JPH111625A - 水溶性錯体及びそれを利用した造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 血流中に金属元素を分子レベルで極めて安定
に分散させることにより、安全性に優れた水溶性の金属
陽イオン錯体を提供する。また、安全性に加え、強いＭ
ＲＩ信号強度を得ることができ、かつ、低粘度であるた
め、使用時の便利性にも優れた造影剤を提供する。 【解決手段】 金属陽イオンと、β−ジケトネート基を
有する配位子を構成成分とする水溶性錯体及びこれを利
用した造影剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、金属陽イオンとβ
−ジケトネート基を有する配位子からなる水溶性錯体に
関する。本発明の水溶性錯体は、血流中に金属元素を分
子レベルで安定に分散させる手段を与えるものであり、
エックス線造影技術、又は核磁気共鳴現象を利用した造
影技術において好適に利用される。本発明の水溶性錯体
は特に超分岐分子構造を有する配位子を使用した場合、
従来の錯体に比べ錯体の熱運動性、特に回転運動性が非
常に抑制されたＭＲＩ技術に好適な造影剤に適応可能で
ある。

【０００２】

【従来の技術】エックス線造影技術（以下ＸＲＩ技術と
略）は、エックス線吸収能の大きい原子番号の高い元素
を何らかの方法で生体内に注入し、次いでエックス線の
照射を行うことにより像を得る技術である。また、核磁
気共鳴現象（以下ＮＭＲ現象と略）を利用した造影技術
（以下ＭＲＩ技術と略）は、ＮＭＲ現象を起こす常磁性
化学種（通常はガドリニウム陽イオン等の常磁性遷移元
素陽イオン）を何らかの方法で生体内に注入し、次いで
磁場の印加を行うことにより像を得る技術である。いず
れの場合も、特定の検査部位で良好な造影を行うために
は、血流中、即ち電解質水溶液中にかかる造影化学種を
安定に分散させる技術が必須である。

【０００３】初期のＸＲＩ技術においては、血液中にヨ
ウ化物イオン（Ｉ^- ）の塩を注入する方法が行われた
が、これを投与された患者にショック症状、疼痛感、あ
るいは甲状腺障害を引き起こす問題があった。こうした
重篤な副作用を緩和する目的で、非イオン性ヨウ素化合
物、例えばヨウ素原子を高濃度で含有する有機化合物に
親水性を付与したものが現在広く用いられている。しか
し、かかる有機ヨウ素化合物においても、依然としてヨ
ウ素に起因すると考えられる副作用が報告されており、
新しいＸＲＩ用造影剤の開発が望まれている。

【０００４】ＭＲＩ技術においては、造影化学種として
３価のガドリニウム陽イオン（Ｇｄ ³⁺）を安定に血流中
に分散させる方法が種々提案されている。例えば、エチ
レンジアミン４酢酸（通称ＥＤＴＡ）、ジエチレントリ
アミン５酢酸（通称ＤＴＰＡ）、あるいは１，４，７，
１０−トリ（アセティックアシッド）テトラアザシクロ
ドデカン（通称ＤＯＴＡ）等のポリアミノカルボン酸類
を配位子とする錯体が実用化されている。かかる錯体
は、該陽イオンの３価の陽電荷を中和するために３つの
カルボキシル基がカルボキシレート陰イオン（ＣＯ
Ｏ^- ）となり、配位子中の残りのカルボキシル基の酸素
原子とアミノ基の窒素原子が該陽イオンの残った配位座
に配位した構造を有するが、錯体の安定性は十分でな
く、遊離した該陽イオンが血流より吸収され骨に沈着す
る等の副作用が知られている。ガドリニウム等のランタ
ノイドの化学的性質は、一般にマグネシウムやカルシウ
ム等のアルカリ土類元素のそれに類似しているものの、
その毒性や安全性は十分に把握されているとは言えな
い。例えば、谷本；日本放射線技術学会雑誌，５３巻３
号，３８６頁（１９９７）にも指摘されているように遊
離Ｇｄ³⁺の潜在的毒性を抑制することはＭＲＩ技術にお
ける重要な課題である。

【０００５】一方、ＭＲＩ技術における造影効果を支配
する１つの因子として、例えばＴｏｔｈ，Ｅ．ｅｔ ａ
ｌ．；Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２巻１２号，１６０７
頁（１９９６）に詳述されているように、錯体のＲｏｔ
ａｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ
（τ_R と略）が挙げられる。これは、定性的には錯体の
回転運動性の尺度であり、これが大きいこと、即ち錯体
が自由に回転運動しにくいことが望ましい。上記文献の
記載のように、該τ_R 値を大きくする手段として高分子
を配位子に結合することが提案されており、特に効果的
な高分子としてデンドリマーが例示されている。

【０００６】デンドリマーとは、例えば、Ｈａｗｋｅ
ｒ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ
ｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０年，１０１０頁、Ｔ
ｏｍａｌｉａ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２９巻，１３８頁
（１９９０）、Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．；Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，２６３巻，１７１０頁（１９９４）、あるい
は柿本雅明；化学，５０巻，６０８頁（１９９５）等の
文献に詳述されている規則的な樹枝状分岐を有する分岐
高分子の総称であり、かかる分子は、分子の中心から規
則的な分岐をした高分子構造を有するため、例えば上記
のＴｏｍａｌｉａら著の文献に解説されているように、
高分子量化するにつれて生じる分岐末端の極度の立体的
込み合いにより球状の分子形態をとるようになる。

【０００７】上記のＴｏｔｈら著の文献は、デンドリマ
ーは制御された高度の樹枝状分岐構造を有するため、直
鎖状高分子鎖に比べ該高分子鎖が分子内で回転運動をす
る自由度が極度に制限されていることが該τ_R 値を大き
くする上で好ましいと説明している。しかし、該文献に
記載の錯体は、デンドリマーの高分子鎖末端（即ち球状
分子の表面）に１，４，７，１０−トリ（アセティック
アシッド）テトラアザシクロドデカン（ＤＯＴＡと略）
等の公知のポリアミノカルボン酸構造を多数結合したも
のを配位子とするポリ錯体であるため、錯体単位である
１つのＧｄ³⁺に配位した１つのポリアミノカルボン酸構
造はどれも１箇所でデンドリマーに結合している。この
ため、該錯体単位は各デンドリマー末端において、高分
子鎖軸に沿った自由回転性のため完全には回転運動性を
抑制されてはいない。また、該錯体単位はデンドリマー
分子表面に露出しているため、実用化されている低分子
錯体と同様のＧｄ³⁺の遊離性を有する懸念が指摘され
る。更に、デンドリマー表面に該錯体単位が濃縮されて
いるため、ＭＲＩ技術におけるＴ₂ 短縮効果が強く出て
きて信号強度を低下させる場合もある。

