JPH11152221A - 生体付着性錠剤及びその製造方法 - Google Patents
生体付着性錠剤及びその製造方法Info
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Abstract
ンド)と少なくとも1種類の滑沢剤を含有する生体付着
性錠剤を提供する。 【解決手段】少なくとも1種類の生体付着性佐剤と少な
くとも1種類の滑沢剤を含有する生体付着性錠剤であっ
て、その錠剤の少なくとも一表面に同心円状もしくは平
行に配置された直線状および/または曲線状の凹部を持
つもの、および該生体付着性錠剤の製造法、ならびに該
生体付着性錠剤の形状をした医薬。
Description
の生体付着性佐剤(アジュバント)と少なくとも1種類
の滑沢剤を含有する生体付着性錠剤であって、その錠剤
の少なくとも一表面に同心円状もしくは平行に配置され
た直線状および/または曲線状の凹部を持つもの、およ
び該生体付着性錠剤の製造方法、ならびに該生体付着性
錠剤の形状をした医薬に関する。
織に一時的に付着し、その間に活性成分を放出する生体
付着性医薬は、およそ10年前から知られている。
医薬は、活性物質が吸収部位に保持される時間が短すぎ
るために起こる生物学的利用能の問題を、粘膜に付着す
ることによって解決すると予想される。
を特定の粘膜(例えば胃腸路の粘膜)で優先的に吸収さ
せることができる。
生体付着性ポリマー、例えばセルロース誘導体(ヒドロ
キシエチルセルロース(HEC),ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース(NaCMC))、架橋ポリアクリル酸(Car
bopol(登録商標))その他のカルボキシビニルポリマ
ー(Eudragit(登録商標) )、トラガカントゴム、アル
ギン酸類などといったヒドロゲル形成物質によって促進
され、最大の効力を発揮する。
Peppas, N.A.: Drug Dev. Ind. Pharm. 14, 283(198
8))には錠剤、フィルム、絆創膏、ゲル、カプセルな
どの生体付着性医薬が記述されており、それらは局所ま
たは全身に作用し、主として口内(口腔内)に投与され
るが、経口的(胃腸路)、眼周囲、鼻腔内、膣内、また
は直腸内にも適用できる。
ては、カルボキシビニルポリマー(Carbopol(登録商
標), Polycarbophil(登録商標))、セルロース誘導体
(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC), HEC, NaCM
C)、あるいは両成分の混合物が挙げられている。
誘導される化合物は生体付着性ポリマーとして好適であ
る(Peppas, N.A.; Buri, P.A.; J. Controlled Releas
e 2,257頁(1985); Park, K.; Cooper, S.L.; Robinso
n, J.R.: Hydrogels Med. Pharm. 3, 151頁(198
7))。
ば水中で膨潤する能力を持ち、最大25質量%のカルボキ
シル官能基含有モノマーを含む共重合体を含有する錠
剤、顆粒、粘漿剤であって、0.56質量%までの混在物を
含むことを主たる特徴とし、さらに最大0.5質量%の陰
イオン乳化剤と最大0.06質量%の開始剤を用いて生産さ
れることを特徴とするものの製造方法に関する。
概してゆっくりと崩壊する。
には二層錠または多層錠などの、形状に変更が加えられ
ていない医薬を組織と接触させる。
域は、いくぶんか狭い範囲に限定される。
マーに依存する各適用剤の初期膨潤により、さらに減少
させることができる。
るコアと生体付着性コーティングとからなる被覆生体付
着性錠剤などがこれにあたる(Ishida, M.; Machida,
Y.; Nambu, N.; Nagai, T.: Chem. Pharm. Bull. 29, 8
10頁(1981))。
活性物質を含み、生体付着性ポリマーの層で覆われてい
る(Junginger, H.E.; Lehr, C.M.: Dtsch. Apoth. Zt
g. 130, 791頁(1990))。
散層を形成させることができる。
は、ほとんどの場合、活性物質が徐放的に放出される二
層錠または多層錠とされている(Junginger, H.E.; de
Vries,M.E.; Bodde, H.E.: Dtsch. Apoth. Ztg. 131, 1
337頁(1991))。
に付着し、次に水和と膨潤の後、相互拡散する生体付着
性ポリマーがもたらす結合により組織に付着する。
R.; Junginger, H.E.編 「Bioadhesion - Possibiliti
es and Future Trends(生体付着−その可能性と将来動
向)」(APVペーパーバック, Wiss.出版社,シュツット
ガルト, 1990)の124頁(Veillard, M.著))は、限ら
れた膨潤しか示さないので、組織への長期付着にはとり
わけ適している。
潤して粘液を形成する水性製剤(Robinson, J.R.: S.T.
