JP4638354B2 - G蛋白質共役型受容体をコードする遺伝子およびその遺伝子産物 - Google Patents
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- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
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Description
本発明の課題は、GPCRと同質の機能を有する新規蛋白質をコードする遺伝子および該蛋白質を見出して提供することである。また本発明の別の課題は、GPCRと同質の機能を有する新規蛋白質のリガンドを見出して提供することである。さらに本発明の別の課題は、該蛋白質の製造法を提供することである。また本発明の別の課題は、該遺伝子を含有する組換えベクターおよび該組換えベクターを導入した形質転換体を提供することである。さらに別の本発明の課題は、該蛋白質に対する抗体を提供することである。また別の本発明の課題は、該蛋白質の機能を阻害する、または促進する化合物の同定手段を提供することである。さらに別の本発明の課題は、該蛋白質の機能および/または該蛋白質をコードする遺伝子の発現の異常に起因する疾患に用い得る医薬組成物、並びにその疾患の診断方法、診断のための測定方法および試薬キットを提供することである。
(i)配列表の配列番号1に記載の塩基配列からなるDNAまたはその相補鎖、
(ii)前記(i)のDNAを含有するDNAまたはその相補鎖、
(iii)前記(i)または(ii)のDNAの塩基配列と少なくとも70%の相同性を有し、かつG蛋白質共役型受容体(G−protein coupled receptor)と同質の機能を有する蛋白質をコードするDNAまたはその相補鎖、
(iv)前記(i)ないし(iii)のDNAの塩基配列において、1ないし数個のヌクレオチドの欠失、置換、付加などの変異を有し、かつGPCRと同質の機能を有する蛋白質をコードするDNAまたはその相補鎖
および
(v)前記(i)ないし(iv)のDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイゼーションし、かつGPCRと同質の機能を有する蛋白質をコードするDNAまたはその相補鎖。
(i)CCK−8S(配列番号14)、
(ii)CCK−8Sのアミノ酸配列において、1ないし数個のアミノ酸の欠失、置換、付加などの変異を有し、かつCCK−8Sと同質の機能を有するペプチド、
および
(iii)前記(i)または(ii)のペプチドを含み、かつCCK−8Sと同質の機能を有するペプチド。
(i)配列表の配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる蛋白質、
(ii)前記(i)の蛋白質を含有する蛋白質、
(iii)前記(i)または(ii)の蛋白質のアミノ酸配列と少なくとも70%の相同性を有し、かつGPCRと同質の機能を有する蛋白質、
および
(iv)前記(i)ないし(iii)の蛋白質のアミノ酸配列において、1ないし数個のアミノ酸の欠失、置換、付加などの変異を有し、かつGPCRと同質の機能を有する蛋白質。
(i)配列表の配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる蛋白質、
(ii)前記(i)の蛋白質を含有する蛋白質、
(iii)前記(i)または(ii)の蛋白質のアミノ酸配列と少なくとも70%の相同性を有する蛋白質、
および
(iv)前記(i)ないし(iii)の蛋白質のアミノ酸配列において、1ないし数個のアミノ酸の欠失、置換、付加などの変異を有する蛋白質。
(i)CCK−8S(配列番号14)、
(ii)CCK−8Sのアミノ酸配列において、1ないし数個のアミノ酸の欠失、置換、付加などの変異を有し、かつCCK−8Sと同質の機能を有するペプチド、
および