【０００８】一方、アセチルアセトンなどのβ−ジケト
ン類の化合物はランタノイド陽イオンと強固な錯体を作
ることが知られていて、これらをガドリニウムに配位さ
せた錯体はＭＲＩ用の造影剤として利用できる可能性が
あることが知られている。しかしながら、これまでのと
ころこれらの化合物がＭＲＩ造影剤のための配位子とし
て用いられた報告はない。これは、これまで報告されて
いるβ−ジケトン系の希土類錯体が一般に疎水性が強
く、水溶性の低いものが多いことが理由であると考えら
れる。したがって、水溶性が高く、かつ錯体の安定性が
高くなるようなβ−ジケトン類の化合物を設計し、それ
を配位子とするガドリニウム錯体を作成すれば、新規の
造影剤となることが期待される。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、副作
用を有するヨウ素を使用することなくことなく所望の大
きい原子番号を有する金属元素を陽イオンの形で含有す
ることのできる安全性に優れたＸＲＩ用造影剤、及び、
極めて抑制された陽イオン遊離性を有しかつ極度に抑制
された回転運動性のため大きな上記τ_R 値を有する安全
性及び性能的に優れたＭＲＩ用造影剤を提供することに
ある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、特に金属陽イオンと有機材料との複
合化について鋭意系統的な研究を行った結果、β−ジケ
トネート基を有する配位子、特に超分岐分子構造を特定
の結合様式で含有する該配位子を金属陽イオンとともに
錯形成させることが非常に有効であることを見いだし
た。即ち、かかる錯体は、β−ジケトネート基の強力な
配位力により極めて安定化するため、血液中における極
めて抑制された陽イオン遊離性を示す。更に、超分岐分
子構造を有する配位子を使用した場合には、金属陽イオ
ンはデンドリマー表面に露出しておらず、金属陽イオン
の近傍に配置した該構造の大きな空間排除効果（大きな
空間を占有する効果）により外部環境から遮蔽された状
況にあるため、イオン交換反応等に起因する陽イオン遊
離が抑制される。また、かかる錯体において、金属陽イ
オンはこれに配位する錯形成官能基が超分岐分子構造の
特定の部位に結合しているため、非常に大きな上記τ_R
値を有し、強いＭＲＩ信号強度を得ることができること
を見出し、本発明を完成するに至った。

【００１１】即ち、本発明の要旨は、金属陽イオンと、
β−ジケトネート基を有する配位子を構成成分とする水
溶性錯体；β−ジケトネート基を有する配位子が、下記
一般式（１）の共鳴構造式で表されるβ−ジケトネート
基を有する前記水溶性錯体；

【００１２】

【化３】

【００１３】（上記式中、Ｒは水素原子、アルキル基、
アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトリル
基、ニトロ基のいずれかを表す。）

【００１４】配位子中のβ−ジケトネート基が超分岐分
子構造のフォーカルポイント原子との間に０以上５０以
下の直列結合した原子を介して結合している前記水溶性
錯体；配位子が、活性水素原子含有官能基、又はポリア
ルキレンオキシド基を超分岐分子構造の末端に有する前
記水溶性錯体；配位子が、水酸基、又は繰り返し単位の
炭素数が４以下のポリアルキレンオキシド基を超分岐分
子構造の末端に有する前記水溶性錯体；配位子が、酸
素、窒素、硫黄、及びリンからなる群から任意に選ばれ
る元素を超分岐分子構造中に含有する前記水溶性錯体；
配位子が、エーテル、エステル、アミド、及び３級アミ
ンからなる群から任意に選ばれる構造を超分岐分子構造
中に含有する前記水溶性錯体；超分岐分子構造が、３０
０以上５０，０００以下の分子量を有する前記水溶性錯
体；超分岐分子構造が、デンドリマー構造を有する前記
水溶性錯体；超分岐分子構造のフォーカルポイント原子
が、１つの金属陽イオンに対して平均して２つ以上含有
される前記水溶性錯体；金属陽イオンが、周期律表第６
周期に属する元素の陽イオンである前記水溶性錯体；金
属陽イオンが、３価の陽イオンである前記水溶性錯体；
金属陽イオンが、金又は白金の陽イオンである前記水溶
性錯体；金属陽イオンが、周期律表の３Ａ族、４Ａ族、
５Ａ族、６Ａ族、７Ａ族、８族、１Ｂ族、及び２Ｂ族の
いずれかの族に属する遷移金属の陽イオンであり、か
つ、常磁性を有するものである前記水溶性錯体；金属陽
イオンがマンガン、鉄、あるいはランタノイド元素のい
ずれかの陽イオンである前記水溶性錯体；金属陽イオン
が、３価のガドリニウム陽イオン（Ｇｄ³⁺）である前記
水溶性錯体；β−ジケトネート基を有する配位子が、下
記一般式（２）で表される化合物である前記水溶性錯
体；

【００１５】

【化４】 Ｒ₁ −ＣＯ−ＣＨ₂ −ＣＯ−Ｒ₂ …（２） （上記式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は、それぞれ独立して、芳香
環、あるいは、芳香環、ハロゲン原子、酸素原子、窒素
原子またはイオウ原子で置換されていても良いアルキル
基を表す。）前記水溶性錯体を必須成分とする造影剤；
並びに前記水溶性錯体、及び、薬学的に許容し得る担体
を含んでなる体内診断用医薬組成物に存する。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。 （錯体）本発明の水溶性錯体は、後述する金属陽イオン
とβ−ジケトネート基を有する配位子とを構成成分と
し、両成分間のクーロン力又は配位結合により構成され
るものである。本発明の水溶性錯体は、水溶性又は水中
で沈殿性の凝集を起こさない親水性を有する必要があ
る。かかる水溶性又は親水性の付与手段については後述
する。

【００１７】（金属陽イオン）本発明において金属陽イ
オンとは、周期律表において、水素、ホウ素、炭素、窒
素、及びリンを除く、１Ａ（アルカリ金属）、２Ａ（ア
ルカリ土類金属）、３Ａ、４Ａ、５Ａ、６Ａ、７Ａ、
８、１Ｂ、２Ｂ（以上遷移元素）、３Ｂ、４Ｂ、及び５
Ｂの各族に属する元素の陽イオンである。該金属陽イオ
ンの価数に特に制限はないが、立体的に込み合った超分
岐分子構造を特定の結合様式で含有する配位子を該金属
陽イオンの近傍に配置する場合、過度の空間的密集を避
けるために通常１ないし４価が好適であり、上記の空間
排除効果の効率の点でより好ましくは２又は３価、最も
好ましくは３価とする。

