JPH11322599A - 同種異系移植片の拒絶反応を予防する方法 - Google Patents

同種異系移植片の拒絶反応を予防する方法

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JPH11322599A
JPH11322599A JP11066202A JP6620299A JPH11322599A JP H11322599 A JPH11322599 A JP H11322599A JP 11066202 A JP11066202 A JP 11066202A JP 6620299 A JP6620299 A JP 6620299A JP H11322599 A JPH11322599 A JP H11322599A
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alkyl
carboxy
fluorophenyl
hydroxy
aryl
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Henry James Showell
ヘンリー・ジェームズ・ショーウェル
Elora Jeanne Weringer
エローラ・ジーン・ウェリンガー
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Pfizer Products Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ある種のベンゾピランおよびベンゾ−縮合化
合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩類を
使用して、同種異系移植片の拒絶反応を予防するための
方法を提供する。 【解決手段】 ヒトを含め哺乳動物における同種異系移
植片の拒絶反応を抑制するための方法であって、前記哺
乳動物に、下記式Ｉ で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有
効量をシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６との組み合わ
せ療法で投与することを含む方法。化合物の具体的一例
を示すと、（３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピランになる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトを含め哺乳動
物の同種異系移植片の拒絶反応を予防するためのある種
のベンゾピランおよびベンゾ−縮合化合物ならびにそれ
らの薬学的に許容可能な酸付加塩類の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】同種異系移植片の拒絶反応は、血管を通
した器官、皮膚または組織の拒絶反応であり、Ｔリンパ
球が中心的かつ本質的な役割を演ずる高度に複雑な一連
の細胞性および体液性の相互作用を特徴とする。Ｔ細胞
は、移植片拒絶反応を始動し、制御するが、細胞の混合
個体群（mixed population)およびエフェクター機構
は、移植機能不全を招く。移植片破壊をもたらすエフェ
クター機構のこの広範な系列としては、同種異系抗体依
存性機構（Ｂリンパ球）；抗原特異性細胞傷害性Ｔ細
胞；ならびに、種々の非特異性エフェクター細胞［マク
ロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、多形白血
球（ＰＭＮ、例えば、好中球、好酸球）およびＬＡＫ細
胞（lymphokine-activated killer cell）を含む］が挙
げられる。移植片拒絶反応を伝達する細胞経路は、多数
あり、かつ、複雑である。
【０００３】急性の細胞性拒絶反応は、炎症性細胞の移
植片への移動の結果である。リンパ球は、外来抗原を認
識し、それと反応し、増殖拡大を受け、体液性事象、す
なわち、抗体、サイトカインおよび前駆炎症性メディエ
ータを始動し；ついで、これらは、単球／マクロファー
ジ系列の種々の細胞を非特異的に導引／活性化し、移植
片組織を浸潤および破壊する。また、この時点では、大
顆粒リンパ球（largegranular lymphocyte）およびＰＭ
Ｎを移植片に見ることができる。
【０００４】第２に、大部分の移植片は、冷却虚血時間
およびドナーの動脈の血管収縮により、虚血損傷に賦さ
れ、続いて、移植後直ちに、再潅流され、免疫抑制剤を
高投与される。この事象は、炎症細胞、主として、単
球、マクロファージおよびＰＭＮによる移植片の浸潤を
特徴とする。ドナー動脈の内皮細胞は、移植虚血再潅流
損傷の主要な標的と最もなりやすい。この障害は、免疫
／炎症性応答を増幅し永続させるＴ細胞およびマクロフ
ァージによって組織される、内皮に対する局所的慢性細
胞性免疫応答を特徴とし、慢性免疫障害と組合わされて
無傷の内皮および機能の喪失を生ずる。
【０００５】移植に付随する動脈硬化の発生は、生存時
間が長くなるにつれて拡大し、障害は、迅速に（３カ月
以内に）進行し、移植片の動脈分枝全体に生ずる。慢性
的な拒絶反応は、移植片機能の緩やかな低下をもたら
し、これは、移植された器官の長期生存を大きく脅か
す。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、同種
異系移植片の拒絶反応を予防するための方法を提供する
ことにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、ヒトを含め哺
乳動物における同種異系の移植片の拒絶反応を抑制する
ための方法であって、前記哺乳動物に、式（Ｉ）：
【０００８】
【化４】
【０００９】［式中、ｎは、１、２または３であり；Ａ
は、酸素、硫黄、ＣＨ2、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルであり；Ｂは、ＣＲ4Ｒ5であり、このときＲ4お
よびＲ5は、各々、独立に、水素；（Ｃ 1−Ｃ6）アルキ
ル、Ｒ6Ｒ7（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＲ6Ｒ7（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ｛ここで、Ｒ6およびＲ7は、各々、独
立に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ4−
Ｃ9）ヘテロアリールであり、このときアリールおよび
ヘテロアリール置換基は、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
スルフィニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリ
ールスルホニルもしくはＲ14（Ｃ6−Ｃ10）アリール
（ここで、Ｒ14は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル
スルフィニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルで
ある。）から選択される１個または２個の基によって置
換されることがある。｝から選択されるか；または、Ｒ
4およびＲ5は、それらがともに結合する炭素と合わさっ
て、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ1は、テトラゾリル；カルボキシ；１個または２個の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換されることあるカ
ルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキルまた
はシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カルボキシまたは
テトラゾリルによって置換されることがある）、また
は、式（ＩＩ）：
【００１０】
【化５】
【００１１】｛式中、ａは、０、１、２、３または４で
あり；Ｒ8およびＲ9は、各々、独立に、水素；または、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ10およびＲ11は、各
々、独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフ
ィニル、Ｒ15スルホニル（ここで、Ｒ15は、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール
または（Ｃ4−Ｃ9）ヘテロアリールである。）、または
（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、このとき各アリールも
しくはヘテロアリール置換基は、フッ素、塩素、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフル
オロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）
アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニ
ルおよび（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニルから選択さ
れる１個または２個の基によって置換されることがあ
る。｝；もしくは、式（ＩＩＩ）：
【００１２】
【化６】
【００１３】｛式中、ｂは、０、１、２または３であ
り；ｃは、０または１であり；Ｙは、酸素、硫黄、ＣＨ
2、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｚは、
（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ4−Ｃ9）ヘテロアリ
