JPH1149699A

JPH1149699A - 女性慢性下腹疼痛症候群治療剤

Info

Publication number: JPH1149699A
Application number: JP9219815A
Authority: JP
Inventors: Masao Igarashi; 正雄五十嵐
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1997-08-01
Filing date: 1997-08-01
Publication date: 1999-02-23

Abstract

(57)【要約】【課題】消炎酵素剤を有効成分として含有する女性慢
性下腹疼痛症候群治療剤の提供。【解決手段】例えばストレプトキナーゼ、ストレプト
キナーゼ／ストレプトドルナーゼといった消炎酵素剤を
有効成分として含有する女性慢性下腹疼痛症候群治療
剤、特に慢性子宮旁結合織炎治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、女性慢性下腹疼痛
症候群治療剤に関し、詳細には、消炎酵素剤を有効成分
として含有する慢性子宮旁結合織炎をはじめとする女性
慢性下腹疼痛症候群治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】女性の慢性下腹疼痛症候群（Ｃｈｒｏｎ
ｉｃＰｌｅｌｖｉｃＰａｉｎＳｙｎｄｒｏｍｅ）
は、３か月以上持続する骨盤腔内深部における原因不明
の女性の慢性下腹痛を主徴とし、これに腰痛、性交痛、
時には精神的いらいら感、ゆううつ感、不安感などを伴
う女性特有の症候群で、長期にわたり患者本人に苦痛を
与える疾患である。ところで本症状は、従来では他の疾
患と誤診されることが多く、産婦人科医師によっては例
えば、原因不明、心身症、ヒステリー、更年期障害、自
律神経失調症、卵巣機能不全、子宮付属器炎、卵管炎、
子宮頚管カタル、腟部びらん、神経性膀胱炎等の診断が
なされていた。最近に至り腹腔鏡（ラパロスコピー：Ｌ
ａｐａｒｏｓｃｏｐｙ）の普及にともなって本症状に対
する腹腔鏡検査が行われるようになり、この腹腔鏡検査
で観察できる範囲には原因となる病変を発見できないこ
とから、原因不明の女性特有の疼痛として注目されてお
り、心身症すなわち精神的原因で起こる病気ではないか
という説さえ一部の医師の間では信じられているもので
ある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本症状に対する治療法
としては、従来より鎮痛剤、局所麻酔剤を投与すること
で一時的に疼痛を緩和するか、抗うつ剤、心理療法、排
卵抑制剤、腸作用剤投与等あるいは抗生物質療法などが
試みられているが、結局は効果がないことより、最後に
は子宮全摘出あるいは子宮周囲神経切断術等の手術を受
けることとなる患者が多いのが現状である。しかしなが
ら、子宮全摘出手術による外科的治療ではその後の妊娠
が不可能となり、出産を希望する女性に深刻な精神的負
担をかけることになるので、手術に代わるより効果的な
治療方法の確立が要求されていた。

【０００４】本発明者は、かかる原因がはっきり判明し
ない女性の慢性下腹疼痛症候群について、その原因なら
びに診断法を検討してきたが、本症の病態は基本的に
は、子宮頚管から侵入した細菌による慢性子宮旁結合織
炎であることを解明し、その根本的な治療のためにはそ
れ自体に鎮痛作用も麻酔作用も全くない消炎酵素剤が極
めて有効なものであることを新規に見いだし、本発明を
完成させるに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】したがって本発明は、そ
の具体的一態様として、消炎酵素剤を有効成分として含
有する女性慢性下腹疼痛症候群治療剤を提供する。その
なかでも、本発明は特に、消炎酵素剤を有効成分として
含有する慢性子宮旁結合織炎の治療剤を提供するもので
ある。