【００１８】本発明の水溶性錯体に使用される具体的な
陽イオンとしては、Ｌｉ⁺ ，Ｎａ⁺，Ｋ⁺ ，Ｒｂ⁺ ，Ｃ
ｓ⁺ ，Ｆｒ⁺ 等のアルカリ金属陽イオン、Ｂｅ²⁺，Ｍｇ
²⁺，Ｃａ²⁺，Ｓｒ²⁺，Ｂａ²⁺，Ｒａ²⁺等のアルカリ土類
金属陽イオン、Ｓｃ³⁺，Ｙ³⁺等のスカンジウム族陽イオ
ン、Ｔｉ²⁺，Ｔｉ³⁺，Ｔｉ⁴⁺，Ｚｒ⁺ ，Ｚｒ²⁺，Ｚ
ｒ ³⁺，Ｚｒ⁴⁺，Ｈｆ⁺ ，Ｈｆ²⁺，Ｈｆ³⁺，Ｈｆ⁴⁺等のチ
タン族陽イオン、Ｖ⁺ ，Ｖ ²⁺，Ｖ³⁺，Ｖ⁴⁺，Ｖ⁵⁺，Ｎｂ
⁺ ，Ｎｂ²⁺，Ｎｂ³⁺，Ｎｂ⁴⁺，Ｎｂ⁵⁺，Ｔａ⁺ ，Ｔ
ａ²⁺，Ｔａ³⁺，Ｔａ⁴⁺，Ｔａ⁵⁺等のバナジウム族陽イオ
ン、Ｃｒ⁺ ，Ｃｒ²⁺，Ｃｒ³⁺，Ｃｒ⁴⁺，Ｃｒ⁵⁺，Ｃ
ｒ⁶⁺，Ｍｏ⁺ ，Ｍｏ²⁺，Ｍｏ³⁺，Ｍｏ⁴⁺，Ｍｏ⁵⁺，Ｍｏ
⁶⁺，Ｗ⁺ ，Ｗ²⁺，Ｗ³⁺，Ｗ⁴⁺，Ｗ⁵⁺，Ｗ⁶⁺，等のクロム
族陽イオン、Ｍｎ⁺ ，Ｍｎ²⁺，Ｍｎ³⁺，Ｍｎ⁴⁺，Ｍ
ｎ⁵⁺，Ｍｎ⁶⁺，Ｍｎ⁷⁺，Ｔｃ⁺ ，Ｔｃ²⁺，Ｔｃ³⁺，Ｔｃ
⁴⁺，Ｔｃ⁵⁺，Ｔｃ⁶⁺，Ｔｃ⁷⁺，Ｒｅ⁺ ，Ｒｅ²⁺，Ｒ
ｅ³⁺，Ｒｅ⁴⁺，Ｒｅ⁵⁺，Ｒｅ⁶⁺，Ｒｅ⁷⁺等のマンガン族
陽イオン、Ｆｅ⁺ ，Ｆｅ²⁺，Ｆｅ³⁺，Ｆｅ⁴⁺，Ｆｅ⁶⁺，
Ｒｕ⁺ ，Ｒｕ²⁺，Ｒｕ³⁺，Ｒｕ⁴⁺，Ｒｕ⁵⁺，Ｒｕ⁶⁺，Ｒ
ｕ⁷⁺，Ｒｕ⁸⁺，Ｏｓ⁺ ，Ｏｓ²⁺，Ｏｓ³⁺，Ｏｓ⁴⁺，Ｏｓ
⁵⁺，Ｏｓ⁶⁺，Ｏｓ⁷⁺，Ｏｓ⁸⁺等の鉄族陽イオン、Ｃ
ｏ⁺ ，Ｃｏ²⁺，Ｃｏ³⁺，Ｃｏ⁴⁺，Ｃｏ⁵⁺，Ｒｈ⁺ ，Ｒｈ
²⁺，Ｒｈ³⁺，Ｒｈ⁴⁺，Ｒｈ⁵⁺，Ｒｈ⁶⁺，Ｉｒ⁺ ，Ｉ
ｒ²⁺，Ｉｒ³⁺，Ｉｒ⁴⁺，Ｉｒ⁵⁺，Ｉｒ⁶⁺等のコバルト族
陽イオン、Ｎｉ⁺ ，Ｎｉ²⁺，Ｎｉ³⁺，Ｎｉ⁴⁺，Ｐｄ⁺ ，
Ｐｄ²⁺，Ｐｄ ³⁺，Ｐｄ⁴⁺，Ｐｔ²⁺，Ｐｔ³⁺，Ｐｔ⁴⁺，Ｐ
ｔ⁵⁺，Ｐｔ⁶⁺等のニッケル族陽イオン、Ｃｕ⁺ ，Ｃ
ｕ²⁺，Ｃｕ³⁺，Ｃｕ⁴⁺，Ａｇ⁺ ，Ａｇ²⁺，Ａｇ³⁺，Ａｕ
⁺ ，Ａｕ²⁺，Ａｕ³⁺，Ａｕ⁵⁺，Ａｕ⁷⁺等の銅族陽イオ
ン、Ｚｎ²⁺，Ｃｄ⁺ ，Ｃｄ²⁺，Ｈｇ⁺，Ｈｇ²⁺等の亜鉛
族陽イオン、Ｌａ²⁺，Ｌａ³⁺，Ｃｅ²⁺，Ｃｅ³⁺，Ｃ
ｅ⁴⁺，Ｐｒ ²⁺，Ｐｒ³⁺，Ｐｒ⁴⁺，Ｎｄ²⁺，Ｎｄ³⁺，Ｎｄ
⁴⁺，Ｐｍ²⁺，Ｐｍ³⁺，Ｓｍ²⁺，Ｓｍ ³⁺，Ｅｕ²⁺，Ｅ
ｕ³⁺，Ｇｄ²⁺，Ｇｄ³⁺，Ｔｂ²⁺，Ｔｂ³⁺，Ｔｂ⁴⁺，Ｄｙ
²⁺，Ｄｙ ³⁺，Ｄｙ⁴⁺，Ｈｏ²⁺，Ｈｏ³⁺，Ｅｒ²⁺，Ｅ
ｒ³⁺，Ｔｍ²⁺，Ｔｍ³⁺，Ｙｂ²⁺，Ｙｂ ³⁺，Ｌｕ²⁺，Ｌｕ
³⁺等のランタノイド陽イオン、Ａｃ³⁺，Ｔｈ⁴⁺，Ｐ
ａ³⁺，Ｐａ ⁴⁺，Ｐａ⁵⁺，Ｕ³⁺，Ｕ⁴⁺，Ｕ⁵⁺，Ｕ⁶⁺，Ｎｐ
³⁺，Ｎｐ⁴⁺，Ｎｐ⁵⁺，Ｎｐ⁶⁺，Ｐｕ ³⁺，Ｐｕ⁴⁺，Ｐ
ｕ⁵⁺，Ｐｕ⁶⁺，Ａｍ²⁺，Ａｍ³⁺，Ａｍ⁴⁺，Ａｍ⁵⁺，Ａｍ
⁶⁺，Ｃｍ ³⁺，Ｃｍ⁴⁺，Ｂｋ³⁺，Ｂｋ⁴⁺，Ｃｆ²⁺，Ｃ
ｆ³⁺，Ｃｆ⁴⁺，Ｅｓ²⁺，Ｅｓ³⁺，Ｆｍ ²⁺，Ｆｍ³⁺，Ｍｄ
²⁺，Ｍｄ³⁺，Ｎｏ²⁺，Ｎｏ³⁺等のアクチノイド陽イオ
ン、Ａｌ ³⁺，Ｇａ²⁺，Ｇａ³⁺，Ｉｎ⁺ ，Ｉｎ²⁺，Ｉ
ｎ³⁺，Ｔｌ⁺ ，Ｔｌ²⁺，Ｔｌ³⁺等の３Ｂ族陽イオン、Ｓ
ｉ²⁺，Ｓｉ⁴⁺，Ｇｅ²⁺，Ｇｅ⁴⁺，Ｓｎ²⁺，Ｓｎ⁴⁺，Ｐｂ
²⁺，Ｐｂ⁴⁺等の４Ｂ族陽イオン、Ａｓ³⁺，Ａｓ⁵⁺，Ｓｂ
⁺ ，Ｓｂ³⁺，Ｓｂ⁵⁺，Ｂｉ⁺ ，Ｂｉ³⁺，Ｂｉ⁵⁺等の５Ｂ
族陽イオン等が挙げられる。

