JPH11151303A - イオントフォレシス型の経皮投薬用素子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 イオントフォレシス型経皮投薬用素子に関
し、低電圧でも効率的に高分子薬剤イオンを経皮浸透さ
せ得る生体電池駆動素子の提供を目的とする。 【解決手段】 被浸透薬剤分散基材層３の上部に、第２
の導電性鉱物層８を積層する。基材層３の下部に絶縁層
２を設ける。この絶縁層には、複数の中空絶縁体針４が
ある。更に、絶縁層の皮接面の一部に第１の導電性鉱物
層１を設ける。そして、第１、第２の鉱物層１と８とは
電気的に接続する。第１、第２の導電性鉱物層１、２の
素材は、互いに、電子親和力の異なる金属又は半導体よ
り成る。使用時は、導電性鉱物１を皮接すると中空絶縁
体針４が表皮下層まで穿皮され針内を充満する導電性液
によって電気的閉回路が形成される。第１、第２の鉱物
層１と８とで得られる生体電池が起電して絶縁体針内を
経由する選択的なイオントフォレシスが惹起する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、被浸透薬剤イオン
を電界加速して皮下浸透せしめるイオントフォレシス型
の経皮投薬用素子に関する。

【０００２】

【従来の技術】経皮投薬は、薬剤の血中濃度一定化や局
所投与性にすぐれ、患者の負担が少ないので、望ましい
投薬方法として開発が続けられている。このうち、高分
子の薬剤では接皮するだけで皮下浸透することが困難な
ため、種々の浸透促進法が検討されている。この中で有
力な方法として注目されているのがイオントフォレシス
である。イオントフォレシスは、可溶性の被浸透薬剤イ
オンを電気的に偏倚することによって、通電路の一部で
ある皮内に電界加速して引き込むもので、主に毛穴や汗
腺、皮脂腺が浸透径路になると考えられている。直流電
界駆動の場合をイオントフォレシス、パルス電界駆動の
場合をエレクトロポレーションと区別する場合がある。
エレクトロポレーションでは、皮膚細胞の電位の瞬間的
変化の際、細胞膜に穴が開き薬剤が浸入するという考え
方も行われている。

【０００３】イオントフォレシスは電気泳動現象を利用
するため電界や電流の印加が不可欠であり、連続投与の
場合通電電極下の皮膚が損傷を受けることが多い。特に
高分子の薬剤である程浸透しにくくなるので、高い電界
強度、高い電流密度が要求されて皮膚損傷が起きやすく
なる。これを緩和するために、パルス通電方法が一般に
用いられるようになってきた。ところで、これらイオン
トフォレシスを行うためには架電用電源が必要であり、
古くは給電線電源（１００Ｖ又は２００Ｖ交流）が多く
用いられてきた。しかし、利便性や安全性の点で次第に
小型化が進み、近年は電池電源駆動が行われている。必
要な電気回路もＩＣ化され、可搬型装置として利用可能
となった。

【０００４】一方、外部電源を利用しないで皮膚で発電
しながら薬剤を浸透させようとする、いわば内部電源型
イオントフォレシスも提案されている。例えば、標準単
極電位の高い金属の塩と低い金属とを同時に皮接して電
気的閉回路を形成し、化学的ポテンシャルの差を利用し
て発電することにより金属塩を構成する薬剤を経皮吸収
させようとするものであり、具体的には銀塩（銀電極）
とＭｇ合金の例が示されている（特願昭５９−５９２４
４号）。これに対して、化学的ポテンシャルの差を安定
的に接続させて酸化還元反応を継続させる生体電池とし
て、標準単極電位の高い金属と低い半導体をそれぞれ電
極とし、前記標準単極電位の高い金属とは無関係な陰イ
オン薬剤を配置した内部電源型イオントフォレシス素子
が当出願人から出願された（特願平１−１５０６５４
号）。この方法は更に正極／薬剤層／分離層／負極の積
層型ワンシートディスポーザブルタイプ（特願平６−２
２０１９３号）へと発展した。加えて、皮接電極（不関
電極）の形状に関する工夫による薬剤浸透効率向上と、
陽イオン、陰イオンのいずれの薬剤にも適用できるタイ
プの登場（特願平８−３１０８４８号）によって皮膚発
電型イオントフォレシスの適用範囲は大きく拡大した。
この内部電源型のデバイスでは、更に外部容量とダイオ
ードの組み合わせを利用することによってパルスタイプ
の経皮投薬素子を可能としている（特願平８−２４２４
５号）。このパルスタイプ素子では、パルス通電周波数
帯を、皮下浅部に分布する、末梢神経シナプスに与えら
れる繰り返し微小電圧刺激によってシナプスの可塑性を
高め、その結果当該領域の皮膚の生理活性化が惹起する
長期増強効果誘起領域に設定することによって、更に薬
剤の取り込み効率を促進しうる利点を持つ。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】前記したイオントフォ
レシス型経皮投薬用素子のうち、外部電源方式は、電源
回路、制御回路、パルス回路等の回路部分及び電源部分
がコストアップの要因を形成する。また、これら電気回
路を有する経皮投薬素子は電子装置に属するため、実用
化する際医療用具の認可を受ける必要がある。一方、装
荷する薬剤は医薬品の認可を必要とするため、両分野に
またがる認可を要し、実用化の大きな障害となる。更に
外部電源方式では、制御回路で過電流を防止しても生体
皮膚面の電極下で生ずる還元作用によるｐＨ変化を緩和
することができず、皮膚損傷を避けるのは困難である。
この傾向は特に直流型で著しい。