P Pharma 5, 839頁(1989))または錠剤が使用されて
いる(DE 4 139 883 A1)。
りも組織への付着性が低く(Saettone, M.F.; Chetoni,
P.; Torracca, M.T.; Burgalassi, S.; Giannaccini,
B.:Int. J. Pharm. 51, 203頁(1989))、また微生物
の影響を受けやすく、含まれる活性物質が不安定である
という欠点を持つことが知られている。
壊が迅速である点で、本発明の医薬とは異なることがわ
かる。
の適用に適した膨潤能を持つポリマーを含有する錠剤と
カプセル剤に関する。
および活性物質を含有する微粒子を含む錠剤が記述され
ている。
高い懸濁液を生成する。
な関係はないことが知られている(Dittgen, M.; Oeste
reich, S.; Dittrich, F.: Pharmazie 44, 460頁(198
9),Satoh, K.; Takayama, K.; Machida, Y.; Suzuki,
Y.; Nakagaki, M.; Nagai, T.: Chem. Pharm. Bull. 3
7, 1366頁(1989))。
着性錠剤の欠点を克服することである。
過を向上させることが本発明の課題である。
1種類の生体付着性佐剤と少なくとも1種類の滑沢剤を
含有する生体付着性錠剤であって、その錠剤の少なくと
も一表面に同心円状もしくは平行に配置された直線状お
よび/または曲線状の凹部を持つものによって、この課
題を解決する。
その崩壊産物が膨潤によってそこに含まれる活性物質の
粘膜通過を損なわないような形で崩壊する。
では、その活性物質を微生物の攻撃から保護し、該活性
物質が標的器官の広範な組織領域を通して吸収されうる
ようにする生体付着型の医薬を構成する。
と望ましくない相互作用を始めることなく、それに含ま
れる活性物質をほぼ完全に放出し、組織によるその吸収
を刺激する。
着性を発揮するセルロース、セルロース誘導体、カルボ
キシビニルポリマー、カルボキシビニルポリマーの誘導
体、レクチンまたは天然物質、もしくはそれらの混合物
などの物質であることが好ましいはずである。
もしくはそれらの混合物のように粘着性混合物の錠剤化
を容易にすることも有利であると考えられる。
佐剤の含量を5〜65重量%(好ましくは10〜45重量
%)、滑沢剤含量を0.05〜5重量%(好ましくは1〜3
重量%)にし、その滑沢剤/生物付着性佐剤比を1:1300
〜1:1(好ましくは1:10〜1:15)にすると有利である。
mm(好ましくは0.3mm〜0.6mm)であって同心円状または
平行に配置された直線状および/または曲線状の凹部
を、錠剤表面に2〜12個(好ましくは3〜5個)持ち、
それら凹部が0.5〜5mm(好ましくは1.5〜2.5mm)の間隔
で配置され、かつ、側面が半径0.1〜0.9mm(好ましくは
0.5mm)の円形凸面であるノッチ状および/または開口
角が45〜135°(好ましくは90°)であるノッチ状に成
形されていると、とりわけ有利である。
生体付着性佐剤と少なくとも1種類の滑沢剤を混合する
工程と、同心円状または平行に配置された直線状および
/または曲線状の凹部を少なくともその一表面に持つ錠
剤を加圧成形する工程とを含む、生体付着性錠剤の製造
方法を提供することである。
造方法の一つは、その生体付着性佐剤が粘膜と接触した
時に付着性を発揮するセルロース、セルロース誘導体、
カルボキシビニルポリマー、カルボキシビニルポリマー
の誘導体、レクチンまたは天然物質、もしくはそれらの
混合物などの物質であることを特徴とする。
は、その滑沢剤が滑石、金属石鹸、脂肪酸またはそれら
の混合物のように粘着性混合物の錠剤化を容易にするこ
とを特徴とする。
ち、錠剤中の生物付着性佐剤の含量が5〜65重量%(好
ましくは10〜45重量%)、滑沢剤含量が0.05〜5重量%
(好ましくは1〜3重量%)であって、その滑沢剤/生
体付着性佐剤比が1:1300〜1:1(好ましくは1:10〜1:1
5)であるものはとりわけ好ましい。
表面から測定した深さが0.1mm〜1.0mm(好ましくは0.3m
m〜0.6mm)であって同心円状または平行に配置された直
線状および/または曲線状の凹部を、錠剤表面に2〜12