【００１９】本発明の水溶性錯体のエックス線吸収能を
上昇させる目的では、上記の陽イオンのうち該金属陽イ
オンの原子番号が高いほど効果的である。具体的には、
周期律表の第４、第５、第６及び第７周期に属する元素
の陽イオンが挙げられる。但し、その効果と経済性の観
点から第６周期に属する元素の陽イオンが好ましく、中
でもランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プ
ロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウ
ム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビ
ウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム等のラン
タノイドの陽イオン、あるいは金、白金等の貴金属の陽
イオンがより好ましく、最も好ましいのは金又は白金で
ある。

【００２０】ＭＲＩ用造影剤として本発明の水溶性錯体
を使用する場合には、該陽イオンは常磁性を有する必要
がある。かかる目的では、通常、周期律表の３Ａ族、４
Ａ族、５Ａ族、６Ａ族、７Ａ族、８族、１Ｂ族、及び２
Ｂ族のいずれかの族に属する遷移金属の陽イオンを用い
る。遷移金属の磁性は、酸化数や配位子の性質に依存し
た複雑な挙動を示すが、好適な陽イオンとしては、Ｐｒ
³⁺，Ｎｄ³⁺，Ｅｕ³⁺，Ｇｄ³⁺，Ｔｂ³⁺，Ｄｙ³⁺，Ｈ
ｏ³⁺，Ｅｒ³⁺，Ｔｍ³⁺，Ｙｂ³⁺等の３価ランタノイド陽
イオン、Ｍｎ²⁺，Ｍｎ³⁺等のマンガン族陽イオン、Ｆｅ
²⁺，Ｆｅ³⁺等の鉄族陽イオン、Ｎｉ²⁺，Ｎｉ³⁺等のニッ
ケル族陽イオン等が代表的なものとして挙げられ、中で
もＧｄ³⁺，Ｆｅ²⁺，Ｆｅ³⁺，Ｍｎ²⁺等が好ましく、最も
好適なのはＧｄ³⁺である。

【００２１】（配位子）本発明の水溶性錯体は、その必
須構成成分としてβ−ジケトネート基を有する配位子を
含有する。そして、該錯体は、本発明の効果を著しく損
なわない限りにおいてβ−ジケトネート基を有する配位
子以外の配位子（例えば、水酸基、メルカプト基、アミ
ノ基、ヒドラジド基、カルボニル基、カルボキシル基、
スルホン酸基、キサントゲン酸基、アミド基、カーバメ
ート基、尿素基、チオ酸基、ジチオ酸基等の電気的に中
性な官能基、カルボキシレート基、フェノラート基、ア
ルコラート基、チオフェノラート基、チオラート基、キ
サンテート基、スルフィド基、ジスルフィド基等の陰イ
オン基等を錯形成官能基とする配位子）をその構成成分
として含有しても良い。

【００２２】ここでβ−ジケトネート基とは、β−ジケ
トン構造（一般式：−ＣＯ−ＣＨＲ−ＣＯ−、但しＲは
水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基のいずれかを表す）
の２つのカルボニル基で挟まれた炭素原子（α位）に結
合するα位水素原子の酸性を利用してこれを適当な塩基
（例えば水酸化物イオン、アルコキシイオン等）で引き
抜くことで生成する下記一般式（１）の共鳴構造式で表
される１価の陰イオン構造である。