(iii)前記(i)または(ii)のペプチドを含み、かつCCK−8Sと同質の機能を有するペプチド。
(i)CCK−8S(配列番号14)、
(ii)CCK−8Sのアミノ酸配列において、1ないし数個のアミノ酸の欠失、置換、付加などの変異を有し、かつCCK−8Sと同質の機能を有するペプチド、
および
(iii)前記(i)または(ii)のペプチドを含み、かつCCK−8Sと同質の機能を有するペプチド。
本発明の一態様は新規DNAに関する。該新規DNAは、ヒト脳由来長鎖cDNAライブラリーから同定した、7回膜貫通ドメインをコードする領域を有するcDNAクローンである。ヒト脳由来長鎖cDNAライブラリーは、市販ヒト脳、胎児脳、および脳海馬由来のpolyA+RNA(Clontech社製:カタログ番号6516−1、6525−1および6578−1)を出発原料として常法により構築したcDNAライブラリーについてdbEST(database of Expressed Sequence Tags)分析によりcDNA断片を単離して全塩基配列を決定したcDNAクローンからなるcDNAライブラリーである。
本発明の一態様は、本発明に係るDNAを組込んだ組換えベクターに関する。組換えベクターは、本DNAを適当なベクターDNAに挿入することにより得ることができる。
本発明の一態様は、本発明に係るDNAを組込んだベクターDNAを、宿主に導入して得られる形質転換体に関する。ベクターDNAとして発現ベクターを使用すれば、本DNAを発現させることができ、さらに該DNAによりコードされる蛋白質を製造できる。該形質転換体には、本DNA以外の所望の遺伝子を組込んだベクターDNAの1つまたは2つ以上をさらに導入することもできる。
本発明の一態様はまた、本発明に係るDNAがコードする蛋白質に関する。
本発明の一態様はさらに、本発明に係る蛋白質の製造方法に関する。
本発明に係る蛋白質の取得は、例えば本蛋白質をコードする遺伝子の塩基配列情報に基づいて一般的遺伝子工学的手法(サムブルック(Sambrook)ら編、「モレキュラークローニング,ア ラボラトリーマニュアル 第2版」、1989年、コールドスプリングハーバーラボラトリー;村松正實編、「ラボマニュアル遺伝子工学」、1988年、丸善株式会社;ウルマー(Ulmer,K.M.)、「サイエンス(Science)」、1983年、第219巻、p.666−671;エールリッヒ(Ehrlich,H.A.)編、「PCRテクノロジー,DNA増幅の原理と応用」、1989年、ストックトンプレス等を参照)により実施できる。例えば、本DNAの発現が確認されている各種の細胞や組織、またはこれらに由来する培養細胞、例えばヒトの脳から常法に従ってcDNAライブラリーを調製し、本蛋白質をコードする遺伝子に特有の適当なプライマーを用いて該遺伝子を増幅し、得られた遺伝子を公知の遺伝子工学的手法により発現誘導することにより取得できる。
本発明の一態様は、本発明に係る蛋白質に対する抗体に関する。該抗体は、本蛋白質を抗原として用いて作製する。抗原は本蛋白質またはその断片でもよく、少なくとも8個、好ましくは少なくとも10個、より好ましくは少なくとも12個、さらに好ましくは15個以上のアミノ酸で構成される。本蛋白質および/またはその断片に特異的な抗体を作製するためには、本蛋白質またはその断片に固有なアミノ酸配列からなる領域を用いることが好ましい。この領域のアミノ酸配列は、必ずしも本蛋白質またはその断片のものと相同または同一である必要はなく、その立体構造上の外部への露出部位が好ましく、露出部位のアミノ酸配列が一次構造上で不連続であっても、該露出部位について連続的なアミノ酸配列であればよい。抗体は免疫学的に本蛋白質および/またはその断片を特異的に結合または認識する限り特に限定されない。この結合または認識の有無は、公知の抗原抗体結合反応によって決定できる。