個(好ましくは3〜5個)持ち、それら凹部が0.5〜5m
m(好ましくは1.5〜2.5mm)の間隔で配置され、かつ、
側面が半径0.1〜0.9mm(好ましくは0.5mm)の円形凸面
であるノッチ状および/または開口角が45〜135°(好
ましくは90°)であるノッチ状に成形されているものは
とりわけ好ましい。
錠剤の形状にあって、極めて多様な分野の適応症の活性
物質を含有する医薬を提供することである。
物質として抗リウマチ剤、鎮痛剤、抗パーキンソン剤、
β-アドレナリン受容体遮断剤、性ホルモン、避妊薬、
心血管作動薬、睡眠および下垂体ホルモン、抗糖尿病
薬、免疫療法剤または抗凝固剤を含有する、本発明の生
体付着性錠剤の形状をした医薬である。
製造できる。
な技法を用いて錠剤化する際に一般に使用されるその他
の佐剤を加えることにより、どのような活性物質(特に
医薬物質)でも、粘膜に付着する錠剤に成形することが
できる。
の活性物質の吸収に有利に作用する毒物学的にまったく
安全な佐剤を含有し、粘膜と接触すると直ちに粘膜に付
着して、その粘膜で可能な限り広い接触面積を形成す
る。
保証または制御が有用なあらゆる医薬物質である。
設けないので、例えば抗リウマチ薬、鎮痛剤、抗パーキ
ンソン剤、β-アドレナリン受容体遮断薬、性ホルモ
ン、特に避妊薬、心血管作動薬、睡眠および下垂体ホル
モン、抗糖尿病薬、免疫療法剤、抗凝固剤その他の医薬
物質を、本発明の方法に従って製造される生体付着性錠
剤に含めることができる。
定も設けない。
生体付着性医薬の製造に好適である。
よび希釈剤の他に医薬的に活性な薬剤を含有する口内投
与、経口投与、直腸投与または腟内投与用の医薬を提供
することである。
基剤または希釈剤と、製薬工学で一般に使用される佐剤
とを用いて、意図する用途に応じた適当な薬用量で、一
般に広く知られる方法により製造される。
投与に適した剤形のものである。
der pharmazeutischen Praxis」(第4版, 1967-89, Sp
ringer Verlag, ベルリン)に記述されている。
例えばブドウ糖、糖類、ソルビトール、マンニトール、
ポリビニルピロリドン等の不活性希釈剤、トウモロコシ
デンプンやアルギン酸などの崩壊剤、デンプンやゼラチ
ンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムや滑石粉な
どの滑沢剤および/または貯留効果を生じるカルボキシ
ルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フ
タル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルなどの物質と混合す
ることによって製造できる。
明をさらに詳述する。
を参照して、本発明の課題の本発明による解決策を示し
ている。
なくとも一側面に凹部を作ることによって起伏のある表
面が形成されていることを特徴とする。
みを帯びたおよび/または角張った(特に長方形の)凹
部を、その表面積と釣り合いの取れた比率を持つ数およ
び間隔で配置することによって与えられることがわかっ
た。
その他の錠剤パラメーターが有用であることがわかっ
た。
くは1.5〜2.5mm) d 錠剤の直径3〜15mm(好ましくは7〜9mm) h1 凹部の深さ0.1mm〜1.0mm(好ましくは0.3mm〜0.6m
m) h2 錠剤の基底面の幅0.1〜8mm(好ましくは0.2〜0.4m
m) h3 斜端高0.05mm〜2.0mm(好ましくは0.1mm〜1.0mm) r 凹部半径0.1〜0.9mm(好ましくは0.5mm) w 凹部の角度45〜135°(好ましくは90°)。
本発明の錠剤の作用様式を示している。
の表面ゆえに、粘膜と接触すると直ちに粘膜に付着す
る。
力(F1)、膨潤力(F2)および界面張力(F3)となる。
着層(L1)中に含まれるのでない限り、凹部の粘膜と接
触していない部分で該層を容易に通過でき、したがって
高い生物学的利用能が保証される。
スルーエ)のVisking 36/32, 方法:Herold, K.著「Ent
wicklung, Untersuchung und Optimierung einer bukka
len, bioadhasiven Progesteron-Zweischichttablette