ールであり、このときアリールまたはヘテロアリール置
換基は、フッ素、塩素、ヒドロキシによって置換される
ことある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；Ｒ12ＳＯ2ＮＨ（ここ
で、Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはパーフルオロ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。）；Ｒ13ＳＯ2ＮＨＣＯ
（ここで、Ｒ13は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ
10）アリールまたは（Ｃ4−Ｃ9）ヘテロアリールであ
り、このときアリールまたはヘテロアリール置換基は、
Ｒ14、（Ｃ6−Ｃ10）アリールもしくはＲ14（Ｃ6−
Ｃ10）アリール（ここで、Ｒ14は上記定義した通りであ
る。）である。）；（Ｒ15ＳＯ2）ＮＨ、（Ｒ15ＣＯ）
ＮＨ、（Ｒ15ＣＯ2）ＮＨ（ここで、Ｒ15は、上記定義
した通りである。）；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフ
ルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、パーフルオロ（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ 1−
Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
ルホニル、カルボキシ、テトラゾリル；もしくは、式
（ＩＩ）で表される基（ここで、ａ、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10お
よびＲ11は、上記定義した通りである。）から選択され
る１個〜３個の基によって置換されることがあり｝；Ｒ
2は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ6−Ｃ1 0）アリールスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ
6）アルキルスルホニルまたは（Ｃ6−Ｃ10）アリールス
ルホニルである。］で表される化合物またはその薬学的
に許容可能な酸付加塩の有効量をシクロスポリンＡまた
はＦＫ５０６との組み合わせ療法で投与することを含む
方法に係る。
【００１４】本明細書で使用する“アルキル”という用
語は、特に断らない限り、直鎖、分岐もしくは環式部分
またはそれらの組み合わせを有する飽和１価の炭化水素
基を包含する。
【００１５】本明細書で使用する“アルコキシ”という
用語は、“アルキル”が上記定義したものであるＯ−ア
ルキル基を包含する。本明細書で使用する“アリール”
という用語は、特に断らない限り、芳香族炭化水素から
１個の水素の除去によって誘導される有機基、例えば、
フェニルまたはナフチルを包含し、フッ素、塩素、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルからなる群より独立に選択される１個〜３個の置換基
によって置換されていてもよい。
【００１６】本明細書で使用する“ヘテロアリール”と
いう用語は、特に断らない限り、芳香族ヘテロ環化合物
より１個の水素の除去によって誘導される有機基、例え
ば、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチア
ゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾ
リル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリ
ル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニ
ル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニ
ル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、ベンズチアゾリルまたはベンゾオキサゾリ
ルを包含し、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、
トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルからなる群より独立に選択される１個
〜２個の置換基によって置換されていてもよい。
【００１７】本明細書で定義する“組み合わせ療法”と
いう用語は、ＦＫ−５０６またはシクロスポリンＡとの
組み合わせにおいて、初期の免疫抑制に基づく処方に対
し追加剤として、化合物Ｐまたは式（Ｉ）で表される化
合物を使用することをいう。この２つの活性剤は、同じ
剤形の一部として投与することができるが、必ずしも同
じ剤形の一部として投与しなくともよい。
【００１８】化合物Ｐは、（＋）−２−［３，４−ジヒ
ドロ（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（４−フェ
ニル−フェニルメチル）−７−（２Ｈ，１−ベンゾピラ
ン）］シクロペンタンカルボン酸として定義される。
【００１９】ＦＫ５０６は、［３Ｓ−［３Ｒ*［Ｅ（１
Ｓ*，３Ｓ*，４Ｓ*）］，４Ｓ*，５Ｒ*，８Ｓ*，９
Ｅ*，１２Ｒ*，１４Ｒ*，１５Ｓ*，１６Ｒ*，１８Ｓ*，
１９Ｓ*，２６ａＲ*］］−５，６，８，１１，１２，１
３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２４，２
５，２６，２６ａ−ヘキサデカヒドロ−５，１９−ジヒ
ドロキシ−３−［２−（４−ヒドロキシ−３−［２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチル−エテニル］１４，１６−ジメトキシ−４，１
０，１２，１８−テトラメチル−８−（２−プロペニ
ル）−１５，１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−
ｃ］［１，４］オキサアザシクロトリコシン−１，７，
２０，２１，（４Ｈ，２３Ｈ）−テトロンとして定義さ
れる。
【００２０】シクロスポリンＡは、以降、また、ＣＳＡ
とも称し、シクロ［［（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（メチルアミノ）−
６−オクテノイル］−Ｌ−２−アミノブチルリル−Ｎ−
メチルグリシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ア
ラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−
ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル］として定義され
る。
【００２１】本明細書で使用するｎが２である場合の式
（Ｉ）で表される環の位置は、以下のように定義され
る：
【００２２】
【化７】
【００２３】式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心
を有してもよく、したがって、異なるエナンチオマー形
で存在してもよい。本発明は、式（Ｉ）で表される化合
物のすべての光学異性体および立体異性体に係る。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明の好ましい実施態様は、投
与される化合物が、ｎが２であるものである上記方法に
係る。
【００２５】本発明の他の好ましい実施態様は、投与さ
れる化合物が、Ａが酸素であるものである上記方法に係
る。本発明の他の好ましい実施態様は、投与される化合
物が、ｎが２であり、Ｂが、３位で、ＣＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ4が水素であり、Ｒ5がベンジル、４−フルオ
ロベンジル、４−フェニルベンジル、４−（４−フルオ
ロフェニル）ベンジルまたはフェノキシであるものであ
る上記方法に係る。
【００２６】本発明の他の好ましい実施態様は、投与さ
れる化合物が、Ｒ2が水素またはフッ素であるものであ
る上記方法に係る。本発明の他の好ましい実施態様は、
投与される化合物が、ｎが２であり、Ｒ1が、７位で、
２−カルボキシフェニル、２−カルボキシ−５−クロロ
フェニル、２−カルボキシ−４−クロロフェニル、２−
カルボキシ−３−フルオロフェニル、２−カルボキシ−
５−フルオロフェニル、２−カルボキシ−５−クロロフ
ェニル、２−カルボキシ−５−トリフルオロメチルフェ
ニル、２−トリフルオロメチルスルホニルアミン−５−
フルオロフェニル、２−カルボキシ−４−フルオロフェ
ニル、２−カルボキシ−６−フルオロフェニル、２−テ
トラゾリル−５−フルオロフェニルまたは３−カルボキ
シフェニルであるものである上記方法に係る。
【００２７】本発明の他の好ましい実施態様は、投与さ
れる化合物が、ｎが２であり、Ａが酸素であり、Ｂが、
３位で、ＣＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4が水素であり、Ｒ5がベ
ンジル、４−フルオロベンジル、４−フェニルベンジ
ル、４−（４−フルオロフェニル）ベンジルまたはフェ
ノキシである。）であり、Ｒ2が水素またフッ素であ
り、Ｒ1が、７位で、２−カルボキシフェニル、２−カ
ルボキシ−５−クロロフェニル、２−カルボキシ−４−
クロロフェニル、２−カルボキシ−３−フルオロフェニ
ル、２−カルボキシ−５−フルオロフェニル、２−カル
ボキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフ
ルオロメチルスルホニルアミン−５−フルオロフェニ
ル、２−カルボキシ−４−フルオロフェニル、２−カル
ボキシ−６−フルオロフェニル、２−テトラゾリル（te
trazoyl）−５−フルオロフェニルまたは３−カルボキ
シフェニルであるものである上記方法に係る。
【００２８】本発明の特に好ましい実施態様は、投与さ
れる化合物が、（３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ
フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−５−クロロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−４−クロロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−３−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−５−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−５−トリフル
オロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオロメチルスルホ
ニルアミン−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
−３−ベンジル−２Ｈ−１−ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−テトラゾリル−５−フルオ
ロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン；および、（３Ｓ，４Ｒ）−７−（３
−カルボキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；からなる群より選択され
る上記方法に係る。
【００２９】式（Ｉ）で表されるベンゾピランおよびベ
ンゾ−縮合化合物は、米国特許5,552,435およびPCT国際
出願番号PCT/IB95/00395に記載され、引用された１つ以
上の合成法によって製造することができる。米国特許5,
552,435およびPCT国際出願番号PCT/IB95/00395は、それ
らの全体を引用文献とすることによって本明細書に組み
込む。
【００３０】本発明の化合物は、例えば、経口、非経口
および局所投与、ならびに、座剤および浣腸の使用を含
む、種々のルートにより、ヒトに投与することができ
る。経口投与については、用量レベル約０．５〜１００
０mg／日、有利には、約５〜５００mg／日を１回の投与
または３回までの分割投与で与えることができる。静脈
内投与については、用量レベルは、約０．１〜５００mg
／日であり、有利には、約１．０〜１００mg／日であ
る。静脈内投与としては、点滴を挙げることができる。
当業者には周知であるように、処置される対象の年齢、
体重および状態、ならびに、選択する個々の投与ルート
に応じて、変更する必要があるだろう。
【００３１】ＦＫ５０６（タクロリムス（Tacrolimu
s）)は、手術後、最初の４８時間以内は、１２時間ごと
に、経口で、０．１０〜０．１５mg/kg体重投与され
る。用量は、血漿中のタクロリムスの低値（trough）レ
ベルによってモニターされる。
【００３２】シクロスポリンＡ（サンドミュン（Sandmm
une）経口もしくは静脈内処方、または、ネオラル（Neo
ral）経口溶液もしくはカプセル）は、手術後４８時間
以内は、１２時間ごとに、経口で、５mg/kg体重投与さ
れる。用量は、血液中のシクロスポリンＡの低値レベル
によってモニターされる。
【００３３】本発明の化合物は、単独で投与することも
できるが、概して、意図する投与ルートおよび標準的な
製薬処方に従って選択される薬学的なキャリヤとの混合
物で投与するであろう。例えば、これらは、澱粉もしく
はラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形、また
は、単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかのカプセ
ル剤の形、または、芳香剤もしくは着色剤を含有するエ
リキシル剤または懸濁剤の形で経口的に投与することが
できる。これらは、例えば、筋肉内、静脈内または皮下
注射のように非経口的に注射することができる。非経口
投与については、これらは、その他の溶解質、例えば、
溶液を等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有
することのできる滅菌水溶液の形で最もよく使用され
る。
【００３４】移植のインビボネズミ心耳モデル 方法： 血管を通さない（non-vascularized）心臓組織
の移植の迅速かつ容易な２週齢ネズミの生物検定、すな
わち、急性同種異系移植の拒絶反応についてのネズミの
心耳モデル（murine cardiac ear pinna model）を、免
疫抑制剤の同種異系拒絶反応に及ぼす投与応答関係を評
価するために使用した。このモデルにおいて、ドナーＢ
ＡＬＢ／Ｃ（Ｈ２d）新生児の心臓をレシピエントＣ３
Ｈ／ＨｅＮ（Ｈ２k）心耳嚢（ear pinna pouch）に、血
管を吻合することなく移植した。生存する心臓の血管が
再新生され、通常、３日目〜６日目で拍動が再開され
る。未処置の同種異系移植片は、１２日目までに機能不
全となった（ＭＳＴ＝１０．５±０．９ｄ，ｎ＝１
３）。同系移植片は、無限に生存した。化合物はすべて
０日目〜１７日目に与え、化合物Ｐ、すなわち、
［（＋）−２−［３，４−ジヒドロ（３Ｓ，４Ｒ）−４
−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−フェニルメチル）
−７−（２Ｈ，１−ベンゾピラン）シクロペンタンカル
ボン酸］は０．５％メチルセルロースで経口的に投与し
た。ＣＳＡおよびＦＫ５０６は、生理食塩水で腹腔内注
射によって与えた。１日おき（６日目〜１８日目）に萎
縮を目視検査することによって移植片を評価し、移植片
生存（graft survival）を収縮が止まる手術後の日数と
して定義した。６日目から１８日目の効果データは、平
均生存日数（±ＳＤ）として表し、ログランク解析（Lo
g Rank Analysis)によって解析した。移植片生存の評
価は、１８日目で終了した。１８日目に生存している移
植片は、いずれも、統計上の目的に応じ評価した。
【００３５】結果： これら研究において、化合物Ｐの
効力は、単独療法及びシクロスポリンＡまたはＦＫ５０
６との組み合わせ療法において、投与されて１８日目の
移植片生存として評価した。これら研究は、スタンフォ
ードメディカルセンターで、ランドール モリス（Rand
all Morris）ＭＤとの共同研究で行った。化合物Ｐの
効力は、急性拒絶反応における単独薬剤としては、最も
高い用量３００mg/kg/日で有意（ｐ＜０．０１）であっ
たが、試験したそれより低い用量（２００、１００およ
び３０mg/kg)では、有意ではなかった。ＣＳＡの最適以
下の（suboptimal)用量（１０mg/kg)と組み合わせた１
００および３０mg/kgでの化合物Ｐは有効であり、付加
的な免疫抑制を生ずることを示した。ＦＫ５０６の最適
以下の用量（０．４mg)と組み合わせた３０、１００お
よび３００mg/kgの化合物Ｐもまた、同種異系の移植片
の生存に付加的な効果を示した（表１および表２参
照）。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】結論： かくして、ＣＳＡまたはＦＫ５０
６の最適以下の用量と組み合わせた３０、１００および
３００mg/kgでの化合物Ｐは、この厳格な移植モデルに
おいて、ＣＳＡまたはＦＫ５０６とともに、用量を低下
させる付加的または相乗的効果を有した。
【００３９】
【実施例】以下、実施例によって本発明を例示するが、
これは、何ら本発明を実施例の詳細に限定するものでは
ない。
【００４０】実施例 １ Ａ． ２’，４’−ジヒドロキシ−３−クロロプロピオ
フェノン レゾルシノール（２００g，１．８２mol）および３−ク
ロロプロピオン酸（２００g，１．８４mol）の撹拌混合
物に、トリフルオロメタンスルホン酸（１kg）を一度に
加えた。溶液を４５分間かけて緩やかに８０℃まで加熱
し、ついで、１５分間かけて室温まで冷却し、クロロホ
ルム（４．０リットル）に注いだ。有機部分を水（４．
０リットル）に緩やかに注ぎ、層を分離した。水層をク
ロロホルム（２×２．０リットル）で抽出した。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過した。減圧濃縮すると、オレンジ色の半固体
（２４４．１g）を与え、これは、粗製のまま、次の工
程で使用した。
【００４１】
【化８】
【００４２】Ｂ． ７−ヒドロキシベンゾピラン−４−
オン ２Ｎの水酸化ナトリウムの冷却（５℃）溶液（１０．０
リットル）に、工程Ａの化合物（２４４．１g）を一度
に加えた。温水浴を使用して、溶液を室温まで２時間か
けて暖め、ついで、５℃まで再冷却し、６Ｍの硫酸
（１．２リットル）でそのｐＨを２に調整した。混合物
を３×３．０リットルの酢酸エチルで抽出し、ブライン
（１×２．０リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過した。減圧で濃縮すると、淡褐色の固体を
与えた。ヘキサン類ですり潰し、濾過すると、１７３．
７g（５８％収率）の標題化合物を与えた。ｍ．ｐ．１
３６−１３７℃。
【００４３】Ｃ． ７−［（トリフルオロメチルスルホ
ニル）オキシ］−ベンゾピラン−４−オン 工程Ｂの化合物（１７３．７g，１．０５mol）の塩化メ
チレン（３．０リットル）の−７８℃撹拌溶液に、トリ
エチルアミン（３２０g，３．１６mol）およびジメチル
