JPH1121250A - 医薬製剤 - Google Patents
医薬製剤Info
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- JPH1121250A JPH1121250A JP9177022A JP17702297A JPH1121250A JP H1121250 A JPH1121250 A JP H1121250A JP 9177022 A JP9177022 A JP 9177022A JP 17702297 A JP17702297 A JP 17702297A JP H1121250 A JPH1121250 A JP H1121250A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 遊離のアミノ基を有する化合物と還元性
を有する糖類とを反応させることにより得られる化合物
を含有してなる医薬製剤。 【効果】 本発明の製剤は、化合物の生体内での持続性
を向上させ、種々の化合物をｐＨ変化に応答して解離さ
せることができ、標的部位で特異的に当該化合物を作用
させることができる。
を有する糖類とを反応させることにより得られる化合物
を含有してなる医薬製剤。 【効果】 本発明の製剤は、化合物の生体内での持続性
を向上させ、種々の化合物をｐＨ変化に応答して解離さ
せることができ、標的部位で特異的に当該化合物を作用
させることができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬化合物の生体内
挙動を変化させ、効率よくその効果が得られる医療上有
用な製剤に関する。
挙動を変化させ、効率よくその効果が得られる医療上有
用な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、ペプチド、蛋白質の医薬品への応
用が数多くなされてきた。例えば、生体内における持続
性を高めるため、ペプチド、蛋白質等の医薬品をポリエ
チレングリコール、デキストラン、ポリアミノ酸、アル
ブミン、イヌリン等で化学修飾する方法が知られてい
る。
用が数多くなされてきた。例えば、生体内における持続
性を高めるため、ペプチド、蛋白質等の医薬品をポリエ
チレングリコール、デキストラン、ポリアミノ酸、アル
ブミン、イヌリン等で化学修飾する方法が知られてい
る。
【０００３】一方、ペプチド、蛋白質等の医薬品の標的
指向型製剤の開発も試みられている。例えば、肝臓を標
的とするものとして、アシアロ糖蛋白質のリゾチームや
アルブミン［J.C.Rogers and S.Kornfeld,Biochem.Biop
hys.Res.Commn, 45, 622, (1971)］およびグルタミナー
ゼ［G.Schemer et al.,Biochem.Biophys.Acta, 538,397
(1978)］への修飾も知られている。またラクトースで
アルブミン［L.Fuimeet al., FEBS Lett. 146, 42 (198
2)、L.Fuime et al., Biochem.Pharmacol., 35, 967 (1
986)］、Ｌ−アスパラギナーゼ［J.W.Marsh et al., J.
Biol.Chem., 252, 7678 (1977) ］、リボヌクレアーゼ
［G.Wilson, J.Biol.Chem., 253, 2070(1977)］を化学
修飾することにより肝臓への集積性が認められている。
これらの標的化における化学修飾はカルボジイミド法、
グルタルアルデヒド法、ＳＰＤＰ法、活性エステル法、
水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた還元法等の非解
離型であるため、生体内では徐々に分解されるが、ｐＨ
変化等による速やかな解離は望めない。
指向型製剤の開発も試みられている。例えば、肝臓を標
的とするものとして、アシアロ糖蛋白質のリゾチームや
アルブミン［J.C.Rogers and S.Kornfeld,Biochem.Biop
hys.Res.Commn, 45, 622, (1971)］およびグルタミナー
ゼ［G.Schemer et al.,Biochem.Biophys.Acta, 538,397
(1978)］への修飾も知られている。またラクトースで
アルブミン［L.Fuimeet al., FEBS Lett. 146, 42 (198
2)、L.Fuime et al., Biochem.Pharmacol., 35, 967 (1
986)］、Ｌ−アスパラギナーゼ［J.W.Marsh et al., J.
Biol.Chem., 252, 7678 (1977) ］、リボヌクレアーゼ
［G.Wilson, J.Biol.Chem., 253, 2070(1977)］を化学
修飾することにより肝臓への集積性が認められている。
これらの標的化における化学修飾はカルボジイミド法、
グルタルアルデヒド法、ＳＰＤＰ法、活性エステル法、
水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた還元法等の非解
離型であるため、生体内では徐々に分解されるが、ｐＨ
変化等による速やかな解離は望めない。
【０００４】癌細胞等では間質のｐＨの低下が知られて
おり間質のｐＨはグルコース投与によりｐＨ６．９から
６．２に低下することが知られている［H.Kahler and
W.V.Robertson, J.Natl.Cancer Inst.,3, 495,(1943)、
P.M.Gullino,et al,J.Natl.Cancer Inst., 34, 857(196
5)］。また、炎症部ではｐＨ６．５と酸性を示すことも
知られている［V.Menkin,Biochemical Mechanism in In
flammation, Thomas,Spingfield, III, pp.69-7 (195
6)］。さらに、ラットにおいて一過性の虚血によりｐＨ
７．４から６．５に低下することが実験的に示されてい
る［N.Watanabeet al.,Biochem.Pharmacol., 38, 3477
(1989)］。また、スチレンマレイン酸共重合体（ＳＭ）
を用いたスーパーオキシドディスミュターゼ（ＳＯＤ）
のｐＨ感受性ドラッグ・デリバリー・システム（ＤＤ
Ｓ）が知られている［Biochemistry, 28, 6619 (198
9)、Biochem.Pharmacol., 38, 3477(1989)］。当該ＤＤ
Ｓでは、スチレンマレイン酸共重合体が共有結合したス
ーパーオキシドディスミュターゼ（ＳＭ−ＳＯＤ）が、
中性付近のｐＨで血液中のアルブミンとワーファリン結
合部位に非共有結合し、ｐＨ低下によりＳＭがプロトン
