化ゼラチン、セルロースフタレートアセテート、ポリビニル酢酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルの重合体又はそれらの混合物が含まれる。カプセル殼材料は、更に、親水性ポリマーの重量を基準として約０〜約４０％の薬学的に許容できる可塑剤を含有することもできる。用いることができる可塑剤は、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、ジオクチルスルホスクシン酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、１,２−プロピレングリコール、グリセロールのモノ，ジ又はトリアセテート又はそれらの混合物から選択することができる。加えて、カプセル殻材料は、薬学的に許容できる滑剤を親水性ポリマーの重量を基準として約０〜１０％で含有することができる。滑剤は、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸スズ、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、鉱油、ステアリン酸又はシリコーン又はそれらの混合物から選択することができる。更に、カプセル殻材料は、薬学的に許容できる着色剤を親水性ポリマーの重量を基準として約０〜１０％で含有することができる。着色剤は、アゾ染料、キノフタロン染料、トリフェニルメタン染料、キサンテン染料、酸化鉄又は水酸化鉄、二酸化チタン又は天然染料又はそれらの混合物から選択することができる。更に適する着色剤は、サンセットイエロー、アルラレッド、アマランス、コキニールレッド、アゾゲラニン、タートラジン、ブリリアントブラック、カンタキサンチン、パテントブルー、ファーストグリーン、ブリリアントブルー、アシッドグリーン、エリスロシン、キノリンイエロー、インジゴチン、クルクミン又はカーボンブラックである。更には、カプセル殻材料は、薬学的に許容できる増量剤を親水性ポリマーの重量を基準として約０〜９５％で含有することができる。増量剤は、サフラワータンパク質、大豆タンパク質、綿実タンパク質、ピーナッツタンパク質、菜種タンパク質、ラクトース、アラビアガム、アクリレート又はメタクリレート、セルロースアセチルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、シェラック、ベントナイト、ポリビニルアセテートフタレート、フタレート化ゼラチン、スクシネート化ゼラチン、寒天、ヒドロキシアルキルデンプン又はそれらの混合物から選択することができる。本発明による固体医薬剤形は、セラセフェート（cellacephate）、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸ポリマー、ハイプロメロース（hypromello se）フタレート、ヒドロキシアルキルメチルセルロースフタレート又はそれらの混合物も含むこともできる。本発明の固体剤形のカプセル部材は、同じであっても異なっていてもよい長さ及び／又は同じであっても異なっていてもよい色を有することができる。カプセル部材の接触域では、この固体剤形は、結び付けられていても容易に分割可能であってもよい。カプセル内に含有されるカプレットは、カプセルのその分割位置において予備成形段階を有していても溝ができていてもよい。カプセル内に含有されるカプレットを更に改良するには、カプレットは、錠剤加工に許容できるコーティングでコートされていてもよい。しかしながら、ある場合にはコートされていないカプセルが好ましい。カプセル部材の殻の内面とカプレットの間のより良好な接触は、その殻の内面及び／又はカプレットの表面を接着剤で処理することにより得ることができる。接着剤を塗布するのに適する技術は、それら殻とカプレットを組み立てる直前に接着剤をそれら殻及びカプレット上に噴霧することである。適する接着剤は、例えば、タッキデックス（tackidex）又はゼラチン水溶液である。本発明による固体剤形は、例えば、医薬的に又は農薬的に活性な組成物を含むことができる。本固体剤形中に含まれる更なるものは、例えば、食品又は色素組成物であることができる。本発明の固体剤形が医薬組成物を含有する場合には、その活性物質は、例えば、ベタメタゾン、チオクト酸、ソタロール（sotalol）、サルブタモール、ノルフェネフリン、シリマリン、ジヒドロエルゴタミン、ブフロメジル、エトフィブラット、インドメタシン、オキサゼパム、アセチルジゴキシン、ピロキシカム、ハロペリドール、イソソルビド・一硝酸、アミトリプチリン、ジクロフェナック、ニフェジピン、ベラパミル、ピリチノール、ナイトレンジピン、ドキシサイクリン、ブロムヘキシン、メチルプレドニゾロン、クロニジン、フェノフィブラット、アロプリノール、ピレンゼピン、レボチロキシン、タモキシフェン、メチルジゴキシン、ｏ−（β−ヒドロキシエチル）ルトシド、プロピシリン、アシクロビル・一硝酸（aciclovir mononitrat）、パラセタモール、ナフチドロフリル（naftidrofuryl）、ペントキシフィリン、プロパフェノン、アセブトロール、１−チロキシン、トラマドール、ブロモクリプチン、ロペラミド、ケトチフェン、フェノテロール、Ｃａ−ドベリサット（Ca-dobelisat）、プロプラノロール、ミノサイクリン、ニセルゴリン（nicergolin）、アンブロキソール、メトプロロール、β−シトステリン、マレイン酸水素エナラプリル、ベザフィブラット（bezafibrat）、イソソルビド・二硝酸、ガロパミル、ニコチン酸キサンチノール、ジギトキシン、フルニトラゼパム、ベンシクラン、デキサパンテノール、ピンドロール、ロラゼパム、ジルチアゼム、ピラセタム、フェノキシメチルペニシリン、フロセミド、ブロマゼパム、フルナリジン、エリスロマイシン、メトクロプラミド、アセメタシン、ラニチジン、ビペリデン、メタミゾール、デキセピン、クロラゼプ酸二カリウム、テトラゼパム、エストラムスチン・リン酸、テルブタリン、カプトプリル、マプロチリン、プラゾシン、アテノロール、グリベンクラミド、セファクロル、エチレフリン、シメチジン、テオフィリン、ヒドロモルホン（hydromorphon）、イブプロフェン、プリミドン、クロバザム（ clobazam）、オキサセプロール（oxaceprol）、メドロキシプロゲステロン（med roxyprogesteron）、フレカイニド（flecainid）、ピリドキサル−５−リン酸グルタミン酸マグネシウム、ヒメクロモン、エトフィリンクロフィブラート、ビンカミン（vincamin）、シンナリジン、ジアゼパム、ケトプロフェン、フルペンチキソール、モルシドミン、グリボルヌリド（glibornurid）、ジメチンデン、メルペロン（melperon）、ソキノロール（soquinolol）、ジヒドロコデイン、クロメチアゾール、クレマスチン、グリソキセピド（glisoxepid）、カリジノゲナーゼ、オキシフェドリン、バクロフェン、カルボキシメチルシストシン（carboxym ethylcystsin）、チオリダジン、ベタヒスチン、１−トリプトファン、ミルトール（myrtol）、ブロメライン、プレニラミン、サラゾスルファピリジン、アステミゾール、スルピリド、ベンセラジド、ジベンゼピン、アセチルサリチル酸、ミコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、ピコスルファートナトリウム、コレスチラミン、ゲムフィブロシル（gemfibrocil）、リファンピシン、フルオルコルトロン（fluorcortolon）、メキシレチン、アモキシシリン、テルフェナドリン、ムコ多糖ポリ硫酸、トリアゾラム、ミアンセリン、チアプロフェン酸、アメンジニウムメチルスルファート（amenziniummetilsulfate）、メフロキン（me floquin）、プロブコール、キニジン、カルバマゼピン、Ｍｇ−１−アスパラギン酸、ペンブトロール、ピレタニド（piretanid）、アミトリプチリン、カプロテロン、バルプロ酸ナトリウム、メベベリン（mebeverin）、ビサコジル、５− アミノ−サリチル酸、ジヒドララジン（dihydralazin）、マガルドラト（magald rat）、フェンプロコモン（phenprocoumon）、アマンタジン、ナプロキセン、カルテオロール、ファモチジン、メチルドパ、オーラノフィン、エストリオール、ナドロール、レボメプロマジン、ドキソルビシン、メドフェノキサット（medofe noxat）、アザチオプリン、フルタミド、ノルフロキサシン、フェンジリン（fen dilin）、酒石酸水素プラマリウム（prajmalium bitartrate）、エシン（aescin ）、アクロマイシン、アニパミル、ベンゾカイン、β−カロチン、クロラムフェニコール、クロロジアゼポキシド、クロルマジノン・酢酸、クロロチアジド、シンナリジン、クロナゼパム、コデイン、デキサメタゾン、ジクマロール、ジゴキシン、ドロタベリン（drotaverin）、グラミシジン、グリセオフルビン、ヘキソバルビタール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ケトプロテン、ロネチル（lonetil）、メダゼパム、メフルシド、メタアンドロステノロン、スルファペリン、ナリジクス酸、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、エストラジオール、パパベリン、フェナセチン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニトイン、プレドニゾン、レセルピン、スピロノラクトン、ストレプトマイシン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトキシジアジン、スルファチアゾール、スルフイソキサゾール、テストステロン、トラザミド、トルブタミド、トリメトプリム、タイロスライシン又はそれらの混合物から選択することができる。