アミノピリジン（２．５g）を加えた。すべて溶解した
後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３２７g，
１．１６mol）を２０分間かけて滴下し、物質を−７８
℃で３０分間撹拌し、ついで、２時間かけて室温まで暖
めた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（２．５
リットル）に注ぎ、層を分離した。水層を２×２．０リ
ットルの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機画分を
水（１×１．０リットル）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過した。減圧で濃縮すると、赤色のオイ
ルを与えた。クロマトグラフィー（シリカゲル（１k
g）、（８：１）ヘキサン：酢酸エチルで溶離）を用
い、溶剤除去後、２１１．１g（６９％収率）の標題生
成物を与えた。ｍ．ｐ．４３−４４℃。
【００４４】Ｄ． ７−［トリフルオロメチルスルホニ
ル）オキシ］−３−フェニルメチル−ベンゾピラン−４
−オン 工程Ｃの生成物（２７g，９１．２mmol）の１８３mlメ
タノール撹拌溶液に、ベンズアルデヒド（１１．１ml，
１０９mmol）を加え、続いて、ピロリジン（９．１ml，
１０９mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、０
℃まで冷却し、濾過した。固体を５０mlの氷冷メタノー
ルで１回洗浄し、ついで、減圧で乾燥し、３５．２g
（７５％収率）の標題生成物を回収した。ｍ．ｐ．１３
３−１３５℃。
【００４５】
【化９】
【００４６】Ｅ． ７−［（トリフルオロメチルスルホ
ニル）オキシ］−３−フェニルメチル−ベンゾピラン−
４−オン ５００mlのパールシェイカーフラスコ内の工程Ｄの化合
物（２６．６g，６９．２mmol）の２５０ml酢酸エチル
溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒（１．３g）を加
えた。混合物を４０psiで水素化し、約３時間後、水素
の吸収が止まった。混合物をセライト（celite）（珪藻
土の商品名）を介して濾過し、パラジウム触媒を除去
し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン
−エーテル）、２５．１g（９４％収率）の標題生成物
が得られた。ｍ．ｐ．５６−５８℃。
【００４７】
【化１０】
【００４８】Ｆ． ７−（トリメチル錫）−３−フェニ
ルメチル−ベンゾピラン−４−オン 工程Ｅの化合物（９．２０g，２５．０mmol）の２００m
lジオキサン撹拌溶液に、塩化リチウム（３．２０g，７
５．０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．１５g，１．０m
mol）、ブチル化ヒドロキシトルエンの３結晶およびヘ
キサメチル二錫（９．０g，２７．５mmol）を加えた。
混合物を１．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、１５
０mlの塩化アンモニウム飽和水溶液に注いだ。混合物を
３×１５０mlのジエチルエーテルで抽出し、合わせた有
機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過した。減圧蒸発すると、黄色の半固体を与え、
これは、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（５：
１、ヘキサン：エーテル）により、８．９０g（８９％
収率）の標題生成物を与えた。ｍ．ｐ．８４−８６℃。
【００４９】
【化１１】
【００５０】Ｇ． ７−（３−カルボメトキシフェニ
ル）−３−フェニルメチル−ベンゾピラン−４−オン 工程Ｆの化合物（７．０g，１７．５mmol）のジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）（３５ml）撹拌溶液に、Ｐｄ
（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４９０mg，０．７mmol）、ＢＨＴ
の３結晶およびメチル−３−ヨードベンゾエート（５．
０g，１９．１mmol）を加えた。混合物を１．５時間撹
拌還流し、室温まで冷却し、１５０mlの塩化アンモニウ
ム飽和水溶液に注いだ。混合物を３×１５０mlのジエチ
ルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を２×１００mlの
水で洗浄し、ついで、ブラインで洗浄した。溶液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、黄
色のオイルを与えた。シリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（４：１、ヘキサン：エーテル溶離）により、６．５
１gの標題化合物を粘稠なオイルとして得た。
【００５１】
【化１２】
【００５２】Ｈ． ７−（３−カルボメトキシフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−ベンゾピ
ラン 工程Ｇの化合物（６．５０g，１７．５mmol）の３５ml
メタノール室温撹拌溶液に、ナトリウムボロハイドライ
ド（９４０mg，２６．０mmol）を一度に加えた。暗色の
混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液（７５ml）に注ぎ、３×７５mlのジエチル
エーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮す
ると、オフイエローのオイルを与えた。シリカゲル上ク
ロマトグラフィーにかけ、４：１、ヘキサン：エーテル
で溶離すると、最初に、３．２６gの標題化合物のｃｉ
ｓ環異性体を与え、ついで、１．９８gの標題化合物の
ｔｒａｎｓ異性体を粘稠なオイルとして与えた。合計収
率８１％。
【００５３】
【化１３】
【００５４】Ｊ． Ｎ−ａ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−トリプトファン−７［（３−カルボメトキシフェニ
ル）−３−フェニルメチル］−クロマン−４−イル］−
エステル 工程Ｈの化合物（２．５g，６．７mmol）の７０mlＣＨ2
Ｃｌ2撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（８９７mg，７．３４mmo
l，１．１当量）、ＤＣＣ（１．５１g，７．３４mmol，
１．１当量）およびＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファ
ン（２．４g，８．０１mmol，１．２当量）を加えた。
混合物を室温で１２時間撹拌し、１ＭのＨＣｌおよびブ
ラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上乾燥し、濾過
し、減圧で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル
−３：１、シクロヘキサン：エーテル）にかけると、よ
り極性の低いジアステレオマー（Ｒｆ＝０．３）８６０
mgと、より極性の高い可動性（moving）ジアステレオマ
ー（Ｒｆ＝０．２）７００mgとを与えた。
【００５５】
【化１４】
【００５６】Ｋ． ３Ｓ，４Ｒ−７−（３−カルボキシ
フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン 工程Ｌのより極性の低い４Ｒ，３Ｓトリプトファンエス
テル（８４０mg，１．０８mmol）の１０mlメタノール撹
拌溶液に、１０mlの２ＭのＮａＯＨ溶液を加えた。混合
物を８時間還流し、冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ４の酸
性とした。白濁乳化液を３×２０mlの酢酸エチルで抽出
し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥した。濾過し、減圧で溶剤を除去すると、黄色
の泡状体を与えた。クロマトグラフィー（シリカゲル−
酢酸エチル：ヘキサン：酢酸−３５：７５：１）によ
り、２１０mgの生成物が得られた。
【００５７】
【化１５】
【００５８】より極性の高い３Ｒ，４Ｓトリプトファン
−エステル（７００mg）の上記のような鹸化（saponifi
cation）は、３Ｒ，４Ｓエナンチオマーを与えた。
【００５９】
【化１６】
【００６０】Ｌ． ｔｒａｎｓ３−フェニルメチル−４
−ヒドロキシ−７−（３−カルボキシフェニル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン 工程Ｈのｔｒａｎｓ環異性体の工程Ｋにおけるような鹸
化は、対応する酸を与えた。
【００６１】
【化１７】
【００６２】実施例 ２ 以下の化合物は、実施例１Ｊに従い鹸化によって製造し
た。融点は、摂氏温度である。
【００６３】
【化１８】
【００６４】
【００６５】実施例 ３ 対応するエステルの実施例１Ｊに従う鹸化によって、７
−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル）−４−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ランが形成され、融点１５８−１６０℃（ｃｉｓ）およ
び１７３−１７５℃（ｔｒａｎｓ）を有した。
【００６６】実施例 ４ Ａ． ７−［（５−フルオロ−（２−（４，４−ジメチ
ル−２−オキサゾリニル）フェニル］−３−フェニルメ
チレン−１−ベンゾピラン−４−オン ２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２
