JPH1132766A - ヒトｂａｉ遺伝子及びその利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】特に遺伝子診断並びに新しい治療法の開発に利
用できる新規なヒト遺伝子、血管新生の亢進に起因する
各種の疾患及び病態の処置に有用な新規なペプチド及び
該ペプチドを有効成分とする医薬を提供する。 【解決手段】配列番号：１、２又は３で示されるアミノ
酸配列をコードするヒトＢＡＩ遺伝子、同遺伝子産物の
タイプ１リピートに相当するアミノ酸配列を有するペプ
チド及び該ペプチドを有効成分とする医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトの疾患の予
防、診断及び治療の指針として有用な遺伝子、より詳し
くは、脳において特異的に発現され、脳における発癌と
その進展に重要な役割を果たしていると考えられるヒト
遺伝子に関し、特に遺伝子診断並びに新しい治療法の開
発に利用可能な遺伝子に関する。また、本発明は、当該
遺伝子に関連する新規なペプチド、より詳しくは内皮細
胞の増殖抑制作用を有し、例えば血管新生の亢進に起因
するような各種の疾患及び病態の処置等に有用なペプチ
ド及び該ペプチドを有効成分とする医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】血管新生は、新しい血管の成長の刺激因
子と抑制因子との局地的バランスによりコントロールさ
れており、これは正常の生理的状態では抑制されている
〔I.J.Fidler, et al., Cell, 79, 185 (1994); J. Fol
kman, Nature Med., 1, 27 (1995); D. Hanahan, et a
l., Cell, 86, 353 (1996)〕。トロンボスポンディン
（ＴＳＰ）、アンギオスタチン（angiostatin）、エン
ドスタチン（endostatin）及びグリオーマ由来血管新生
抑制因子（glioma-derived angiogenesis inhibitory f
actor）等、内因性の種々の血管新生の負の制御因子
は、血管の静止（quiescence）維持に重要な役割を果た
していると考えられている。

【０００３】また、近年の研究によれば、かかる血管新
生は，各種固形癌の成長，存続及び転移に必須のもので
あり、癌が進展するには、腫瘍細胞は、自らの増殖のた
めの血液供給を得る上で、血管新生につながる遺伝的変
異を経なければならないことが明らかとなってきてい
る。例えば、膠芽腫（glioblastoma）は、最も顕著に新
生血管形成される新生物のひとつであり、グリオーマか
らのより悪性形態である膠芽腫への進展は、血管増殖、
内皮細胞の細胞学的変化及び内皮細胞過形成から明らか
なように、新生血管形成の存在と結びついている。

【０００４】一方、ｐ５３癌抑制遺伝子の変異は、ヒト
癌に見出される遺伝的変異において最も普遍的なもので
あり、ヒトの発癌に関与する最も重要な遺伝子のひとつ
とされている〔M. Hollstein, et al., Science, 253,
49 (1991)〕。このｐ５３の変異は、腫瘍進展に殊に顕
著な役割を果たしていることが明らかであり、例えば、
野生型ｐ５３の欠失は、ＴＳＰ１遺伝子の発現低下に至
り、線維芽細胞をより血管新生的な表現型に変化させる
ことが知られている〔K.M. Dameron, Science,265, 158
2 (1994)〕。

【０００５】しかして、新生血管形成は、ｐ５３不活化
の直接の結果であると考えられ〔E.G. Van Meir, et a
l., Nature Genet., 8, 171 (1994)〕、これは、おそら
くｐ５３によって制御されている遺伝子の転写活性化の
欠失によるものと思われる〔B. Vogelstein et al., Ce
ll, 70, 523 (1992)〕。

【０００６】従って、ｐ５３によって制御されているそ
の標的遺伝子の同定、解明は、血管新生抑制を始めとす
るｐ５３の生物学的機能の研究に重要であり、ひいて
は、癌等の血管新生亢進に起因する各種の疾患及び病態
の解明及びそれら疾患及び病態の予防及び治療法の開発
の面からも斯界で望まれているところである。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、癌抑制遺伝
子産物ｐ５３の標的遺伝子（p53-target gene or p53-i
nducible gene）、即ちｐ５３による特異的な転写制御
下にある新規なヒト遺伝子を見出し、これを同定して前
記斯界で要望される所望の情報を提供することを目的と
する。

【０００８】また、本発明は、かかる新規なヒト遺伝子
に顕著な相同性を有し、構造的並びに遺伝子発現パター
ンにおける共通性及びその生物学的機能の類似性によ
り、上記遺伝子のファミリーと認識される一連の関連遺
伝子を提供することを目的とする。

【０００９】更に、本発明は、当該遺伝子によってコー
ドされている特定領域に相当するアミノ酸配列を有する
新規なペプチド及び該ペプチドを有効成分とする医薬を
提供することをも目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、配列番
号：１で示されるアミノ酸配列をコードする塩基配列を
含む遺伝子及びそのファミリー遺伝子から選択されるヒ
トＢＡＩ遺伝子、配列番号：１、２又は３で示されるア
ミノ酸配列の全部又は一部をコードする塩基配列を含む
該遺伝子、特に、配列番号：４で示される塩基配列の全
部又は一部を含む遺伝子、配列番号：５で示される塩基
配列の全部又は一部を含む遺伝子及び配列番号：６で示
される塩基配列の全部又は一部を含む遺伝子が提供され
る。

【００１１】また、本発明によれば、上記ヒトＢＡＩ遺
伝子がコードするタイプ１リピートに相当するアミノ酸
配列を有することを特徴とするペプチドが提供される。

【００１２】更に、本発明によれば、以下の各態様の上
記ペプチドが提供される。

【００１３】(1) 配列番号：１で示されるアミノ酸配
列からなるヒトＢＡＩ１遺伝子産物の第１、第２、第
３、第４及び第５のタイプ１リピートから選択される少
なくともひとつのリピートに相当するアミノ酸配列を有
する上記ペプチド。

【００１４】(2) 配列番号：２で示されるアミノ酸配
列からなるヒトＢＡＩ２遺伝子産物の第１、第２、第３
及び第４のタイプ１リピートから選択される少なくとも
ひとつのリピートに相当するアミノ酸配列を有する上記
ペプチド。

【００１５】(3) 配列番号：３で示されるアミノ酸配
列からなるヒトＢＡＩ３遺伝子産物の第１、第２、第３
及び第４のタイプ１リピートから選択される少なくとも
ひとつのリピートに相当するアミノ酸配列を有する上記
ペプチド。

【００１６】(4) タイプ１リピートに相当するアミノ
酸配列が、システイン残基をアラニン残基に置換したア
ミノ酸配列からなる上記ペプチド。

【００１７】(5) 配列番号：７、８、９、１０、１
１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８で示
されるアミノ酸配列から選択される少なくともひとつの
配列を含む上記ペプチド。

【００１８】更にまた、本発明によれば、上記ペプチド
を有効成分として含有する医薬、特に、血管新生の亢進
に起因する各種疾患及び病態の処置等に使用される当該
医薬が提供される。

【００１９】以下、本明細書におけるアミノ酸、ペプチ
ド、塩基配列、核酸等の略号による表示は、ＩＵＰＡＣ
−ＩＵＢの規定〔IUPAC-IUB Communication on Biologi
calNomenclature, Eur. J. Biochem., 138, 9 (198
4)〕、「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作
成のためのガイドライン」（特許庁編）及び当該分野に
おける慣用記号に従うものとする。

【００２０】また、本明細書に用いられる「ペプチド」
なる用語は、その構成アミノ酸数には限定なく、例えば
オリゴペプチド、ポリペプチド及びマクロペプチド乃至
蛋白質を包含するものとする。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明遺伝子の一具体例として
は、後述する実施例に示される「ＢＡＩ１」、「ＢＡＩ
２」及び「ＢＡＩ３」とそれぞれ名付けられた各クロー
ンの有するＤＮＡ配列から演繹されるものを挙げること
ができ、それらの各塩基配列は、配列表に示されるとお
りである。

【００２２】本発明遺伝子ＢＡＩ１（脳特異的血管新生
抑制因子１：brain-specific angiogenesis inhibitor
1）は、脳に特異的に発現される新規なｐ５３標的ヒト
遺伝子であり、１５８４アミノ酸のペプチドからなるそ
の予想蛋白は、７旋回膜通過領域（seven-span transme
mbrane region）及びトロンボスポンディン（ＴＳＰ）
様タイプ１リピートを有する細胞外領域を含むことによ
り構造的に特徴付けられる。かかる構造的特徴、生理活
性及びその遺伝子発現パターン等によれば、該ＢＡＩ１
遺伝子は、血管新生の阻害作用を有する膜蛋白であると
考えられ、これは膠芽腫等の腫瘍抑制に重要な役割を果
たしているものと考えられる。

【００２３】本発明において、ＢＡＩ１のファミリー遺
伝子とは、この新規ヒト遺伝子ＢＡＩ１の遺伝子産物に
配列相同性を有し、上記構造的特徴並びに遺伝子発現パ
ターンにおける共通性及びその生物学的機能の類似性に
よりひとつの遺伝子ファミリーと認識される一連の関連
遺伝子を言い、これらの一具体例は、例えば上記したＢ
ＡＩ２及びＢＡＩ３である。

【００２４】尚、上記配列相同性は、通常、アミノ酸配
列の全体において約２５％以上であることができる。

【００２５】ＢＡＩ２及びＢＡＩ３の予想蛋白は、ＢＡ
Ｉ１のそれと著しい相同性を示し、同じく、７旋回膜通
過領域及びＴＳＰ様タイプ１リピートを有する細胞外領
域を有している。ＢＡＩ１と同じく、この両遺伝子は、
脳に特異的に発現されており、その発現パターンの類似
性によれば、同一タイプの細胞により発現されるものと
考えられる。

【００２６】従って、本発明にかかるこれら遺伝子ファ
ミリーは、脳における発癌とその進展に重要な役割を果
たしているものと考えられ、例えば、本発明遺伝子の発
現を目的とする遺伝子治療或は本発明遺伝子産物の生体
への投与は、癌の予防及び治療に有用であると考えられ
る。殊に、野生型ｐ５３による制御を受けているＢＡＩ
１遺伝子においては、ｐ５３遺伝子変異が認められる各
種の癌等の場合のようにｐ５３の癌抑制機能が失われた
結果として癌化に向かうとされる個体において、その利
用が好適と考えられる。

【００２７】尚、本発明遺伝子は、例えば配列番号：１
〜３の具体例で示されるアミノ酸配列からなる蛋白質を
コードする塩基配列を含む遺伝子又は配列番号：４〜６
で示される塩基配列の全部或は一部を含むポリヌクレオ
チドからなる遺伝子として例示されるが、特にこれらに
限定されることなく、例えば、上記特定のアミノ酸配列
において一定の改変を有する遺伝子や上記特定の塩基配
列と一定の相同性を有する遺伝子であることができる。

【００２８】即ち、本発明遺伝子には、配列番号：１〜
３に示されるアミノ酸配列において１又は複数のアミノ
酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなる蛋
白質をコードする塩基配列を含む遺伝子もまた包含され
る。ここで、「アミノ酸の欠失、置換又は付加」の程度
及びそれらの位置等は、改変された蛋白質が、配列番
号：１〜３で示されるアミノ酸配列からなる蛋白質と同
様の機能を有する同効物であれば特に制限されない。具
体的には、血管新生抑制活性を保持するものが挙げられ
る。

【００２９】尚、これらアミノ酸配列の改変（変異）等
は、天然において、例えば突然変異や翻訳後の修飾等に
より生じることもあるが、天然由来の遺伝子（例えば本
発明の具体例遺伝子）に基づいて人為的に改変すること
もできる。本発明は、このような改変・変異の原因及び
手段等を問わず、上記特性を有する全ての改変遺伝子を
包含するものである。

【００３０】上記の人為的手段としては、例えばサイト
スペシフィック・ミュータゲネシス〔Methods in Enzym
ology, 154, 350, 367-382 (1987)；同 100, 468 (198
3)；Nucleic Acids Res., 12, 9441 (1984)；続生化学
実験講座１「遺伝子研究法II」、日本生化学会編, p105
(1986)〕等の遺伝子工学的手法、リン酸トリエステル
法やリン酸アミダイト法等の化学合成手段〔J. Am. Che
m. Soc., 89, 4801 (1967)；同 91, 3350 (1969)；Scie
nce, 150, 178 (1968)；Tetrahedron Lett., 22,1859
(1981)；同 24, 245 (1983)〕及びそれらの組合せ方法
等が例示できる。

【００３１】また、本発明遺伝子の態様として、配列番
号：４〜６で示される塩基配列の全部或は一部を含むポ
リヌクレオチドからなる遺伝子を例示できるが、この塩
基配列は、上記アミノ酸配列（配列番号：１〜３）の各
アミノ酸残基を示すコドンの一つの組合せ例でもあり、
本発明遺伝子はこれらに限らず、各アミノ酸残基に対し
て任意のコドンを組合せ選択した塩基配列を有すること
も勿論可能である。該コドンの選択は、常法に従うこと
ができ、例えば利用する宿主のコドン使用頻度等を考慮
することができる〔Ncleic Acids Res., 9, 43 (198
1)〕。

【００３２】また、本発明遺伝子は、例えば配列番号：
４〜６の具体例で示されるように、一本鎖ＤＮＡの塩基
配列として表示されるが、本発明はかかる塩基配列に相
補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドやこれらの両
者を含むコンポーネントも当然に包含するものであり、
また、ｃＤＮＡ等のＤＮＡに限定されることもない。

【００３３】更に、本発明の遺伝子は、前記のとおり、
配列番号：４〜６に示される塩基配列と一定の相同性を
有する塩基配列からなるものも包含するものである。か
かる遺伝子としては、少なくとも、下記に掲げるような
ストリンジェントな条件下で、配列番号：４〜６で示さ
れる塩基配列からなるＤＮＡとハイブリダイズし、一定
の条件下で洗浄してもこれより脱離しないものが挙げら
れる。

【００３４】即ち、配列番号：４〜６のいずれかのコー
ド領域塩基配列を有するＤＮＡと、０．１％ＳＤＳを含
む６×ＳＳＣ中６０℃の条件下にハイブリダイズし、
０．１％ＳＤＳを含む２×ＳＳＣ中４５℃の条件下での
洗浄においても該ＤＮＡから脱離しない塩基配列を有す
る遺伝子が例示される。

【００３５】本発明遺伝子は、本発明により教示された
本発明遺伝子の具体例についての配列情報に基づいて、
一般的遺伝子工学的手法により容易に製造・取得するこ
とができる〔Molecular Cloning 2d Ed, Cold Spring H
arbor Lab. Press (1989)；続生化学実験講座「遺伝子
研究法I、II、III」、日本生化学会編（1986）等参
照〕。