(口内用生体付着性プロゲステロン二層錠剤の開発、研
究および最適化)」ハレ大学(薬学部)1997年卒業論
文)上で測定した生体付着性の滑沢剤/生体付着性佐剤
比依存性を示している。
剤化を容易にする滑沢剤とを含有する。
る。
望ましい付着効果は、添加した滑沢剤によって弱められ
る。
は1:10〜1:15)の範囲にある特定の比較的限定された滑
沢剤/生体付着性佐剤比にすると、錠剤化と粘膜での望
ましい生体付着効果の両方が達成されうることがわかっ
た。
るが、決して本発明を限定または制限するものではな
い。
る。
張力測定により生体外で測定したこの錠剤の生体付着性
(Dittrich, F.著「Entwicklung einer neuen bioadasi
venTablette zure enteralen und vaginalen Anwendung
und Untersuchung einigerihrer wesentlichen Eigens
hcaften in vitro und in vivo(腸内投与および腟内投
与用の新規生体付着性錠剤の開発ならびにそれらの試験
管内および生体内におけるいくつかの主要な性質の最適
化)」グライフスヴァルト大学1982年学位論文, 64〜65
頁)は0.62Nである。
る。
張力測定により生体外で測定したこの錠剤の生体付着性
(実施例1参照)は0.58Nである。
する。
張力測定により生体外で測定したこの錠剤の生体付着性
(実施例1参照)は0.88Nである。
を含有する生体付着性二層錠剤(直腸投与)
LMFレッド30 0.05mg
する。
張力測定により生体外で測定したこの錠剤の生体付着性
(実施例1参照)は0.36Nである。
す平面図、平行な直線状および/または曲線状の凹部を
示す平面図である。
性佐剤(C2, mg)を含有する種々の生体付着性錠剤の生
体付着を示している。
Claims (27)
- 【請求項1】 少なくとも1種類の生体付着性佐剤と、
少なくとも1種類の滑沢剤とを含有し、少なくともその
一表面に同心円状または平行に配置された直線状および
/または曲線状の凹部を持つ生体付着性錠剤。 - 【請求項2】 生体付着性佐剤が粘膜と接触した時に付
着性を発揮するセルロース、セルロース誘導体、カルボ
キシビニルポリマー、カルボキシビニルポリマーの誘導
体、レクチンまたは天然物質、もしくはそれらの混合物
などの物質である請求項1記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項3】 滑沢剤が滑石、金属石鹸、脂肪酸もしく
はそれらの混合物などのように粘着性混合物の錠剤化を
容易にする請求項1または2記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項4】 錠剤中の生体付着性佐剤の含量が5〜65
重量%、滑沢剤の含量が0.05〜5重量%であり、その滑
沢剤/生物付着性佐剤比が1:1300〜1:1である請求項1
乃至3のいずれかに記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項5】 錠剤中の生体付着性佐剤の含量が10〜45
重量%である請求項4記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項6】 錠剤中の滑沢剤の含量が1〜3重量%で
ある請求項4記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項7】 錠剤中の滑沢剤/生物付着性佐剤比が1:
10〜1:15である請求項4記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項8】 錠剤の表面から測定した深さが0.1mm〜
1.0mmであって同心円状または平行に配置された直線状
および/または曲線状の凹部を、錠剤表面に2〜12個持
ち、それら凹部が0.5〜5mmの間隔で配置され、かつ、側
面が半径0.1〜0.9mmの円形凸面であるノッチ状および/
または開口角が45〜135°であるノッチ状に成形されて
いる請求項1乃至7のいずれかに記載の生体付着性錠
剤。 - 【請求項9】 錠剤の表面から測定した凹部の深さが0.