−オキサゾリン（テトラヒドロフラン中、１．０当量，
０．５Ｍ濃度）の窒素下、−７８℃での撹拌溶液に、ヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウム（１．１当量，２．５Ｍ
溶液）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、つ
いで、ＺｎＣｌ2（エーテル中１Ｍ溶液，１．１当量）
を加えた。混合物を１時間かけて１０℃まで暖めると、
２−（４−フルオロフェニル−２−クロロ亜鉛）−４，
４−ジエチル−２−オキサゾリンを与えた（単離せ
ず）。この溶液に、７−［（（トリフルオロメチル）ス
ルホニル）オキシ］−３−フェニルメチレン−１−ベン
ゾピラン−４−オン（１．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ
3）4（０．０２当量）を加えた。混合物を３時間（６８
℃で）還流し、室温まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ溶液に注い
だ。溶液をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有
機画分をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過し、減圧で溶
剤除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル−
２：１、ヘキサン：エーテル）にかけると、標題化合物
を黄色の固体として与えた。収率６５％。ｍ．ｐ．１１
０−１１２℃。
【００６７】
【化１９】
【００６８】Ｂ． （３Ｓ*，４Ｒ*）７−［５−フルオ
ロ−（２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）
フェニル］−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン 工程Ａよりの化合物のＴＨＦ（０．１Ｍ）０℃撹拌溶液
に、ＬｉＡｌＨ4（エーテル中、１Ｍ，２．２当量）を
１０分間かけて滴下した。混合物を室温まで暖め、１２
時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ロッシェル塩
でクエンチし、珪藻土を介して濾過した。水層を酢酸エ
チルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過し、溶剤除去する
と、黄色のオイルを与えた。シリカゲルを用いたクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）にかけると、６
０％収率で白色の固体を与えた。ｍ．ｐ．６５−７０℃
（分解）。
【００６９】
【化２０】
【００７０】Ｃ． （３Ｓ*，４Ｒ*）７−（２−カルボ
キシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程Ｂよりの化合物を室温でメチルヨーダイド（０．５
Ｍ）に溶解し、２４時間撹拌した。メチルヨーダイドを
減圧で除去し、オイル状の固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、
溶剤を減圧で除去した。この操作を繰り返し、痕跡量の
メチルヨーダイドを除去した。固体をメタノール（０．
５Ｍ）に溶解し、２ＭのＮａＯＨ（０．５Ｍ）を加え
た。混合物を５時間還流し、室温まで冷却し、１ＭのＨ
ＣｌでｐＨ２の酸性とした。混合物を酢酸エチルで２回
抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。
濾過し、減圧で溶剤除去し、続いて、クロマトグラフィ
ー（シリカゲル，１０：１、塩化メチレン：メタノー
ル）にかけると、所望される酸を９３％収率で与えた。
【００７１】
【化２１】
【００７２】Ｄ１． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カル
ボキシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３
−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程Ｃよりの化合物をジエチルエーテル（０．１Ｍ）に
溶解し、暖めて還流させた。この溶液に、ジエチルエー
テル中（０．１Ｍ）のＳ（−）メチルベンジルアミン
（１当量）を１０分間かけて滴下した。混合物を室温ま
で冷却し、４８時間撹拌した。沈殿した塩を濾過し、つ
いで、ジエチルエーテル（０．１Ｍ）中で２４時間、２
回再撹拌還流し、続いて、濾過した。塩（ｍ．ｐ．＝１
７０−１７３℃）を塩化メチレンに取り、１ＭのＨＣｌ
で３回洗浄し、ついで、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥し、濾過した。減圧で溶剤除去し、（１：
１−ヘキサン：エーテル）で再結晶すると、白色の微細
結晶を与え、ＨＰＬＣ分析により９９．８％以上のエナ
ンチオマー過剰であった。
【００７３】
【化２２】
【００７４】Ｄ２． （３Ｒ，４Ｓ）７−（２−カルボ
キシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程Ｄ１における合わせた塩スラリーよりの濾液を１Ｍ
のＨＣｌで３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥した。濾過し、溶剤除去すると、黄色の固
体を与えた。Ｒ（＋）メチルベンジルアミンを使用して
工程Ｄ１に記載したと同様の処理をすると、所望される
生成物を与えた。
【００７５】
【化２３】
【００７６】実施例 ５ （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオロメタンスルホ
ニルアミン−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン Ａ． ２’，４’−ジヒドロキシ−３−クロロプロピオ
フェノン レゾルシノール（２００g，１．８２mol）と３−クロロ
プロピオン酸（２００g，１．８４mol）との撹拌混合物
に、トリフルオロメタンスルホン酸（１kg）を一度に加
えた。溶液を約４５分間かけて約８０℃に緩やかに加熱
し、ついで、約１５分間かけて室温まで冷却し、クロロ
ホルム（４．０リットル）に注いだ。有機画分を水
（４．０リットル）に緩やかに注ぎ、層を分離した。水
層をクロロホルム（２×２．０リットル）で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過した。減圧で濃縮すると、オレンジ色の
半固体（２４４．１g）を与え、これは、粗製のまま、
次の工程で使用した。
【００７７】
【化２４】
【００７８】Ｂ． ７−ヒドロキシベンゾピラン−４−
オン ２Ｎの水酸化ナトリウムの冷却（約５℃）溶液（１０．
０リットル）に、実施例１Ａの化合物（２４４．１g）
を一度に加えた。温水浴を使用して、溶液を約２時間か
けて室温まで暖め、ついで、約５℃まで再冷却し、６Ｍ
の硫酸（１．２リットル）でそのｐＨを２に調整した。
混合物を３×３．０リットルの酢酸エチルで抽出し、ブ
ライン（１×２．０リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過した。減圧で濃縮すると、淡褐色の
固体を与えた。ヘキサンですり潰し、濾過すると、１７
３．７g（５８％収率）で本実施例１Ｂの標題化合物を
与えた。ｍ．ｐ．１３６−１３７℃。
【００７９】Ｃ． ７−［トリフルオロメチルスルホニ
ルオキシ］−ベンゾピラン−４−オン 実施例１Ｂの化合物（１７３．７g，１．０５mol）の塩
化メチレン（３．０リットル）約−７８℃撹拌溶液に、
トリエチルアミン（３２０g，３．１６mol）とジメチル
アミノピリジン（２．５g）とを加えた。すべて溶解し
た後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３２７g，
１．１６mol）を約２０分間かけて滴下し、物質を約−
７８℃で約３０分間撹拌し、ついで、約２時間かけて室
温まで暖めた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液
（２．５リットル）に注ぎ、層を分離させた。水層を２
×２．０リットルの塩化メチレンで抽出した。合わせた
有機画分を水（１×１．０リットル）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過した。減圧で濃縮すると、
赤色のオイルを与えた。シリカゲル（１kg）上クロマト
グラフィーにかけ、（８：１）ヘキサン：酢酸エチルで
溶離すると、溶剤除去後、２１１．１g（６９％収率）
で標題化合物を与えた。ｍ．ｐ．４３−４４℃。
【００８０】Ｄ． ７−［（トリフルオロメチルスルホ
ニル）オキシ］−３−フェニル−メチレン−ベンゾピラ
ン−４−オン 実施例１Ｃの生成物（２７g，９１．２mmol）の１８３m
lメタノール撹拌溶液に、ベンズアルデヒド（１１．１m
l，１０９mmol）を加え、続いて、ピロリジン（９．１m
l，１０９mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌
し、約０℃まで冷却し、濾過した。固体を５０mlの氷冷
メタノールで１回洗浄し、ついで、減圧で乾燥すると、
３５．２g（７５％収率）の本実施例１Ｄの標題生成物
が回収された。ｍ．ｐ．１３３−１３５℃。
【００８１】
【化２５】
【００８２】Ｅ． ７−［（５−フルオロ−（２−
（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］