【００３６】具体的には、本発明遺伝子が発現される適
当な起源より、常法に従ってｃＤＮＡライブラリーを調
製し、該ライブラリーから、本発明遺伝子に特有の適当
なプローブや抗体を用いて所望クローンを選択すること
により実施できる〔Proc. Natl. Acad. Sci., USA., 7
8, 6613 (1981)；Science, 222, 778 (1983)等〕。

【００３７】上記において、ｃＤＮＡの起源としては、
本発明の遺伝子を発現する各種の細胞、組織やこれらに
由来する培養細胞等が例示され、これらからの全ＲＮＡ
の分離、ｍＲＮＡの分離や精製、ｃＤＮＡの取得とその
クローニング等はいずれも常法に従い実施できる。ま
た、ｃＤＮＡライブラリーは市販されてもおり、本発明
においてはそれらｃＤＮＡライブラリー、例えばクロー
ンテック社（Clontech Lab. Inc.）より市販の各種ｃＤ
ＮＡライブラリー等を用いることもできる。

【００３８】本発明遺伝子をｃＤＮＡライブラリーから
スクリーニングする方法も、特に制限されず、通常の方
法に従うことができる。具体的には、例えばｃＤＮＡに
よって産生される蛋白質に対して、該蛋白質特異抗体を
使用した免疫的スクリーニングにより対応するｃＤＮＡ
クローンを選択する方法、目的のＤＮＡ配列に選択的に
結合するプローブを用いたプラークハイブリダイゼーシ
ョン、コロニーハイブリダイゼーション等やこれらの組
合せ等を例示できる。

【００３９】ここで用いられるプローブとしては、本発
明遺伝子の塩基配列に関する情報をもとにして化学合成
されたＤＮＡ等が一般的に例示できるが、勿論既に取得
された本発明遺伝子そのものやその断片も良好に利用で
きる。また、本発明遺伝子の塩基配列情報に基づき設定
したセンス・プライマー、アンチセンス・プライマーを
スクリーニング用プローブとして用いることもできる。

【００４０】本発明遺伝子の取得に際しては、ＰＣＲ法
〔Science, 230, 1350 (1985)〕によるＤＮＡ／ＲＮＡ
増幅法も好適に利用できる。殊に、ライブラリーから全
長のｃＤＮＡが得られ難いような場合には、ＲＡＣＥ法
〔Rapid amplification of cDNA ends；実験医学、12
(6), 35 (1994)〕、殊に 5'-ＲＡＣＥ法〔M.A. Frohma
n, etal., Proc. Natl. Acad. Sci., USA., 8, 8998 (1
988)〕等の採用が好適である。

【００４１】かかるＰＣＲ法の採用に際して使用される
プライマーは、既に本発明によって明らかにされた本発
明遺伝子の配列情報に基づいて適宜設定でき、これは常
法に従い合成できる。

【００４２】尚、増幅させたＤＮＡ／ＲＮＡ断片の単離
精製は、前記のとおり常法に従うことができ、例えばゲ
ル電気泳動法等によればよい。

【００４３】また、上記で得られる本発明遺伝子或は各
種ＤＮＡ断片は、常法、例えばジデオキシ法〔Proc. Na
tl. Acad. Sci., USA., 74, 5463 (1977)〕やマキサム
−ギルバート法〔Methods in Enzymology, 65, 499 (19
80)〕等に従って、また簡便には市販のシークエンスキ
ット等を用いて、その塩基配列を決定することができ
る。

【００４４】本発明が提供するＢＡＩ遺伝子の利用によ
れば、後記詳述するように、一般の遺伝子工学的手法を
用いることにより、該遺伝子産物（ＢＡＩ蛋白）を含む
本発明ペプチドを容易に大量に安定して製造することが
できる。

【００４５】即ち、本発明は、上記ＢＡＩ遺伝子を含有
するベクター（発現ベクター）及び該ベクターによって
形質転換された宿主細胞並びに該宿主細胞を培養するこ
とにより本発明ペプチドを製造する方法をも提供するも
のである。

【００４６】また、本発明遺伝子の利用によれば、例え
ば該遺伝子の一部又は全部の塩基配列を利用することに
より、個体もしくは各種組織における本発明遺伝子の発
現の検出を行うことができる。かかる検出は常法に従っ
て行うことができ、例えばＲＴ−ＰＣＲ〔Reverse tran
scribed-Polymerase chain reaction; E.S. Kawasaki,
et al., Amplification of RNA. In PCR Protocol, A G
uide to methods andapplications, Academic Press, I
nc., SanDiego, 21-27 (1991)〕によるＲＮＡ増幅やノ
ーザンブロッティング解析〔Molecular Cloning, Cold
Spring HarborLab. (1989)〕、in situ ＲＴ−ＰＣＲ
〔Nucl. Acids Res., 21, 3159-3166 (1993)〕や in si
tu ハイブリダイゼーション等の細胞レベルでのそれら
測定、ＮＡＳＢＡ法〔Nucleic acid sequence-based am
plification, Nature, 350, 91-92(1991)〕及びその他
の各種方法によりいずれも良好に実施し得る。

【００４７】尚、ＰＣＲ法を採用する場合において、用
いられるプライマーは、本発明遺伝子のみを特異的に増
幅できる該遺伝子特有のものである限り何等限定され
ず、本発明遺伝子の配列情報に基いてその配列を適宜設
定することができる。通常、これは２０〜３０ヌクレオ
チド程度の部分配列を有するものとすることができる。

【００４８】このように、本発明遺伝子には、本発明に
かかるＢＡＩ遺伝子検出用の特異プライマー及び／又は
特異プローブとして使用されるＤＮＡ断片もまた包含さ
れるものである。

【００４９】尚、前記した本発明遺伝子を利用する遺伝
子治療或は処置においては、必ずしも本発明遺伝子の全
て、即ち全配列からなる遺伝子が必要とされることはな
く、本発明にかかる遺伝子の所望機能と実質的に同質な
機能を保持する限りにおいて、前記した改変体或は一部
配列からなる遺伝子を良好に使用することができる。

【００５０】かかる一部配列の具体例としては、例え
ば、前記したタイプ１リピート部位のある任意領域や、
その繰返し単位からなる領域等を例示することができ
る。

【００５１】本発明ペプチドは、上記本発明のＢＡＩ遺
伝子がコードする遺伝子産物の特定領域、即ちそのタイ
プ１リピートに相当するアミノ酸配列を有することによ
り特徴付けられる。

【００５２】ＢＡＩ１遺伝子は、５つのタイプ１リピー
トを有しており、それらは、配列番号：１における２６
２−３１５アミノ酸配列（第１のタイプ１リピート）、
３５５−４０７アミノ酸配列（第２のタイプ１リピー
ト）、４１０−４６２アミノ酸配列（第３のタイプ１リ
ピート）、４６８−５２０アミノ酸配列（第４のタイプ
１リピート）及び５２３−５７４アミノ酸配列（第５の
タイプ１リピート）である。

【００５３】ＢＡＩ２及びＢＡＩ３は、いずれも４つの
タイプ１リピートを有しており、それらは、配列番号：
２（ＢＡＩ２）における２９８−３５０アミノ酸配列
（第１）、３５３−４０５アミノ酸配列（第２）、４０
８−４６０アミノ酸配列（第３）並びに４６４−５１６
アミノ酸配列（第４）、並びに配列番号：３（ＢＡＩ
３）における２９２−３４３アミノ酸配列（第１）、３
４６−３９８アミノ酸配列（第２）、４０１−４５３ア
ミノ酸配列（第３）及び４５６−５０８アミノ酸配列
（第４）である。

【００５４】これらタイプ１リピートを含むペプチド
は、内皮細胞の増殖抑制作用を有し、いずれも本発明ペ
プチドとして好適に採用される。しかしながら、かかる
所望の生理活性を奏するに、上記した各タイプ１リピー
トの個々領域の全配列が必須とされることはなく、これ
は所望の生理活性が保持される限りにおいてそれらタイ
プ１リピートの一部配列を欠失したアミノ酸配列からな
るペプチドであることができる。そのような具体例とし
ては、例えば、配列番号：７〜１８に示される各アミノ
酸配列からなるペプチドを例示することができる。これ
らペプチドは、いずれも上記した各タイプ１リピートの
一部の配列にのみ相当するアミノ酸配列、具体的にはそ
の７番目のアミノ酸から２５番目のアミノ酸までの１９
アミノ酸からなる一部配列に相当するアミノ酸配列のペ
プチドである。

【００５５】また、本発明ペプチドは、かかるタイプ１
リピートに相当するアミノ酸配列を有する限りにおい
て、従って所望の生理活性を奏する限りにおいて、その
大きさ（アミノ酸残基数）やそれに含まれるタイプ１リ
ピートの組み合わせ等には何等制限されるところはな
い。各タイプ１リピートは、少なくともそのひとつに相
当するアミノ酸配列がペプチド中に含まれていればよ
く、所望により任意の組み合わせによって結合すること
も、また、ＢＡＩ遺伝子の配列情報に基づいた付加的ア
ミノ酸配列の結合或は任意のアミノ酸又はアミノ酸配列
の付加によって延長することもでき、本発明ペプチドは
かかる結合物又は延長物に相当するアミノ酸配列を有す
るものであることができる。

【００５６】更に、本発明のペプチドには、上記の含ま
れるべきアミノ酸配列の一部においてアミノ酸の置換や
欠失等による改変を有する同効物が含まれる。例えば、
本発明ペプチドにおいて、そのアミノ酸配列中にシステ
イン残基を有するものは、所望によりこれを、本来の生
理活性保持には影響を与えない他のアミノ酸、例えば、
アラニン残基やセリン残基等、好ましくはアラニン残基
に置換することができる。また、本発明ペプチド中の各
アミノ酸残基は、通常Ｌ体であるのが普通であるが、特
にＬ体である必要はなく、Ｄ体やＮ−メチル体であって
もよく、またシステイン残基やメチオニン残基等の含硫
アミノ酸は、その酸化体、即ちＳＳ結合による二量体、
Ｍｅｔ(O)及びＭｅｔ(O₂)であることができる。

【００５７】しかして、本発明において、タイプ１リピ
ートに相当するアミノ酸配列には、これら各種アミノ酸
配列が包含され、本発明ペプチドにはこれら配列を有す
るペプチド並びにペプチド誘導体が包含される。

【００５８】本発明ペプチドは、内皮細胞の増殖抑制作
用を有し、例えば血管新生の亢進に起因する各種の疾患
及び病態の処置剤等として医薬分野で有用である。

【００５９】かかる医薬分野で有用な本発明ペプチドの
好ましい例としては、ヒトＢＡＩ遺伝子産物の各タイプ
１リピートに相当するアミノ酸配列を有するペプチド、
特に、その第２のリピートに相当するアミノ酸配列を含
むペプチド、その第２、第３及び第４のリピートに相当
するアミノ酸配列を有するペプチド、ＢＡＩ１における
それらペプチド、及び配列番号：７、８、９又は１０で
示されるアミノ酸配列を有するペプチド等を例示するこ
とができる。

【００６０】また、本発明ペプチドからなる医薬が特に
好適に適用される、血管新生の亢進に起因する疾患及び
病態としては、例えば、各種の癌や糖尿病性網膜症等を
例示することができる。

【００６１】本発明ペプチドは、そのアミノ酸配列に従
って、例えば本発明のヒトＢＡＩ遺伝子群及びその配列
情報を利用する遺伝子工学的手法により、また一般的な
化学合成手法により製造することができる。

【００６２】遺伝子工学的手法を採用する場合につき詳
述すれば、ヒトＢＡＩ遺伝子及びその配列情報は後述の
実施例に示されるとおりであり、それらの利用によれ
ば、本発明ペプチドは、通常の遺伝子組換え技術〔例え
ば、Science, 224, 1431 (1984) ; Biochem. Biophys.
Res. Comm., 130, 692 (1985)；Proc. Natl. Acad. Sc
i., USA., 80, 5990 (1983)等参照〕に従うことによ
り、組換え蛋白として得ることができる。

【００６３】該蛋白の製造は、より詳細には、該所望の
蛋白をコードする遺伝子が宿主細胞中で発現できる組換
えＤＮＡを作成し、これを宿主細胞に導入して形質転換
し、該形質転換体を培養することにより行われる。

【００６４】ここで宿主細胞としては、真核生物及び原
核生物のいずれも用いることができる。該真核生物の細
胞には、脊椎動物、酵母等の細胞が含まれ、脊椎動物細
胞としては、例えばサルの細胞であるＣＯＳ細胞〔Cel
l, 23, 175 (1981)〕やチャイニーズ・ハムスター卵巣
細胞及びそのジヒドロ葉酸レダクターゼ欠損株〔Proc.N
atl. Acad. Sci., USA., 77, 4216 (1980)〕等がよく用
いられているが、これらに限定される訳ではない。

【００６５】脊椎動物の発現ベクターとしては、通常発
現しようとする遺伝子の上流に位置するプロモーター、
ＲＮＡのスプライス部位、ポリアデニル化部位及び転写
終了配列等を保有するものを使用でき、これは更に必要
により複製起点を有していてもよい。該発現ベクターの
例としては、例えば、ＳＶ４０の初期プロモーターを保
有するｐＳＶ２dhfr〔Mol. Cell. Biol., 1, 854 (198
1)〕等を例示できる。また、真核微生物としては、酵母
が一般によく用いられ、中でもサッカロミセス属酵母を
有利に利用できる。該酵母等の真核微生物の発現ベクタ
ーとしては、例えば酸性ホスフアターゼ遺伝子に対する
プロモーターを有するｐＡＭ８２〔Proc. Natl. Acad.
Sci., USA., 80, 1 (1983)〕等を利用できる。また、本
発明にかかる所望遺伝子の発現ベクターとしては、原核
生物遺伝子融合ベクターを好ましく例示でき、該ベクタ
ーの具体例としては、例えば分子量２６０００のＧＳＴ
ドメイン（S. japonicum由来）を有するｐＧＥＸ−２Ｔ
ＫやｐＧＥＸ−４Ｔ−２等を例示できる。

【００６６】原核生物の宿主としては、大腸菌や枯草菌
が一般によく用いられる。これらを宿主とする場合、例
えば該宿主菌中で複製可能なプラスミドベクターを用
い、このベクター中に所望遺伝子が発現できるように該
遺伝子の上流にプロモーター及びＳＤ（シヤイン・アン
ド・ダルガーノ）塩基配列、更に蛋白合成開始に必要な
開始コドン（例えばＡＴＧ）を付与した発現プラスミド
を利用するのが好ましい。上記宿主としての大腸菌とし
ては、エシエリヒア・コリ（Escherichia coli）Ｋ１２
株等がよく用いられ、ベクターとしては一般にｐＢＲ３
２２及びその改良ベクターがよく用いられるが、これら
に限定されず公知の各種の菌株及びベクターをも利用で
きる。プロモーターとしては、例えばトリプトファン(t
rp) プロモーター、ｌｐｐプロモーター、ｌａｃプロモ
ーター、ＰＬ／ＰＲプロモーター等を使用できる。