本発明の一態様はまた、本発明に係る蛋白質のリガンドの同定方法に関する。本蛋白質が新規膜蛋白質受容体であり、動物細胞において発現させたときにHeLa細胞培養上清により細胞の生物学的応答を誘発することができたことから、HeLa細胞培養上清には、該受容体のリガンドが存在すると考える。
本発明においては、上記同定方法により、CCK−8S(配列番号14)が、本発明に係る膜蛋白質受容体のリガンドとして作用することを見出した。具体的には、本発明に係るDNAを安定的に発現させた上記HA−ph01207#10−6細胞株において、CCK−8S(配列番号14)の作用により細胞内カルシウム濃度の上昇が認められた(実施例5参照)。1nMのCCK−8S(配列番号14)による該細胞株における細胞内カルシウム濃度の上昇の程度は、ポジティブコントロールであるカルシウムイオノファA23187によるものとほぼ同等であった。本発明に係るDNAを発現させていないCHO−K1細株胞では、CCK−8S(配列番号14)によるこのような細胞内カルシウム濃度の上昇は認められなかった。一方、HA−ph01207#10−6細胞株は、CCK−8S(配列番号14)と同じアミノ酸配列からなるCCKオクタペプチドであってもC末端から7番目のチロシン残基が硫酸化されていないペプチド(CCK−8 Nonsulfated form、以下、CCK−8NSと称する)に対しては応答しなかった。また、CCK−8S(配列番号14)のC末端から4番目までのアミノ酸残基からなるテトラペプチド(CCK−4)に対しても応答しなかった。具体的には、1nMのCCK−8NSまたは1nMのCCK−4による細胞内カルシウム濃度の上昇は認められなかった。これらから、HA−ph01207#10−6細胞株は、CCK−8S(配列番号14)に対して特異的に応答し、膜蛋白質受容体として機能することが判明した。また、HA−ph01207#10−6細胞株が、CCK−8S(配列番号14)に応答したがCCK−8NSには応答しなかったことから、CCK−8S(配列番号14)のリガンド作用には、CCK−8S(配列番号14)のアミノ酸配列のC末端から7番目のチロシン残基が硫酸化されていることが重要であると考える。
本発明の一態様はさらに、本発明に係る膜蛋白質受容体のアゴニストの同定方法に関する。本発明に係る膜蛋白質受容体のアゴニストの同定方法として、例えば、本蛋白質を発現させた形質転換体を用いた実験系において、該形質転換体と調べようとする化合物(以下、被検化合物と称する)とを接触させた後に、または被検化合物の共存下で、形質転換体に発生する機能変化を測定することを含む方法を挙げることができる。被検化合物の非存在下での測定結果との比較における本発明に係る膜蛋白質受容体機能の変化、例えば低減、増加、消失、出現等を検出することにより、本発明に係る膜蛋白質受容体のアゴニストを選択することができる。より好ましくは、本発明に係る膜蛋白質受容体のリガンド、例えばCCK−8S(配列番号14)による該膜蛋白質受容体の機能変化を測定し、該機能変化と比較することにより、アゴニストを選択することができる。アゴニストは、リガンド、例えばCCK−8S(配列番号14)により本発明に係る膜蛋白質受容体に生じる機能変化と同質の機能変化を該膜蛋白質受容体にもたらす化合物であることが好ましい。アゴニストによる本発明に係る膜蛋白質受容体に生じる機能変化は、リガンド、例えばCCK−8S(配列番号14)により本発明に係る膜蛋白質受容体に生じる機能変化と同質であればよく、量的に差異があってもよい。例えば、アゴニストによる本発明に係る膜蛋白質受容体に生じる機能変化がリガンド、例えばCCK−8S(配列番号14)により本発明に係る膜蛋白質受容体に生じる機能変化より弱くてもよい。好ましくは、同等の機能変化を惹き起こすアゴニストを選択することが好ましい。本発明に係る膜蛋白質受容体の機能変化は、形質転換体の該膜蛋白質受容体を介する生物学的応答の変化を指標にして測定できる。したがって、リガンド、例えばCCK−8S(配列番号14)により本発明に係る膜蛋白質受容体に生じる機能変化と同質の機能変化として、例えば、形質転換体における該膜蛋白質受容体を介する細胞内カルシウム濃度の上昇が挙げられる。