これまでの記載の目的は、本発明の構成及び用途を説明するためのもので、如何なる限定も意味するものではない。本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに、本発明の方法及び物に種々の修飾及び変更を行い得ることは、当業者に明らかであろう。Description: FIELD OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to a method for encapsulating a caplet in a capsule and to such a method. And more particularly to the manufacture of tamper-resistant capsules containing a pharmaceutically active composition. BACKGROUND OF THE INVENTION Various oral drugs have been manufactured in so-called caplet dosage forms that patients can swallow during drug therapy. However, caplets are not as easy for a patient to swallow as capsules having, for example, a gelatin coating. In addition, capsule coating is desirable for caplets. This is because the coating provides a neutral taste, as opposed to the caplets themselves, which sometimes contain, for example, bitter-tasting medicinal substances. Thus, patients, especially children, refuse to swallow such couplets themselves. For this reason, attempts have been made to enclose a caplet in a capsule with a gelatin cover. U.S. Pat. No. 4,867,983 to Berta describes a method of twice dipping a caplet coated with gelatin. This method involves coating a solid core, such as a caplet, on one end with a first gelatinous coating and then coating the other end with a second gelatinous coating that is thicker than the first coating. Provides operations to mimic isotols. The second thicker gelatinous coating can be provided with a single gelatin coating from a bath having a higher viscosity than the bath used to provide the first gelatinous coating. The second gelatinous coating can also be provided by dipping twice to provide multiple layers of gelatinous material or gelatin. This known coating is disadvantageous in that, depending on the method, the gelatinous coating and the color distribution are not evenly distributed on the caplets. Furthermore, the overlap of different coatings results in a color change of those coatings. In addition, the immersion edges obtained by this known method tend not to be straight. Furthermore, the coating according to the above-mentioned patent is subject to stress chipping when the coated caplets are stored in dry and / or hot conditions. Finally, the dip coating method of U.S. Pat. No. 4,867,983 is time consuming and expensive. U.S. Pat. No. 5,081,822 to Boyd et al. Discloses an automatic caplet filling machine for filling caplets into ordinary gelatin capsules. However, the capsules formed by this automatic caplet filler are disadvantageous in that they can be easily tampered with. The capsule is sealed by additional pieces of gelatin or by gluing the caplets into the capsule with an adhesive as described, for example, in U.S. Pat. No. 4,928,840 or European Patent Application No. 0 435 726. Must be done. Further processing of the capsule may have the consequence that substances other than the drug are encapsulated within the capsule. If an aqueous adhesive is used to bond the two halves of the capsule together, it can deform not only the capsule but also the caplet. On the other hand, if an adhesive containing an organic solvent is used, the capsule will be fragile. Finally, if the capsule halves are connected together by a heat shrink method, a visible cut will remain between the halves. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a method for encapsulating a caplet in a capsule that is in a form that is not subject to tampering. It is a further object of the present invention to provide a cost-effective method for easily producing solid dosage forms without fear of tampering. It is a further object of the present invention to provide a solid dosage form comprising a caplet covered by a capsule. It is a further object of the present invention to provide a pharmaceutical dosage form that has greater resistance to breakage than known products. SUMMARY OF THE INVENTION According to a first aspect, the present invention provides a method of encapsulating a caplet in a capsule together with a capsule member by cold shrinkage. According to another aspect, the present invention provides a solid dosage form obtainable by such a method. The solid dosage form according to the invention is free from tampering in that the caplets contained in the capsule cannot be removed from the capsule without breaking it. Furthermore, the method according to the invention provides a capsule product comprising several members tied together in such a way that no visible slits between the capsule members are present after the cold-shrink operation. The solid dosage form of the present invention has a completely smooth surface so that the patient can easily swallow it. More specifically, there is provided a method of encapsulating a caplet in a capsule, comprising the steps of: a. Providing a plurality of empty capsule members; b. Filling at least one of said capsule members with one or more caplets, c. Unifying the capsule member; and d. Treating the combined capsule member by low temperature shrinkage. Furthermore, solid dosage forms comprising a caplet and a capsule coating obtainable by such a method are described. DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS OF THE INVENTION The capsule shell in which the caplets are to be wrapped comprises two bisected shells, a body part and a cap part. Other capsules containing more than two members are possible. The capsule is typically a generally cylindrical hollow shell having a diameter and length sufficient for the caplet to fit properly within the empty capsule. The gap between the capsule shell and the caplet is preferably about +0.5 mm. According to a particularly preferred embodiment of the present invention, the gap between the capsule shell and the caplet is about 0-0.5 mm. This means that the caplets are compressed in the capsule. A particularly preferred method of the present invention is practiced as follows. The plurality of empty capsule shell members are kept wet after manufacture at a relative humidity of about 40 to about 90%, particularly about 60 to about 80%, to retain about 16 to about 18% moisture by weight of the capsule shell. Alternatively, it is re-wetted to the above-mentioned water content before being fed into the capsule filling machine. The first capsule shell member is then kept moist in the capsule filling machine while preparing or assembling or assembling the caplets with about 0 to about 12% by weight moisture. The second or further capsule shell member is machined in the same manner as the first member. Finally, the encapsulated dosage form is dried at a relative humidity of about 20 to about 40% and a temperature of about 15 to about 60C, preferably about 15 to about 40C, more preferably about 18 to about 25C. . Caplets having a low moisture content of about 0 to about 6% by weight, or more preferably about 0 to about 3% by weight, are particularly suitable for use in the method of the present invention. The conical end of the caplet makes it easier to insert the caplet into one bisector of the capsule. After the capsule member has dried and shrunk together, the capsule may be further film coated, and the coating may be enteric