【００６７】かくして得られる所望の組換えＤＮＡの宿
主細胞への導入方法及びこれによる形質転換方法として
は、一般的な各種方法を採用できる。また得られる形質
転換体は、常法に従い培養でき、該培養により所望のよ
うに設計した遺伝子によりコードされる目的の蛋白が生
産、発現される。該培養に用いられる培地としては、採
用した宿主細胞に応じて慣用される各種のものを適宜選
択利用でき、その培養も宿主細胞の生育に適した条件下
で実施できる。

【００６８】上記により、形質転換体の細胞内、細胞外
乃至細胞膜上に目的とする組換え蛋白が発現、生産、蓄
積乃至分泌される。

【００６９】本発明ペプチドとしての該組換え蛋白は、
所望により、その物理的性質、化学的性質等を利用した
各種の分離操作〔「生化学データーブックII」、1175-1
259頁、第１版第１刷、1980年 6月23日株式会社東京化
学同人発行；Biochemistry，25(25), 8274 (1986); Eu
r. J. Biochem., 163, 313 (1987) 等参照〕により分
離、精製できる。該方法としては、具体的には例えば通
常の再構成処理、蛋白沈澱剤による処理（塩析法）、遠
心分離、浸透圧ショック法、超音波破砕、限外濾過、分
子篩クロマトグラフィー（ゲル濾過）、吸着クロマトグ
ラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニテ
ィクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）等の各種液体クロマトグラフィー、透析
法、これらの組合せ等を例示でき、特に好ましい上記方
法としては、本発明ペプチドの特異抗体を結合させたカ
ラムを利用したアフィニティクロマトグラフィー等を例
示できる。

【００７０】尚、上記本発明ペプチドをコードする所望
の遺伝子を設計するに際しては、配列番号：４、５及び
６で示されるヒトＢＡＩ遺伝子群を良好に利用すること
ができる。該遺伝子は、所望により、前記したように各
アミノ酸残基を示すコドンを適宜選択変更して利用する
ことも勿論可能である。

【００７１】また、配列番号：４、５及び６に含まれる
ヒトＢＡＩ遺伝子群のアミノ酸配列において、その一部
のアミノ酸乃至アミノ酸配列を置換、欠失、付加等によ
り改変する場合には、例えばサイトスペシフィック・ミ
ュータゲネシス等の前記した各種方法により行うことが
できる。

【００７２】本発明ペプチドは、また、そのアミノ酸配
列に従って、一般的な化学合成法により製造することが
でき、該方法には、通常の液相法及び固相法によるペプ
チド合成法が包含される。かかるペプチド合成法は、よ
り詳しくは、アミノ酸配列情報に基づいて、各アミノ酸
を１個ずつ逐次結合させ鎖を延長させていく所謂ステッ
プワイズエロンゲーション法と、アミノ酸数個からなる
フラグメントを予め合成し、次いで各フラグメントをカ
ップリング反応させるフラグメント・コンデンセーショ
ン法とを包含し、本発明ペプチドの合成は、そのいずれ
によってもよい。

【００７３】上記ペプチド合成に採用される縮合法も、
常法に従うことができ、例えば、アジド法、混合酸無水
物法、ＤＣＣ法、活性エステル法、酸化還元法、ＤＰＰ
Ａ（ジフェニルホスホリルアジド）法、ＤＣＣ＋添加物
（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミド等）法、ウッドワード法等
を例示できる。

【００７４】これら各方法に利用できる溶媒も、この種
ペプチド縮合反応に使用されることのよく知られている
一般的なものから適宜選択することができる。その例と
しては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサホスホロアミ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸
エチル等及びこれらの混合溶媒等を挙げることができ
る。

【００７５】尚、上記ペプチド合成反応に際して、反応
に関与しないアミノ酸乃至ペプチドにおけるカルボキシ
ル基は、一般にはエステル化により、例えばメチルエス
テル、エチルエステル、第３級ブチルエステル等の低級
アルキルエステル、例えばベンジルエステル、ｐ−メト
キシベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル等
のアラルキルエステル等として保護することができる。

【００７６】また、側鎖に官能基を有するアミノ酸、例
えばチロシン残基の水酸基は、アセチル基、ベンジル
基、ベンジルオキシカルボニル基、第３級ブチル基等で
保護されてもよいが、必ずしもかかる保護を行う必要は
ない。更に、例えばアルギニン残基のグアニジノ基は、
ニトロ基、トシル基、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル
基、メチレン−２−スルホニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基、アダマン
チルオキシカルボニル基等の適当な保護基により保護す
ることができる。

【００７７】上記保護基を有するアミノ酸、ペプチド及
び最終的に得られる本発明ペプチドにおけるこれら保護
基の脱保護反応もまた、慣用される方法、例えば接触還
元法や、液体アンモニア／ナトリウム、フッ化水素、臭
化水素、塩化水素、トリフルオロ酢酸、酢酸、蟻酸、メ
タンスルホン酸等を用いる方法等に従って実施すること
ができる。

【００７８】かくして得られる本発明ペプチドは、前記
した各種の方法にて、例えばイオン交換樹脂、分配クロ
マトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、向流分配法
等のペプチド化学の分野で汎用される方法に従い、適宜
その精製を行うことができる。

【００７９】本発明ペプチドは、ＢＡＩ蛋白（本発明ペ
プチドに包含される）の特異抗体を作成する為の免疫抗
原としても好適に利用でき、これら抗原を利用すること
により、所望の抗血清（ポリクローナル抗体）及びモノ
クローナル抗体を収得することができる。該抗体の製造
方法自体は、当業者によく理解されているところであ
り、本発明においてもこれら常法に従うことができる
〔続生化学実験講座「免疫生化学研究法」、日本生化学
会編（1986）等参照〕。かくして得られる抗体は、例え
ばＢＡＩ蛋白の精製及びその免疫学的手法による測定乃
至識別等に有利に利用できる。

【００８０】また、本発明ペプチドは、これを有効成分
とする医薬品として医薬分野において有用である。

【００８１】該医薬品として有用な本発明ペプチド中に
は、その医薬的に許容される塩もまた包含される。かか
る塩には、当業界で周知の方法により調製される、例え
ばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグ
ネシウム、バリウム、アンモニウム等の無毒性アルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩等が包
含される。更に上記塩には、本発明ペプチドと適当な有
機酸乃至無機酸との反応による無毒性酸付加塩も包含さ
れる。代表的無毒性酸付加塩としては、例えば塩酸塩、
塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸
塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、
硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩（トシレート）、クエン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、スルホン酸
塩、グリコール酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩及びナプシレート等を例示できる。

【００８２】本発明の範囲にはまた、上記本発明ペプチ
ドの薬学的有効量を活性成分とし、これを適当な無毒性
医薬担体乃至希釈剤と共に含む医薬組成物乃至医薬製剤
が含まれる。

【００８３】上記医薬組成物（医薬製剤）に利用できる
医薬担体としては、製剤の使用形態に応じて通常使用さ
れる、充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面
活性剤、滑沢剤等の希釈剤或は賦形剤等を例示でき、こ
れらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使
用される。

【００８４】本発明の上記医薬製剤の投与単位形態とし
ては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、粉末剤、顆粒
剤、カプセル剤等の固体投与形態や、溶液、懸濁剤、乳
剤、シロップ、エリキシル等の液剤投与形態が含まれ、
これらは更に投与経路に応じて経口剤、非経口剤、経鼻
剤、経膣剤、坐剤、舌下剤、軟膏剤等に分類され、それ
ぞれ通常の方法に従い、調合、成形乃至調製することが
できる。

【００８５】例えば、錠剤の形態に成形するに際して
は、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリ
ウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カ
オリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の
賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、
ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸
モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を使用できる。

【００８６】更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠或は二重錠乃至多層錠とすることが
できる。

【００８７】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００８８】カプセル剤は、常法に従い通常本発明の有
効成分を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質
ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整され
る。

【００８９】経口投与用液体投与形態は、慣用される不
活性希釈剤、例えば水、を含む医薬的に許容される溶
液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、エリキシル等を
包含し、更に湿潤剤、乳剤、懸濁剤等の助剤を含ませる
ことができ、これらは常法に従い調製される。

【００９０】非経口投与用の液体投与形態、例えば滅菌
水性乃至非水性溶液、エマルジョン、懸濁液等への調製
に際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコー
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル及びオリーブ油等の植物油等を使用で
き、また注入可能な有機エステル類、例えばオレイン酸
エチル等を配合できる。これらには更に通常の溶解補助
剤、緩衝剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、分散剤
等を添加することもできる。

【００９１】滅菌は、例えばバクテリア保留フィルター
を通過させる濾過操作、殺菌剤の配合、照射処理及び加
熱処理等により実施できる。また、これらは使用直前に
滅菌水や適当な滅菌可能媒体に溶解することのできる滅
菌固体組成物形態に調製することもできる。

【００９２】坐剤や膣投与用製剤の形態に成形するに際
しては、製剤担体として、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエス
テル類、ゼラチン及び半合成グリセライド等を使用でき
る。

【００９３】ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形
態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば白色ワ
セリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シリ
コン、ベントナイト及びオリーブ油等の植物油等を使用
できる。

【００９４】経鼻又は舌下投与用組成物は、周知の標準
賦形剤を用いて、常法に従い調製することができる。

【００９５】尚、本発明薬剤中には、必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品等を
含有させることもできる。

【００９６】上記医薬製剤の投与方法は、特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖やアミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与され、経膣剤は膣内投与され、経鼻剤は鼻腔内
投与され、舌下剤は口腔内投与され、軟膏剤は経皮的に
局所投与される。

【００９７】上記医薬製剤中に含有されるべき本発明の
有効成分の量及びその投与量は、特に限定されず、所望
の治療効果、投与法、治療期間、患者の年齢、性別その
他の条件等に応じて広範囲より適宜選択されるが、一般
的には、該投与量は、通常、１日当り体重１ｋｇ当り、
約１〜１０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１
〜数回に分けて投与することができる。

【００９８】

【発明の効果】本発明によれば、脳において特異的に発
現され，脳における発癌とその進展に重要な役割を果た
していると考えられる新規なヒト遺伝子が提供され、該
遺伝子の利用によれば、該遺伝子の組織での発現の検出
や、そのコードする産物（ＢＡＩ蛋白）の構造及び機能
等を解析でき、また、該遺伝子産物の遺伝子工学的製造
が可能となり、これらにより、癌の発生、進展等の解明
やその診断、予防、治療等に有用な技術が提供される。

【００９９】また、本発明によれば、上記有用技術とし
て、内皮細胞の増殖抑制作用を有し例えば血管新生の亢
進に起因する各種の疾患及び病態の処置等に使用される
新規ペプチド及び当該ペプチドを有効成分とする医薬が
提供される。

【０１００】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、実
施例を挙げる。

【０１０１】

【実施例１】 （１）ｃＤＮＡクローンの単離 ｐ５３結合部位を有するＤＮＡ断片〔クローンｐ５３−
３１，T. Tokino., etal., Hum. Mol. Genet., 3, 1537
(1994)〕を放射標識してプローブとし、ヒトコスミド
ライブラリー〔T. Tokino., et al., Am. J. Hum. Gene
t., 48, 258 (1991)〕をスクリーニングして、コスミド
クローンｐ５３−ｃｏｓ１７０を得た。

【０１０２】３７７ＡＢＩ自動シークエンサー（パーキ
ン−エルマー）にて、文献〔Ishikawa., et al., DNA R
es., 4, 35 (1997)〕記載のプロトコールに従い、該コ
スミドクローンのゲノムＤＮＡ配列を決定し、コンピュ
ータープログラムによるエクソン検索〔Grail２及び He
xon：Y. Xu, et al., Comput. Appl. Biosci., 11, 117
(1995)；V.V. Solovyev, et al., Nucl. Acids Res.,
24, 5156 (1994)〕により４つの候補エクソンを得た。

【０１０３】これらのＤＮＡ断片が実際に転写されるか
否かを検討するため、これら候補エクソンに相当するオ
リゴヌクレオチドを合成し、ＲＴ−ＰＣＲによるエクソ
ン−連結試験を行った〔E.R. Fearon, et al., Scienc
e, 2 47, 49 (1990)〕。候補エクソン中の２つが連結さ
れることを確認し（後述のプライマー「Ｅ１Ｓ」及び
「Ｅ１Ａ」を使用）、この４５３ｂｐのエクソン連結産
物（ｃＤＮＡ断片）を１７０Ｅ１と命名し、ノーザンハ
イブリダイゼーション用及びヒト胎児脳ｃＤＮＡライブ
ラリー（ストラタジーン）スクリーニング用プローブと
した。

【０１０４】（２）ＲＴ−ＰＣＲ分析 ｐ５３の変異型アレル（Met 237 Ile）を有し野生型ア
レルを欠失する膠芽腫細胞株Ｔ９８Ｇ〔E.G. Van Meir,
et al., Cancer Res., 54, 649 (1994)〕に、ｐ５３発
現ベクター：ｐ５３−ｗｔ（野生型）又はｐ５３−２７
３（変異型）〔S.E. Kern, et al., Science, 256, 827
(1992)〕を一過的にＤＮＡ導入した。

【０１０５】導入２４時間前に、１×１０⁶細胞を２５
ｃｍ²フラスコに入れ、各導入にはプラスミドＤＮＡ５
μｇ及びリポフェクチン（ギブコ−ＢＲＬ）２５μｌを
用いた。

【０１０６】ｃＤＮＡの調製は、文献〔T. Furuhata, e
t al., Oncogene, 13, 1965 (1996)〕記載の方法に準じ
て行い、全ＲＮＡから SuperscriptII（ギブコ−ＢＲ
Ｌ）を使用して逆転写した。

【０１０７】ＲＴ−ＰＣＲの指数的成長相は、２０−３
０サイクルにおいて決定され、同一反応により得られた
ｃＤＮＡ間の定量的比較を可能とした。各ＰＣＲ反応
は、０．２μｇの全ＲＮＡからのｃＤＮＡを使用して実
施した。ＰＣＲ溶液としては文献〔H-J. Han., et al.,
Hum. Mol. Genet., 4, 237 (1995)〕記載のものを使用
し、全反応は、GeneAmp PCR system 9600（パーキン−
エルマー）での、９４℃２分の初期変性の後、９４℃３
０秒、５５−５９℃１分及び７２℃９０秒の３０サイク
ル（１７０Ｅ１の場合）又は２５サイクル（ｐ２１／Ｗ
ＡＦ１及びＧ３ＰＤＨの場合）の工程を含んでいる。