−３−フェニルメチレン−１−ベンゾピラン−４−オン ２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２
−オキサゾリン（テトラヒドロフラン中、１．０当量，
０．５Ｍ濃度）の窒素下、約−７８℃撹拌溶液に、ヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウム（１．１当量，２．５Ｍ溶
液）を加えた。混合物を約−７８℃で約１時間撹拌し、
ついで、ＺｎＣｌ2（エーテル中、１Ｍ溶液，１．１当
量）を加えた。混合物を約１時間かけて約１０℃まで暖
めると、２−（４−フルオロフェニル−２−クロロ亜
鉛）−４，４−ジエチル−２−オキサゾリンを与えた
（単離せず）。この溶液に、７［（（トリフルオロメチ
ル）スルホニル）オキシ］−３−フェニルメチレン−１
−ベンゾピラン−４−オン（１．０当量）およびＰｄ
（ＰＰｈ3）4（０．０２当量）を加えた。混合物を（約
６８℃で）約３時間還流し、室温まで冷却し、ＮＨ4Ｃ
ｌ溶液に注いだ。溶液をジエチルエーテルで３回抽出
し、合わせた有機画分をＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過
し、続いて、減圧で溶剤除去し、カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル−２：１、ヘキサン：エーテル）にか
けると、本実施例１Ｆの標題化合物を黄色の固体として
与えた。６５％収率。ｍ．ｐ．１１０−１１２℃。
【００８３】
【化２６】
【００８４】Ｆ． （３Ｓ*，４Ｒ*）−７−［５−フル
オロ−（２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニ
ル）フェニル］−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｅよりの化合物のＴＨＦ（０．１Ｍ）中、約０
℃での撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（エーテル中、１Ｍ，
２．２当量）を約１０分間かけて滴下した。混合物を室
温まで暖め、約１２時間撹拌した。混合物を約０℃まで
冷却し、ロッシェル塩でクエンチし、珪藻土を介して濾
過した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機
層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過
し、溶剤除去すると、黄色のオイルを与えた。シリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン）にかけると、６０％収率で白色固体を与えた。ｍ．
ｐ．６５−７０℃（分解）。
【００８５】
【化２７】
【００８６】Ｇ． （３Ｓ*，４Ｒ*）７−（２−カルボ
キシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程１Ｆよりの化合物をメチルヨーダイド（０．５Ｍ）
に室温で溶解し、約２４時間撹拌した。メチルヨーダイ
ドを減圧で除去し、オイル状の固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解
し、減圧で溶剤を除去した。この操作を繰り返し、痕跡
量のメチルヨーダイドを除去した。固体をメタノール
（０．５Ｍ）に溶解し、２ＭのＮａＯＨ（０．５Ｍ）を
加え、混合物を約５時間還流し、室温まで冷却し、１Ｍ
のＨＣｌでｐＨ２の酸性とした。混合物を酢酸エチルで
２回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。濾過し、減圧で溶剤除去し、続いて、クロマトグラ
フィー（シリカゲル，１０：１、塩化メチレン：メタノ
ール）にかけると、所望される酸を９３％収率で与え
た。
【００８７】
【化２８】
【００８８】Ｈ１． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カル
ボキシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３
−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程１Ｇよりの化合物をジエチルエーテル（０．１Ｍ）
に溶解し、暖めて還流した。この溶液にＳ（−）メチル
ベンジルアミン（１当量）のジエチルエーテル液（０．
１Ｍ）を約１０分間かけて滴下した。混合物を室温まで
暖め、約４８時間撹拌した。沈殿した塩を濾過し、つい
で、再度、ジエチルエーテル（０．１Ｍ）中で約２４時
間撹拌還流し、続いて、濾過した。塩（ｍ．ｐ．＝１７
０−１７３℃）を塩化メチレンに取り、１ＭのＨＣｌで
３回洗浄し、ついで、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ
4上で乾燥し、濾過した。減圧で溶剤を除去し、（１：
１−ヘキサン：エーテル）で再結晶すると、ＨＰＬＣ分
析により９９．８％以上のエナンチオマー過剰で微細な
白色結晶を与えた。
【００８９】
【化２９】
【００９０】Ｈ２． （３Ｒ，４Ｓ）７−（２−カルボ
キシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｄの合わさった塩スラリーからの濾液を１Ｍの
ＨＣｌで３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ
4上で乾燥した。濾過し、溶剤除去すると、黄色の固体
を与えた。Ｒ（＋）メチルベンジルアミンを使用する実
施例１Ｄに記載したと同様の処理により、所望される生
成物が得られた。
【００９１】
【化３０】
【００９２】Ｉ． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボ
ベンジルオキシアミノ−５−フルオロ）−４−ヒドロキ
シ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 実施例１Ｈ１で製造した化合物（１mmol）の１，４−ジ
オキサン１０ml溶液に、１．０５当量のジフェニルホス
ホリルアジド、１．１当量のベンジルアルコールおよび
２．２当量のトリエチルアミンを加えた。混合物を約１
６時間還流し、減圧下で溶剤除去し、残渣をシリカゲル
を用いたクロマトグラフィー（１：１−ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ）にかけると、Ｎ−ＣＢＺ生成物を与えた（６８
％収率）。
【００９３】
【化３１】
【００９４】Ｊ． （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフ
ルオロメタンスルホニルアミン−５−フルオロ）−４−
ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン 実施例１Ｉで製造した化合物のＥｔＯＨ１０ml溶液に、
重量で０．０５当量のＰｄ（ＯＨ2）を加え、スラリー
をパール（Parr）（登録商標）シェーカー装置上、１気
圧で約３時間水素化した。セライト（登録商標）を介し
て混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。黄色のオイルを
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）に再溶解し、約０℃まで冷却し、
トリエチルアミン（２．２当量）を加え、続いて、無水
トリフルオロメタンスルホン酸（１．１当量）を加え
た。約２時間撹拌後、２当量の固体ＮａＯＭｅを加え、
反応物を約１５分間撹拌し、Ｈ2Ｏ（１０ml）を加え
た。混合物を０．１ＭのＨＣｌでｐＨ調整し、ついで、
３×１０mlのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減
圧下で溶剤除去すると、黄色の半固体を与えた。シリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィー（１：１−１０：１、
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけると、所望されるスルホ
ンアミドを与えた。ｍ．ｐ．６３−６５℃。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年４月２３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、ｎは、１、２または３であり；Ａは、酸素、硫
黄、ＣＨ2、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
り；Ｂは、ＣＲ4Ｒ5であり、このときＲ4およびＲ5は、
各々、独立に、水素；（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル、Ｒ6Ｒ
7（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＲ6Ｒ7（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ｛ここで、Ｒ6およびＲ7は、各々、独立に、水
素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
ル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ4−Ｃ9）ヘテロ
アリールであり、このときアリールおよびヘテロアリー
ル置換基は、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ
6）アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホ
ニルもしくはＲ14（Ｃ6−Ｃ10）アリール（ここで、Ｒ