coated. The capsule shell material can be a hydrophilic polymer, and it is preferred to select gelatin. Other suitable capsule shell materials include starch, casein, chitosan, soy protein, safflower protein, alginate, gellan gum, carrageenan, xanthan gum, phthalated gelatin, succinated gelatin, cellulose phthalate acetate, polyvinyl acetate, Includes polymers of hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl acetate phthalate, acrylates or methacrylates, or mixtures thereof. The capsule shell material may further contain from about 0 to about 40% of a pharmaceutically acceptable plasticizer, based on the weight of the hydrophilic polymer. The plasticizer which can be used is selected from polyethylene glycol, glycerol, sorbitol, dioctyl sodium sulfosuccinate, triethyl citrate, tributyl citrate, 1,2-propylene glycol, mono-, di- or triacetate of glycerol or a mixture thereof. Can be. In addition, the capsule shell material can contain a pharmaceutically acceptable lubricant at about 0-10% based on the weight of the hydrophilic polymer. The lubricant can be selected from aluminum stearate, calcium stearate, magnesium stearate, tin stearate, talc, sodium lauryl sulfate, lecithin, mineral oil, stearic acid or silicone or mixtures thereof. In addition, the capsule shell material can contain a pharmaceutically acceptable colorant at about 0-10% based on the weight of the hydrophilic polymer. The colorant can be selected from azo dyes, quinophthalone dyes, triphenylmethane dyes, xanthene dyes, iron oxides or hydroxides, titanium dioxide or natural dyes or mixtures thereof. Further suitable colorants are Sunset Yellow, Alla Red, Amaranth, Cochineal Red, Azogeranine, Tartrazine, Brilliant Black, Canthaxanthin, Patent Blue, Fast Green, Brilliant Blue, Acid Green, Erythrosin, Quinoline Yellow, Indigotine, Curcumin or Carbon Black. Further, the capsule shell material may contain a pharmaceutically acceptable bulking agent at about 0-95% based on the weight of the hydrophilic polymer. The bulking agent is safflower protein, soy protein, cottonseed protein, peanut protein, rapeseed protein, lactose, gum arabic, acrylate or methacrylate, cellulose acetyl phthalate, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose, It can be selected from polyvinylpyrrolidone, shellac, bentonite, polyvinyl acetate phthalate, phthalated gelatin, succinated gelatin, agar, hydroxyalkyl starch or mixtures thereof. The solid pharmaceutical dosage form according to the invention may also comprise cellacephate, polyvinyl acetate phthalate, methacrylic acid polymer, hypromellose phthalate, hydroxyalkyl methylcellulose phthalate or mixtures thereof. The capsule members of the solid dosage forms of the present invention can have the same or different lengths and / or colors that can be the same or different. In the contact area of the capsule member, the solid dosage form may be bound or easily splittable. The caplets contained within the capsule may have a preforming step or may be grooved at the split position of the capsule. To further improve the caplets contained within the capsule, the caplets may be coated with a coating that is acceptable for tablet processing. However, in some cases uncoated capsules are preferred. Better contact between the inner surface of the capsule member shell and the caplet can be obtained by treating the inner surface of the shell and / or the surface of the caplet with an adhesive. A suitable technique for applying the adhesive is to spray the adhesive onto the shell and couplet just before assembling the shell and couplet. Suitable adhesives are, for example, tackidex or aqueous gelatin solutions. A solid dosage form according to the present invention can include, for example, a pharmaceutically or pesticidally active composition. Further included in the present solid dosage form