化されアルブミンとの結合能が低下し解離する。この場
合、ＳＯＤはＳＭに共有結合しているので、ＳＭ−ＳＯ
Ｄは所謂プロドラッグに相当する。
おり間質のｐＨはグルコース投与によりｐＨ６．９から
６．２に低下することが知られている［H.Kahler and
W.V.Robertson, J.Natl.Cancer Inst.,3, 495,(1943)、
P.M.Gullino,et al,J.Natl.Cancer Inst., 34, 857(196
5)］。また、炎症部ではｐＨ６．５と酸性を示すことも
知られている［V.Menkin,Biochemical Mechanism in In
flammation, Thomas,Spingfield, III, pp.69-7 (195
6)］。さらに、ラットにおいて一過性の虚血によりｐＨ
７．４から６．５に低下することが実験的に示されてい
る［N.Watanabeet al.,Biochem.Pharmacol., 38, 3477
(1989)］。また、スチレンマレイン酸共重合体（ＳＭ）
を用いたスーパーオキシドディスミュターゼ（ＳＯＤ）
のｐＨ感受性ドラッグ・デリバリー・システム（ＤＤ
Ｓ）が知られている［Biochemistry, 28, 6619 (198
9)、Biochem.Pharmacol., 38, 3477(1989)］。当該ＤＤ
Ｓでは、スチレンマレイン酸共重合体が共有結合したス
ーパーオキシドディスミュターゼ（ＳＭ−ＳＯＤ）が、
中性付近のｐＨで血液中のアルブミンとワーファリン結
合部位に非共有結合し、ｐＨ低下によりＳＭがプロトン
化されアルブミンとの結合能が低下し解離する。この場
合、ＳＯＤはＳＭに共有結合しているので、ＳＭ−ＳＯ
Ｄは所謂プロドラッグに相当する。
【０００５】また、ＥＧＦ受容体は偏平上皮癌に過剰発
現することが知られており［S.Ogawa et al, Jpn. J. C
ancer Res., 79, 1201 (1988)］、これを利用して抗Ｅ
ＧＦ受容体抗体を用いた制癌剤のターゲティング療法が
試みられている［E.A.Piraket al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 86, 3778 (1989)］。土屋らはリポソーム表
面にＥＧＦを結合させ、ＥＧＦ受容体を介した細胞への
取り込みを見出している［土屋ら、Drug Delivery Syst
em, 4, 193(1989)］。しかしながら、ＥＧＦ受容体は正
常細胞にも発現しており、病変部のみをターゲットとす
ることは困難である。
現することが知られており［S.Ogawa et al, Jpn. J. C
ancer Res., 79, 1201 (1988)］、これを利用して抗Ｅ
ＧＦ受容体抗体を用いた制癌剤のターゲティング療法が
試みられている［E.A.Piraket al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 86, 3778 (1989)］。土屋らはリポソーム表
面にＥＧＦを結合させ、ＥＧＦ受容体を介した細胞への
取り込みを見出している［土屋ら、Drug Delivery Syst
em, 4, 193(1989)］。しかしながら、ＥＧＦ受容体は正
常細胞にも発現しており、病変部のみをターゲットとす
ることは困難である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アミ
ノ酸誘導体、ペプチド、蛋白質等の遊離のアミノ基を有
する化合物を病症部におけるｐＨ変化により速やかに解
離させることができる製剤を提供することにある。本発
明の製剤は、遊離のアミノ基を有する種々の化合物をｐ
Ｈに応答して解離させることができ、炎症部位や腫瘍部
位等のｐＨが低下した標的部位で特異的に当該化合物を
解離してその効果を発揮させ、また、標的部位以外で当
該化合物の解離がされない結果、副作用の軽減等の効果
が期待される。また、生体内に投与すると、未修飾薬物
に比べ体内動態が変化し、例えば血中持続性が向上する
等の効果が期待される。
ノ酸誘導体、ペプチド、蛋白質等の遊離のアミノ基を有
する化合物を病症部におけるｐＨ変化により速やかに解
離させることができる製剤を提供することにある。本発
明の製剤は、遊離のアミノ基を有する種々の化合物をｐ
Ｈに応答して解離させることができ、炎症部位や腫瘍部
位等のｐＨが低下した標的部位で特異的に当該化合物を
解離してその効果を発揮させ、また、標的部位以外で当
該化合物の解離がされない結果、副作用の軽減等の効果
が期待される。また、生体内に投与すると、未修飾薬物
に比べ体内動態が変化し、例えば血中持続性が向上する
等の効果が期待される。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、遊離のアミノ
基を有する化合物と還元性を有する糖類とを反応させる
ことにより得られる化合物を含有してなる医薬製剤を提
供する。
基を有する化合物と還元性を有する糖類とを反応させる
ことにより得られる化合物を含有してなる医薬製剤を提
供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明で用いられる遊離のアミノ
基を有する化合物としては、とくに限定はないが、例え
ば、エンケファリン、ブラジキニン、アンジオテンシ
ン、アントリオペプチン、オキシトシン、バソプレシ
ン、アドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ），カルシト
ニン、インスリン、グルカゴン、コレシストキニン、β
−エンドルフィン、、メラノサイト阻害因子、メラノサ
イト刺激ホルモン、ガストリンアンタゴニスト、ニュー
ロテンション、ソマトスタチン、ブルシン、シクロスポ
リン、エンケファリン、トランスフェリン、甲状腺ホル
モン、成長ホルモン、ゴナトロピン、性腺刺激ホルモ
ン、黄体形成ホルモン（ＬＨＲＨ），アスパラギナー
ゼ、アルギナーゼ、ウリカーゼ、カルボキシペプチダー
ゼ、グルタミナーゼ、ＳＯＤ、組織プラスミノーゲンア
クチベーター（ｔ−ＰＡ）、ストレプトキナーゼ、イン
ターロイキン、インターフェロン、ムラミルジペプチ
ド、サイモポエチン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−Ｃ
ＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ
−ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポ
エチン（ＴＰＯ）、トリプシンインヒビター、リゾチー
ム、表皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因