【０００６】一方、内部電源方式においても、標準単極
電位の高い金属塩（正極）と低い金属（負極）の組み合
わせでは負極の水酸化反応を防ぐことができず、負極が
急速に劣化するので、安定に起電力を保持することがで
きないという大きな問題点がある。また内部電源方式で
は、正負極を構成する両物質の電子親和力の差で原理的
に最大起電力が定められるが、外部電源方式に比べて電
解質効果が小さいので、当然利用しうる最大起電力は小
さい。しかるに、ペプチドや蛋白質など分子量の大きな
被浸透薬剤を経皮投薬する場合、内部電源方式では起電
力不足で有効な浸透濃度が得られない薬剤も多い。

【０００７】本発明の目的は、比較的低い起電力の内部
電源（生体電池）を用いても分子量の大きな被浸透薬剤
を効果的に皮下浸透せしめ得るイオントフォレーゼ型の
経皮投薬用素子を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、被浸透薬剤層
と、薬剤層の第１の表面側に積層され、薬剤層と反対側
の面が皮接面となる絶縁層と、絶縁層に設けられ、その
中空部分が導電的に薬剤層につながり又はつながること
が可能であって、且つその針部が皮接面から外部に突出
する形状をなす、中空絶縁体針と、絶縁層の皮接面に設
けられ、皮接面の一部をなす、金属または半導体Ａから
成る自由表面を有する第１の導電性鉱物と、上記薬剤層
の第２の表面側には接して設けられ、且つ第１の導電性
鉱物と電気的につながり、前記Ａとは異なる電子親和力
を有する金属または半導体Ｂから成る自由表面を有する
第２の導電性鉱物と、より成るイオントフォレシス型の
経皮投薬用素子を開示する。

【０００９】更に本発明は、被浸透薬剤分散層と、薬剤
分散層の第１の表面側に積層され、薬剤分散層と反対側
の面が皮接面となる絶縁層と、絶縁層に設けられ、その
中空部分が導電的に薬剤分散層につながり又はつながる
ことが可能であって、且つその針部が皮接面から外部に
突出する形状をなす、複数の中空絶縁体針と、絶縁層の
皮接面に設けられ、皮接面の一部をなす、金属または半
導体Ａから成る自由表面を有する第１の導電性鉱物と、
上記分散層の第２の表面側に接して設けられ、且つ第１
の導電性鉱物と電気的につながり、前記Ａとは異なる電
子親和力を有する金属または半導体Ｂから成る自由表面
を有する第２の導電性鉱物と、より成るイオントフォレ
シス型の経皮投薬用素子を開示する。

【００１０】更に本発明は、前記中空絶縁体針は穿皮能
力の高いものが望まれるので、例えば硬質合成樹脂など
で形成されるが、穿皮深さは少なくとも表皮顆粒層乃至
基底層であることが好ましい。必要な場合は、更に深く
真皮もしくは皮下組織まで到達せることもできる。ま
た、前記第１、第２の導電性鉱物はそれぞれ皮膚及び薬
剤層（又はその分散層）と接触するが、長時間連用する
場合には化学的に安定な物質であるか、もしくは酸化に
よって導電性が損なわれない物質を選択することが起電
力の安定発生の観点から重要である。