細胞内カルシウム濃度の変化の測定は、周知の方法を用いて実施できる(実施例5参照)。その他、リガンド、例えばCCK−8S(配列番号14)により本発明に係る膜蛋白質受容体に生じる機能変化と同質の機能変化として、形質転換体における該膜蛋白質受容体を介する膜電位の変化が挙げられる。膜電位の変化の測定は、周知の方法を用いて実施できる(実施例3参照)。リガンドは、リガンドを含む試料、または上記リガンドの同定方法により得たリガンド自身のいずれも使用できる。CCK−8S(配列番号14)が、本蛋白質の生体内リガンドであると考えられることから、好ましくはCCK−8S(配列番号14)をリガンドとして用いることが好ましい。CCK−8S(配列番号14)は、一般的な化学合成法により製造できる。また、市販のペプチド合成装置によっても合成できる。
かくして同定された化合物は、本発明に係る膜蛋白質受容体のアゴニストとして利用できる。また、上記同定方法により取得された化合物は、本発明に係る蛋白質の機能、例えば、リガンドとの結合、細胞内情報伝達の活性化、細胞応答の誘発等の機能の阻害剤、拮抗剤、促進剤または安定化剤等として利用できる。また、遺伝子レベルでの上記蛋白質に対する発現阻害剤または発現促進剤として利用できる。これら化合物は、生物学的有用性と毒性のバランスを考慮してさらに選別することにより医薬として調製することができる。またこれら化合物は、本蛋白質の機能および/または該蛋白質をコードするDNAの発現の異常に起因する各種病的症状の防止効果および/または治療効果を期待できる。
本発明に係る蛋白質、DNA、組換えベクター、形質転換体、抗体、リガンドまたは化合物は、本蛋白質の機能および/または発現を阻害する、拮抗する、または促進することに基づく医薬または医薬組成物の有効成分として有用である。
本発明に係る蛋白質、DNA、組換えベクター、形質転換体、抗体または化合物は、それ自体を、診断マーカーや診断試薬等の疾患診断手段として使用できる。
市販ヒト脳、胎児脳、および脳海馬由来のpolyA+RNA(Clontech社製:カタログNo.6516−1、6525−1、および6578−1)を出発原料として常法によりcDNAライブラリーを構築し、dbEST分析によりcDNA断片を単離してcDNAクローンの塩基配列を決定した。具体的には、小原らの方法(オハラ(Ohara,O.)ら、「ディーエヌエー リサーチ(DNA Research)」、1997年、第4巻、p.53−59)に従って調製した上記ヒト脳由来のcDNAライブラリーから、約50,000個の組換え体をランダムに選択し、このうち約30,000個のクローンのcDNAについて、その5′末端および3′末端の塩基配列を決定した。さらに約1,100個を主にインビトロの転写翻訳実験によって選択し、それらのcDNAの塩基配列を小原らの方法に従って決定した。
実施例1で同定したクローンph01207を用いてph01207がコードする蛋白質をN末端エピトープタグ(epitope−tag)融合蛋白質として発現させた。
ph01207遺伝子産物の機能解析は、ph01207を発現させたアフリカツメガエル卵母細胞にリガンドを添加したときの細胞応答の測定により実施した。細胞応答の測定は、コントロール卵母細胞(遺伝子導入していないもの)および遺伝子(ph01207 cDNAクローン)を発現させた卵母細胞をそれぞれ6個ずつ用いて、リガンドを添加したときの卵母細胞の膜電位変化の測定により行った。リガンドとして、ph01207を発現していることが認められたHeLa細胞株の培養上清を用いた。培養上清は、細胞数1.2×106のHeLa細胞株を10%牛胎仔血清を含むDMEMにて2日間培養した後に培養上清を回収し、フィルターろ過(0.45μm)することにより調製した。リガンドとして、同様に調製したロットの異なる2種類の培養上清を用いた(以下、リガンドサンプル1および2と称する)。