【００２３】

【化５】

【００２４】（但しＲは水素原子、アルキル基、アリー
ル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトリル基、ニト
ロ基のいずれかを表す） 上記一般式（１）で表されるβ−ジケトネート基は、そ
の両末端に任意の構造を結合して構わない。但し、β−
ジケトネート基の錯形成能力の点で、一方の末端に電子
吸引性構造（例えばトリフルオロメチル基、ペンタフル
オロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオ
ロブチル基、ウンデカフルオロペンチル基、トリデカフ
ルオロヘキシル基等のパーフルオロアルキル基及びこれ
らの基のフッ素原子を１つ除いた相当するパーフルオロ
アルキレン基、２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェ
ニル基、２，４−ジニトロフェニル基、２，４，６−ト
リニトロフェニル基、２−シアノフェニル基、４−シア
ノフェニル基、２，４−ジシアノフェニル基、２，４，
６−トリシアノフェニル基等の電子吸引性基を結合した
フェニル基及びこれらのフェニル基の炭素原子に結合す
る水素原子を１つ除いた相当する電子吸引性基を結合し
たフェニレン基、ニトロ基やニトリル基等の窒素含有基
等）を、もう一方の末端に電子供与性構造（例えば２−
アルコキシフェニル基、４−アルコキシフェニル基、
２，４−ジアルコキシフェニル基、２，４，６−トリア
ルコキシフェニル基、２−アミノフェニル基、４−アミ
ノフェニル基、２，４−ジアミノフェニル基、２，４，
６−トリアミノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル
基、４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシ
フェニル基、２，４，６−トリヒドロキシフェニル基等
の電子供与性基を結合したフェニル基及びこれらのフェ
ニル基の炭素原子に結合する水素原子を１つ除いた相当
する電子供与性基を結合したフェニレン基等、但しここ
で言うアルコキシ基は任意の構造と結合するアルキレン
オキシ構造をも含み、アミノ基は１級、２級、及び３級
のいずれでも良い）をそれぞれ結合させるのが好ましい
場合もある。更に、配位子構造のβ−ジケトネート基以
外の部分は、該基のいずれの末端に直接結合していても
良く、あるいは該基のいずれの末端に上記電子吸引性構
造又は電子供与性構造のいずれかを介して結合していて
も良い。なお、本発明においては、β−ジケトネート基
を有する配位子として下記一般式（２）で表される化合
物を使用することが可能である。

【００２５】

【化６】 Ｒ₁ −ＣＯ−ＣＨ₂ −ＣＯ−Ｒ₂ …（２） 上記式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は、それぞれ独立して、芳香
環、あるいは、芳香環、ハロゲン原子、酸素原子、窒素
原子、イオウ原子、水酸基で置換されていても良い飽和
又は不飽和のアルキル基を表す。

【００２６】本発明の水溶性錯体の配位子の好ましい構
造として、配位子中のβ−ジケトネート基が超分岐分子
構造のフォーカルポイント（ｆｏｃａｌ ｐｏｉｎｔ）
原子との間に０以上５０以下の直列結合した原子を介し
て結合した構造が挙げられる。ここで超分岐分子構造と
は樹枝状分岐分子構造であり、例えば、前記したＨａｗ
ｋｅｒ、Ｔｏｍａｌｉａ、Ｆｒｅｃｈｅｔ、あるいは柿
本ら著の各文献詳述されているデンドリマーに代表され
る概念であるが、分子量に制限はない。本発明における
超分岐分子構造をより厳密に定義すれば、分岐の開始点
（以下、フォーカルポイント［Ｆｏｃａｌ ｐｏｉｎ
ｔ］と称す）が特定でき、該フォーカルポイントから任
意の分子末端に向かって分子鎖をたどった場合にフォー
カルポイント以外の分岐点を最低1 つ通過する分子構造
である。また、本発明におけるフォーカルポイントと
は、錯体中の配位子の任意の分子末端から分子鎖を逆行
してβ−ジケトネート基に至る最短経路中の最後の分岐
点を意味する。

【００２７】該配位子中のβ−ジケトネート基は、超分
岐分子構造のフォーカルポイント原子との間に０以上５
０以下の直列結合した原子を介して結合しているのが好
ましい。ここで言う直列結合した原子とは直鎖状構造で
あり、その構成元素に制限はないが、ＭＲＩ造影剤とし
て本発明の水溶性錯体を使用する場合には中心陽イオン
近傍を親水的環境とするのが望ましいので、酸素、窒
素、硫黄等の元素を該直鎖状構造に含有させるのが好ま
しい場合もある。該直列結合した原子の数あるいは元素
の種類を制御することで、金属陽イオン近傍の空間的あ
るいは化学的環境を変えることができると考えられ、具
体的には、例えばＭＲＩ造影剤を念頭に置いた場合に
は、その性能を大きく左右する水分子の常磁性金属陽イ
オンへの接近容易性を制御できる。なお、該直列結合し
た原子の数が５０以上となると、配位子中の超分岐分子
構造の遮蔽効果が低下する場合があるので好ましくな
く、より好ましくはこの数を４０以下、さらに好ましく
は３０以下、最も好ましくは２５以下とする。

【００２８】該配位子は、親水性あるいは水溶性を有す
ることが望ましい。ここで親水性とは該錯体が沈殿性の
凝集を水中で生じないことを意味し、水溶性とは該錯体
が水中で凝集構造を生じず溶解することを意味する。該
錯体が親水性あるいは水溶性を有さない場合でも、水あ
るいは水溶液への懸濁状態で造影剤として患者に投与す
ることも可能な場合もあるが、血流中での凝集の可能性
や造影効果低下等の理由で好ましいとは言えない。

【００２９】該配位子に親水性あるいは水溶性を賦与す
る方法として、配位子の超分岐分子構造の末端に活性水
素原子含有官能基、又はポリアルキレンオキシド基を導
入する方法が好適に用いられる。これは、かかる末端が
該錯体の表面に存在するためである。上記の活性水素原
子含有官能基としては、水酸基、メルカプト基、アミノ
基、ヒドラジド基、カルボキシル基、スルホン酸基、ア
ミド基、カーバメート基、尿素基、チオ酸基、ジチオ酸
基等が例示できるが、水酸基、アミノ基、及び尿素基が
中でも好適である。ポリアルキレンオキシド基の好適な
例としては、ポリエチレンオキシド基、ポリプロピレン
オキシド基、ポリブチレンオキシド基、ポリペンチレン
オキシド基、ポリヘキシレンオキシド基、ポリイソプロ
ピレンオキシド基、ポリイソブチレンオキシド基、ポリ
シクロペンチレンオキシド基、ポリシクロヘキシレンオ
キシド基等の繰り返し単位の炭素数が６以下のアルキレ
ン基を有するモノマー単位構造が挙げられ、これらのモ
ノマー単位構造は２種以上が共重合されていても構わな
い。これらのうち好ましいのは、水酸基、尿素基、及び
ポリエチレンオキシド基、ポリプロピレンオキシド基、
ポリブチレンオキシド基等の繰り返し単位の炭素数が４
以下のポリアルキレンオキシド基であり、最も好ましい
のは水酸基、及びポリエチレンオキシド基である。ま
た、カルボニル基、エステル基、ニトリル基、ニトロ
基、アルデヒド基等の活性水素原子を有さない官能基も
親水性賦与に有効である。本発明の水溶性錯体の親水性
や水溶性を損なわない限りにおいて、その構成成分とし
て、上記の官能基２種以上を１分子内に有する配位子を
用いても良く、また異なる種類の配位子を混合して用い
ても良い。