3mm〜0.6mmである請求項8記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項10】 錠剤の表面の凹部の個数が3〜5個で
ある請求項8記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項11】 錠剤の表面に配置された凹部の間隔が
1.5〜2.5mmである請求項8記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項12】 錠剤の側面が半径0.5mmの円形凸面で
あるノッチ状に成形されている請求項8記載の生体付着
性錠剤。 - 【請求項13】 開口角が90°であるノッチ状に成形さ
れている請求項8記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項14】 少なくとも1種類の生体付着性佐剤と
少なくとも1種類の滑沢剤を混合する工程と、同心円状
または平行に配置された直線状および/または曲線状の
凹部を少なくともその一表面に持つ錠剤を加圧成形する
工程からなる生体付着性錠剤の製造方法。 - 【請求項15】 生体付着性佐剤が粘膜と接触した時に
付着性を発揮するセルロース、セルロース誘導体、カル
ボキシビニルポリマー、カルボキシビニルポリマーの誘
導体、レクチンまたは天然物質、もしくはそれらの混合
物などの物質であることを特徴とする請求項14記載の
生体付着性錠剤の製造方法。 - 【請求項16】 滑沢剤が滑石、金属石鹸、脂肪酸また
はそれらの混合物のように粘着性混合物の錠剤化を容易
にすることを特徴とする請求項14または15記載の生
体付着性錠剤の製造方法。 - 【請求項17】 錠剤中の生体付着性佐剤の含量が5〜
65重量%、滑沢剤の含量が0.05〜5重量%であり、その
滑沢剤/生物付着性佐剤比が1:1300〜1:1である請求項1
4乃至16のいずれかに記載の生体付着性錠剤の製造方
法。 - 【請求項18】 錠剤中の生体付着性佐剤の含量が10〜
45重量%である請求項17記載の生体付着性錠剤の製造方
法。 - 【請求項19】 錠剤中の滑沢剤の含量が1〜3重量%
である請求項17記載の生体付着性錠剤の製造方法。 - 【請求項20】 錠剤中の滑沢剤/生物付着性佐剤比が
1:10〜1:15である請求項17記載の生体付着性錠剤の製造
方法。 - 【請求項21】 錠剤の表面から測定した深さが0.1mm
〜1.0mmであって同心円状または平行に配置された直線
状および/または曲線状の凹部を、錠剤表面に2〜12個
持ち、それら凹部が0.5〜5mmの間隔で配置され、かつ、
側面が半径0.1〜0.9mmの円形凸面であるノッチ状および
/または開口角が45〜135°であるノッチ状に成形され
ている請求項16乃至20のいずれかに記載の生体付着性錠
剤の製造方法。 - 【請求項22】 錠剤の表面から測定した凹部の深さが
0.3mm〜0.6mmである請求項21記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項23】 錠剤の表面の凹部の個数が3〜5個で
ある請求項21記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項24】 錠剤の表面に配置された凹部の間隔が
1.5〜2.5mmである請求項21記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項25】 錠剤の側面が半径0.5mmの円形凸面で
あるノッチ状に成形されている請求項21記載の生体付着
性錠剤。 - 【請求項26】 開口角が90°であるノッチ状に成形さ
れている請求項21記載の生体付着性錠剤。 - 【請求項27】 活性物質として抗リウマチ剤、鎮痛
剤、抗パーキンソン剤、β-アドレナリン受容体遮断
剤、性ホルモン、避妊薬、心血管作動薬、睡眠および下
垂体ホルモン、抗糖尿病薬、免疫療法剤または抗凝固剤
を含有する請求項1記載の生体付着性錠剤の形状をした
医薬。
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