子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成
長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、内
皮細胞成長因子（ＥＣＧＦ）、フィブロブラスト（繊維
芽細胞）成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞成長因子（Ｇ
ＧＦ）、サイモシン等のペプチド、蛋白質および酵素、
ドキソルビシン誘導体［３’−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−
Ｌｙｓ）−ｄｏｘｏｒｕｂｉｓｉｎ］、５−フルオロウ
ラシル誘導体［Ｌ−Ａｌａ−２−（５−ｆｌｕｏｒｏｕ
ｒａｃｉｌ−１−ｙｌ）−Ｇｌｙ］、ドーパミン、メチ
ルドーパ等のアミノ酸誘導体、アモキシシリン、アンピ
シリン、塩酸アマンダジン、塩酸エピルビシン、塩酸ド
キシルビシン、塩酸ドパミン、塩酸バンコマイシン、塩
酸タラアンピシリン、塩酸バカアンピシリン、サイクロ
セリン、シクラシリン、セファクロル、セファトリジ
ン、セファドロキシル、セファレキシン、セファラジ
ン、セファロキサジン、トラネキサム酸、ノルエピネフ
リン、メチルドパ、メルファラン、リオテロニンナトリ
ウム、硫酸アストロマイシン、硫酸イセパマイシン、硫
酸カナマイシン、硫酸シクロノマイシン、硫酸シソマイ
シン、硫酸ジベカシン、硫酸スルベカシン、硫酸ネオマ
イシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸パロモマイシン、硫
酸ブレオマイシン、レボドパ等の医薬化合物等が挙げら
れる。
基を有する化合物としては、とくに限定はないが、例え
ば、エンケファリン、ブラジキニン、アンジオテンシ
ン、アントリオペプチン、オキシトシン、バソプレシ
ン、アドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ），カルシト
ニン、インスリン、グルカゴン、コレシストキニン、β
−エンドルフィン、、メラノサイト阻害因子、メラノサ
イト刺激ホルモン、ガストリンアンタゴニスト、ニュー
ロテンション、ソマトスタチン、ブルシン、シクロスポ
リン、エンケファリン、トランスフェリン、甲状腺ホル
モン、成長ホルモン、ゴナトロピン、性腺刺激ホルモ
ン、黄体形成ホルモン（ＬＨＲＨ），アスパラギナー
ゼ、アルギナーゼ、ウリカーゼ、カルボキシペプチダー
ゼ、グルタミナーゼ、ＳＯＤ、組織プラスミノーゲンア
クチベーター（ｔ−ＰＡ）、ストレプトキナーゼ、イン
ターロイキン、インターフェロン、ムラミルジペプチ
ド、サイモポエチン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−Ｃ
ＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ
−ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポ
エチン（ＴＰＯ）、トリプシンインヒビター、リゾチー
ム、表皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因
子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成
長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、内
皮細胞成長因子（ＥＣＧＦ）、フィブロブラスト（繊維
芽細胞）成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞成長因子（Ｇ
ＧＦ）、サイモシン等のペプチド、蛋白質および酵素、
ドキソルビシン誘導体［３’−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−
Ｌｙｓ）−ｄｏｘｏｒｕｂｉｓｉｎ］、５−フルオロウ
ラシル誘導体［Ｌ−Ａｌａ−２−（５−ｆｌｕｏｒｏｕ
ｒａｃｉｌ−１−ｙｌ）−Ｇｌｙ］、ドーパミン、メチ
ルドーパ等のアミノ酸誘導体、アモキシシリン、アンピ
シリン、塩酸アマンダジン、塩酸エピルビシン、塩酸ド
キシルビシン、塩酸ドパミン、塩酸バンコマイシン、塩
酸タラアンピシリン、塩酸バカアンピシリン、サイクロ
セリン、シクラシリン、セファクロル、セファトリジ
ン、セファドロキシル、セファレキシン、セファラジ
ン、セファロキサジン、トラネキサム酸、ノルエピネフ
リン、メチルドパ、メルファラン、リオテロニンナトリ
ウム、硫酸アストロマイシン、硫酸イセパマイシン、硫
酸カナマイシン、硫酸シクロノマイシン、硫酸シソマイ
シン、硫酸ジベカシン、硫酸スルベカシン、硫酸ネオマ
イシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸パロモマイシン、硫
酸ブレオマイシン、レボドパ等の医薬化合物等が挙げら
れる。
【０００９】本発明の製剤に用いる糖類としては、還元
性を有するものであれば何れでもよく、例えば、グルコ
ース、ラクトース、フコシルグルコース、ガラクトシル
ラクトース、フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−テトラ
オース、ラクト−Ｎ−ヘキサオース、ラクト−Ｎ−ネオ
ヘキサオース、ジマンノシル−Ｎ−アセチルグルコサミ
ン、３’−シアリルラクトース、ジシアリルラクトー
ス、Ｎ，Ｏ−ジアセチルノイラミニルラクトース、３’
−シアリルラクトース６’−硫酸、ラクトース６’−硫
酸、ラクトース３’−リン酸、ジシアリルラクト−Ｎ−
テトラオース、および糖脂質等が挙げられる。当該還元
性を有する糖類は、糖鎖中に存在する還元性を有する水
酸基（アルデヒド）が、上記アミノ基を有する化合物の
アミノ基と反応することにより、アミノ基を有する化合
物と糖鎖が結合した化合物が得られる。
性を有するものであれば何れでもよく、例えば、グルコ
ース、ラクトース、フコシルグルコース、ガラクトシル
ラクトース、フコシルラクトース、ラクト−Ｎ−テトラ
オース、ラクト−Ｎ−ヘキサオース、ラクト−Ｎ−ネオ
ヘキサオース、ジマンノシル−Ｎ−アセチルグルコサミ
ン、３’−シアリルラクトース、ジシアリルラクトー
ス、Ｎ，Ｏ−ジアセチルノイラミニルラクトース、３’
−シアリルラクトース６’−硫酸、ラクトース６’−硫
酸、ラクトース３’−リン酸、ジシアリルラクト−Ｎ−
テトラオース、および糖脂質等が挙げられる。当該還元
性を有する糖類は、糖鎖中に存在する還元性を有する水
酸基（アルデヒド）が、上記アミノ基を有する化合物の
アミノ基と反応することにより、アミノ基を有する化合