【００３０】該配位子に親水性あるいは水溶性を賦与す
るもう１つの方法として、配位子中の超分岐分子構造
に、酸素、窒素、硫黄、及びリンからなる群から任意に
選ばれる元素を含有せしめ、超分岐分子構造自身に親水
性あるいは水溶性を賦与する方法が挙げられる。かかる
構造の具体例としては、エーテル結合、カルボニル基、
エステル結合、カーボネート結合、フラン環等の酸素含
有構造、アミド結合、ウレタン結合、尿素結合、２級ま
たは３級アミン構造等の非芳香族窒素含有構造、ピロー
ル環、ピリジン環、キノリン環、ピリミジン環、プリン
環、イミダゾール環、イミダゾリジン環、トリアゾール
環等の含窒素芳香環、スルフィド結合、ジスルフィド結
合、チオカルボニル基、チオエステル結合、チオカーボ
ネート結合、チオウレタン結合、チオ尿素結合等の非芳
香族硫黄含有構造、チアゾール環、チオフェン環、チオ
ナフテン環等の含硫黄芳香環、リン酸エステル、亜リン
酸エステル、次亜リン酸エステル、２級又は３級ホスフ
ィン、ホスフィンオキシド等のリン含有構造等が挙げら
れる。このうち、エーテル結合、カルボニル基、エステ
ル結合等の酸素含有構造、アミド結合、３級アミン構造
等の非芳香族窒素含有構造、ピリジン環等の含窒素芳香
環、スルフィド結合等の非芳香族硫黄含有構造、３級ホ
スフィン、ホスフィンオキシド等のリン含有構造等が好
適で、中でもエーテル結合、エステル結合等の酸素含有
構造、アミド結合、３級アミン構造等の非芳香族窒素含
有構造が最も好適である。

【００３１】前記超分岐分子構造として３００以上５
０，０００以下の分子量を有する高分子構造を用いる
と、金属陽イオンを遮蔽する効果と錯体のＲｏｔａｔｉ
ｏｎａｌｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ（τ_R ）
（前述のＴｏｔｈらの文献参照）を大きくする効果の点
で非常に好ましい場合がある。該分子量の範囲が３００
に満たないと高分子を用いる効果はほとんど得られなく
なり、逆に５０，０００を超えると錯体が大きくなりす
ぎ体内からの排泄性が極端に悪化する。従って該分子量
の範囲は、好ましくは３００以上４０，０００以下、よ
り好ましくは４００以上３０，０００以下、更に好まし
くは４５０以上２０，０００以下、最も好ましくは５０
０以上１０，０００以下とする。また、かかる高分子量
の超分岐分子構造を用いる場合、その分子量分布は、ゲ
ルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）法で測
定される数平均分子量Ｍｎ_(GPC) と重量平均分子量Ｍｗ
_(GPC)とが１．０≦Ｍｗ_(GPC) ／Ｍｎ_(GPC) ≦１５なる
関係を満たすことが望ましい。上記のＭｗ_(GPC) ／Ｍｎ
_(GPC) の値が１５を超えると、錯体の空間的広がりのば
らつきが大きくなりすぎ、遮蔽効果が損なわれる場合が
ある。従って、Ｍｗ_{(GPC )} ／Ｍｎ_(GPC) の値は小さけれ
ば小さいほど望ましいと言えるが、より好ましくは１．
０以上１２以下、更に好ましくは１．０以上９以下、最
も好ましくは１．０以上５以下とする。なお、超分岐分
子構造として高分子を用いる付随効果として、各金属陽
イオンがお互いに接近し難くなることから、ＭＲＩ造影
剤として高濃度で使用した場合でもＴ₂ 短縮効果が強く
出ず信号強度の低下を抑えることも予想される。

【００３２】上記の超分岐分子構造は、特に高分子量と
なった場合に可能な限り高度の分岐を有することが望ま
しい。これは、同一モノマー（繰り返し単位）構造で同
一の分子量を有する分子を考えた場合、分岐点数が多け
れば多いほど、空間排除効果の高い立体配座をとり易い
ためと考えられる。言い換えれば、分岐のない線状高分
子に近づくにつれて、空間排除効果の高い糸毬状に凝集
した立体配座から高分子鎖が伸びきった同効果の低い立
体配座まで変化しうるようになり、結果として空間排除
効果の低い状態をとる確率が高くなるということであ
る。高分子の分岐度を定量する手段としては、例えば希
薄溶液中での極限粘度と絶対分子量との関係の測定、或
いは核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにおける分岐単位
構造と非分岐単位構造のそれぞれに帰属されるシグナル
の積分値を利用する方法等が挙げられるが、本発明にお
いて超分岐分子構造の分子量が２，０００を超える場合
の好ましい分岐度の条件として、例えば、マススペクト
ル法又は光散乱法で測定される重量平均分子量ＭｗとＧ
ＰＣ法で測定される重量平均分子量Ｍｗ_(GPC) とが、Ｍ
ｗ／Ｍｗ_(GPC) ＞１なる関係を満たすことが挙げられ
る。

【００３３】ＭｗがＭｗ_(GPC) よりも大きくなる例は、
Ｈａｗｋｅｒ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１１２巻，７６３８頁（１９９０）やＵ
ｈｒｉｃｈ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ ａｌ；Ｍａｃｒｏｍｏｌｅ
ｃｕｌｅｓ，２５巻，４５８３頁（１９９２）等に報告
されており、これは、マススペクトル法又は光散乱法で
測定されるような絶対分子量（即ち、Ｍｗ）が同一で
も、分岐度が高まるにつれて、良溶媒中で観測される高
分子鎖の空間的広がり（即ち、Ｍｗ_(GPC) ）は小さくな
ってゆくものと定性的には解釈されている。なお、上記
のマススペクトルの手法には分子ピークを与える限りに
おいて制限はなく、例えば分子量１０００以上程度の比
較的高分子量の分子や不安定な分子に対して好適に用い
られるＭａｔｒｉｘ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｌａｓｅｒ
ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＭＡＬ
ＤＩ）マススペクトルやＥｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙマス
スペクトル等の新しい手法の適用が好ましい場合もあ
る。また、本発明の記述における全てのＧＰＣ測定は、
超分岐分子構造の良溶媒中で行われる必要がある。Ｍｗ
／Ｍｗ_(GPC) の値は、上記分子量の範囲においては通常
高々３程度となるが、特に制限はない。