【０１０８】用いたプライマーの配列は下記表１のとお
りである。

【０１０９】

【表１】 得られたＰＣＲ産物は、２％ＧＴＧアガロースゲル電気
泳動により単離した。

【０１１０】尚、ＰＣＲ反応は、少なくとも２回実施し
て結果を確認し、ＲＮＡ鋳型の保全は、Ｇ３ＰＤＨ転写
物の増幅を通してコントロールした（全てのサンプルに
おいて同様のシグナルを与えた）。

【０１１１】（３）ノーザンブロット分析 各レーンに正常ヒト組織からのポリ（Ａ）＋ＲＮＡ２μ
ｇを含むノーザンブロットをクローンテック社から購入
し、これをＢＡＩ１ｃＤＮＡの２０１３−２４６５ヌク
レオチドに相当するランダムプライム〔³²P〕−標識Ｄ
ＮＡプローブと同社仕様書に従いハイブリダイズさせ
た。

【０１１２】ブロットを５０℃下に０．１×ＳＳＣ／
０．１％ＳＤＳで洗浄し、−８０℃下に７日間オートラ
ジオグラフィーにて露光した。

【０１１３】（４）膠芽腫細胞株のＢＡＩ１発現レベル ９種の膠芽腫細胞株を使用した。Ａ１７２、Ｔ９８Ｇ及
びＹＫＧ１は、ＨＳＲＲＢ社から購入し、Ｕ８７ＭＧ、
Ｕ１１８ＭＧ、Ｕ３７３ＭＧ、ＳＷ１０８８、ＳＷ１７
８３及びＤＢＴＲＧ０５ＭＧは、ＡＴＣＣからそれぞれ
入手した。初代ヒト星状細胞はＩＷＡＫＩから購入し
た。

【０１１４】全ての細胞は寄託機関及び購入先の推奨す
る適当条件下に培養した。ＲＮＡ抽出及び定量的ＲＴ−
ＰＣＲ試験は上記と同様にして実施した。

【０１１５】（５）結果 （５−１）ｃＤＮＡの単離 ｐ５３結合部位のひとつであるクローンｐ５３−３１を
プローブとして、ヒトコスミドライブラリーより、ｐ５
３−ｃｏｓ１７０と命名したコスミドクローンを単離し
た。該コスミドクローンより候補エクソンを想定し、エ
クソン−連結試験により、４５３ｂｐのエクソン連結断
片１７０Ｅ１を得た。

【０１１６】この１７０Ｅ１の発現がｐ５３によって制
御されていることを確認するため、野生型又は変異型の
ｐ５３を含む発現ベクターで一過的にＤＮＡ導入された
Ｔ９８Ｇ細胞におけるその発現を調べた。ＲＴ−ＰＣＲ
分析により、上記１７０Ｅ１転写物は、野生型ｐ５３で
ＤＮＡ導入されたＴ９８Ｇ細胞において発現されてお
り、変異型ｐ５３でＤＮＡ導入されたＴ９８Ｇ細胞及び
親細胞（Ｔ９８Ｇ細胞）では認められなかった（図
１）。このことより、該遺伝子の転写は野生型ｐ５３に
より誘導されることが明らかとなった。

【０１１７】尚、図１において、上段（ＢＡＩ１）は１
７０Ｅ１、中段（ＷＡＦ１）はｐ２１／ＷＡＦ１、下段
（Ｇ３ＰＤＨ）はＧ３ＰＤＨの結果をそれぞれ示し、Ｐ
ＣＲ産物のサイズ（bp）は右側に示されており、また、
各レーンは次の鋳型を用いた場合をそれぞれ示してい
る。

【０１１８】レーン「Genomic」：０．１μｇのヒトゲ
ノムＤＮＡ レーン「H2O」：鋳型なし レーン「Brain」：０．２μｇの脳由来全ＲＮＡからの
ｃＤＮＡ レーン「p53-」：Ｔ９８Ｇ親細胞 レーン「p53-wt」：野生型ｐ５３を導入したＴ９８Ｇ細
胞 レーン「p53-mt」：変異型ｐ５３を導入したＴ９８Ｇ細
胞。

【０１１９】上記エクソン連結産物１７０Ｅ１をプロー
ブとして利用して、ヒト胎児脳ｃＤＮＡライブラリー
（１．０×１０⁶プラーク）をスクリーニングして、ｃ
ＤＮＡクローン４０個を単離した。３つの代表的ｃＤＮ
Ａクローンの配列調整により、４７５２ｂｐのオープン
リーディングフレームを含む５５３５ｂｐ（配列番号：
４参照）の転写物が明らかとなった。

【０１２０】ＢＡＩ１と名付けられた該遺伝子がコード
する１５８４アミノ酸の配列は、図２に示されるとおり
である。

【０１２１】また、上記において、配列番号：４に示さ
れる塩基配列の１７８４番目の塩基に多型性が検出さ
れ、（G）が（A）に置換した以外は同一のＢＡＩ１遺伝
子の存在もまた確認された。該遺伝子は、この塩基置換
により、そのコードするアミノ酸配列の５３４番目にお
けるアミノ酸に、Cys（TGC）とTyr（TAC）の多型性が存
在する。

【０１２２】尚、ノーザンブロット分析によれば、胎児
及び成人脳において約６．５ｋｂの転写物が見られるこ
とより（図５）、これらのｃＤＮＡ配列は、５’非コー
ド配列の一部を欠失しているものと考えられる。

【０１２３】（５−２）蛋白の構造解析 ヒトＢＡＩ１遺伝子産物の推定アミノ酸配列を図２に、
その推定分子構造を示す模式図を図３にそれぞれ示す。

【０１２４】図２において、シグナル配列は下線により
示した。７つの膜通過部分は文字を囲んで示した。太字
及び下線を付したアミノ酸は、ＴＳＰ−タイプ１リピー
トとの相同性領域を示している。ＲＧＤモチーフは白抜
き文字にて示している。

【０１２５】図３において、その上段はアミノ酸残基数
によるスケールである。図３中の各文字は、細胞外領域
（Extracellular region）、細胞質領域（Cytoplasmic
region）、シグナル配列（Signal sequence）、タイプ
１リピート（Type I repeats）、７旋回膜通過領域（Se
ven-span transmembrane region: TM）、ＴＳＰとの相
同性領域（Homology to thrombospondin）、ＣＤ９７と
の相同性領域（Homology to CD97）及びセクレチンレセ
プターとの相同性領域（Homology to secretinrecepto
r）を、それぞれ示している。

【０１２６】ハイドロパシープロット解析〔J. Kyte, e
t al., J. Mol. Biol., 157, 105 (1982)〕により、ヒ
トＢＡＩ１遺伝子産物のＣ端部分における７つの疎水性
セグメントの存在と、Ｎ端メチオニンに続く疎水性シグ
ナル配列の存在が明らかとなった。これは、ＢＡＩ１
が、ほぼ９３０アミノ酸近くの細胞外部分、膜を７回通
過する２３３アミノ酸領域及び約４００アミノ酸の細胞
質領域（図３参照）を有する多旋回膜蛋白であることを
示唆している。上記７旋回膜通過領域のアミノ酸配列
は、典型的な蛋白Ｇ−結合レセプター〔J.M. Baldwin,
EMBO J., 12, 1693(1993)〕の対応領域のそれとは全く
相同性がないが、白血球活性化抗原であり且つセクレチ
ンレセプタースーパーファミリーのメンバーであるＣＤ
９７〔J. Hamann, et al., J. Immunol., 155, 1942 (1
995)〕と２３％の相同性を有していた。

【０１２７】細胞外領域は、ラミニン、フィブロネクチ
ン、ヘパリン、スルファチド及びヘパリン硫酸プロテオ
グリカン等の種々の蛋白に結合することが知られている
〔J.Lawler, et al., J. Cell Biol., 103, 1635 (198
6); P. Bornstein, FASEB J., 6, 3290 (1992); D.D. R
obert, FASEB J., 10, 1183 (1996)〕ＴＳＰ−タイプ１
リピートと著しいホモロジーが認められた。ＴＳＰ１及
びＴＳＰ２はいずれも３回のリピートを有するの対し、
ＢＡＩ１においては５回の同リピートを有していた。

【０１２８】尚、ＢＡＩ１、ヒトＴＳＰ１及びヒトＴＳ
Ｐ２の各タイプ１リピートのアミノ酸配列を整列した図
面を図４に示す。同図には、後述の実施例２で得たＢＡ
Ｉ２及びＢＡＩ３におけるタイプ１リピートも併記され
ており、上段より順次、ＴＳＰ１、ＴＳＰ２、ＢＡＩ
１、ＢＡＩ２及びＢＡＩ３における各アミノ酸配列が示
されている。同図において、同一アミノ酸残基は黒塗り
反転させて描かれており、また保存されている残基（下
段「Consensus」）は太字表示されている。

【０１２９】ＴＳＰ−タイプ１リピートに相当するペプ
チドは、ｂＦＧＦによって誘導される実験的血管新生を
抑制することが報告されている〔S.S Tolsma, et al.,
J. Cell Biol., 122, 497 (1993)〕。現在までに単離さ
れている５種のＴＳＰ遺伝子中、タイプ１リピートを含
むＴＳＰ１及びＴＳＰ２だけが血管新生を抑制する。

【０１３０】また、ＢＡＩ１の細胞外領域内に、インテ
グリン結合のための認識配列とされる単一の Arg−Gly
−Asp（ＲＧＤ）モチーフ〔S.E. D'Souza, et al., Tre
nds biochem. Sci., 16, 246 (1991); T.A. Haas, et a
l., Curr. Biol., 6, 656 (1994)〕の存在が確認され
た。

【０１３１】以上の配列類似性より、この新規な遺伝子
「ＢＡＩ１」の遺伝子産物は、血管新生を抑制するもの
と考えられ、本遺伝子を脳特異的血管新生抑制因子１と
名付けた。

【０１３２】（５−３）ヒト組織における遺伝子発現 ＢＡＩ１遺伝子の各種ヒト組織における発現を、ノーザ
ンブロット分析により調べた結果を図５に示す。

【０１３３】図５における供試組織（成人及び胎児ヒト
組織）は次のとおりである。

【０１３４】・heart 心臓 ・brain 脳 ・placenta 胎盤 ・lung 肺 ・liver 肝臓 ・skeltal muscle 骨格筋 ・kidney 腎臓 ・pancreas 膵臓 ・spleen 脾臓 ・thymus 胸腺 ・prostate 前立腺 ・testis 睾丸 ・ovary 卵巣 ・small intestine 小腸 ・colon 結腸 ・leukocyte 白血球 ・f. brain 胎児脳 ・f. lung 胎児肺 ・f. liver 胎児肝臓 ・f. kidney 胎児腎臓 これらの結果より、ＢＡＩ１遺伝子は、ヒト脳において
特異的に発現されていることが認められた。

【０１３５】（５−４）膠芽腫における遺伝子発現 膠芽腫の発生及び／又は進展におけるＢＡＩ１の果たす
役割を調べる上で、培養星状細胞からのＲＮＡをコント
ロールとするＲＴ−ＰＣＲ分析試験により、膠芽腫細胞
株におけるＢＡＩ１遺伝子の発現を調べた。

【０１３６】結果を前記図１に準じた体裁にて図６に示
す。

【０１３７】試験した９種の膠芽腫細胞株中、６種（Ａ
１７２、Ｔ９８Ｇ、Ｕ８７ＭＧ、ＤＢＴＲＧ０５ＭＧ、
ＳＷ１７８３及びＵ３７３ＭＧ）において、ＢＡＩ１遺
伝子の発現は認められず、他の２種（ＳＷ１０８８及び
ＹＫＧ１）において著しく減少していた。

【０１３８】（５−５）考察 脳において特異的に発現されており、ｐ５３によって誘
導される新規な遺伝子ＢＡＩ１を単離した。本遺伝子の
イントロン中に機能的ｐ５３結合性配列が存在してお
り、野生型ｐ５３を導入した腫瘍細胞株において生じる
本遺伝子の転写活性化は、ｐ５３蛋白による直接作用で
あるものと考えられる。

【０１３９】ＢＡＩ１が膠芽腫の腫瘍抑制に重要な役割
を果たしているとの考えは、次の事実により支持され
る。

【０１４０】(1)．ＢＡＩ１転写は、野生型ｐ５３によ
り誘導され、主に脳において認められた。

【０１４１】(2)．試験した９種の膠芽腫細胞株の８種
において、ＢＡＩ１発現はなかったか或は著しく低下し
ていた。

【０１４２】(3)．現在までに確認されている５種のＴ
ＳＰ遺伝子において、ＴＳＰ１及びＴＳＰ２だけが血管
新生抑制を担うドメインとされるタイプ１リピートを含
んでいる。そして、ＢＡＩ１は、その細胞外ドメインに
５つのＴＳＰ様−タイプ１リピートを有している。

【０１４３】(4)．ＢＡＩ１のタイプ１リピートを含む
組換え蛋白は、血管新生を阻害した（後記実施例４参
照）。

【０１４４】以上より、ＢＡＩ１遺伝子産物は、脳の血
管新生抑制因子としての膜蛋白であり、ｐ５３シグナル
メディエーターとして、膠芽腫の抑制に重要な役割を果
たしていると考えられる。

【０１４５】

【実施例２】ＢＡＩ１遺伝子ファミリーのクローニング
及び特徴付 （１）ｃＤＮＡクローンの単離 ＢＡＩ１遺伝子と関連するヒト遺伝子の探索に、ＢＡＩ
１と相同性を有するヒト脳由来のＥＳＴ（T08038及びH1
5399）を利用し、これに応じた特異的プライマーをデザ
インした。胎児脳ポリ（Ａ）＋ＲＮＡを鋳型とし、該特
異的プライマーを用いたＲＴ−ＰＣＲ増幅により「ＲＧ
１」及び「ＲＧ２」と名付けたｃＤＮＡ断片を得た。

【０１４６】上記プライマーの配列は下記表２のとおり
である。

【０１４７】

【表２】 増幅されたｃＤＮＡ断片を放射標識し、これをプローブ
として用い、ヒト胎児脳ｃＤＮＡライブラリー（ストラ
タジーン）をスクリーニングして、数種のｃＤＮＡクロ
ーンを得た。これらのｃＤＮＡ断片を同一ライブラリー
の再スクリーニング用プローブとして使用した。