物と糖鎖が結合した化合物が得られる。
【００１０】また、リポソーム、リピッドエマルジョ
ン、マイクロエマルジョン、ポリマーミセル、マイクロ
カプセル、マイクロスフェアー、磁性体微粒子等の薬物
運搬体を本発明の遊離のアミノ基を有する化合物に修飾
させることもできる。この場合、薬物運搬体には、前記
した医薬化合物のほか、薬理活性を示す如何なる化合物
も封入させることができる。また、薬物運搬体で修飾さ
れる遊離のアミノ基を有する化合物としては、前記医薬
化合物のほか、アミノ基を有する化合物であれば特に薬
理活性を示さない化合物であってもよい。
ン、マイクロエマルジョン、ポリマーミセル、マイクロ
カプセル、マイクロスフェアー、磁性体微粒子等の薬物
運搬体を本発明の遊離のアミノ基を有する化合物に修飾
させることもできる。この場合、薬物運搬体には、前記
した医薬化合物のほか、薬理活性を示す如何なる化合物
も封入させることができる。また、薬物運搬体で修飾さ
れる遊離のアミノ基を有する化合物としては、前記医薬
化合物のほか、アミノ基を有する化合物であれば特に薬
理活性を示さない化合物であってもよい。
【００１１】本発明のｐＨ応答型製剤は、遊離アミノ基
を有する化合物またはそれらを修飾した薬物運搬体の１
重量部に対し、還元性を有する糖類を１〜１０，０００
重量部、好ましくは１０〜１，０００重量部加え、ｐＨ
７〜１４、好ましくはｐＨ７．５〜１０の水溶液中、０
〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃で１分間〜１カ月
間、好ましくは１〜９６時間放置して、反応させること
によりに製造することができる。
を有する化合物またはそれらを修飾した薬物運搬体の１
重量部に対し、還元性を有する糖類を１〜１０，０００
重量部、好ましくは１０〜１，０００重量部加え、ｐＨ
７〜１４、好ましくはｐＨ７．５〜１０の水溶液中、０
〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃で１分間〜１カ月
間、好ましくは１〜９６時間放置して、反応させること
によりに製造することができる。
【００１２】本発明の製剤は、上記製造法で得られたも
のをそのまま使用できるが、使用目的、保存条件等によ
りマンニトール、ラクトース、グリシン等の賦形剤を加
え凍結乾燥することもできる。また、グリセリン等の凍
結保護剤を加え、凍結保存することもできる。本発明の
方法により得られる糖類修飾体は注射剤として用いるの
が一般的であるが、経口剤、点鼻剤、点眼剤、経皮剤、
坐剤、吸入剤等として加工して使用することもできる。
のをそのまま使用できるが、使用目的、保存条件等によ
りマンニトール、ラクトース、グリシン等の賦形剤を加
え凍結乾燥することもできる。また、グリセリン等の凍
結保護剤を加え、凍結保存することもできる。本発明の
方法により得られる糖類修飾体は注射剤として用いるの
が一般的であるが、経口剤、点鼻剤、点眼剤、経皮剤、
坐剤、吸入剤等として加工して使用することもできる。
【００１３】本発明の製剤は、生体内に投与すると、未
修飾薬物に比べ体内動態が変化し、例えば血中持続性が
向上したり、肝臓におけるガラクトース受容体に特異的
に結合させることができる等の効果がある。また抗腫瘍
活性を有する化合物を用いた製剤の場合、腫瘍の病巣部
近傍ではｐＨが低下しているため、腫瘍の病巣付近で当
該抗腫瘍活性を有する化合物が糖から解離し、腫瘍細胞
以外の細胞を傷つけることなく抗腫瘍活性を有する化合
物を腫瘍細胞に直接作用させることができ、当該化合物
の副作用の発生を防止することができる。また、抗ＥＧ
Ｆ受容体抗体を用いた本発明の製剤の場合は、抗ＥＧＦ
受容体抗体が糖で修飾されているため正常細胞のＥＧＦ
受容体とは結合しないが、腫瘍周辺のｐＨが低いことか
ら、腫瘍周辺では本発明の製剤から糖が解離し、抗ＥＧ
Ｆ受容体抗体が遊離して腫瘍細胞に効果を発揮すること
ができる。
修飾薬物に比べ体内動態が変化し、例えば血中持続性が
向上したり、肝臓におけるガラクトース受容体に特異的
に結合させることができる等の効果がある。また抗腫瘍
活性を有する化合物を用いた製剤の場合、腫瘍の病巣部
近傍ではｐＨが低下しているため、腫瘍の病巣付近で当
該抗腫瘍活性を有する化合物が糖から解離し、腫瘍細胞
以外の細胞を傷つけることなく抗腫瘍活性を有する化合
物を腫瘍細胞に直接作用させることができ、当該化合物
の副作用の発生を防止することができる。また、抗ＥＧ
Ｆ受容体抗体を用いた本発明の製剤の場合は、抗ＥＧＦ
受容体抗体が糖で修飾されているため正常細胞のＥＧＦ
受容体とは結合しないが、腫瘍周辺のｐＨが低いことか
ら、腫瘍周辺では本発明の製剤から糖が解離し、抗ＥＧ
Ｆ受容体抗体が遊離して腫瘍細胞に効果を発揮すること
ができる。
【００１４】以下に本発明の実施例および試験例を示
す。
す。
【００１５】
実施例１ ０．２ｍｇのウシ膵臓由来インシュリン（和光純薬社
製）を２ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解した液、３２０ｍ
ｇの無水β−ラクトース（ナカライテスク社製）を２ｍ
Ｌの蒸留水に溶解した液、および２００ｍＭリン酸緩衝
液（ｐＨ８．４）１ｍＬを試験管中で混合したところ、
ｐＨは８．１付近であった。この試験管を４０℃の恒温
水槽中に入れて反応を行い、０時間、５時間および２４
時間後にサンプリングし、反応液中のインシュリンとラ
クトースとの反応生成物を以下の条件で高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）により調べた。
製）を２ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解した液、３２０ｍ
ｇの無水β−ラクトース（ナカライテスク社製）を２ｍ
Ｌの蒸留水に溶解した液、および２００ｍＭリン酸緩衝
液（ｐＨ８．４）１ｍＬを試験管中で混合したところ、
ｐＨは８．１付近であった。この試験管を４０℃の恒温
水槽中に入れて反応を行い、０時間、５時間および２４
時間後にサンプリングし、反応液中のインシュリンとラ
クトースとの反応生成物を以下の条件で高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）により調べた。
【００１６】カラム；ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａま
たはＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ，６．０×１５０
ｍｍ 移動相；０．００１％トリトンＸ−１００含有１００ｍ
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）：０．００１％トリトン