ph01207遺伝子産物の蛋白質相互作用解析をイーストツーハイブリッドシステムを用いて検討した。
実施例2で作製したph01207発現細胞株を用いて、CCK−8S(配列番号14)、CCK−8NSまたはCCK−4による細胞内カルシウム(Ca2+)濃度変化を測定した。実施例2で作製した細胞株は、ph01207がコードする蛋白質をFLAG−tag融合蛋白質として発現している8株およびph01207がコードする蛋白質をHA−tag融合蛋白質として発現している4株である。このうち、本実施例においては、ph01207がコードする蛋白質をHA−tag融合蛋白質として安定的に発現している細胞株の1つを細胞クローニングして得られた株である、HA−ph01207#10−6細胞株を使用した。CCK−8NSは、CCK−8S(配列番号14)と同じアミノ酸配列からなるCCKオクタペプチドであるが、C末端から7番目のチロシン残基が硫酸化されていない。CCK−4は、CCK−8S(配列番号14)のC末端から4番目までのアミノ酸残基からなるテトラペプチドである。
配列番号2:配列番号1に記載の塩基配列からなるDNAによりコードされる蛋白質。
配列番号2:(297):(350)TSP−Iドメイン。
配列番号2:(352):(405)TSP−Iドメイン。
配列番号2:(408):(461)TSP−Iドメイン。
配列番号2:(870):(890)膜貫通ドメイン。
配列番号2:(899):(919)膜貫通ドメイン。
配列番号2:(928):(948)膜貫通ドメイン。
配列番号2:(970):(990)膜貫通ドメイン。
配列番号2:(1012):(1032)膜貫通ドメイン。
配列番号2:(1087):(1107)膜貫通ドメイン。
配列番号2:(1114):(1134)膜貫通ドメイン。
配列番号3:配列番号2に記載のアミノ酸配列からなるペプチド、hBAI1、およびhBAI2のそれぞれのC末端側領域に存在する部分アミノ酸配列。
配列番号4:プライマー用に設計されたオリゴヌクレオチド。
配列番号5:プライマー用に設計されたオリゴヌクレオチド。
配列番号6:プライマー用に設計されたオリゴヌクレオチド。
配列番号7:プライマー用に設計されたオリゴヌクレオチド。
配列番号8:プライマー用に設計されたオリゴヌクレオチド。
配列番号9:プライマー用に設計されたオリゴヌクレオチド。
配列番号10:プライマー用に設計されたオリゴヌクレオチド。
配列番号11:プライマー用に設計されたオリゴヌクレオチド。
配列番号12:合成オリゴヌクレオチド。
配列番号13:合成オリゴヌクレオチド。
配列番号14:CCK−8S
配列番号14:(2):(2)硫酸化。
Claims (10)
- (1)配列表の配列番号1に記載の塩基配列からなるDNA、および
(2)上記(1)のDNAにおいて1個ないし数個のヌクレオチドの欠失、置換、付加などの変異を有するDNAであって、リガンドとの結合によりG蛋白質を活性化する機能を有する蛋白質をコードするDNA、
からなる群より選ばれるDNAによりコードされる蛋白質の機能を阻害するまたは促進する化合物の同定方法であって、下記(i)から(iii)からなる群より選ばれるペプチドをリガンドとして用いて該蛋白質の機能を測定することを含む化合物の同定方法、
(i)コレシストキニンオクタペプチド硫酸化型(cholecystokinin octapeptide sulfated form;配列番号14、以下、CCK−8Sと略称する)、
(ii)CCK−8Sのアミノ酸配列において1ないし数個のアミノ酸の欠失、置換、付加などの変異を有するペプチドであって、上記蛋白質を発現する細胞において細胞内カルシウム濃度の上昇または膜電位の変化を誘導するペプチド、および