【０００６】本発明により、現在その原因が不明であり
しかも手術以外に有効な治療法のない慢性下腹疼痛症に
対する全く新しい有効な薬剤療法が提供されるものであ
り、かかる治療法により患者は子宮摘出などの手術を受
けないで薬剤療法のみでこの病気を全治することができ
る。したがって、本発明が提供する治療剤は臨床上極め
て有用な薬剤である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の治療剤において有効成分
として用いられる消炎酵素剤は、それ自体には鎮痛作用
が全くないにも拘らず、上記した原因不明の慢性下腹疼
痛の原因になっている病変およびそれによる痛みをほぼ
完全に根治させることができるものである。特に、慢性
下腹疼痛症のなかで子宮内膜症（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏ
ｓｉｓ）、子宮腺筋症（ａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓｕｔ
ｅｒｉ）、子宮筋腫（ｍｙｏｍａ）、子宮付属器炎（ａ
ｄｎｅｘｉｔｉｓ）、卵管炎（ｓａｌｐｉｎｇｉｔｉ
ｓ）、腹腔内癒着（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌａ
ｄｈｅｓｉｏｎ）、その他の原因疾患のないことが、双
合診、超音波断層診、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、腹腔
鏡検査（ラパロスコピー）等により確認された患者のう
ち、子宮旁結合織の伸展痛（Ｐａｒａｍｅｔｒｉｕｍ−
Ｓｔｒｅｔｃｈ−Ｐａｉｎ：ＰＳＰ）が陽性の女性に対
し本発明の治療剤を連日投与することにより、かかる疼
痛を完全に治癒することができるものである。

【０００８】本発明の有効成分である消炎酵素剤として
は、例えば、ストレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ
／ストレプトドルナーゼ、ウロキナーゼ、トリプシン、
キモトリプシン、プロナーゼ、プロクターゼ、セラチオ
ペプチダーゼ、ブロメライン、セアプローゼＳ、リゾチ
ーム、ｔ−ＰＡ等が挙げられ、主としてタンパク分解酵
素の薬剤として、すでに広く喀痰喀出困難／喀痰喀出不
全、副鼻腔炎、手術後・外傷後の腫脹の緩解、血栓の溶
解などの目的に臨床的に使用されている消炎酵素剤であ
る。このような消炎酵素剤が女性慢性下腹疼痛症候群の
治療に著効を示すことは今までなんら知られていなかっ
たものであり、本発明者によりまったく新規に見いださ
れた事項である。

【０００９】したがって本発明は、消炎酵素剤としてス
トレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ／ストレプトド
ルナーゼ、ウロキナーゼ、トリプシン、キモトリプシ
ン、プロナーゼ、プロクターゼ、セラチオペプチダー
ゼ、ブロメライン、セアプローゼＳ、リゾチーム、ｔ−
ＰＡからなる群から選択される１種を有効成分として含
有する女性慢性下腹疼痛症候群治療剤、特に、慢性子宮
旁結合織炎治療剤を提供するものである。そのなかで
も、ストレプトキナーゼまたはストレプトキナーゼ／ス
トレプトドルナーゼ（商品名：バリダーゼ、登録商標）
が、極めて有効な消炎酵素剤であることが判明した。し
たがって、より具体的な本発明の態様としては、ストレ
プトキナーゼまたはストレプトキナーゼ／ストレプトド
ルナーゼを有効成分とする女性慢性下腹疼痛症候群治療
剤を提供するものであり、更に具体的な態様としては、
ストレプトキナーゼまたはストレプトキナーゼ／ストレ
プトドルナーゼを有効成分とする慢性子宮旁結合織炎治
療剤を提供するものでもある。

【００１０】本発明が提供する治療剤における剤形とし
ては、含有される有効成分が消炎酵素剤としてのタンパ
ク分解酵素であることより、上記に例示した消炎酵素剤
のなかには、経口投与されると胃腸管において分解され
るものも多く、そのまま吸収される酵素成分は微量に過
ぎない場合がある。したがって、経口投与された場合に
は胃腸管での分解をできるだけ少なくするように特別に
加工された製剤が使用されている例もあり、さらには本
発明の治療剤の剤形としては例えば、胃腸での分解を避
けるために口腔内投与剤（バッカル剤）あるいは注射剤
を挙げることができる。

【００１１】しかしながら、本発明の治療剤の剤形にあ
っては、これ以外に従来から使用されている静注剤、経
口剤、カプセル剤、粉末剤または顆粒剤、さらには腟挿
入剤（腟坐剤、腟錠、ゼリー剤）のいずれかの剤形であ
っても良いことはいうまでもない。上記に例示したなか
でも、特にバッカル剤、注射剤、特殊加工経口剤、さら
には腟挿入剤としての腟坐剤、腟錠またはゼリー剤の剤
形が特に好ましいものであることが判明した。