Ｘ−１００含有アセトニトリル＝２５容量部：９容量部 流速；１．３ｍＬ／分 検出波長；２１０ｎｍ この結果、ラクトースとインシュリンとの反応により３
つの反応生成物が生成することがわかった。その生成物
をＨＰＬＣの保持時間の短いものから生成体−３、生成
体−２、生成体−１と名付けた。なお、インシュリンの
保持時間は最も長かった。結果を第１表に示す。
たはＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ，６．０×１５０
ｍｍ 移動相；０．００１％トリトンＸ−１００含有１００ｍ
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）：０．００１％トリトン
Ｘ−１００含有アセトニトリル＝２５容量部：９容量部 流速；１．３ｍＬ／分 検出波長；２１０ｎｍ この結果、ラクトースとインシュリンとの反応により３
つの反応生成物が生成することがわかった。その生成物
をＨＰＬＣの保持時間の短いものから生成体−３、生成
体−２、生成体−１と名付けた。なお、インシュリンの
保持時間は最も長かった。結果を第１表に示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】この結果、ラクトースとインシュリンとの
反応により、３つの反応生成物が得られることが判明し
た。第１表は、ラクトースがｐＨ８．１の弱アルカリ溶
液中、４０℃においてインシュリンと経時的に反応する
ことを示している。５時間においては生成体−１の生成
が多いが、２４時間では生成体−３の割合が増加した。
反応により、３つの反応生成物が得られることが判明し
た。第１表は、ラクトースがｐＨ８．１の弱アルカリ溶
液中、４０℃においてインシュリンと経時的に反応する
ことを示している。５時間においては生成体−１の生成
が多いが、２４時間では生成体−３の割合が増加した。
【００１９】実施例２ ０．２ｍｇのウシ膵臓由来インシュリン（和光純薬社
製）を１ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解した。約２５ｍｇ
の純度７５％シアリルラクトース（ベーリンガー・マン
ハイム社製）に０．１ｍＬの６００ｍＭリン酸二ナトリ
ウム水溶液を加え溶解した。インシュリン溶液０．１ｍ
Ｌとシアリルラクトース溶液０．１ｍＬを試験管中で混
合したところ、ｐＨは７．８付近であった。この試験管
を４０℃の恒温水槽に入れて３日間反応させた。反応液
は、経時的にサンプリングし、３０００ｒｐｍ、２０分
間遠心分離して不溶物を除去した。反応後０時間、１日
および３日後の反応液中のインシュリンとシアリルラク
トースとの反応生成物の分析を、以下の条件でＨＰＬＣ
により行った。その結果を第２表に示す。
製）を１ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解した。約２５ｍｇ
の純度７５％シアリルラクトース（ベーリンガー・マン
ハイム社製）に０．１ｍＬの６００ｍＭリン酸二ナトリ
ウム水溶液を加え溶解した。インシュリン溶液０．１ｍ
Ｌとシアリルラクトース溶液０．１ｍＬを試験管中で混
合したところ、ｐＨは７．８付近であった。この試験管
を４０℃の恒温水槽に入れて３日間反応させた。反応液
は、経時的にサンプリングし、３０００ｒｐｍ、２０分
間遠心分離して不溶物を除去した。反応後０時間、１日
および３日後の反応液中のインシュリンとシアリルラク
トースとの反応生成物の分析を、以下の条件でＨＰＬＣ
により行った。その結果を第２表に示す。
【００２０】カラム；ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ
Ｐ，４．６×１５０ｍｍ 移動相；０．００１％トリトンＸ−１００含有２０ｍＭ
リン酸緩衝液（ｐＨ８．０）：０．００１％トリトンＸ
−１００含有アセトニトリル＝４１１容量部：１４０容
量部 流速；１．３ｍＬ／分 検出波長；２２０ｎｍ
Ｐ，４．６×１５０ｍｍ 移動相；０．００１％トリトンＸ−１００含有２０ｍＭ
リン酸緩衝液（ｐＨ８．０）：０．００１％トリトンＸ
−１００含有アセトニトリル＝４１１容量部：１４０容
量部 流速；１．３ｍＬ／分 検出波長；２２０ｎｍ
【００２１】
【表２】
【００２２】この結果、シアリルラクトースとインシュ
リンとの反応により、３つの反応生成物が得られること
が判明した。このインシュリンとの反応により生成した
生成物を、ＨＰＬＣ上の保持時間の短いものから生成体
−３、生成体−２、生成体−１と名付けた。なお、イン
シュリンの保持時間は最も長かった。第２表は、シアリ
ルラクトースがｐＨ７．８の弱アルカリ溶液中、４０℃
においてインシュリンと経時的に反応することを示して
いる。５時間においては生成体−１の生成が多いが、２
４時間では生成体−２の割合が増加した。
リンとの反応により、３つの反応生成物が得られること
が判明した。このインシュリンとの反応により生成した
生成物を、ＨＰＬＣ上の保持時間の短いものから生成体
−３、生成体−２、生成体−１と名付けた。なお、イン
シュリンの保持時間は最も長かった。第２表は、シアリ
ルラクトースがｐＨ７．８の弱アルカリ溶液中、４０℃
においてインシュリンと経時的に反応することを示して
いる。５時間においては生成体−１の生成が多いが、２
４時間では生成体−２の割合が増加した。
【００２３】実施例３ ０．１ｍｇのウシ膵臓由来インシュリン（シグマ社製）
を２０ｍＭ塩酸水溶液０．１ｍＬに溶解した液、１６０
ｍｇの無水β−ラクトース（ナカライテスク社製）を１
ｍＬの蒸留水に溶解した液、および１００ｍＭリン酸緩
衝液（ｐＨ８．４）０．９ｍＬを試験管中で混合し、３
７℃で、２４時間反応を行った。
を２０ｍＭ塩酸水溶液０．１ｍＬに溶解した液、１６０
ｍｇの無水β−ラクトース（ナカライテスク社製）を１
ｍＬの蒸留水に溶解した液、および１００ｍＭリン酸緩
衝液（ｐＨ８．４）０．９ｍＬを試験管中で混合し、３
７℃で、２４時間反応を行った。
【００２４】実施例４ ０．１ｍｇのウシ膵臓由来インシュリン（シグマ社製）
を２０ｍＭ塩酸水溶液０．１ｍＬに溶解した。これに６
００ｍＭリン酸水素二ナトリウム水溶液０．９ｍＬを加
え試験管中で混合しインシュリン溶液とした。約２５ｍ
ｇの純度７５％シアリルラクトース（ベーリンガー・マ
ンハイム社製）に０．１３ｍＬの蒸留水を加え溶解し、
インシュリン溶液０．１３ｍＬとシアリルラクトース溶
液０．１３ｍＬとを試験管中で混合し、３７℃で２４時
間反応を行った。
を２０ｍＭ塩酸水溶液０．１ｍＬに溶解した。これに６
００ｍＭリン酸水素二ナトリウム水溶液０．９ｍＬを加
え試験管中で混合しインシュリン溶液とした。約２５ｍ
ｇの純度７５％シアリルラクトース（ベーリンガー・マ