(iii)上記(i)または(ii)に記載のペプチドを含み、かつ上記蛋白質を発現する細胞において細胞内カルシウム濃度の上昇または膜電位の変化を誘導するペプチド。 - 請求項1に記載の化合物の同定方法であって、前記蛋白質を発現する細胞または前記蛋白質を発現させた形質転換体と被検化合物との相互作用を可能にする条件下で該細胞または該形質転換体と被検化合物とを接触させ、次いで、該細胞または該形質転換体の細胞膜上に発現された該蛋白質の機能を測定する系を導入し、該蛋白質の機能の存在または非存在、または変化を検出することにより、被検化合物が該蛋白質の機能を阻害するまたは促進するか否かを決定することを含む、化合物の同定方法。
- 請求項2に記載の化合物の同定方法であって、前記細胞または前記形質転換体の細胞膜上に発現された前記蛋白質の機能を測定する系が前記ペプチドの添加による細胞内カルシウム濃度変化の測定系であり、前記蛋白質の機能の存在または非存在、または変化を検出することが、細胞内カルシウム濃度変化を検出することである、化合物の同定方法。
- 請求項2に記載の化合物の同定方法であって、前記細胞または前記形質転換体の細胞膜上に発現された前記蛋白質の機能を測定する系が前記ペプチドの添加による膜電位変化の測定系であり、前記蛋白質の機能の存在または非存在、または変化を検出することが、膜電位の変化を検出することである、化合物の同定方法。
- 請求項3または請求項4に記載の化合物の同定方法であって、前記細胞または前記形質転換体が独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに受託番号 FERM BP−10101号として寄託されているHA−ph01207#10−6細胞株である、化合物の同定方法。
- (1)配列表の配列番号1に記載の塩基配列からなるDNA、および
(2)上記(1)のDNAにおいて1個ないし数個のヌクレオチドの欠失、置換、付加などの変異を有するDNAであって、リガンドとの結合によりG蛋白質を活性化する機能を有する蛋白質をコードするDNA、
からなる群より選ばれるDNAによりコードされる蛋白質とそのリガンドとの結合を阻害するまたは促進する化合物の同定方法であって、下記(i)から(iii)からなる群より選ばれるペプチドをリガンドとして用いて該蛋白質と該ペプチドとの結合を測定することを含む化合物の同定方法、
(i)コレシストキニンオクタペプチド硫酸化型(cholecystokinin octapeptide sulfated form;配列番号14、以下、CCK−8Sと略称する)、
(ii)CCK−8Sのアミノ酸配列において1ないし数個のアミノ酸の欠失、置換、付加などの変異を有するペプチドであって、上記蛋白質を発現する細胞において細胞内カルシウム濃度の上昇または膜電位の変化を誘導するペプチド、および
(iii)上記(i)または(ii)に記載のペプチドを含み、かつ上記蛋白質を発現する細胞において細胞内カルシウム濃度の上昇または膜電位の変化を誘導するペプチド。 - 請求項6に記載の化合物の同定方法であって、前記蛋白質と前記ペプチドとの結合を測定することが、該蛋白質を発現している細胞または該蛋白質を発現させた形質転換体を用いて該蛋白質と該ペプチドとの結合を測定することにより実施される、化合物の同定方法。
- 請求項7に記載の化合物の同定方法であって、前記蛋白質とペプチドとの結合を測定することが、前記細胞または前記形質転換体における細胞内カルシウム濃度変化の測定により実施される、化合物の同定方法。
- 請求項7に記載の化合物の同定方法であって、前記蛋白質とペプチドとの結合を測定することが、前記細胞または前記形質転換体における膜電位変化の測定により実施される、化合物の同定方法。
- 請求項7から9のいずれか1項に記載の化合物の同定方法であって、前記細胞または前記形質転換体が独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに受託番号 FERM BP−10101号として寄託されているHA−ph01207#10−6細胞株である、化合物の同定方法。
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