【００３４】金属陽イオンを遮蔽する効果と錯体のτ_R
を大きくする効果の点で最も効果的な超分岐分子構造
は、前記デンドリマー構造である。これは、デンドリマ
ーの規則的かつ密集した分岐構造による、有効な空間排
除効果と該構造内部の自由回転性を極度に低下させる２
つの効果に主に起因するものと推定される。また、デン
ドリマーの場合、理論的にはその分子量分布をＭｗ
_(GPC) ／Ｍｎ_(GPC) の値で１．０とすることが可能であ
ることも利点である。また、１つの錯体中の超分岐分子
構造単位は、超分岐分子構造のフォーカルポイント原子
の数として、１つの金属陽イオンに対して平均して２つ
以上含有されているのが好ましい。これは、独立した複
数の超分岐分子構造単位が金属陽イオンの自由回転性を
大きく減少させる効果と考えられる。この効果の点で、
超分岐分子構造単位はフォーカルポイント原子の数とし
て、１つの金属陽イオンに対して平均して３つ以上含有
されているのが最も好ましい。

【００３５】（錯体の製造方法）本発明の水溶性錯体
は、金属陽イオンと配位子中のβ−ジケトネート基との
間のクーロン力（イオン結合）又は配位結合によりな
る。イオン結合の生成は陰イオンの交換反応により可能
である。より具体的には、金属陽イオンの蟻酸、酢酸、
シュウ酸、プロピオン酸等のカルボン酸との塩、あるい
は塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンとの塩
等と、配位子あるいは配位子の塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩等）とを混合して行われる。

【００３６】本発明の水溶性錯体において、金属陽イオ
ンの正電荷を中和する対陰イオンは全て前記の配位子と
なっていることが望ましい。何故ならば、比較的小さな
陰イオン、例えばフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化
物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲン化物イオン、硫
酸イオン、硝酸イオン、蟻酸イオン、酢酸イオン、シュ
ウ酸イオン等の一般的に広く用いられる陰イオンの残留
は、遮蔽効果や自由回転抑制効果を低下させるためであ
る。従って、上述の陰イオン交換反応により本発明の錯
体を製造する場合、金属陽イオンと配位子の当量関係を
正確に制御することが望まれる。但し、金属陽イオンに
対し過剰当量の配位子を作用させても生成物には所望の
錯体が含まれているので本発明の効果が得られる場合も
ある。

【００３７】なお、上記一般式（２）で表される化合物
を配位子とする場合の錯体の製造方法を、金属陽イオン
としてガドリウムを使用した場合を例にして以下に示
す。β−ジケトン系ガドリニウム錯体の基本形であるア
セチルアセトネート錯体は市販の試薬としてたとえばア
ルドリッチ社から入手可能である（ｔｒｉｓ（ａｃｅｔ
ｙｌ−ａｃｅｔｏｎａｔｏ）ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ(II
I) ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）。その製造法を略記すれば以
下のようになる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０，
３１４２（１９４８））。すなわち、塩化ガドリニウム
(III) 水溶液を撹拌しながら、その中にアセチルアセト
ンの水溶液を少量ずつ滴下する。この時、どちらの水溶
液もｐＨ６−７の範囲に入るように、うすいアンモニア
水および塩酸で調整しておく。これはｐＨが酸性側に偏
って水酸化ガドリニウムの沈殿が生じるのを防ぐためで
ある。最終的に、ガドリニウム１モルに対してアセチル
アセトン４．５モルを加える。これはトリス錯体形成に
必要なアセチルアセトンの５０％過剰量に相当する。撹
拌しながら１２時間反応を行い、生じた沈殿を２４時間
風乾する。β−ジケトン系配位子の上記一般式（２）中
のＲ₁ 、Ｒ₂ の部位にハロゲン原子あるいは芳香環を導
入して錯体の安定性を向上させたもの、および水酸基を
導入して水溶性を増強させたもの等の種々の置換基を導
入したものも上述の基本形（トリスアセチルアセトネー
ト錯体）と同様の製法で作成することができる。

【００３８】（造影剤）また、本発明の錯体を造影剤と
して用いる場合、通常静脈内投与などの非経口投与の方
法が用いられるが、経口投与することもできる。非経口
剤投与の製剤、即ち注射剤等の製造に用いられる溶剤、
または懸濁化剤としては、たとえば水、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコー
ル、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。製剤
の調製は常法によればよい。また経口投与する場合、単
独または薬学的に許容される担体と複合して、例えば顆
粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬シロップ剤、軟カプセル
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、リポソーム、液剤等の
剤形にして経口投与する。固体製剤を製造する際に用い
られる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプ
ン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭
酸カルシウム等が挙げられる。経口投与のための液体製
剤、即ち乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的
に用いられる不活性な希釈剤、例えば植物油等を含む。
この製剤は不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤
剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または保存剤
等を含むこともできる。液体製剤にして、ゼラチンのよ
うな吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。

【００３９】本発明による造影剤は、一般に所望の造影
効果が副作用を伴うことなく得られる投与量で投与され
る。その具体的な値は、医師の判断で決定されるべきで
あるが、一般に一回の診断につき成人当たり０．１ｍｇ
〜１０ｇ、好ましくは１ｍｇ〜５ｇである。本発明の化
合物は有効成分として一回の診断につき、成人当たり１
ｍｇ〜５ｇ、更に好ましくは３ｍｇ〜３ｇ含有され投与
されても良い。

【００４０】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明は、その要旨を越えない限り、これらの実
施例に限定されるものではない。 ［β−ジケトン基を有するフォーカルポイント構成単位
の合成］４−アセチルベンゾニトリルにエタノール中で
乾燥塩化水素を作用させて得たエチル４−アセチルベン
ゾエートを、ナトリウムメトキシド存在下大過剰のエチ
ルヘプタフルオロブチレートと反応させ、次いで水酸化
ナトリウムを作用させてエチルエステルを加水分解し、
最後に塩酸酸性としてアルドール縮合生成物である４−
（３’−ヘプタフルオロプロピル−１’，３’−プロパ
ンジオニル）安息香酸（以下β−ＤＫＦと略）を得た。