ンハイム社製）に０．１３ｍＬの蒸留水を加え溶解し、
インシュリン溶液０．１３ｍＬとシアリルラクトース溶
液０．１３ｍＬとを試験管中で混合し、３７℃で２４時
間反応を行った。
【００２５】比較例１ ２０ｍＭ塩酸水溶液０．１ｍＬ、蒸留水１ｍＬおよび１
００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８．４）０．９ｍＬを試験
管中で混合し、３７℃で２４時間処理した。 比較例２ ０．１ｍｇのウシ膵臓由来インシュリン（シグマ社製）
を２０ｍＭ塩酸水溶液０．１ｍＬに溶解した液、蒸留水
１ｍＬ、および１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８．４）
０．９ｍＬを試験管中で混合し、３７℃で２４時間処理
した。
００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８．４）０．９ｍＬを試験
管中で混合し、３７℃で２４時間処理した。 比較例２ ０．１ｍｇのウシ膵臓由来インシュリン（シグマ社製）
を２０ｍＭ塩酸水溶液０．１ｍＬに溶解した液、蒸留水
１ｍＬ、および１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８．４）
０．９ｍＬを試験管中で混合し、３７℃で２４時間処理
した。
【００２６】比較例３ １６０ｍｇの無水β−ラクトース（ナカライテスク社
製）を１ｍＬの蒸留水に溶解した液、２０ｍＭ塩酸水溶
液０．１ｍＬ、および１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ
８．４）０．９ｍＬを試験管中で混合し、３７℃で２４
時間処理した。本液をＡ液（ラクトース溶液）とした。
製）を１ｍＬの蒸留水に溶解した液、２０ｍＭ塩酸水溶
液０．１ｍＬ、および１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ
８．４）０．９ｍＬを試験管中で混合し、３７℃で２４
時間処理した。本液をＡ液（ラクトース溶液）とした。
【００２７】比較例２と同様に、０．１ｍｇのウシ膵臓
由来インシュリン（シグマ社製）を２０ｍＭ塩酸水溶液
０．１ｍＬに溶解したインシュリン溶液と蒸留水１ｍ
Ｌ、および１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８．４）０．
９ｍＬを試験管中で混合し、３７℃で２４時間処理し
た。本液をＢ液（インシュリン溶液）とした。
由来インシュリン（シグマ社製）を２０ｍＭ塩酸水溶液
０．１ｍＬに溶解したインシュリン溶液と蒸留水１ｍ
Ｌ、および１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８．４）０．
９ｍＬを試験管中で混合し、３７℃で２４時間処理し
た。本液をＢ液（インシュリン溶液）とした。
【００２８】試験例１ ０．２ｍｇのウシ膵臓由来インシュリン（和光純薬社
製）を２ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解した液、３２０ｍ
ｇの無水β−ラクトース（ナカライテスク社製）を２ｍ
Ｌの蒸留水に溶解した液、および２００ｍＭリン酸緩衝
液（ｐＨ８．４）１ｍＬを試験管中で混合し、４０℃で
２４時間反応させた。この溶液３ｍＬに５０ｍＭのクエ
ン酸水溶液０．５ｍＬを加えｐＨ６．７にした後、４０
℃で反応させた。反応後０分後、３０分後に反応液中の
インシュリンとラクトースとの反応生成物の分析を実施
例１と同様にＨＰＬＣにより行った。その結果を第３表
に示す。
製）を２ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解した液、３２０ｍ
ｇの無水β−ラクトース（ナカライテスク社製）を２ｍ
Ｌの蒸留水に溶解した液、および２００ｍＭリン酸緩衝
液（ｐＨ８．４）１ｍＬを試験管中で混合し、４０℃で
２４時間反応させた。この溶液３ｍＬに５０ｍＭのクエ
ン酸水溶液０．５ｍＬを加えｐＨ６．７にした後、４０
℃で反応させた。反応後０分後、３０分後に反応液中の
インシュリンとラクトースとの反応生成物の分析を実施
例１と同様にＨＰＬＣにより行った。その結果を第３表
に示す。
【００２９】
【表３】
【００３０】第３表に示したように、溶液のｐＨを８．
１から６．７に低下させた場合、生成体からラクトース
が解離し、ラクトースが反応していない遊離のインシュ
リンが増加した。
１から６．７に低下させた場合、生成体からラクトース
が解離し、ラクトースが反応していない遊離のインシュ
リンが増加した。
【００３１】試験例２ ０．２ｍｇのウシ膵臓由来インシュリン（和光純薬社
製）を２ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解した液、３２０ｍ
ｇの無水β−ラクトース（ナカライテスク社製）を２ｍ
Ｌの蒸留水に溶解した液、および２００ｍＭリン酸緩衝
液（ｐＨ８．４）１ｍＬを試験管中で混合し、４０℃で
２４時間反応させた。この溶液３ｍＬに１００ｍＭのク
エン酸水溶液０．５ｍＬを加えｐＨ５．９にした後、４
０℃で反応させ、経時的に反応液中のインシュリンとラ
クトースとの反応生成物の分析を実施例１と同様にＨＰ
ＬＣにより行った。その結果を第４表に示す。
製）を２ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解した液、３２０ｍ
ｇの無水β−ラクトース（ナカライテスク社製）を２ｍ
Ｌの蒸留水に溶解した液、および２００ｍＭリン酸緩衝
液（ｐＨ８．４）１ｍＬを試験管中で混合し、４０℃で
２４時間反応させた。この溶液３ｍＬに１００ｍＭのク
エン酸水溶液０．５ｍＬを加えｐＨ５．９にした後、４
０℃で反応させ、経時的に反応液中のインシュリンとラ
クトースとの反応生成物の分析を実施例１と同様にＨＰ
ＬＣにより行った。その結果を第４表に示す。
【００３２】
【表４】
【００３３】第４表に示したように、ｐＨを８．１から
５．９に低下させることにより速やかに生成体−１およ
び生成体−３からラクトースが解離した。
５．９に低下させることにより速やかに生成体−１およ
び生成体−３からラクトースが解離した。
【００３４】試験例３ ０．２ｍｇのウシ膵臓由来インシュリン（和光純薬社
製）を２ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解した液、３２０ｍ
ｇの無水β−ラクトース（ナカライテスク社製）を２ｍ
Ｌの蒸留水に溶解した液、および２００ｍＭリン酸緩衝
液（ｐＨ８．４）１ｍＬを試験管中で混合し、４０℃で
２４時間反応させた。この溶液３ｍＬに１５０ｍＭのク
エン酸水溶液０．５ｍＬを加えｐＨ５．０にした後、４