14は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキルスルフィ
ニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルである。）
から選択される１個または２個の基によって置換される
ことがある。｝から選択されるか；または、Ｒ4および
Ｒ5は、それらがともに結合する炭素と合わさって、
（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル基を形成してもよく；Ｒ1
は、テトラゾリル；カルボキシ；１個または２個の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基によって置換されることあるカルボ
キシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
キル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキルまたはシ
クロアルキル基は、ヒドロキシ、カルボキシまたはテト
ラゾリルによって置換されることがある）、または、式
（ＩＩ）：
【化２】 ｛式中、ａは、０、１、２、３または４であり；Ｒ8お
よびＲ9は、各々、独立に、水素；または、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルであり；Ｒ10およびＲ11は、各々、独立
に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、パーフ
ルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
ルフィニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル、Ｒ
15スルホニル（ここで、Ｒ15は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ4−
Ｃ9）ヘテロアリールである。）、または（Ｃ6−Ｃ10）
アリールであり、このとき各アリールもしくはヘテロア
リール置換基は、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよび
（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニルから選択される１個
または２個の基によって置換されることがある。｝；も
しくは、式（ＩＩＩ）：
【化３】 ｛式中、ｂは、０、１、２または３であり；ｃは、０ま
たは１であり；Ｙは、酸素、硫黄、ＣＨ2、ＮＨまたは
Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｚは、（Ｃ6−Ｃ10）
アリールまたは（Ｃ4−Ｃ9）ヘテロアリールであり、こ
のときアリールまたはヘテロアリール置換基は、フッ
素、塩素、ヒドロキシによって置換されることある（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル；Ｒ12ＳＯ2ＮＨ（ここで、Ｒ12は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはパーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルである。）；Ｒ13ＳＯ2ＮＨＣＯ（ここで、Ｒ
13は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール
または（Ｃ4−Ｃ9）ヘテロアリールであり、このときア
リールまたはヘテロアリール置換基は、Ｒ14、（Ｃ6−
Ｃ10）アリールもしくはＲ14（Ｃ6−Ｃ10）アリール
（ここで、Ｒ14は上記定義した通りである。）であ
る。）；（Ｒ15ＳＯ2）ＮＨ、（Ｒ15ＣＯ）ＮＨ、（Ｒ
15ＣＯ2）ＮＨ（ここで、Ｒ15は、上記定義した通りで
ある。）；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル
スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、カル
ボキシ、テトラゾリル；もしくは、式（ＩＩ）で表され
る基（ここで、ａ、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、上記
定義した通りである。）から選択される１個〜３個の基
によって置換されることがあり｝；Ｒ2は、水素、フッ
素、塩素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、パーフルオ
ロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチ
オ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6−
Ｃ1 0）アリールスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
ルホニルまたは（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニルであ
る。］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
酸付加塩の有効量とシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６
との組み合わせを含む治療用薬剤。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトを含め哺乳動物における同種異系移
    植片の拒絶反応を抑制するための方法であって、前記哺
    乳動物に、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ｎは、１、２または３であり；Ａは、酸素、硫
    黄、ＣＨ2、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
    り；Ｂは、ＣＲ4Ｒ5であり、このときＲ4およびＲ5は、
    各々、独立に、水素；（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル、Ｒ6Ｒ
    7（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＲ6Ｒ7（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ｛ここで、Ｒ6およびＲ7は、各々、独立に、水
    素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
    ル；（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ4−Ｃ9）ヘテロ
    アリールであり、このときアリールおよびヘテロアリー
    ル置換基は、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィ
    ニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ
    6）アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホ
    ニルもしくはＲ14（Ｃ6−Ｃ10）アリール（ここで、Ｒ
    14は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキルスルフィ
    ニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルである。）
    から選択される１個または２個の基によって置換される
    ことがある。｝から選択されるか；または、Ｒ4および
    Ｒ5は、それらがともに結合する炭素と合わさって、
    （Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル基を形成してもよく；Ｒ1
    は、テトラゾリル；カルボキシ；１個または２個の（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル基によって置換されることあるカルボ
    キシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
    キル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキルまたはシ
    クロアルキル基は、ヒドロキシ、カルボキシまたはテト
    ラゾリルによって置換されることがある）、または、式
    （ＩＩ）： 【化２】 ｛式中、ａは、０、１、２、３または４であり；Ｒ8お
    よびＲ9は、各々、独立に、水素；または、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルであり；Ｒ10およびＲ11は、各々、独立
    に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、パーフ
    ルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
    ルフィニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル、Ｒ
    15スルホニル（ここで、Ｒ15は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ4−
    Ｃ9）ヘテロアリールである。）、または（Ｃ6−Ｃ10）
    アリールであり、このとき各アリールもしくはヘテロア