【００１２】本発明の治療剤としての消炎酵素剤の投与
量は、特に厳密に制限されるものではなく、特に消炎酵
素剤自体の剤形によって異なるが、通常これらの消炎酵
素剤が従来の喀痰喀出困難／喀痰喀出不全、副鼻腔炎、
手術後・外傷後の腫脹の緩解、血栓の溶解などの目的に
使用されている量の範囲を基準として、本発明の治療目
的に応じ適宜増減することができる。すなわち、消炎酵
素剤としてストレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ／
ストレプトドルナーゼ、ウロキナーゼ、トリプシン、キ
モトリプシン、プロナーゼ、ｔ−ＰＡ等を選択する場合
には、これらの消炎酵素剤の一日有効投与単位を基準と
して、またブロメライン、セアプローゼＳ、リゾチーム
等を選択する場合にはこれらの消炎酵素剤の１日有効投
与量あるいは力価を基準として、適宜増減することがで
きる。

【００１３】そのような有効投与量により、例えば慢性
下腹疼痛症に対しては、バッカル剤、注射剤、特殊加工
経口剤が特に有効なものであり、軽症の場合には２週間
程度の投与で軽快ないし全治することが多い。なお、重
傷の場合には完治するまでに６か月以上の連日投与が必
要となる場合もある。一方、本発明の治療剤が腟挿入剤
である腟坐剤、腟錠またはゼリー剤の形態にある場合に
は、その投与量はバッカル剤あるいは特殊加工経口剤の
場合とは異なり、そのほぼ４分の１程度の量で十分であ
り、しかも治癒までの期間も短縮されることが判明し
た。

【００１４】したがって、本発明が提供する最も好まし
い具体的態様としては、ストレプトキナーゼまたはスト
レプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼを有効成分とす
る腟挿入剤である腟坐剤、腟錠またはゼリー剤の形態に
ある慢性子宮旁結合織炎治療剤をはじめとする、特に慢
性下腹疼痛症治療剤である。

【００１５】

【実施例】以下に、本発明が提供する治療剤の有用性に
ついて、実際の臨床応用例および製剤化法を記載するこ
とにより説明する。臨床応用例：Ｉ．ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ（商品
名／登録商標：バリダーゼ）バッカルによる、慢性下腹
疼痛症治療効果

【００１６】（対象患者）双合診、超音波断層診、磁気
共鳴画像法（ＭＲＩ）、腹腔鏡検査（ラパロスコピー）
等により診断を行い、子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮筋
腫、子宮付属器炎、卵管炎、腹腔内癒着その他の原因疾
患のないことが判明した患者のうち、更に子宮旁結合織
における伸展痛（Ｐａｒａｍｅｔｒｉｕｍ−Ｓｔｒｅｔ
ｃｈ−Ｐａｉｎ：ＰＳＰ）試験が陽性の患者２２名を対
象とした。この伸展痛試験（ＰＳＰ−ｔｅｓｔ）は、内
診指の先を側腟円蓋に深く挿入して子宮腟部の左右の移
動痛の有無により慢性子宮旁結合織炎と認定する、本発
明者により確立された診断法であり、上記の陽性患者２
２名は、これにより原因不明の慢性下腹疼痛症と認定さ
れた。

【００１７】（治療方法）上記により、慢性下腹疼痛症
と認定された患者２２名に対して、ストレプトキナーゼ
／ストレプトドルナーゼのバッカル錠（商品名：バリダ
ーゼバッカル）を１日４錠を２週間にわたり投与した。
バリダーゼバッカルは、ストレプトキナーゼを１万単位
およびストレプトドルナーゼを２５００単位で含有する
バッカル錠である。なお投与にあたっては、患者２２名
の血中クラミジアＩｇＧおよびＩｇＡ抗体検査を行い、
その検査の結果に基づき以下の投与スケジュールとし
た。

【００１８】血中クラミジアＩｇＧおよび／またはＩ
ｇＡの陽性患者には、バリダーゼバッカルと共にクラミ
ジアに対する抗菌剤としてノルフロキサシンまたはレボ
フロキサシンを同時投与した。

【００１９】血中クラミジアＩｇＧおよびＩｇＡがと
もに陰性の患者のうち、ＣＲＰ（Ｃ反応性蛋白）および
／または白血球増多症（ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｓｉｓ）が
陽性の患者に対しては抗菌剤ならびにバリダーゼバッカ
ルを、ＣＲＰおよび白血球増多症が陰性の患者に対して
はバリダーゼバッカルのみを投与した。