can be, for example, a food or pigment composition. When the solid dosage form of the present invention contains a pharmaceutical composition, the active substance may be, for example, betamethasone, thioctic acid, sotalol, salbutamol, norphenephrine, silymarin, dihydroergotamine, buflomedil, etofibrat, indomethacin, Oxazepam, acetyldigoxin, piroxicam, haloperidol, isosorbide / mononitrate, amitriptyline, diclofenac, nifedipine, verapamil, pyritinol, nitrendipine, doxycycline, bromhexine, methylprednisolone, clonidine, fenofibrat, allopurinol, pyrenoxine, levoxiroxine Methyldigoxin, o- (β-hydroxyethyl) rutoside, propicillin, acyclovir mononitrate (aciclovir mo nonitrat), paracetamol, naftidrofuryl, pentoxifylline, propafenone, acebutolol, 1-thyroxine, tramadol, bromocriptine, loperamide, ketotifen, fenoterol, Ca-dobelisat, propranolol, minocycline, minocycline, minocycline , Ambroxol, metoprolol, β-sitosterin, enalapril hydrogen maleate, bezafibrat, isosorbide dinitrate, galopamil, xanthinol nicotinate, digitoxin, flunitrazepam, bencyclane, dexpanthenol, pindolol, lorazepam, dilthiazem Piracetam, phenoxymethylpenicillin, furosemide, bromazepam, flunarizine, erythromycin, meth Lopramide, acemetacin, ranitidine, biperiden, metamizole, dexepin, dipotassium chlorazepate, tetrazepam, estramustine / phosphoric acid, terbutaline, captopril, maprotiline, prazosin, atenolol, glibenclamide, cefaclor, etilefrin, cimetidine, hydrophile, hydrophile , Ibuprofen, primidone, clobazam, oxaceprol, medroxyprogesterone, flecainid, flecainid, magnesium pyridoxal-5-phosphate glutamate, hymeclomon, ethophilin clofibrate, vincamin , Cinnarizine, diazepam, ketoprofen, flupentixol, molsidomine, glibornuride (glibo rnurid), dimethindene, melperon, soquinolol, dihydrocodeine, clomethiazole, clemastine, glisoxepid (glisoxepid), caridinogenase, oxyfedrine, baclofen, carboxymethylcystsin, thioridazine, thioridazine, 1-thioridazine Tryptophan, myrtol, bromelain, pleniramine, salazosulfapyridine, astemizole, sulpiride, benserazide, dibenzapine, acetylsalicylic acid, miconazole, nystatin, ketoconazole, sodium picosulfate, cholestyramine, gemfibrocil, rifampin Cortron (fluorcortolon), mexiletine, amoxicillin, terfenadrine, mucopolysaccharide polysulfate , Triazolam, mianserin, thiaprofenic acid, amendinium methylsulfate (amenzinium metilsulfate), mefloquine (me floquin), probucol, quinidine, carbamazepine, Mg-1-aspartic acid, penbutrol, piretanid, amitriptyline, caproterone, valproic acid Sodium, mebeverin, bisacodyl, 5-amino-salicylic acid, dihydralazin, dihydralazin, magaldrat, phenprocoumon, phenprocoumon, amantadine, naproxen, carteolol, famotidine, methyldopa, auranofin, S Triol, nadolol, levomepromazine, doxorubicin, medofenoxat (medofe noxat), azathioprine, flutamide, norfloxacin, fendiline (fen dilin), prajmalium bitartrate, eesin (aescin), acromycin, anipamil, benzocaine, β-carotene, chloramphenicol, chlorodiazepoxide, chlormadinone acetic acid, chlorothiazide, cinnarizine, clonazepam, codeine , Dexamethasone, dicumarol, digoxin, drotaverin, drotaverin, gramicidin, griseofulvin, hexobarbital, hydrochlorothiazide, hydrocortisone, hydroflumethiazide, ketoproten, lonetil (lonetil), medazepam, meflucid, methandrostenolone, slipapenaline, sulfasimerin , Nitrofurantoin, estradiol, papaverine, phenacetin, phenobarbital, phenylbutazone, phenytoin, Donisone, reserpine, spironolactone, streptomycin, sulfamethazine, sulfamethizole, sulfamethoxazole, sulfamethoxydiazine, sulfathiazole, sulfisoxazole, testosterone, tolazamide, tolbutamide, trimethoprim, tyloslysin or a mixture thereof It can be selected from a mixture. The above description is for the purpose of illustrating the structure and application of the present invention, and is not meant to imply any limitation. It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made in the methods and articles of the present invention without departing from the spirit and scope of the invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マエス，ポールベルギー王国ベー−2640，モルセル，フォリストラート 15 (72)発明者スコット，ロバートベルギー王国ベー−9250，ワースマンステール，デン・ヘルト２────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (72) Inventor Maes, Paul Belgian Bey-2640, Morcell, Fo Restrato 15 (72) Inventor Scott, Robert Belgian Bey 9250, Worthmanste , Den Helt 2