    リール置換基は、フッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルおよび
    （Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニルから選択される１個
    または２個の基によって置換されることがある。｝；も
    しくは、式（ＩＩＩ）： 【化３】 ｛式中、ｂは、０、１、２または３であり；ｃは、０ま
    たは１であり；Ｙは、酸素、硫黄、ＣＨ2、ＮＨまたは
    Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｚは、（Ｃ6−Ｃ10）
    アリールまたは（Ｃ4−Ｃ9）ヘテロアリールであり、こ
    のときアリールまたはヘテロアリール置換基は、フッ
    素、塩素、ヒドロキシによって置換されることある（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル；Ｒ12ＳＯ2ＮＨ（ここで、Ｒ12は、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはパーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルである。）；Ｒ13ＳＯ2ＮＨＣＯ（ここで、Ｒ
    13は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール
    または（Ｃ4−Ｃ9）ヘテロアリールであり、このときア
    リールまたはヘテロアリール置換基は、Ｒ14、（Ｃ6−
    Ｃ10）アリールもしくはＲ14（Ｃ6−Ｃ10）アリール
    （ここで、Ｒ14は上記定義した通りである。）であ
    る。）；（Ｒ15ＳＯ2）ＮＨ、（Ｒ15ＣＯ）ＮＨ、（Ｒ
    15ＣＯ2）ＮＨ（ここで、Ｒ15は、上記定義した通りで
    ある。）；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル
    スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、カル
    ボキシ、テトラゾリル；もしくは、式（ＩＩ）で表され
    る基（ここで、ａ、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、上記
    定義した通りである。）から選択される１個〜３個の基
    によって置換されることがあり｝；Ｒ2は、水素、フッ
    素、塩素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
    キシ、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、パーフルオ
    ロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチ
    オ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6−
    Ｃ1 0）アリールスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
    ルホニルまたは（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニルであ
    る。］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
    酸付加塩の有効量をシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６
    との組み合わせ療法で投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 投与される化合物が、ｎが２であるもの
    である、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 投与される化合物が、Ａが酸素であるも
    のである、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 投与される化合物が、ｎが２であり、Ｂ
    が、３位で、ＣＲ4Ｒ5であり、このとき、Ｒ4が水素で
    あり、Ｒ5がベンジル、４−フルオロベンジル、４−フ
    ェニルベンジル、４−（４−フルオロフェニル）ベンジ
    ルまたはフェノキシであるものである、請求項１に記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 投与される化合物が、Ｒ2が水素または
    フッ素であるものである、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 投与される化合物が、ｎが２であり、Ｒ
    1が、７位で、２−カルボキシフェニル、２−カルボキ
    シ−５−クロロフェニル、２−カルボキシ−４−クロロ
    フェニル、２−カルボキシ−３−フルオロフェニル、２
    −カルボキシ−５−フルオロフェニル、２−カルボキシ
    −５−クロロフェニル、２−カルボキシ−５−トリフル
    オロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルスルホニ
    ルアミン−５−フルオロフェニル、２−カルボキシ−４
    −フルオロフェニル、２−カルボキシ−６−フルオロフ
    ェニル、２−テトラゾリル−５−フルオロフェニルまた
    は３−カルボキシフェニルであるものである、請求項１
    に記載の方法。
  7. 【請求項７】 投与される化合物が、ｎが２であり；Ａ
    が酸素であり；Ｂが、３位で、ＣＲ4Ｒ5であり；ここ
    で、Ｒ4が水素であり、Ｒ5がベンジル、４−フルオロベ
    ンジル、４−フェニルベジル、４−（４−フルオロフェ
    ニル）ベンジルまたはフェノキシであり；Ｒ2が水素ま
    たはフッ素であり；Ｒ1が、７位で、２−カルボキシフ
    ェニル、２−カルボキシ−５−クロロフェニル、２−カ
    ルボキシ−４−クロロフェニル、２−カルボキシ−３−
    フルオロフェニル、２−カルボキシ−５−フルオロフェ
    ニル、２−カルボキシ−５−トリフルオロメチルフェニ
    ル、２−トリフルオロメチルスルホニルアミン−５−フ
    ルオロフェニル、２−カルボキシ−４−フルオロフェニ
    ル、２−カルボキシ−６−フルオロフェニル、２−テト
    ラゾリル−５−フルオロフェニルまたは３−カルボキシ
    フェニルであるものである、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、（３Ｓ，４Ｒ）−７−
    （２−カルボキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベ
    ンジル−２Ｈ−１−ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−５−クロロフ
    ェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−１−
    ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−４−クロロフ
    ェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−１−
    ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−３−フルオロ
    フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−１
    −ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−４−フルオロ
    フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−１
    −ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−５−フルオロ
    フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−１
    −ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−カルボキシ−５−トリフル
    オロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル
    −２Ｈ−１−ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−トリフルオロメチルスルホ
    ニルアミン−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
    −３−ベンジル−２Ｈ−１−ベンゾピラン； （３Ｓ，４Ｒ）−７−（２−テトラゾリル−５−フルオ
    ロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−２Ｈ−
    １−ベンゾピラン；および、（３Ｓ，４Ｒ）−７−（３
    −カルボキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ベンジ
    ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；からなる群より選択され
    る、請求項１に記載の方法。
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