【００１１】本発明によれば、中空絶縁体針を表皮顆粒
層以下の深部まで穿皮することによって、体液と被浸透
薬剤とが導電的に接触する。使用にあって第１の導電性
鉱物が接皮すると、生体電池が形成されて、第１の導電
性鉱物→第２の導電性鉱物→薬剤層→皮内→第１の導電
性鉱物の閉回路に電流が流れ、薬剤層中に分散した薬剤
イオンがイオントフォレシス効果により中空絶縁体針に
充満した導電性液（体液）を介して選択的に且つ急速に
皮内に浸透する。

【００１２】

【発明の実施の形態】図１は本発明のイオントフォレシ
ス型経皮投薬用素子の一例を示す断面図である。この素
子は、薬剤分散基材層３と、その上部に設けた第２の導
電性鉱物層８と、その下部に設けた絶縁体層２と、この
絶縁体層２の一部の皮接面に設けた第１の導電性鉱物層
１と、絶縁体層２に設けた複数個（図は４個）の中空絶
縁体針４（４Ａ〜４Ｄ）と、基材層３を細分化する絶縁
体２０より成る（その中の端部絶縁体は、外部遮蔽化の
機能を持つ）。第１、第２の導電性鉱物層１と８とは点
線で示す如く電気的なつながり（リード線又は両者を直
接に接触させる）を持つ。中空絶縁体針４の一端は薬剤
分散基材層３の下部へとつながり、他端は外部に突出し
ている。針４の突出長は、皮膚の表面から、皮脂層、角
質層を経て顆粒層／有棘層／基底層のいずれかに至る系
路長であり、例えば１〜２ｍｍである。薬剤分散基材層
３には、体内に挿入すべき薬剤が分散充填されている。
薬剤分散基材層３は、被浸透薬を内部に持つ層であり、
薬剤ゲルそのものが封入又はプラスチック等で分散され
た状態となっている。その底面層２Ａは開放又は薬剤ゲ
ルが出し入れの可能な浸透材質より成る。この底面層２
Ａが中空絶縁体針４の内部へと液体を介してつながる。
第１、第２の導電性鉱物層１、８は、それぞれ少なくと
もその自由表面が金属又は半導体Ａ、Ｂより成り、且つ
第２の導電性鉱物８は、第１の導電性鉱物１と異なる電
子的親和力を有するように選ぶ。図２は、図１の素子の
使用時の様子を示す。尚、表皮領域は実際の倍率よりも
拡大して描いてある。この素子を皮膚面に圧接した上
で、針４を顆粒層／有棘層／基底層から成る表皮下部領
域７のいずれかの層に穿皮する。尚、６は皮脂層及び角
質層より成る表皮上部領域である。領域７は、この領域
６の下部（深部）に存在する領域である。

【００１３】穿皮された中空絶縁体針４は、少なくとも
表皮上部領域（皮脂層／角質層）６を突き抜け、表皮領
域５の顆粒層以深領域、即ち表皮下部領域（顆粒層／有
棘層／基底層）７に到達している。穿皮深さは高々１〜
２ｍｍであり、従って穿皮時わずかな疼痛感があるのみ
で使用中患者に持続的苦痛が伴わないで済むという特徴
がある。中空絶縁体針４内は穿皮前に予め導電性液、例
えば生理的食塩水などが充填されているか或いは穿皮時
に薬剤分散基材層３と絶縁体層２との界面２Ａで圧力変
化を生じて中空絶縁体針４内が負圧になるように設定さ
れている。この結果、図示したように表皮の顆粒層以深
領域から毛管現象によって体液が中空絶縁体針４内を上
昇してくる。体液は、イオン導電性の性質を持つ。これ
によって、中空絶縁体針４を介して薬剤分散基材層３と
イオン導電性体液が接触する。表皮領域５は、物理的性
質によって２つの領域に分けられる。表皮上部領域（皮
脂層／角質層）６は電気的に極めて高抵抗（数百ＫΩ〜
数ＭΩ）であり、導電成分は、汗が表面に分布していな
い場合主に角質層に含有される水分である。一方、表皮
下部領域（顆粒層／有棘層／基底層）７は電気的に低抵
抗（数百Ωかそれ以下）であり、導電成分は細胞間を潤
しているイオン性体液である。イオン性体液は水分も含
有するが、白血球、リンパ液等血管外侵出性血液成分も
重要な構成要素である。