Claims

[Claims] 1. A method of encapsulating a caplet in a capsule, comprising the following steps: a. Providing empty first and second capsule shell members; b. Fill at least one of said capsule members with one or more caplets Process, c. Unifying the capsule member, and d. Treating the combined capsule member by low temperature shrinkage. 2. The method of claim 1, wherein the couplet comprises a compressed material. 3. The empty capsule shell is wetted at about 40 to about 90% relative humidity after manufacture. To retain about 16 to about 18% water by weight of the capsule shell, or 2. The method according to claim 1, wherein the water is re-wetted to the water before being fed into the capsule filling machine. The method The first capsule member is combined with a caplet having a moisture content of about 0 to about 12% by weight. During conditioning or assembling, keeping said moisture in a wet state in a capsule filling machine, The second capsule member is processed in the same manner and the encapsulated dosage form is Drying at a relative humidity of 0 to about 40% and a temperature of about 15 to about 60C. 4. 4. The method of claim 3, wherein the encapsulated dosage form is dried at a temperature of about 15 to about 60C. the method of. 5. 5. The method of claim 4, wherein the encapsulated dosage form is dried at a temperature of about 18 to about 25C. the method of. 6. Capsule components are fed into a capsule filling machine, adjusted and assembled 4. The method of claim 3, wherein the relative humidity is maintained between about 60 to about 80% during the step of performing the heating. 7. 4. The method of claim 3, wherein the moisture of the capsule member is about 16 to about 18% by weight. 8. 4. The method of claim 3, wherein the caplet has a water content of about 0 to about 6% by weight. 9. 4. The method of claim 3, wherein the caplet has a water content of about 0 to about 3% by weight. 10. 4. The method of claim 3, wherein the couplet has a conical end. 11. The gap between the capsule member and the caplet is between 0 and 0.5 mm. Method 3. 12. The gap between the capsule member and the caplet is about 0-0.5 mm, The method of claim 11. 13. After drying and shrinking of the capsule member, the encapsulated dosage form is 4. The method of claim 3, wherein the method comprises: 14． 14. The method of claim 13, wherein the coating is enteric. 15. A solid dosage form obtainable by the method of claim 1. 16. A solid dosage form obtainable by the method of claim 3. 17． 7. The solid dosage form of claim 6, wherein the capsule member comprises a hydrophilic polymer. 18. Capsule material is gelatin, starch, casein, chitosan, soy tongue Parkin, safflower protein, alginate, gellan gum, carrageenan, yellow Suntan gum, phthalated gelatin, succinated gelatin, cellulose Talate acetate, polyvinyl acetate, hydroxypropyl methylcellulose, Polyvinyl acetate phthalate, acrylate or methacrylate 7. The polymer of claim 6, wherein the polymer is selected from the group consisting essentially of polymers of polymers or mixtures thereof. Solid dosage form. 19. The capsule member has about 0 to about 40% based on the weight of the hydrophilic polymer. 18. The solid dosage form of claim 17, comprising a pharmaceutically acceptable plasticizer. 