０℃で反応させ、経時的に反応液をサンプリングし、イ
ンシュリンとラクトースとの反応生成物の分析を実施例
１と同様にＨＰＬＣにより行った。その結果を第５表に
示す。
製）を２ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解した液、３２０ｍ
ｇの無水β−ラクトース（ナカライテスク社製）を２ｍ
Ｌの蒸留水に溶解した液、および２００ｍＭリン酸緩衝
液（ｐＨ８．４）１ｍＬを試験管中で混合し、４０℃で
２４時間反応させた。この溶液３ｍＬに１５０ｍＭのク
エン酸水溶液０．５ｍＬを加えｐＨ５．０にした後、４
０℃で反応させ、経時的に反応液をサンプリングし、イ
ンシュリンとラクトースとの反応生成物の分析を実施例
１と同様にＨＰＬＣにより行った。その結果を第５表に
示す。
【００３５】
【表５】
【００３６】第５表に示したようにｐＨを８．１から
５．０に低下させることにより速やかに全ての生成体か
らラクトースが殆ど完全に解離した。
５．０に低下させることにより速やかに全ての生成体か
らラクトースが殆ど完全に解離した。
【００３７】試験例４ ０．２ｍｇのウシ膵臓由来インシュリン（和光純薬社
製）を１ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解し、約２５ｍｇの
純度７５％シアリルラクトース（ベーリンガー・マンハ
イム社製）に０．１ｍＬの６００ｍＭリン酸水素二ナト
リウム水溶液を加えて溶解し、インシュリン溶液０．１
ｍＬとシアリルラクトース溶液０．１ｍＬを試験管中で
混合した。この溶液のｐＨは７．８付近であった。この
溶液を４０℃で３日間反応させ、反応後、３０００ｒｐ
ｍで２０分間遠心分離し、上清４０μＬに５０ｍＭのク
エン酸水溶液０．０４ｍＬを加えて溶液のｐＨを６．４
に調整した。この溶液を４０℃で反応させ、経時的に反
応液をサンプリングし、インシュリンとシアリルラクト
ースとの反応生成物の分析を実施例２と同様にＨＰＬＣ
により行った。その結果を第６表に示す。
製）を１ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解し、約２５ｍｇの
純度７５％シアリルラクトース（ベーリンガー・マンハ
イム社製）に０．１ｍＬの６００ｍＭリン酸水素二ナト
リウム水溶液を加えて溶解し、インシュリン溶液０．１
ｍＬとシアリルラクトース溶液０．１ｍＬを試験管中で
混合した。この溶液のｐＨは７．８付近であった。この
溶液を４０℃で３日間反応させ、反応後、３０００ｒｐ
ｍで２０分間遠心分離し、上清４０μＬに５０ｍＭのク
エン酸水溶液０．０４ｍＬを加えて溶液のｐＨを６．４
に調整した。この溶液を４０℃で反応させ、経時的に反
応液をサンプリングし、インシュリンとシアリルラクト
ースとの反応生成物の分析を実施例２と同様にＨＰＬＣ
により行った。その結果を第６表に示す。
【００３８】
【表６】
【００３９】試験例５ ０．２ｍｇのウシ膵臓由来インシュリン（和光純薬社
製）を１ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解し、約２５ｍｇの
純度７５％シアリルラクトース（ベーリンガー・マンハ
イム社製）に０．１ｍＬの６００ｍＭリン酸水素二ナト
リウム水溶液を加え溶解した。インシュリン溶液０．１
ｍＬ、シアリルラクトース溶液０．１ｍＬを試験管中で
混合したところ、溶液のｐＨは７．８付近であった。こ
の溶液を４０℃で３日間反応させ、反応後３０００ｒｐ
ｍで２０分間遠心分離した。この上清４０μＬに１００
ｍＭのクエン酸水溶液０．０４ｍＬを加えて溶液のｐＨ
を５．３に調整し、４０℃で反応させ、経時的にサンプ
リングを行い、反応液中のインシュリンとシアリルラク
トースとの反応生成物の分析を実施例２と同様にＨＰＬ
Ｃにより行った。その結果を第７表に示す。
製）を１ｍＭ塩酸水溶液１ｍＬに溶解し、約２５ｍｇの
純度７５％シアリルラクトース（ベーリンガー・マンハ
イム社製）に０．１ｍＬの６００ｍＭリン酸水素二ナト
リウム水溶液を加え溶解した。インシュリン溶液０．１
ｍＬ、シアリルラクトース溶液０．１ｍＬを試験管中で
混合したところ、溶液のｐＨは７．８付近であった。こ
の溶液を４０℃で３日間反応させ、反応後３０００ｒｐ
ｍで２０分間遠心分離した。この上清４０μＬに１００
ｍＭのクエン酸水溶液０．０４ｍＬを加えて溶液のｐＨ
を５．３に調整し、４０℃で反応させ、経時的にサンプ
リングを行い、反応液中のインシュリンとシアリルラク
トースとの反応生成物の分析を実施例２と同様にＨＰＬ
Ｃにより行った。その結果を第７表に示す。
【００４０】
【表７】
【００４１】試験例６ ＳＤ系雄性ラットを予め１６から２０時間絶食させた
後、５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウムを
腹腔内投与し麻酔し、大腿静脈および頚動脈にカニュレ
ーション処置を施した。さらに気管にもカニュレーショ
ン処置を施し気道を確保した。薬液投与５分前に頚動脈
カニューレより０．４ｍＬ採血し、へパリン処理したプ
ラスチック製試験管に移した。採血後０．４ｍＬの生理
的食塩水を頚動脈カニューレより注入した。実施例３、
実施例４、比較例１および比較例２で得られた反応液を
ラット１００ｇ当たり２０μＬ大腿静脈に装着したカニ
ューレより静脈内投与した。また、比較例３で得られた
Ａ液をラット１００ｇ当たり２０μＬ大腿静脈に装着し
たカニューレより静脈内投与し、その直後にＢ液を同様
に静脈内投与した。投与後５、１０、３０、６０および
１２０分後に頚動脈カニューレより０．４ｍＬづつ採血
し、へパリン処理したプラスチック製試験管に移した。
各時点で採血後０．４ｍＬの生理的食塩水を頚動脈カニ
ューレより注入した。採血した血液を５℃において１
０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し血漿を採取した。
得られた血漿中のインシュリン濃度をグラザイム Ｉｎ
ｓｕｌｉｎ−ＥＩＡ Ｔｅｓｔ（和光純薬社製）を用い
た酵素免疫法により測定した。その結果を第８表に示
す。
後、５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウムを
腹腔内投与し麻酔し、大腿静脈および頚動脈にカニュレ
ーション処置を施した。さらに気管にもカニュレーショ
ン処置を施し気道を確保した。薬液投与５分前に頚動脈
カニューレより０．４ｍＬ採血し、へパリン処理したプ
ラスチック製試験管に移した。採血後０．４ｍＬの生理
的食塩水を頚動脈カニューレより注入した。実施例３、
実施例４、比較例１および比較例２で得られた反応液を
ラット１００ｇ当たり２０μＬ大腿静脈に装着したカニ