【０１４８】（２）ノーザンブロット分析 増幅されたＲＧ１ｃＤＮＡ断片及びＲＧ２ｃＤＮＡ断片
をプローブとして用い、前記実施例１（３）に準じて行
った。

【０１４９】（３）ＲＴ−ＰＣＲ分析 前記実施例１（２）に準じて、Ｔ９８Ｇにｐ５３発現ベ
クター（ｐ５３−ｗｔ又はｐ５３−２７３）を一過的に
ＤＮＡ導入した。以下同様にして、ＲＴ−ＰＣＲ分析を
実施した。

【０１５０】（４）結果 （４−１）ｃＤＮＡの単離 ＰＣＲ断片（ＲＧ１及びＲＧ２）をプローブとして、ヒ
ト胎児脳ｃＤＮＡライブラリー（１×１０⁶プラーク）
をスクリーニングし、ｃＤＮＡクローン８０個を単離し
た。これらのｃＤＮＡをプローブとし、同一ライブラリ
ーを再度スクリーニングして更に５０個のクローンを得
た。代表的ｃＤＮＡクローンの配列を決定することによ
り、「ＢＡＩ２」及び「ＢＡＩ３」と名付けた２つの新
規な遺伝子の全長ｃＤＮＡを得た。

【０１５１】ＢＡＩ２及びＢＡＩ３は、順次、４７１６
ｂｐ及び４５６６ｂｐのオープンリーディングフレーム
を含む５２０１ｂｐ（配列番号：５）及び５２６７ｂｐ
（配列番号：６）の転写物からなり、これによりコード
されるアミノ酸配列は、配列番号：２及び：３に示すと
おりである。

【０１５２】（４−２）蛋白の構造解析 ＢＡＩ２及びＢＡＩ３遺伝子の推定蛋白は、ＢＡＩ１遺
伝子のそれに対して著しい配列類似性が認められた。

【０１５３】ＢＡＩ２及びＢＡＩ３遺伝子産物の推定分
子構造を示す模式図を、図３に準じて図７に示す。同図
において、遺伝子産物は便宜的に図示するＩ〜Ｖのドメ
インに分けられており、保存されたシステイン残基（co
nserved cysteine residues）も示されている。

【０１５４】ハイドロパシープロットにより、これら分
子のＣ端部分に７つの疎水性部分が認められ、ＢＡＩ１
と同様に、ＢＡＩ２及びＢＡＩ３もまた７旋回膜通過蛋
白と考えられた。また、ＢＡＩ２びＢＡＩ３の膜通過領
域は、セクレチンレセプタースーパーファミリーのメン
バーと考えられるＣＤ９７、セクレチン及びカルシトニ
ンにいくらかの相同性が認められた。

【０１５５】ドメインＩは、これら遺伝子の中では最も
低い類似性を示したが、システイン残基はよく保存され
ていた。サイトカインレセプターファミリーに属するメ
ンバーの保存されたシステイン残基は、それらの構造形
成及びレセプターとしての生物学的機能に重要であると
考えられており、上記保存されたシステイン残基は、Ｂ
ＡＩ１、ＢＡＩ２及びＢＡＩ３のドメインＩが同様の構
造を有し、同様のもしくは関連する未知のリガンドファ
ミリーを認識することを示唆する。

【０１５６】ＴＳＰと著しい相同性を有するドメインII
は、リピートの数は異なるものの、よく保存されてい
る。ＢＡＩ１は、５つのタイプ１リピートを有し、ＢＡ
Ｉ２及びＢＡＩ３は、４つのタイプ１リピートを含んで
いる。ＴＳＰタイプ１リピートは、細胞外マトリクスと
相互作用するだけでなく、内皮細胞とも直接作用するこ
とが知られており、これはＴＳＰファミリーの多機能ド
メインであると考えられる。

【０１５７】タイプ１リピートドメインの配列類似性よ
り考慮すると、ＢＡＩ１と同様に、ＢＡＩ２及びＢＡＩ
３もまた、細胞外マトリクスと相互作用し及び／又は細
胞間相互作用に関与するものと考えられる。

【０１５８】ドメインIII及び膜通過領域（ドメインI
V）は、ＣＤ９７に相同性を示すが、この領域の機能は
解明されていない。

【０１５９】ＣＤ９７及びＥＭＲＩを含むセクレチンレ
セプタースーパーファミリーに属するメンバーとは異な
り、この３つのレセプター（ＢＡＩ１、ＢＡＩ２及びＢ
ＡＩ３）は伸長した細胞質領域（ドメインＶ）を含んで
いる。このドメインＶが、Ｃ端の短いペプチドを除き、
これら３つのレセプターで保存されていないことは興味
深いことである。ＢＡＩ１のプロリンに富む配列は、Ｓ
Ｈ３ドメインに対する結合活性を有すると考えられてい
るが、これは他の２つのメンバーでは保存されていな
い。

【０１６０】これらの結果は、これら３つのレセプター
の下流のシグナル経路がおそらく相違するであろうこと
を示している。

【０１６１】（４−３）ヒト組織におけるＢＡＩ２及び
ＢＡＩ３の発現 各種ヒト組織におけるＢＡＩ２及びＢＡＩ３ｍＲＮＡの
発現をノーザンブロット分析により試験した結果を図８
に示す。

【０１６２】図８中、中段はＢＡＩ２及び下段はＢＡＩ
３の結果を示しており、ＢＡＩ１の結果を参考に上段に
示した。尚、試験した組織は前記したとおりである。

【０１６３】両遺伝子転写物は、主に脳において検出さ
れ、その発現パターンは（心臓、骨格筋及び脾臓におけ
る比較的大きな転写物であるＢＡＩ２発現を除き）ＢＡ
Ｉ１のそれと非常に類似していた。この大きなサイズの
転写物は、別態様（alternative）スプライシングによ
るＢＡＩ２転写物の結果であるか、又は他の関連する遺
伝子によるものと考えられる。

【０１６４】ヒト脳部分におけるＢＡＩ１転写物の分布
を試験した結果を同様に図９に示す。

【０１６５】転写物は、試験された全ての各部において
発現されていたが、骨髄、脊髄及び脳梁は、これら遺伝
子をあまり豊富には発現していなかった。これら脳部分
における発現パターンの類似性は、ＢＡＩ１、ＢＡＩ２
及びＢＡＩ３が同一タイプの細胞において発現されてい
ることを示唆している。

【０１６６】（４−４）ｐ５３による発現制御 ＢＡＩ１は、野生型ｐ５３蛋白によって直接誘導される
ので、ＢＡＩ２及びＢＡＩ３もまた同様に野生型ｐ５３
蛋白によって誘導されるか否かを試験した。

【０１６７】変異型ｐ５３のみを有する膠芽腫細胞株Ｔ
９８Ｇに、野生型もしくは変異型ｐ５３を含む発現ベク
ターを一過的にＤＮＡ導入し、ＢＡＩ２及びＢＡＩ３の
発現に与える影響を試験した。

【０１６８】結果を、図１に準じて図１０に示す。

【０１６９】尚、図１０において、上段はＢＡＩ１、中
段はＢＡＩ２、下段はＢＡＩ３の結果をそれぞれ示し、
ＰＣＲ産物のサイズ（bp）は右側に示されており、ま
た、各レーンは次の鋳型を用いた場合をそれぞれ示して
いる。

【０１７０】レーン「DW」：鋳型なし レーン「Genomic」：０．１μｇのヒトゲノムＤＮＡ レーン「Brain cDNA」：０．２μｇの脳由来全ＲＮＡか
らのｃＤＮＡ レーン「p53-」：Ｔ９８Ｇ親細胞 レーン「p53-wt」：野生型ｐ５３を導入したＴ９８Ｇ細
胞 レーン「p53-mt」：変異型ｐ５３を導入したＴ９８Ｇ細
胞。

【０１７１】ＢＡＩ２は、Ｔ９８Ｇ細胞株において発現
されていたが、ｐ５３のいずれのタイプのＤＮＡ導入に
よってもその発現レベルに変化がなかった。

【０１７２】ＢＡＩ３の場合、Ｔ９８Ｇにおいて転写物
は検出されなかった。この細胞株においては、ｐ５３の
いずれのタイプのＤＮＡ導入によってもｐ５３の発現は
認められなかった。

【０１７３】これらの結果より、これら３つの遺伝子は
構造的に非常に類似しているにもかかわらず、それらの
発現調節は同一ではないものと結論付けすることができ
る。

【０１７４】（４−５）膠芽腫細胞株における発現 ＢＡＩ３の発現が上記Ｔ９８Ｇ細胞株において認められ
なかったので、他の膠芽腫細胞株におけるその発現を試
験した。

【０１７５】このＲＴ−ＰＣＲ分析による結果を、前記
図６に準じて、図１１に示す。

【０１７６】ＢＡＩ３の発現は、Ａ１７２、Ｔ９８Ｇ、
ＳＷ１０８８、ＳＷ１７８３及びＵ３７３ＭＧにおい
て、非常に低いか又は完全に失われていた。Ａ１７２及
びＴ９８Ｇにおいては、４０サイクルの増幅によっても
ＰＣＲ産物は検出されなかった。

【０１７７】膠芽腫細胞株へのＢＡＩ１ｃＤＮＡの導入
は増殖抑制を惹起するので、ＢＡＩ３のかかる発現低下
制御（down-regulation）も膠芽腫の発生や進展に重要
な役割を果たしているものと考えられる。

【０１７８】（５）考察 血管新生の阻害に関与すると考えられるＢＡＩ１に相同
性ある２つの新規なヒト遺伝子、ＢＡＩ２及びＢＡＩ
３、を単離した。両遺伝子の推定蛋白は、ＢＡＩ１のそ
れに著しい類似性を有する。特に、そのタイプ１リピー
ト及び膜通過ドメインは高度に保存されている。

【０１７９】ノーザンブロット分析によれば、各種のヒ
ト組織におけるＢＡＩ２及びＢＡＩ３転写物の発現パタ
ーンもまたＢＡＩ１のそれに類似しており、これら３つ
の遺伝子は同一タイプの脳細胞において発現されるもの
と考えられる。

【０１８０】これらの構造的類似性は、これら蛋白が類
似の機能を有していることを示唆しており、ＢＡＩ２及
びＢＡＩ３もまた、ＢＡＩ１と同様に血管新生を抑制す
るものと考えられる。

【０１８１】ＢＡＩ１は野生型ｐ５３により誘導される
が、ＢＡＩ２及びＢＡＩ３の発現はｐ５３によっては影
響されなかった。しかしながら、ＢＡＩ３ｍＲＮＡレベ
ルは、試験した９種の膠芽腫細胞株中５種において発現
低下制御され、該５種中３種の細胞株においては完全に
消失していた。

【０１８２】以上の試験結果によれば、ＢＡＩ１、ＢＡ
Ｉ２及びＢＡＩ３は、細胞外マトリクスと相互作用し及
び／又は細胞間相互作用に関与し、不適当な条件下では
増殖しないとするシグナルを伝達するものと考えられ
る。

【０１８３】

【実施例３】 本発明ペプチドの製造 （１）配列番号：７〜１８のペプチドの化学合成 配列番号：７に示されるアミノ酸配列のペプチド（ペプ
チドＡ１）は、常法〔E. Atherton & R.C. Sheppard, "
Solid phase peptide synthesis: a practicalapproac
h", IRL PRESS at Oxford University Press 1989, ED.
by D. Richwood, B.D. Hames, p25-161〕に従い、ペプ
チド合成機（PSSM-8, 島津製作所）を使用して固相合成
された。

【０１８４】即ち、Fmoc-Arg(Pmc)-2-Chlorotrityl 樹
脂（0.1 mmol）に、所望のアミノ酸配列に従う次の各ア
ミノ酸（各４倍当量）を順次反応させた： Fmoc-Thr(tBoc)、Fmoc-Arg(Pmc)、Fmoc-Thr(tBoc)、Fmo
c-Gln(trt)、Fmoc-Trp(Boc)、Fmoc-Gly、Fmoc-Glu(OtB
u)、Fmoc-Gly、Fmoc-Ala、Fmoc-Thr(tBoc)、Fmoc-Ser(t
Bu)、Fmoc-Ser(tBu)、Fmoc-Ala、Fmoc-Val、Fmoc-Ser(t
Bu)、Fmoc-Trp(Boc)、Fmoc-Pro 及び Fmoc-Ser(tBu)。

【０１８５】かくして得たペプチド−樹脂を、脱保護液
（Reagent K: 82.5% TFA, 5% phenol, 5% H₂O, 5% thio
anisole, 2.5% ethandithiol）にて室温で２時間処理す
ることにより、ペプチドの脱保護を行った。樹脂と溶液
を分離し、ＴＦＡ及び揮発性スカベンジャーを除去後、
ジエチルエーテルにて粗ペプチドを沈殿させた。粗ペプ
チドを逆相クロマトグラフィー（VYDAC, 218TP54カラ
ム）に付し、０．１％の水性ＴＦＡと１００％アセトニ
トリル（0.1% TFA）により得られる勾配で目的分画を回
収し、濃縮、凍結乾燥して精製された目的ペプチド（ペ
プチドＡ１）を得た。

【０１８６】該ペプチドＡ１は、ＢＡＩ１遺伝子の第２
のタイプ１リピートに相当するアミノ酸配列を有するペ
プチドであり、当該リピートの第７番目のアミノ酸（Se
r）から第２５番目のアミノ酸（Arg）までの１９アミノ
酸（２個のシステイン残基はいずれもアラニン残基に置
換されている）で構成されている。

【０１８７】上記と同様にして、以下の各ペプチドを合
成した。

【０１８８】(1) ペプチドＡ２（配列番号：８に示され
るアミノ酸配列のペプチド） 該ペプチドＡ２は、ＢＡＩ１遺伝子の第３のタイプ１リ
ピートに相当するアミノ酸配列を有するペプチドであ
り、当該リピートの第７番目のアミノ酸（Ser）から第
２５番目のアミノ酸（Arg）までの１９アミノ酸（２個
のシステイン残基はいずれもアラニン残基に置換されて
いる）で構成されている。

【０１８９】(2) ペプチドＡ３（配列番号：９に示され
るアミノ酸配列のペプチド）：該ペプチドＡ３は、ＢＡ
Ｉ１遺伝子の第４のタイプ１リピートに相当するアミノ
酸配列を有するペプチドであり、当該リピートの第７番
目のアミノ酸（Ser）から第２５番目のアミノ酸（Arg）
までの１９アミノ酸（２個のシステイン残基はいずれも
アラニン残基に置換されている）で構成されている。

【０１９０】(3) ペプチドＡ４（配列番号：１０に示さ
れるアミノ酸配列のペプチド）：該ペプチドＡ４は、Ｂ
ＡＩ１遺伝子の第５のタイプ１リピートに相当するアミ
ノ酸配列を有するペプチドであり、当該リピートの第７
番目のアミノ酸（Ala）から第２５番目のアミノ酸（Ar
g）までの１９アミノ酸（２個のシステイン残基はいず
れもアラニン残基に置換されている）で構成されてい
る。