20. Plasticizer is polyethylene glycol, glycerol, sorbitol, di Octyl sodium sulfosuccinate, triethyl citrate, trib citrate Cyl, 1,2-propylene glycol, glycerol mono, di or triacete 20. The solid of claim 19, wherein the solid is selected from the group consisting essentially of a salt or a mixture thereof. Dosage form. 21. The capsule member has about 0 to about 10% by weight of the hydrophilic polymer. 18. The solid dosage form of claim 17, comprising a pharmaceutically acceptable lubricant. 22. If the lubricant is aluminum stearate, calcium stearate, Magnesium phosphate, tin stearate, talc, sodium lauryl sulfate, Consists essentially of cytin, mineral oil, stearic acid or silicone or mixtures thereof. 22. The solid dosage form of claim 21, wherein the solid dosage form is selected from the group consisting of: 23. The capsule member has about 0 to about 10% by weight of the hydrophilic polymer. 18. The solid dosage form of claim 17, comprising a pharmaceutically acceptable coloring agent. 24. Colorants are azo dyes, quinophthalone dyes, triphenylmethane dyes, Santen dye, iron oxide or iron hydroxide, titanium dioxide or natural dye or a mixture thereof 24. The solid dosage form of claim 23, wherein the solid dosage form is selected from the group consisting essentially of a compound. 25. Colorant is Sunset Yellow, Alla Red, Amaranth, Cokiny Lured, azogelanin, tartrazine, brilliant black, cantaxane Chin, Patent Blue, Fast Green, Brilliant Blue, Acidog Lean, erythrosine, quinoline yellow, indigotine, curcumin or car 24. The solid dosage form of claim 23, selected from Bon Black. 26. The capsule member has about 0 to about 95% based on the weight of the hydrophilic polymer. 18. The solid dosage form of claim 17, comprising a pharmaceutically acceptable bulking agent. 27. 5. The solid dosage form of claim 4, wherein the capsule member contains a bulking agent. 28. The bulking agent is safflower protein, soy protein, cottonseed protein, Peanut protein, rapeseed protein, lactose, gum arabic, acryle Or methacrylate, cellulose acetyl phthalate, hydroxypropyl Cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethyl Cellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, Shellac, bentonite, polyvinyl acetate phthalate, phthalated zeolite Latin, succinated gelatin, agar, hydroxyalkyl starch or it 28. The solid dosage form of claim 27, wherein the solid dosage form is selected from the group consisting essentially of mixtures thereof. 29. A solid dosage form obtainable by the method of claim 13. 30. A solid pharmaceutical dosage form obtainable by the method of claim 14. 31. Celacephate, polyvinyl acetate phthalate, polymethacrylate Mer, hypromellose phthalate, hydroxyalkyl methylcellulose lid Or a coating selected from the group consisting essentially of mixtures thereof. The solid pharmaceutical dosage form of claim 13. 32. 7. The first and second capsule members have the same or different lengths. Solid dosage form. 33. 7. The method of claim 6, wherein the first and second capsule members have the same or different colors. Solid dosage form. 34. 7. The solid of claim 6, wherein the solid dosage form is bound at the contact area of the capsule member. Body dosage form. 35. 7. The method of claim 6, wherein the solid dosage form is easily splittable at the contact area of the capsule member. Solid dosage form. 36. Caplets contained within the capsule can divide it into separate parts 3. The solid dosage form of claim 2, wherein the solid dosage form has a preforming step or is grooved. 37. Caplets contained in capsules are uncoated or tablets 7. The solid dosage form of claim 6, wherein the solid dosage form is coated with a process-acceptable coating. 38. Immediately before assembly, apply the adhesive on the surface of the couplet and / or the capsule member The method of claim 1, wherein the spraying is performed on an inner surface of the device. 39. 39. The method of claim 38, wherein the adhesive is tackex or an aqueous gelatin solution. . 