【００４１】［配位子の合成］Ｎｅｗｋｏｍｅ，Ｇ．
Ｒ．，ｅｔ ａｌ；Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２
４巻，１４４３頁（１９９１）に記載の方法に準拠し
て、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとアクリ
ロニトリルを原料としてトリス｛（２−シアノエチル）
オキシメチル｝アミノメタン（以下ＴＣＮと略）、及び
トリス｛（２−エトキシカルボニルエチル）オキシメチ
ル｝アミノメタン（以下ＴＥＣと略）を合成した。ＴＥ
Ｃのアミノ基をジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いる
定法によりｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ基）で保
護し、次いで水酸化ナトリウムを使用したエステルの加
水分解により相当するトリカルボン酸（以下ＢＯＣ−Ｔ
Ｃと略）とした。上記アミド合成反応に準拠し、ＢＯＣ
−ＴＣに対してＴＣＮを反応させて１分子のＢＯＣ−Ｔ
Ｃに３分子のＴＣＮがアミド結合した化合物（以下ＢＯ
Ｃ−ＴＣ−ＴＣＮ₃ と略）を得た。ＢＯＣ−ＴＣ−ＴＣ
Ｎ₃ のＢＯＣ基をＴＨＦ中トリフルオロ酢酸を触媒とし
て除去して生じたアミノ基を、上記同様のアミド合成反
応によりβ−ＤＫＦと反応させ、β−ジケトン基をフォ
ーカルポイントに有するデンドリマー骨格（以下β−Ｄ
ＫＦ−ＣＮ₉ と略）を合成した。β−ＤＫＦ−ＣＮ₉ の
末端ニトリル基は、上記文献に記載の手順で相当するカ
ルボキシル基に変換し、上記同様のアミド合成反応によ
り平均分子量約３５０、片末端がメチルエーテル、もう
一方の末端がアミノ基であるポリエチレングリコール
（以下ＰＥＧと略）と反応させ、デンドリマーβ−ジケ
トン基をフォーカルポイントに有しＰＥＧを末端に有す
るデンドリマー（以下β−ＤＫＦ−ＰＥＧと略）を得
た。

【００４２】［ガドリニウム錯体の合成］上記β−ＤＫ
Ｆ−ＰＥＧを水酸化ナトリウムで処理して、相当するβ
−ジケトネート陽イオンのナトリウム塩に変換し、市販
の塩化ガドリニウム(III) 水和物を加熱して得た無水塩
に対し３倍モルを水中で作用させ、β−ジケトネート基
を有する親水性デンドリマーを配位子とする３価ガドリ
ニウム陽イオン（Ｇｄ³⁺）錯体と食塩を含有する水溶液
を得た。この錯体は、大きなＲｏｔａｔｉｏｎａｌｃｏ
ｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ（τ_R ）を有するため、
強いＭＲＩ信号強度を得ることが可能である。

【００４３】

【発明の効果】本発明の金属陽イオンとβ−ジケトネー
ト基を有する配位子からなる水溶性錯体は、血流中に金
属元素を分子レベルで極めて安定に分散させるため、安
全性に優れたものである。また、配位子に超分岐分子構
造を有する場合、該錯体の回転運動性が非常に抑制され
ているため大きなＲｏｔａｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｒｅｌ
ａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ（τ_R ）を有するため、特にＭＲ
Ｉ技術に好適な造影剤であり、その工業的利用価値は極
めて大である。さらに、本発明において、配位子に超分
岐分子構造を有する配位子からなる造影剤とした場合
は、その低粘度という性質から、使用時の便利性におい
ても非常に優れたものである。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 金属陽イオンと、β−ジケトネート基を
   有する配位子を構成成分とする水溶性錯体。
2. 【請求項２】 β−ジケトネート基を有する配位子が、
   下記一般式（１）の共鳴構造式で表されるβ−ジケトネ
   ート基を有する請求項１記載の水溶性錯体。 【化１】 （上記式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、
   アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基の
   いずれかを表す。）
3. 【請求項３】 配位子中のβ−ジケトネート基が超分岐
   分子構造のフォーカルポイント原子との間に０以上５０
   以下の直列結合した原子を介して結合している請求項１
   または２に記載の水溶性錯体。
4. 【請求項４】 配位子が、活性水素原子含有官能基、又
   はポリアルキレンオキシド基を超分岐分子構造の末端に
   有する請求項１ないし３に記載の水溶性錯体。
5. 【請求項５】 配位子が、水酸基、又は繰り返し単位の
   炭素数が４以下のポリアルキレンオキシド基を超分岐分
   子構造の末端に有する請求項１ないし４に記載の水溶性
   錯体。
6. 【請求項６】 配位子が、酸素、窒素、硫黄、及びリン
   からなる群から任意に選ばれる元素を超分岐分子構造中
   に含有する請求項１ないし５に記載の水溶性錯体。
7. 【請求項７】 配位子が、エーテル、エステル、アミ
   ド、及び３級アミンからなる群から任意に選ばれる構造
   を超分岐分子構造中に含有する請求項１ないし６に記載
   の水溶性錯体。
8. 【請求項８】 超分岐分子構造が、３００以上５０，０
   ００以下の分子量を有する請求項１ないし７に記載の水
   溶性錯体。
9. 【請求項９】 超分岐分子構造が、デンドリマー構造を
   有する請求項８に記載の水溶性錯体。
10. 【請求項１０】 超分岐分子構造のフォーカルポイント
    原子が、１つの金属陽イオンに対して平均して２つ以上
    含有される請求項１ないし９に記載の水溶性錯体。
11. 【請求項１１】 金属陽イオンが、周期律表第６周期に
    属する元素の陽イオンである請求項１ないし１０に記載
    の水溶性錯体。
12. 【請求項１２】 金属陽イオンが、３価の陽イオンであ
    る請求項１ないし１０に記載の水溶性錯体。
13. 【請求項１３】 金属陽イオンが、金又は白金の陽イオ
    ンである請求項１１に記載の水溶性錯体。
14. 【請求項１４】 金属陽イオンが、周期律表の３Ａ族、
    ４Ａ族、５Ａ族、６Ａ族、７Ａ族、８族、１Ｂ族、及び
    ２Ｂ族のいずれかの族に属する遷移金属の陽イオンであ
    り、かつ、常磁性を有するものである請求項１ないし１
    ０に記載の水溶性錯体。
15. 【請求項１５】 金属陽イオンがマンガン、鉄、あるい
    はランタノイド元素のいずれかの陽イオンである請求項
    １４に記載の水溶性錯体。
16. 【請求項１６】 金属陽イオンが、３価のガドリニウム
    陽イオン（Ｇｄ³⁺）である請求項１５記載の水溶性錯
    体。
17. 【請求項１７】 β−ジケトネート基を有する配位子
    が、下記一般式（２）で表される化合物である請求項１
    に記載の水溶性錯体。 【化２】 Ｒ₁ −ＣＯ−ＣＨ₂ −ＣＯ−Ｒ₂ …（２） （上記式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は、それぞれ独立して、芳香
    環、あるいは、芳香環、ハロゲン原子、酸素原子、窒素
    原子、イオウ原子または水酸基で置換されていても良い
    アルキル基を表す。）
18. 【請求項１８】 請求項１ないし１７のいずれかに記載
    の水溶性錯体を必須成分とする造影剤。
19. 【請求項１９】 請求項１ないし１７のいずれかに記載
    の水溶性錯体、及び、薬学的に許容し得る担体を含んで
    なる体内診断用医薬組成物。