【０１９１】(4) ペプチドＢ１（配列番号：１１に示さ
れるアミノ酸配列のペプチド）：該ペプチドＢ１は、Ｂ
ＡＩ２遺伝子の第１のタイプ１リピートに相当するアミ
ノ酸配列を有するペプチドであり、当該リピートの第７
番目のアミノ酸（Ser）から第２５番目のアミノ酸（Ar
g）までの１９アミノ酸（２個のシステイン残基はいず
れもアラニン残基に置換されている）で構成されてい
る。

【０１９２】(5) ペプチドＢ２（配列番号：１２に示さ
れるアミノ酸配列のペプチド）：該ペプチドＢ２は、Ｂ
ＡＩ２遺伝子の第２のタイプ１リピートに相当するアミ
ノ酸配列を有するペプチドであり、当該リピートの第７
番目のアミノ酸（Gly）から第２５番目のアミノ酸（Ar
g）までの１９アミノ酸（２個のシステイン残基はいず
れもアラニン残基に置換されている）で構成されてい
る。

【０１９３】(6) ペプチドＢ３（配列番号：１３に示さ
れるアミノ酸配列のペプチド）：該ペプチドＢ３は、Ｂ
ＡＩ２遺伝子の第３のタイプ１リピートに相当するアミ
ノ酸配列を有するペプチドであり、当該リピートの第７
番目のアミノ酸（Gly）から第２５番目のアミノ酸（Ar
g）までの１９アミノ酸（２個のシステイン残基はいず
れもアラニン残基に置換されている）で構成されてい
る。

【０１９４】(7) ペプチドＢ４（配列番号：１４に示さ
れるアミノ酸配列のペプチド）：該ペプチドＢ４は、Ｂ
ＡＩ２遺伝子の第４のタイプ１リピートに相当するアミ
ノ酸配列を有するペプチドであり、当該リピートの第７
番目のアミノ酸（Asn）から第２５番目のアミノ酸（Ar
g）までの１９アミノ酸（２個のシステイン残基はいず
れもアラニン残基に置換されている）で構成されてい
る。

【０１９５】(8) ペプチドＣ１（配列番号：１５に示さ
れるアミノ酸配列のペプチド）：該ペプチドＣ１は、Ｂ
ＡＩ３遺伝子の第１のタイプ１リピートに相当するアミ
ノ酸配列を有するペプチドであり、当該リピートの第７
番目のアミノ酸（Ser）から第２５番目のアミノ酸（Ar
g）までの１９アミノ酸（２個のシステイン残基はいず
れもアラニン残基に置換されている）で構成されてい
る。

【０１９６】(9) ペプチドＣ２（配列番号：１６に示さ
れるアミノ酸配列のペプチド）：該ペプチドＣ２は、Ｂ
ＡＩ３遺伝子の第２のタイプ１リピートに相当するアミ
ノ酸配列を有するペプチドであり、当該リピートの第７
番目のアミノ酸（Ser）から第２５番目のアミノ酸（Ar
g）までの１９アミノ酸（２個のシステイン残基はいず
れもアラニン残基に置換されている）で構成されてい
る。

【０１９７】(10) ペプチドＣ３（配列番号：１７に示
されるアミノ酸配列のペプチド）：該ペプチドＣ３は、
ＢＡＩ３遺伝子の第３のタイプ１リピートに相当するア
ミノ酸配列を有するペプチドであり、当該リピートの第
７番目のアミノ酸（Ser）から第２５番目のアミノ酸（A
rg）までの１９アミノ酸（２個のシステイン残基はいず
れもアラニン残基に置換されている）で構成されてい
る。

【０１９８】(11) ペプチドＣ４（配列番号：１８に示
されるアミノ酸配列のペプチド）：該ペプチドＣ４は、
ＢＡＩ３遺伝子の第４のタイプ１リピートに相当するア
ミノ酸配列を有するペプチドであり、当該リピートの第
７番目のアミノ酸（Gly）から第２５番目のアミノ酸（A
rg）までの１９アミノ酸（２個のシステイン残基はいず
れもアラニン残基に置換されている）で構成されてい
る。

【０１９９】上記で得た各ペプチドは、逆相ＨＰＬＣ
（流速：1.0 ml/min、緩衝液Ａ：0.1%TFA、緩衝液Ｂ：
0.1% TFA / 90% acetonitrile、グラジエント：0-60% B
in 45min）による純度分析の結果、いずれも９５〜１
００％の純度を有していた。また、各ペプチドは、アミ
ノ酸組成分析〔新生化学実験講座１「蛋白質II 一次構
造」日本生化学会編、東京化学同人、40-48頁、1990
年〕により、いずれも理論値に一致するアミノ酸の検出
を与えたことより、所望の配列を有するペプチドである
ことを確認した。

【０２００】尚、各ペプチドのマススペクトル分析（Kr
atos Kompact MALDI 1V4.0.0；島津製作所、飛行時間型
質量分析）の結果（M+H）を表３に示す。

【０２０１】

【表３】 （２）ペプチドの遺伝子工学的製造 配列番号：１に示されるＢＡＩ１の第２、第３及び第４
のタイプ１リピート又は同第３、第４及び第５のタイプ
１リピートを有する本発明ペプチド（組換え蛋白）を、
グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融
合蛋白として得た。

【０２０２】即ち、下記表４のプライマーを用いたＰＣ
Ｒ法により、ＢＡＩ１のアミノ酸３４０−４９５（タイ
プ１Ａ）又は同３８６−５６８（タイプ１Ｂ）に相当す
るｃＤＮＡ断片を増幅し、制限酵素ＳｍａＩで切断後、
アガロースゲルから目的のＤＮＡ断片を調製した。

【０２０３】

【表４】 上記のＤＮＡ断片を、プラスミドｐＧＥＸ−５Ｘ−２
（ファルマシア社）の制限酵素ＳｍａＩ部位に組込み、
ＢＡＩ１タイプ１Ａ又は同タイプ１ＢとＧＳＴとの融合
蛋白発現プラスミドを構築した。該発現プラスミドを、
エレクトロポレーション法に従い大腸菌株ＤＨ１０Ｂへ
導入し、１ｍＭのＩＰＴＧによって発現誘導した。発現
された目的の融合蛋白は、不溶性ペレットより同社（フ
ァルマシア社）仕様書に従うグルタチオンのアフィニテ
ィークロマトグラフィーにより回収及び精製した。

【０２０４】かくして得た目的の融合蛋白は、ＢＡＩ１
のアミノ酸３４０−４９５又は同３８６−５６８に相当
するペプチドとＧＳＴとの融合蛋白であり、順次、ＧＳ
Ｔ−ＢＡＩ１−タイプ１Ａ及びＧＳＴ−ＢＡＩ１−タイ
プ１Ｂと名付けた。

【０２０５】

【実施例４】 血管新生抑制活性試験 （１）インビトロ試験 ウシ頚動脈内皮細胞（BCEC: bovine carotid endotheli
al cells）の増殖及び遊走に対する本発明ペプチドの作
用を試験した〔Journal of Cellular Biochemistry, 5
3, 74-84 (1993)〕。

【０２０６】即ち、継代数が１０〜２０代のＢＣＥＣ細
胞を、１％ＦＢＳ含有Ｅ’ＭＥＭ培地（以下「培地」）
で１×１０⁵／ｍｌに調製した。この５０μｌを、９６
穴プレート（コーニング）の各ウエルに播種し（５×１
０³細胞／ウエル）、ＣＯ₂インキュベーターにて約１０
分間培養した。培地にて所定濃度に調製した塩基性線維
芽細胞増殖因子（bFGF、Ｒ＆Ｄ）及び被検試料のそれぞ
れ２５μｌづつを各ウエルに添加し、７２時間培養後、
ＭＴＴの５ｍｇ／ｍｌＰＢＳ（−）溶液（シグマ）を各
ウエルに１０μｌづつ添加し、同インキュベーター内に
４時間放置した。可溶化溶液（10% SDS-0.01NHCl）を各
ウエルに１００μｌずつ添加し、５７０及び６３０ｎｍ
での吸光度を２４時間後に測定し（Titertek Multiscan
MCC/340、大日本製薬）、その吸光度の差を細胞増殖の
指標とした。

【０２０７】細胞増殖阻害活性は、被検試料を添加しな
いコントロール（Ｃ）の結果に対する百分率（Ｔ／Ｃ）
にて評価した。

【０２０８】また、遊走性測定のために、細胞を２４時
間インキュベートし、収穫し、培地に懸濁させ、次いで
ケモタキセル（chemotaxicel, Kurabo）の上表面に、１
ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ及び所定濃度の被検試料と共に、
１×１０⁵細胞／ウエルとなるように加えた。３７℃で
４時間培養して遊走させた後、チェンバーごと２４穴プ
レート中で固定及び染色し、フィルターの底に遊走した
細胞数を９ハイパワーフィールド（９ＨＰＦ）でカウン
トした。

【０２０９】結果を図１２〜２０に示す。

【０２１０】図１２〜１５は、本発明ペプチドのＢＣＥ
Ｃ増殖に与える結果を示しており、図１２はペプチドＡ
１、図１３はペプチドＡ２、図１４はペプチドＡ３及び
図１５はペプチドＡ４における各結果である。これらの
図面において、縦軸はＴ／Ｃ（％）を、横軸は被検試料
の濃度（μg/ml）をそれぞれ示し、結果は平均値（ｎ＝
３）で示されている。

【０２１１】図１６〜１８は、対照群における同結果を
同様に示しており、図１６はヒトＴＳＰ１（Ｒ＆Ｄ）、
図１７はＴＳＰ１タイプ１リピート由来ペプチド（実施
例３（１）と同様にして得たＴＳＰ１アミノ酸３６８〜
３８６の合成ペプチド：MalＩ）及び図１８はＴＳＰ１
タイプ１リピート由来ペプチド（実施例３(1)と同様に
して得たＴＳＰ１アミノ酸４２４〜４４２の合成ペプチ
ド：MalII）における各結果である。

【０２１２】図１９は、本発明ペプチド（実施例３
（２）で得た組換え蛋白）及び対照（実施例３（２）に
おけるＧＳＴ蛋白「GST」及び同実施例と同様にして得
たＴＳＰ１のアミノ酸３４１〜５２３のＧＳＴ融合蛋白
「GST-TSP1-type1」）における各結果を示しており、結
果は平均±ＳＤ（ｎ＝３）で示されている。

【０２１３】図２０は、上記１９図の試験において測定
された、本発明ペプチド及び対照のＢＣＥＣ遊走に与え
る結果を示している。同図において、縦軸は、遊走細胞
数（数／9HPF）を、横軸は、被検試料の濃度を示す。結
果は、平均±ＳＤ（ｎ＝３）で示されている。

【０２１４】図１２〜１９より、本発明ペプチドが用量
依存的にＢＣＥＣの増殖を抑制することが判る。また、
合成ペプチドにおけるその強さは、ＴＳＰ１タイプ１リ
ピートに由来する対照ペプチド（MalＩ及びMalII）に比
較してより強力であり、殊にペプチドＡ１が最も強力
で、１ｎｇ／ｍｌｂＦＧＦ存在下でのＩＣ５０値（50%
阻害濃度）は約４６μｇ／ｍｌ（24μM；分子量約 1,90
0）であった。

【０２１５】また、図２０より、本発明ペプチドがｂＦ
ＧＦによって誘導される内皮細胞の遊走を抑制したこと
が判る。

【０２１６】尚、上記試験において、本発明ペプチド又
は対照のＧＳＴ−ＴＳＰ１−タイプ１と共にインキュベ
ートした細胞は、丸くなり培養皿から脱離するという形
態学的変化を示した。

【０２１７】（２）インビボ試験 本発明ペプチドがインビボで血管新生を抑制するか否か
を評価するため、角膜ポケットアッセイ（Journal of C
ell Biology, 122(2) 497-511 (1993)）に従い、本発明
ペプチドを含む徐放性ペレット（ethylene-vinyl-aceta
te: EVA pellets）を調製し、これをラット角膜に移植
し、ｂＦＧＦによって誘導される角膜縁からの新しい血
管補充に与えるその効果を評価した。

【０２１８】５０ｎｇのｂＦＧＦと共に、２μＭの前記
ＧＳＴ蛋白（対照）又は本発明ペプチド（GST-BAI1-タイフ
゜１A 又は GST-BAI1-タイフ゜１B）を含むＥＶＡペレットを
調製し、１群５匹のＳＤ雄性ラット（200-400 g）の角
膜に移植した。新生血管形成は、移植第５日及び第７日
に顕微鏡下に評価した。

【０２１９】尚、個々のラットにおけるｂＦＧＦ誘導新
生血管形成の感受性の個体差を除去する為、対照ペレッ
ト（bFGF 及び GST 含有ペレット）と試験ペレット（bF
GF及び本発明ペプチド含有ペレット）を同一個体の左目
と右目に移植した。

【０２２０】その結果、本発明ペプチドは、ラット角膜
でのｂＦＧＦ誘導新生血管形成をインビボで抑制し、特
に、ＧＳＴ−ＢＡＩ１−タイプ１Ａにおいては、全５匹
のラットにおいて新生血管形成の顕著な抑制が認められ
た。

【０２２１】この代表的な結果を図２１に示す。同図
は、第７日目におけるペレット移植部位の血管を示す図
面代用写真であり、「Ａ」〜「Ｆ」は次のとおりであ
る。

【０２２２】・Ａ：ＰＢＳのみ含有ペレット移植群 ・Ｂ：ｂＦＧＦ含有ペレット移植群 ・Ｃ及びＥ：ｂＦＧＦ及びＧＳＴ含有ペレット移植群 ・Ｄ：ｂＦＧＦ及びＧＳＴ−ＢＡＩ１−タイプ１Ａ含有
ペレット移植群 ・Ｆ：ｂＦＧＦ及びＧＳＴ−ＢＡＩ１−タイプ１Ｂ含有
ペレット移植群。

【０２２３】

【配列表】

(1) GENERAL INFORMATION: (i) APPLICANT: Ostuka Pharmaceutical Co., Ltd. (ii) TITLE OF INVENTION: ヒトBAI遺伝子及びその利用 (iii) NUMBER OF SEQUENCES: 18 (iv) COMPUTER READABLE FORM: (A) MEDIUM TYPE: Floppy disk (B) COMPUTER: IBM PC compatible (C) OPERATING SYSTEM: PC-DOS/MS-DOS (D) SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, Version #1.30 (vi) CURRENT APPLICATION DATA: (A) APPLICATION NUMBER: (B) FILING REFERENCE: 1457JP (C) FILING DATE: 16-June-1997