【００２０】（結果）その２週間投与による治療の結
果、医師による効果判断基準として子宮旁結合織におけ
る伸展痛（ＰＳＰ）の有無、ならびに患者自身の効果判
断基準としての自覚疼痛（月経困難、性交痛、月経痛）
の程度を評価した。その結果を表１にまとめた。

【００２１】

【表１】

【００２２】表中の結果からも明らかなように、バリダ
ーゼバッカル投与により、医師による効果判断としての
内診指による子宮腟部の左右の移動痛である子宮旁結合
織における伸展痛は、２２名の対象患者中１８名が完
治、３名に症状の減少が確認された。一方患者の自覚痛
（月経困難、性交痛、月経痛）においては、１９名が完
治、２名が症状の減少であったと評価されている。

【００２３】内診および自覚痛の両評価をクロス評価し
てみると、内診においてその伸展痛が完治した患者１８
名自身の自覚症状としての自覚痛（月経困難、性交痛、
月経痛）は、１８名中では、１７名が完治、１名が症状
の減少と評価しているものであった。また内診において
症状の減少が見られた３名の患者においては、自覚症状
としての自覚痛は２名が消失と評価するものであった。
以上の治療例から見れば、本発明の消炎酵素剤を有効成
分として含有する治療剤は、原因不明の慢性下腹疼痛症
に対して極めて有効な治療剤となることが確認される。
なお、他の消炎酵素剤においても同様の治療効果を示す
ものであった。

【００２４】ＩＩ．腟内投与による治療効果バリダーゼバッカル錠を１日４回、４錠／日、口腔内に
４週間投与して下腹痛が未だ全治していない症例５例に
対し、口腔内投与を中止して就寝前に１錠／日を腟内へ
投与した。２週間の連続投与の結果、全例において下腹
痛は消失し、子宮旁結合織の伸展痛（ＰＳＰ）は４例で
消失、１例で著明に改善した。以上の成績は、口腔内、
経腸管、あるいは場合によっては注射投与に比べて腟内
投与がより優れた臨床効果を発揮し得ることを示してい
る。これは、腟内投与を行った場合、本発明の有効成分
である消炎酵素剤が病変のある子宮旁結合織に近い部位
に到達し、腟壁および子宮頸管を経由して子宮旁結合織
にある病変部位に直接、多量に作用し得るためである。
バリダーゼバッカル錠の有効成分であるストレプトキナ
ーゼ／ストレプトドルナーゼ以外の他の消炎酵素剤、例
えばブロメライン、リゾチーム等を用いた場合であって
も、腟内投与によって上記と同様の優れた治療効果を得
た。

【００２５】製剤化法：本発明の有効成分である消炎酵
素剤を含有する治療剤を製剤化するにあたっては、従来
から慣用されている製剤技術を用い、通常の製剤担体も
しくは希釈剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セ
ルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシ
ア、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドン等の結合剤；ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、水添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウム
カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロース等の崩壊剤；さらには適宜パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等の保存剤
や、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の
溶解補助剤等とともに、投与に適した剤形に製剤化する
ことができる。特に本発明の治療剤にあっては、すでに
上記した消炎酵素剤が現実に市販されている剤形のまま
投与し得る利点を有するものでもある。

【００２６】また、本発明の治療剤は特に、腟挿入剤と
しての腟坐剤、腟錠またはゼリー剤の剤形とすることが
好ましく、このような腟挿入剤はこれまでの消炎酵素剤
には見られなかったまったく新しい製剤形態である。

【００２７】かかる腟挿入剤は例えば次のようにして製
剤化することができる。すなわち、腟坐剤の場合には、
本発明の有効成分である消炎酵素剤の有効量を、通常の
坐剤の基剤、特にウィテップゾール等の油性基剤あるい
はマクロゴール等の水溶性基剤中に他の適当な賦形剤、
例えば精製白糖とともに配合し、腟坐剤としての球形坐
剤あるいは卵形坐剤に成型することにより製剤化でき
る。一方腟錠としての製剤化にあっては、上記した製剤
担体もしくは希釈剤を適宜選択し、通常の錠剤化技術に
従い錠剤化を行えばよいが、なかでも乾式工程による錠
剤化が好ましい。また、腟錠としての特性からみて、発
泡錠とするのが好ましく、このような発泡剤としては適
当な有機酸、例えば酒石酸と炭酸水素ナトリウムとを組
み合わせ配合しておくのがよい。