40. 17. The solid dosage form of claim 15, comprising a pharmaceutically active composition. 41. 16. The solid dosage form of claim 15, comprising a pesticidally active composition. 42. 17. The solid dosage form of claim 15, comprising a food composition. 43. 17. The solid dosage form of claim 15, comprising a pigment composition. 44. Caplets contained in the capsule are betamethasone, thioctic acid, Tarol, salbutamol, norphenephrine, silymarin, dihydroergota Min, buflomedil, etofibrat, indomethacin, oxazepam, ace Tildigoxin, piroxicam, haloperidol, isosorbide / mononitrate, amide Triptyline, diclofenac, nifedipine, verapamil, pyrithinol, Nitrendipine, doxycycline, bromhexine, methylprednisolone , Clonidine, fenofibrat, allopurinol, pirenzepine, levotiro Toxin, tamoxifen, methyldigoxin, o- (β-hydroxyethyl) Tosid, propicillin, acyclovir mononitrate, paracetamol, naftidlov Ril, pentoxifylline, propafenone, acebutolol, 1-thyroxine , Tramadol, bromocriptine, loperamide, ketotifen, fenotero , Ca-doverisat, propranolol, minocycline, nicergoline, Ambroxol, metoprolol, β-sitosterin, enala hydrogen maleate Pre , Bezafiblat, isosorbide dinitrate, galopamil, nicotinic acid xane Tinol, digitoxin, flunitrazepam, bencyclane, dexantheneno , Pindolol, lorazepam, diltiazem, piracetam, phenoxymethyl Penicillin, furosemide, bromazepam, flunarizine, erythromycin, Toclopramide, acemetacin, ranitidine, biperiden, metamizole, dex Sepin, dipotassium chlorazepate, tetrazepam, estramustine phosphate, Terbutaline, captopril, maprotiline, prazosin, atenolol, guri Benclamide, cefaclor, etilephrine, cimetidine, theophylline, hydr Lomorphone, ibuprofen, primidone, clobazam, oxaceptrol, Droxyprogesterone, flecainide, pyridoxal-5-glutamine phosphate Magnesium acid, himechromone, ethophilin clofibrate, vincamine, Cinnarizine, diazepam, ketoprofen, flupentixol, molsidomi , Glibornuride, dimethindene, melperone, soquinolol, dihydrocode In, clomethiazole, clemastine, glisoxepide, caridinogenase, Oxyfedrine, baclofen, carboxymethylcystocin, thioridazine , Betahistine, 1-tryptophan, miritol, bromelain, plenirami , Salazosulfapyridine, astemizole, sulpiride, benserazide, di Benzepine, acetylsalicylic acid, miconazole, nystatin, ketoconazo Sodium, picosulfate sodium, cholestyramine, gemfibrosyl, rifa Ampicin, fluorocortron, mexiletine, amoxicillin, terfenad Phosphorus, mucopolysaccharide polysulfate, triazolam, mianserin, thiaprofenic acid, Mendinium methyl sulfate, mefloquine, probucol, quinidine, cal Bamazepine, Mg-1-aspartic acid, penbutolol, piretanide, amide Liptiline, caproterone, sodium valproate, mebeberin, bisacodyl, 5-amino-salicylic acid, dihydralazine, magaldolat, fenprocommon, Amantadine, naproxen, carteolol, famotidine, methyldopa, o -Lanofin, estriol, nadolol, levomepromazine, doxorubici , Medofenoxat, azathioprine, flutamide, norfloxacin, Enediline, pramalium bitartrate, echin, acromycin, anipamil, Benzo Cain, β-carotene, chloramphenicol, chlorodiazepoxide, chlor Madinone / acetic acid, chlorothiazide, cinnarizine, clonazepam, codeine, de Xamethasone, dicoumarol, digoxin, drotaverine, gramicidin, glycine Theofulvin, hexobarbital, hydrochlorothiazide, hydrocortisone , Hydroflumethiazide, ketoproten, lonetyl, medazepam, mefluside, Metaandrostenolone, sulfaperine, nalidixic acid, nitrazepam, nitro Lofrantin, estradiol, papaverine, phenacetin, phenobarbi Tar, phenylbutazone, phenytoin, prednisone, reserpine, spiro Nolactone, streptomycin, sulfamethazine, sulfamethizole, Rufamethoxazole, sulfamethoxydiazine, sulfathiazole, sulf Fusoxazole, testosterone, tolazamide, tolbutamide, trimethopuri Or an activity selected from the group consisting essentially of tyroslysin or mixtures thereof. 41. The solid dosage form of claim 40, which is a pharmaceutical composition having an active substance.