【０２２４】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:1: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 1584 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:1: Met Arg Gly Gln Ala Ala Ala Pro Gly Pro Val Trp Ile Leu Ala Pro 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Arg Arg Ala Arg Ala Ala Ala 20 25 30 Gly Ala Asp Ala Gly Pro Gly Pro Glu Pro Cys Ala Thr Leu Val Gln 35 40 45 Gly Lys Phe Phe Gly Tyr Phe Ser Ala Ala Ala Val Phe Pro Ala Asn 50 55 60 Ala Ser Arg Cys Ser Trp Thr Leu Arg Asn Pro Asp Pro Arg Arg Tyr 65 70 75 80 Thr Leu Tyr Met Lys Val Ala Lys Ala Pro Val Pro Cys Ser Gly Pro 85 90 95 Gly Arg Val Arg Thr Tyr Gln Phe Asp Ser Phe Leu Glu Ser Thr Arg 100 105 110 Thr Tyr Leu Gly Val Glu Ser Phe Asp Glu Val Leu Arg Leu Cys Asp 115 120 125 Pro Ser Ala Pro Leu Ala Phe Leu Gln Ala Ser Lys Gln Phe Leu Gln 130 135 140 Met Arg Arg Gln Gln Pro Pro Gln His Asp Gly Leu Arg Pro Arg Ala 145 150 155 160 Gly Pro Pro Gly Pro Thr Asp Asp Phe Ser Val Glu Tyr Leu Val Val 165 170 175 Gly Asn Arg Asn Pro Ser Arg Ala Ala Cys Gln Met Leu Cys Arg Trp 180 185 190 Leu Asp Ala Cys Leu Ala Gly Ser Arg Ser Ser His Pro Cys Gly Ile 195 200 205 Met Gln Thr Pro Cys Ala Cys Leu Gly Gly Glu Ala Gly Gly Pro Ala 210 215 220 Ala Gly Pro Leu Ala Pro Arg Gly Asp Val Cys Leu Arg Asp Ala Val 225 230 235 240 Ala Gly Gly Pro Glu Asn Cys Leu Thr Ser Leu Thr Gln Asp Arg Gly 245 250 255 Gly His Gly Ala Thr Gly Gly Trp Lys Leu Trp Ser Leu Trp Gly Glu 260 265 270 Cys Thr Arg Asp Cys Gly Gly Gly Leu Gln Thr Arg Thr Arg Thr Cys 275 280 285 Leu Pro Ala Pro Gly Val Glu Gly Gly Gly Cys Glu Gly Val Leu Glu 290 295 300 Glu Gly Arg Gln Cys Asn Arg Glu Ala Cys Gly Pro Ala Gly Arg Thr 305 310 315 320 Ser Ser Arg Ser Gln Ser Leu Arg Ser Thr Asp Ala Arg Arg Arg Glu 325 330 335 Glu Leu Gly Asp Glu Leu Gln Gln Phe Gly Phe Pro Ala Pro Gln Thr 340 345 350 Gly Asp Pro Ala Ala Glu Glu Trp Ser Pro Trp Ser Val Cys Ser Ser 355 360 365 Thr Cys Gly Glu Gly Trp Gln Thr Arg Thr Arg Phe Cys Val Ser Ser 370 375 380 Ser Tyr Ser Thr Gln Cys Ser Gly Pro Leu Arg Glu Gln Arg Leu Cys 385 390 395 400 Asn Asn Ser Ala Val Cys Pro Val His Gly Ala Trp Asp Glu Trp Ser 405 410 415 Pro Trp Ser Leu Cys Ser Ser Thr Cys Gly Arg Gly Phe Arg Asp Arg 420 425 430 Thr Arg Thr Cys Arg Pro Pro Gln Phe Gly Gly Asn Pro Cys Glu Gly 435 440 445 Pro Glu Lys Gln Thr Lys Phe Cys Asn Ile Ala Leu Cys Pro Gly Arg 450 455 460 Ala Val Asp Gly Asn Trp Asn Glu Trp Ser Ser Trp Ser Ala Cys Ser 465 470 475 480 Ala Ser Cys Ser Gln Gly Arg Gln Gln Arg Thr Arg Glu Cys Asn Gly 485 490 495 Pro Ser Tyr Gly Gly Ala Glu Cys Gln Gly His Trp Val Glu Thr Arg 500 505 510 Asp Cys Phe Leu Gln Gln Cys Pro Val Asp Gly Lys Trp Gln Ala Trp 515 520 525 Ala Ser Trp Gly Ser Cys Ser Val Thr Cys Gly Ala Gly Ser Gln Arg 530 535 540 Arg Glu Arg Val Cys Ser Gly Pro Phe Phe Gly Gly Ala Ala Cys Gln 545 550 555 560 Gly Pro Gln Asp Glu Tyr Arg Gln Cys Gly Thr Gln Arg Cys Pro Glu 565 570 575 Pro His Glu Ile Cys Asp Glu Asp Asn Phe Gly Ala Val Ile Trp Lys 580 585 590 Glu Thr Pro Ala Gly Glu Val Ala Ala Val Arg Cys Pro Arg Asn Ala 595 600 605 Thr Gly Leu Ile Leu Arg Arg Cys Glu Leu Asp Glu Glu Gly Ile Ala 610 615 620 Tyr Trp Glu Pro Pro Thr Tyr Ile Arg Cys Val Ser Ile Asp Tyr Arg 625 630 635 640 Asn Ile Gln Met Met Thr Arg Glu His Leu Ala Lys Ala Gln Arg Gly 645 650 655 Leu Pro Gly Glu Gly Val Ser Glu Val Ile Gln Thr Leu Val Glu Ile 660 665 670 Ser Gln Asp Gly Thr Ser Tyr Ser Gly Asp Leu Leu Ser Thr Ile Asp 675 680 685 Val Leu Arg Asn Met Thr Glu Ile Phe Arg Arg Ala Tyr Tyr Ser Pro 690 695 700 Thr Pro Gly Asp Val Gln Asn Phe Val Gln Ile Leu Ser Asn Leu Leu 705 710 715 720 Ala Glu Glu Asn Arg Asp Lys Trp Glu Glu Ala Gln Leu Ala Gly Pro 725 730 735 Asn Ala Lys Glu Leu Phe Arg Leu Val Glu Asp Phe Val Asp Val Ile 740 745 750 Gly Phe Arg Met Lys Asp Leu Arg Asp Ala Tyr Gln Val Thr Asp Asn 755 760 765 Leu Val Leu Ser Ile His Lys Leu Pro Ala Ser Gly Ala Thr Asp Ile 770 775 780 Ser Phe Pro Met Lys Gly Trp Arg Ala Thr Gly Asp Trp Ala Lys Val 785 790 795 800 Pro Glu Asp Arg Val Thr Val Ser Lys Ser Val Phe Ser Thr Gly Leu 805 810 815 Thr Glu Ala Asp Glu Ala Ser Val Phe Val Val Gly Thr Val Leu Tyr 820 825 830 Arg Asn Leu Gly Ser Phe Leu Ala Leu Gln Arg Asn Thr Thr Val Leu 835 840 845 Asn Ser Lys Val Ile Ser Val Thr Val Lys Pro Pro Pro Arg Ser Leu 850 855 860 Arg Thr Pro Leu Glu Ile Glu Phe Ala His Met Tyr Asn Gly Thr Thr 865 870 875 880 Asn Gln Thr Cys Ile Leu Trp Asp Glu Thr Asp Val Pro Ser Ser Ser 885 890 895 Ala Pro Pro Gln Leu Gly Pro Trp Ser Trp Arg Gly Cys Arg Thr Val 900 905 910 Pro Leu Asp Ala Leu Arg Thr Arg Cys Leu Cys Asp Arg Leu Ser Thr 915 920 925 Phe Ala Ile Leu Ala Gln Leu Ser Ala Asp Ala Asn Met Glu Lys Ala 930 935 940 Thr Leu Pro Ser Val Thr Leu Ile Val Gly Cys Gly Val Ser Ser Leu 945 950 955 960 Thr Leu Leu Met Leu Val Ile Ile Tyr Val Ser Val Trp Arg Tyr Ile 965 970 975 Arg Ser Glu Arg Ser Val Ile Leu Ile Asn Phe Cys Leu Ser Ile Ile 980 985 990 Ser Ser Asn Ala Leu Ile Leu Ile Gly Gln Thr Gln Thr Arg Asn Lys 995 1000 1005 Val Met Cys Thr Leu Val Ala Ala Phe Leu His Phe Phe Phe Leu Ser 1010 1015 1020 Ser Phe Cys Trp Val Leu Thr Glu Ala Trp Gln Ser Tyr Met Ala Val 1025 1030 1035 1040 Thr Gly His Leu Arg Asn Arg Leu Ile Arg Lys Arg Phe Leu Cys Leu 1045 1050 1055 Gly Trp Gly Leu Pro Ala Leu Val Val Ala Ile Ser Val Gly Phe Thr 1060 1065 1070 Lys Ala Lys Gly Tyr Ser Thr Met Asn Tyr Cys Trp Leu Ser Leu Glu 1075 1080 1085 Gly Gly Leu Leu Tyr Ala Phe Val Gly Pro Ala Ala Ala Val Val Leu 1090 1095 1100 Val Asn Met Val Ile Gly Ile Leu Val Phe Asn Lys Leu Val Ser Lys 1105 1110 1115 1120 Asp Gly Ile Thr Asp Lys Lys Leu Lys Glu Arg Ala Gly Ala Ser Leu 1125 1130 1135 Trp Ser Ser Cys Val Val Leu Pro Leu Leu Ala Leu Thr Trp Met Ser 1140 1145 1150 Ala Val Leu Ala Val Thr Asp Arg Arg Ser Ala Leu Phe Gln Ile Leu 1155 1160 1165 Phe Ala Val Phe Asp Ser Leu Glu Gly Phe Val Ile Val Met Val His 1170 1175 1180 Cys Ile Leu Arg Arg Glu Val Gln Asp Ala Val Lys Cys Arg Val Val 1185 1190 1195 1200 Asp Arg Gln Glu Glu Gly Asn Gly Asp Ser Gly Gly Ser Phe Gln Asn 1205 1210 1215 Gly His Ala Gln Leu Met Thr Asp Phe Glu Lys Asp Val Asp Leu Ala 1220 1225 1230 Cys Arg Ser Val Leu Asn Lys Asp Ile Ala Ala Cys Arg Thr Ala Thr 1235 1240 1245 Ile Thr Gly Thr Leu Lys Arg Pro Ser Leu Pro Glu Glu Glu Lys Leu 1250 1255 1260 Lys Leu Ala His Ala Lys Gly Pro Pro Thr Asn Phe Asn Ser Leu Pro 1265 1270 1275 1280 Ala Asn Val Ser Lys Leu His Leu His Gly Ser Pro Arg Tyr Pro Gly 1285 1290 1295 Gly Pro Leu Pro Asp Phe Pro Asn His Ser Leu Thr Leu Lys Arg Asp 1300 1305 1310 Lys Ala Pro Lys Ser Ser Phe Val Gly Asp Gly Asp Ile Phe Lys Lys 1315 1320 1325 Leu Asp Ser Glu Leu Ser Arg Ala Gln Glu Lys Ala Leu Asp Thr Ser 1330 1335 1340 Tyr Val Ile Leu Pro Thr Ala Thr Ala Thr Leu Arg Pro Lys Pro Lys 1345 1350 1355 1360 Glu Glu Pro Lys Tyr Ser Ile His Ile Asp Gln Met Pro Gln Thr Arg 1365 1370 1375 Leu Ile His Leu Ser Thr Ala Pro Glu Ala Ser Leu Pro Ala Arg Ser 1380 1385 1390 Pro Pro Ser Arg Gln Pro Pro Ser Gly Gly Pro Pro Glu Ala Pro Pro 1395 1400 1405 Ala Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Gln Gln 1410 1415 1420 Pro Leu Pro Pro Pro Pro Asn Leu Glu Pro Ala Pro Pro Ser Leu Gly 1425 1430 1435 1440 Asp Pro Gly Glu Pro Ala Ala His Pro Gly Pro Ser Thr Gly Pro Ser 1445 1450 1455 Thr Lys Asn Glu Asn Val Ala Thr Leu Ser Val Ser Ser Leu Glu Arg 1460 1465 1470 Arg Lys Ser Arg Tyr Ala Glu Leu Asp Phe Glu Lys Ile Met His Thr 1475 1480 1485 Arg Lys Arg His Gln Asp Met Phe Gln Asp Leu Asn Arg Lys Leu Gln 1490 1495 1500 His Ala Ala Glu Lys Asp Lys Glu Val Leu Gly Pro Asp Ser Lys Pro 1505 1510 1515 1520 Glu Lys Gln Gln Thr Pro Asn Lys Arg Pro Trp Glu Ser Leu Arg Lys 1525 1530 1535 Ala His Gly Thr Pro Thr Trp Val Lys Lys Glu Leu Glu Pro Leu Gln 1540 1545 1550 Pro Ser Pro Leu Glu Leu Arg Ser Val Glu Trp Glu Arg Ser Gly Ala 1555 1560 1565 Thr Ile Pro Leu Val Gly Gln Asp Ile Ile Asp Leu Gln Thr Glu Val 1570 1575 1580