【００２８】なお、本発明の有効成分である消炎酵素剤
のうち、熱により失活するものを腟挿入剤とする場合に
は、腟坐剤の製造工程中での活性の低下を回避するため
に、腟錠とする方がより好ましい。

【００２９】以下にこのような腟挿入剤の具体的処方を
例示する。製剤例１（腟坐剤）ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ１０，０００Ｕ／２，５００Ｕ精製白糖０．４ｇウィテップゾールＨ−１５適量全量２．０ｇストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼと精製白糖
をよく混合し、溶解したウィテップゾールＨ−１５中に
均一に分散した後、卵形のプラスチックコンテナーに充
填し、冷却して坐剤とする。

【００３０】製剤例２（腟坐剤）ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ１０，０００Ｕ／２，５００Ｕ乳糖０．５ｇマクロゴール４００００．１５ｇマクロゴール１０００適量全量４．０ｇストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼと乳糖をよ
く混合し、溶解したマクロゴール中に均一に分散した
後、プラスチックコンテナーに充填し、冷却して坐剤と
する。

【００３１】製剤例３（腟錠）ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ１０，０００Ｕ／２，５００Ｕトウモロコシデンプン１４．６ｍｇアラビアゴム１４．６ｍｇステアリン酸マグネシウム３．３ｍｇ精製白糖適量全量３３０．０ｍｇ上記成分により、通常の錠剤の製法に従い乾式打錠法に
より腟錠を得た。

【００３２】製剤例４（腟発泡錠）ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ１０，０００Ｕ／２，５００Ｕ酒石酸１５０．０ｍｇ炭酸水素ナトリウム８５．０ｍｇ結晶セルロース１００．０ｍｇステアリン酸マグネシウム７．５ｍｇ乳糖適量全量５００．０ｍｇ上記成分により、通常の錠剤の製法に従い乾式打錠法に
より腟発泡錠を得た。

【００３３】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明の有効成分
である消炎酵素剤を含有する治療剤は、女性慢性下腹疼
痛症候群を根本的に治癒させるものであり、従来有効な
治療方法のなかった疾患に対するまったく新しい新規な
治療剤である。かかる本発明の治療剤は、これまでは原
因不明の慢性下腹痛の治療法として子宮全摘出手術ある
いは子宮周囲神経切断術等の手術を受けなければならな
かったものに対して、薬剤療法だけで完治することが可
能となり、患者に与える負担も軽減され、その医療上の
有用性は顕著なものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 37/54 ＡＡＨ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】消炎酵素剤を有効成分として含有する女
性慢性下腹疼痛症候群治療剤。
【請求項２】消炎酵素剤がストレプトキナーゼ、スト
レプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ、ウロキナー
ゼ、トリプシン、キモトリプシン、プロナーゼ、プロク
ターゼ、セラチオペプチダーゼ、ブロメライン、セアプ
ローゼＳ、リゾチーム、ｔ−ＰＡから選択される１種で
ある請求項１記載の治療剤。
【請求項３】ストレプトキナーゼ、ストレプトキナー
ゼ／ストレプトドルナーゼ、ウロキナーゼ、トリプシ
ン、キモトリプシン、プロナーゼ、プロクターゼ、セラ
チオペプチダーゼ、ブロメライン、セアプローゼＳ、リ
ゾチーム、ｔ−ＰＡからなる群より選択される消炎酵素
剤を有効成分とする女性慢性下腹疼痛症候群治療剤。
【請求項４】女性慢性下腹疼痛症候群が、慢性子宮旁
結合織炎である請求項１ないし３のいずれかに記載の治
療剤。
【請求項５】腟挿入剤、注射剤、静注剤、経口剤、バ
ッカル剤、カプセル剤、粉末剤または顆粒剤の形態であ
る請求項１ないし４のいずれかに記載の治療剤。
【請求項６】ストレプトキナーゼまたはストレプトキ
ナーゼ／ストレプトドルナーゼを有効成分とする女性慢
性下腹疼痛症候群治療剤。
【請求項７】ストレプトキナーゼまたはストレプトキ
ナーゼ／ストレプトドルナーゼを有効成分とする慢性子
宮旁結合織炎治療剤。
【請求項８】腟挿入剤である腟坐剤、腟錠またはゼリ
ー剤の形態である請求項６または７記載の治療剤。