ューレより静脈内投与した。また、比較例３で得られた
Ａ液をラット１００ｇ当たり２０μＬ大腿静脈に装着し
たカニューレより静脈内投与し、その直後にＢ液を同様
に静脈内投与した。投与後５、１０、３０、６０および
１２０分後に頚動脈カニューレより０．４ｍＬづつ採血
し、へパリン処理したプラスチック製試験管に移した。
各時点で採血後０．４ｍＬの生理的食塩水を頚動脈カニ
ューレより注入した。採血した血液を５℃において１
０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し血漿を採取した。
得られた血漿中のインシュリン濃度をグラザイム Ｉｎ
ｓｕｌｉｎ−ＥＩＡ Ｔｅｓｔ（和光純薬社製）を用い
た酵素免疫法により測定した。その結果を第８表に示
す。
【００４２】
【表８】
【００４３】第８表に示したように、実施例３および実
施例４の製剤は、比較例１から比較例３の製剤に比べて
血漿中インシュリン濃度が高く推移した。また、比較例
２と比較例３の製剤の差がないことから、解離したラク
トースは血漿中のインシュリン濃度の消失には影響を与
えるものでないことが示された。
施例４の製剤は、比較例１から比較例３の製剤に比べて
血漿中インシュリン濃度が高く推移した。また、比較例
２と比較例３の製剤の差がないことから、解離したラク
トースは血漿中のインシュリン濃度の消失には影響を与
えるものでないことが示された。
【００４４】
【発明の効果】本発明により、アミノ酸誘導体、ペプチ
ド、蛋白質等の遊離のアミノ基を有する化合物を病症部
におけるｐＨ変化により速やかに解離させることができ
る製剤を提供される。本発明の製剤は、化合物の生体内
での持続性を向上させ、種々の化合物をｐＨ変化に応答
して解離させることができ、標的部位で特異的に当該化
合物を作用させることができる。
ド、蛋白質等の遊離のアミノ基を有する化合物を病症部
におけるｐＨ変化により速やかに解離させることができ
る製剤を提供される。本発明の製剤は、化合物の生体内
での持続性を向上させ、種々の化合物をｐＨ変化に応答
して解離させることができ、標的部位で特異的に当該化
合物を作用させることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/27 Ａ６１Ｋ 37/02 38/04 37/26 38/44 37/36 38/46 37/43 38/21 37/50 45/00 ＡＧＺ 37/54 47/00 37/66 Ｈ
Claims (8)
- 【請求項１】 遊離のアミノ基を有する化合物と還元性
を有する糖類とを反応させることにより得られる化合物
を含有してなる医薬製剤。 - 【請求項２】 遊離のアミノ基を有する化合物が、医薬
化合物である請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 遊離のアミノ基を有する化合物が、ペプ
チド、蛋白質及びアミノ酸誘導体から選ばれる請求項１
記載の製剤。 - 【請求項４】 医薬化合物が、ペプチド、蛋白質及びア
ミノ酸誘導体から選ばれる請求項２記載の製剤。 - 【請求項５】 ペプチドがインシュリンである請求項４
記載の製剤。 - 【請求項６】 遊離のアミノ基を有する化合物が、薬物
運搬体で修飾されたものである請求項１記載の製剤。 - 【請求項７】 薬物運搬体が、リポソーム、リピッドエ
マルジョン、マイクロエマルジョン、ポリマーミセル、
マイクロカプセル、マイクロスフェアー、磁性体微粒子
から選ばれるものである請求項６記載の製剤。 - 【請求項８】 薬物運搬体に、医薬化合物を封入させた
請求項６または７記載の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9177022A JPH1121250A (ja) | 1997-07-02 | 1997-07-02 | 医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9177022A JPH1121250A (ja) | 1997-07-02 | 1997-07-02 | 医薬製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1121250A true JPH1121250A (ja) | 1999-01-26 |
Family
ID=16023794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9177022A Pending JPH1121250A (ja) | 1997-07-02 | 1997-07-02 | 医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1121250A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001064158A (ja) * | 1999-06-25 | 2001-03-13 | Terumo Corp | リポソーム |
| JP2008538200A (ja) * | 2005-02-01 | 2008-10-16 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | ポリペプチドと五糖の複合物 |
| JP2010510978A (ja) * | 2006-11-24 | 2010-04-08 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ接合体の配合物 |
-
1997
- 1997-07-02 JP JP9177022A patent/JPH1121250A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001064158A (ja) * | 1999-06-25 | 2001-03-13 | Terumo Corp | リポソーム |
| JP2008538200A (ja) * | 2005-02-01 | 2008-10-16 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | ポリペプチドと五糖の複合物 |
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| JP2012250995A (ja) * | 2006-11-24 | 2012-12-20 | Cadila Healthcare Ltd | Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ接合体の配合物 |
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