【０２２５】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:2: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 1572 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:2: Met Thr Pro Ala Cys Pro Leu Leu Leu Ser Val Ile Leu Ser Leu Arg 1 5 10 15 Leu Ala Thr Ala Phe Asp Pro Ala Pro Ser Ala Cys Ser Ala Leu Ala 20 25 30 Ser Gly Val Leu Tyr Gly Ala Phe Ser Leu Gln Asp Leu Phe Pro Thr 35 40 45 Ile Ala Ser Gly Cys Ser Trp Thr Leu Glu Asn Pro Asp Pro Thr Lys 50 55 60 Tyr Ser Leu Tyr Leu Arg Phe Asn Arg Gln Glu Gln Val Cys Ala His 65 70 75 80 Phe Ala Pro Arg Leu Leu Pro Leu Asp His Tyr Leu Val Asn Phe Thr 85 90 95 Cys Leu Arg Pro Ser Pro Glu Glu Ala Val Ala Gln Ala Glu Ser Glu 100 105 110 Val Gly Arg Pro Glu Glu Glu Glu Ala Glu Ala Ala Ala Gly Leu Glu 115 120 125 Leu Cys Ser Gly Ser Gly Pro Phe Thr Phe Leu His Phe Asp Lys Asn 130 135 140 Phe Val Gln Leu Cys Leu Ser Ala Glu Pro Ser Glu Ala Pro Arg Leu 145 150 155 160 Leu Ala Pro Ala Ala Leu Ala Phe Arg Phe Val Glu Val Leu Leu Ile 165 170 175 Asn Asn Asn Asn Ser Ser Gln Phe Thr Cys Gly Val Leu Cys Arg Trp 180 185 190 Ser Glu Glu Cys Gly Arg Ala Ala Gly Arg Ala Cys Gly Phe Ala Gln 195 200 205 Pro Gly Cys Ser Cys Pro Gly Glu Ala Gly Ala Gly Ser Thr Thr Thr 210 215 220 Thr Ser Pro Gly Pro Pro Ala Ala His Thr Leu Ser Asn Ala Leu Val 225 230 235 240 Pro Gly Gly Pro Ala Pro Pro Ala Glu Ala Asp Leu His Ser Gly Ser 245 250 255 Ser Asn Asp Leu Phe Thr Thr Glu Met Arg Tyr Gly Glu Glu Pro Glu 260 265 270 Glu Glu Pro Lys Val Lys Thr Gln Trp Pro Arg Ser Ala Asp Glu Pro 275 280 285 Gly Leu Tyr Met Ala Gln Thr Gly Asp Pro Ala Ala Glu Glu Trp Ser 290 295 300 Pro Trp Ser Val Cys Ser Leu Thr Cys Gly Gln Gly Leu Gln Val Arg 305 310 315 320 Thr Arg Ser Cys Val Ser Ser Pro Tyr Gly Thr Leu Cys Ser Gly Pro 325 330 335 Leu Arg Glu Thr Arg Pro Cys Asn Asn Ser Ala Thr Cys Pro Val His 340 345 350 Gly Val Trp Glu Glu Trp Gly Ser Trp Ser Leu Cys Ser Arg Ser Cys 355 360 365 Gly Arg Gly Ser Arg Ser Arg Met Arg Thr Cys Val Pro Pro Gln His 370 375 380 Gly Gly Lys Ala Cys Glu Gly Pro Glu Leu Gln Thr Lys Leu Cys Ser 385 390 395 400 Met Ala Ala Cys Pro Val Glu Gly Gln Trp Leu Glu Trp Gly Pro Trp 405 410 415 Gly Pro Cys Ser Thr Ser Cys Ala Asn Gly Thr Gln Gln Arg Ser Arg 420 425 430 Lys Cys Ser Val Ala Gly Pro Ala Trp Ala Thr Cys Thr Gly Ala Leu 435 440 445 Thr Asp Thr Arg Glu Cys Ser Asn Leu Glu Cys Pro Ala Thr Asp Ser 450 455 460 Lys Trp Gly Pro Trp Asn Ala Trp Ser Leu Cys Ser Lys Thr Cys Asp 465 470 475 480 Thr Gly Trp Gln Arg Arg Phe Arg Met Cys Gln Ala Thr Gly Thr Gln 485 490 495 Gly Tyr Pro Cys Glu Gly Thr Gly Glu Glu Val Lys Pro Cys Ser Glu 500 505 510 Lys Arg Cys Pro Ala Phe His Glu Met Cys Arg Asp Glu Tyr Val Met 515 520 525 Leu Met Thr Trp Lys Lys Ala Ala Ala Gly Glu Ile Ile Tyr Asn Lys 530 535 540 Cys Pro Pro Asn Ala Ser Gly Ser Ala Ser Arg Arg Cys Leu Leu Ser 545 550 555 560 Ala Gln Gly Val Ala Tyr Trp Gly Leu Pro Ser Phe Ala Arg Cys Ile 565 570 575 Ser His Glu Tyr Arg Tyr Leu Tyr Leu Ser Leu Arg Glu His Leu Ala 580 585 590 Lys Gly Gln Arg Met Leu Ala Gly Glu Gly Met Ser Gln Val Val Arg 595 600 605 Ser Leu Gln Glu Leu Leu Ala Arg Arg Thr Tyr Tyr Ser Gly Asp Leu 610 615 620 Leu Phe Ser Val Asp Ile Leu Arg Asn Val Thr Asp Thr Phe Lys Arg 625 630 635 640 Ala Thr Tyr Val Pro Ser Ala Asp Asp Val Gln Arg Phe Phe Gln Val 645 650 655 Val Ser Phe Met Val Asp Ala Glu Asn Lys Glu Lys Trp Asp Asp Ala 660 665 670 Gln Gln Val Ser Pro Gly Ser Val His Leu Leu Arg Val Val Glu Asp 675 680 685 Phe Ile His Leu Val Gly Asp Ala Leu Lys Ala Phe Gln Ser Ser Leu 690 695 700 Ile Val Thr Asp Asn Leu Val Ile Ser Ile Gln Arg Glu Pro Val Ser 705 710 715 720 Ala Val Ser Ser Asp Ile Thr Phe Pro Met Arg Gly Arg Arg Gly Met 725 730 735 Lys Asp Trp Val Arg His Ser Glu Asp Arg Leu Phe Leu Pro Lys Glu 740 745 750 Val Leu Ser Leu Ser Ser Pro Gly Lys Pro Ala Thr Ser Gly Ala Ala 755 760 765 Gly Ser Pro Gly Arg Gly Arg Gly Pro Gly Thr Val Pro Pro Gly Pro 770 775 780 Gly His Ser His Gln Arg Leu Leu Pro Ala Asp Pro 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Asp Ala 1480 1485 1490 1495 TTG GAA CTG AGG CCA GCA GAG TGG GAG AAG TGT CTG AAT TTG CCT CTG 4566 Leu Glu Leu Arg Pro Ala Glu Trp Glu Lys Cys Leu Asn Leu Pro Leu 1500 1505 1510 GAT GTG CAA GAG GGT GAC TTT CAA ACA GAA GTT TAAAAAAATC AAAATGGACT 4619 Asp Val Gln Glu Gly Asp Phe Gln Thr Glu Val 1515 1520 AAGGTAGAGA CAAAACTTTA TTGCACTGAC ACTTAAGACT TGGGAAGCCT GACATTTCTA 4679 TCTGGACAGT GTGACTATCT TATGTCAGGA CCTTCATGTG CCAAACGTCA GTGGTGTTTT 4739 CATATGGTAA CTTCTCACTA GTCAGGCTAG TGGAGAGATG ACCAGGTGTA CAGTTCTGAC 4799 CATCCTGTGT TGTAAGTACC CGTGGAATGG ATTTGTAAGG TAATCTTTAT AGATAAACCT 4859 CAAGCAACGA TTCATGTTGT AACCGCTTCA TATGGTTTAG TTTTCAAAAA ACTTCACCAT 4919 GAAGCACAAT GTATATATTT ATGCAGTTTT TAAAGTTTAT AACAGTCTGT TTGGCCATTA 4979 CTACACTTTT TACTTTATAA TATAAAAGCA AAGTTTTTGT CATTAAATGA ATGTTTGTTG 5039 AGCTACATTC TTCATTGCTT TAAATGCAAT AAAGTAATAA TCTCACTTTT ATATGAATAA 5099 TATATTTCAC ATCTTTATTA TTGCAGTTTT CTCTAGAAAG CTCTGAGAAG CTTTCTCTGC 5159 TGCAGCTGTG TATAAAATAT TTAAAATGTT GTATGGTGTA AATAAACTTT TGTCTACATA 5219 AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAA 5267

【０２３０】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:7: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 19 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:7: Ser Pro Trp Ser Val Ala Ser Ser Thr Ala Gly Glu Gly Trp Gln Thr 1 5 10 15 Arg Thr Arg

【０２３１】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:8: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 19 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:8: Ser Pro Trp Ser Leu Ala Ser Ser Thr Ala Gly Arg Gly Phe Arg Asp 1 5 10 15 Arg Thr Arg

【０２３２】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:9: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 19 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:9: Ser Ser Trp Ser Ala Ala Ser Ala Ser Ala Ser Gln Gly Arg Gln Gln 1 5 10 15 Arg Thr Arg

【０２３３】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:10: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 19 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:10: Ala Ser Trp Gly Ser Ala Ser Val Thr Ala Gly Ala Gly Ser Gln Arg 1 5 10 15 Arg Glu Arg

【０２３４】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:11: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 19 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:11: Ser Pro Trp Ser Val Ala Ser Leu Thr Ala Gly Gln Gly Leu Gln Val 1 5 10 15 Arg Ile Arg

【０２３５】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:12: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 19 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:12: Gly Ser Trp Ser Leu Ala Ser Arg Ser Ala Gly Arg Gly Ser Arg Ser 1 5 10 15 Arg Met Arg

【０２３６】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:13: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 19 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:13: Gly Pro Trp Gly Pro Ala Ser Thr Ser Ala Ala Asn Gly Trp Gln Gln 1 5 10 15 Arg Ser Arg

【０２３７】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:14: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 19 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:14: Asn Ala Trp Ser Leu Ala Ser Lys Thr Ala Asp Thr Gly Trp Gln Arg 1 5 10 15 Arg Phe Arg

【０２３８】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:15: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 19 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:15: Ser Gln Trp Ser Thr Ala Ser Val Thr Ala Gly Gln Gly Ser Gln Val 1 5 10 15 Arg Thr Arg

【０２３９】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:16: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 19 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:16: Ser Pro Trp Ser Leu Ala Ser Phe Thr Ala Gly Arg Gly Gln Arg Thr 1 5 10 15 Arg Thr Arg

【０２４０】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:17: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 19 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:17: Ser Ser Trp Ser Gln Ala Ser Val Thr Ala Ser Asn Gly Thr Gln Gln 1 5 10 15 Arg Ser Arg

【０２４１】(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:18: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 19 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:18: Gly His Trp Ser Gly Ala Ser Lys Ser Ala Asp Gly Gly Trp Glu Arg 1 5 10 15 Arg Ile Arg

【図面の簡単な説明】

【図１】野生型ｐ５３によるＢＡＩ１遺伝子の発現制御
の結果を示す図面代用写真である。

【図２】ヒトＢＡＩ１遺伝子産物の推定アミノ酸配列を
示す。

【図３】第２図に示すヒトＢＡＩ１遺伝子産物の推定分
子構造を示す模式図である。

【図４】ＢＡＩ１、ＢＡＩ２、ＢＡＩ３、ＴＳＰ１及び
ＴＳＰ２の各タイプ１リピートアミノ酸配列の整列をし
た図面である。

【図５】ノーザンブロット分析により、ＢＡＩ１遺伝子
の種々ヒト組織における遺伝子発現を調べた結果を示す
図面代用写真である。

【図６】種々の膠芽腫細胞株におけるＢＡＩ１遺伝子発
現をＲＴ−ＰＣＲ分析により調べた結果を示す図面代用
写真である。

【図７】ＢＡＩ２及びＢＡＩ３遺伝子産物の推定分子構
造を示す模式図である。

【図８】ノーザンブロット分析により、ＢＡＩ２及びＢ
ＡＩ３遺伝子の種々ヒト組織における遺伝子発現を調べ
た結果を示す図面代用写真である。

【図９】ノーザンブロット分析により、ＢＡＩ２及びＢ
ＡＩ３遺伝子のヒト脳組織における遺伝子発現を調べた
結果を示す図面代用写真である。

【図１０】野生型ｐ５３によるＢＡＩ２及びＢＡＩ３遺
伝子の発現制御の結果を示す図面代用写真である。

【図１１】種々の膠芽腫細胞株におけるＢＡＩ３遺伝子
発現をＲＴ−ＰＣＲ分析により調べた結果を示す図面代
用写真である。

【図１２】本発明ペプチドによるＢＣＥＣの増殖抑制を
示すグラフである。

【図１３】本発明ペプチドによるＢＣＥＣの増殖抑制を
示すグラフである。

【図１４】本発明ペプチドによるＢＣＥＣの増殖抑制を
示すグラフである。

【図１５】本発明ペプチドによるＢＣＥＣの増殖抑制を
示すグラフである。

【図１６】上記における対照群の増殖抑制を示すグラフ
である。

【図１７】上記における対照群の増殖抑制を示すグラフ
である。

【図１８】上記における対照群の増殖抑制を示すグラフ
である。

【図１９】本発明ペプチドによるＢＣＥＣの増殖抑制を
示すグラフである。

【図２０】本発明ペプチドによるＢＣＥＣ遊走の抑制を
示すグラフである。

【図２１】本発明ペプチドによる新生血管形成の抑制を
示す図面代用写真である。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】配列番号：１で示されるアミノ酸配列をコ
   ードする塩基配列を含む遺伝子及びそのファミリー遺伝
   子から選択されるヒトＢＡＩ遺伝子。
2. 【請求項２】配列番号：１、２又は３で示されるアミノ
   酸配列の全部又は一部をコードする塩基配列を含む請求
   項１に記載の遺伝子。
3. 【請求項３】配列番号：４で示される塩基配列の全部又
   は一部を含む請求項１に記載の遺伝子。
4. 【請求項４】配列番号：５で示される塩基配列の全部又
   は一部を含む請求項１に記載の遺伝子。
5. 【請求項５】配列番号：６で示される塩基配列の全部又
   は一部を含む請求項１に記載の遺伝子。
6. 【請求項６】請求項１に記載のヒトＢＡＩ遺伝子がコー
   ドするタイプ１リピートに相当するアミノ酸配列を有す
   ることを特徴とするペプチド。
7. 【請求項７】配列番号：１で示されるアミノ酸配列から
   なるヒトＢＡＩ１遺伝子産物の第１、第２、第３、第４
   及び第５のタイプ１リピートから選択される少なくとも
   ひとつのリピートに相当するアミノ酸配列を有する請求
   項６に記載のペプチド。
8. 【請求項８】配列番号：２で示されるアミノ酸配列から
   なるヒトＢＡＩ２遺伝子産物の第１、第２、第３及び第
   ４のタイプ１リピートから選択される少なくともひとつ
   のリピートに相当するアミノ酸配列を有する請求項６に
   記載のペプチド。
9. 【請求項９】配列番号：３で示されるアミノ酸配列から
   なるヒトＢＡＩ３遺伝子産物の第１、第２、第３及び第
   ４のタイプ１リピートから選択される少なくともひとつ
   のリピートに相当するアミノ酸配列を有する請求項６に
   記載のペプチド。
10. 【請求項１０】タイプ１リピートに相当するアミノ酸配
    列が、システイン残基をアラニン残基に置換したアミノ
    酸配列からなる請求項６に記載のペプチド。
11. 【請求項１１】配列番号：７、８、９、１０、１１、１
    ２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８で示される
    アミノ酸配列から選択される少なくともひとつの配列を
    含む請求項６に記載のペプチド。
12. 【請求項１２】請求項６に記載のペプチドを有効成分と
    する医薬。