【００１４】導電性鉱物１が中空絶縁体針４の穿皮と同
時に接皮されると、本経皮投薬用素子と皮膚間に電気的
閉回路（鉱物１→鉱物８→薬剤分散基材層３→針４内部
→皮膚内部→表皮→鉱物１）が形成され、金属または半
導体Ａ及びＢ間の電子親和力差による起電力が生じて回
路電流が流れる。穿皮された中空絶縁体針４は、いわば
人工毛穴を形成するが、生物由来の毛穴とは異なり内部
の電気抵抗が著しく小さいので、回路電流は局所的にこ
の径路を流れる。即ち、イオントフォレシスによる薬剤
の皮内への浸透は、選択的に中空絶縁体針４内部を通し
て行われる。前記したＡとＢの電子親和力差による起電
力は、コストや安全性、安定性を考慮すると高々１．５
乃至る２ボルトが限度である。通常の経皮吸収の場合、
高抵抗の皮脂層や角質層による電位降下と異物浸透阻止
効果によって、ペプタイドや蛋白質など経皮投薬が必要
な多くの高分子薬剤は、前記のような低電圧では有効な
血中濃度を確保することが困難である。しかし、本発明
の装置を使えば、充分量の浸透が可能となる。

【００１５】本発明の方法によれば、表皮領域、特に皮
脂層や角質層で分解される一部薬剤、例えばデキサメタ
ゾンやプロスタグランジンなどの経皮投与も可能とな
る。中空絶縁体針４は、必要に応じて真皮や皮下組織ま
で深く刺すことが可能である。硬質樹脂などで作られた
中空絶縁体針４は、勿論使用前滅菌状態で密封されてお
り、太さは０．１〜０．２ｍｍΦ程度の外径を持つ。通
常は高々１〜２ｍｍの深さまでしか穿刺されないため、
患者はほとんど痛痒を感じることがなく、また使用後に
経皮投薬用素子を皮膚から取り去ると、血がにじむこと
もなく穿刺個所の皮膚は再び閉じるので、ウィルス感染
を防ぐことができる。従って、深部穿刺の特殊な場合を
除けば身体表面の様々な部位の皮膚に貼付することが可
能である。

【００１６】被浸透薬剤は針４内部に充満する導電性体
液を介してのみ生体と接触する。針の外形部は絶縁性で
あるので、導電性鉱物１と薬剤分散基材層３との皮膚部
位における分離は、中空絶縁体針４を用いない従来の積
層型ワンシートタイプ素子よりはるかに容易になる。従
って素子を長時間連用しても、使用中に導電性鉱物１と
薬剤分散基材層３とが皮膚上で短絡して発電が停止し、
イオントフォレシスが惹起しなくなるという事故を防ぐ
ことができる。このような事故は皮膚表面の著しい発汗
や薬剤分散基材のゲルが軟化する場合に、従来の積層型
ワンシートタイプ素子で散見された。

【００１７】以下、本発明を具体例に沿ってより詳しく
述べる。 （その１）図３は、実施例による経皮投薬用素子の構造
概略を示す。図３（Ａ）は下面図（皮接側からみた底面
図）、同（Ｂ）は断面図である。図において、１は第１
の導電性鉱物、２は絶縁体層、２０は基材層３を細分化
するための分離用絶縁体、３は薬剤分散基材層、４は中
空絶縁体針、８は第２の導電性鉱物である。更に、図３
では正極／薬剤層／分離層／負極を積層ワンシート化し
たディスポーザブル内部電源型経皮投薬用素子として形
成した。この実施例では極間分離が容易になり、皮膚表
面での極間接触による局所的通電停止事故を抑制するこ
とができて効率的な薬剤送達が可能にするねらいがあ
る。導電性鉱物１は、絶縁体２上に設けた、略Ｌ字形の
６個のストライプ片１Ａ〜１Ｆより成り、各ストライプ
片１Ａ〜１Ｆが裏面で導電性鉱物８に接続されている。
ストライプ片１Ａ〜１Ｆで囲まれた、絶縁層２０で区分
された４つの絶縁層２１〜２４は、それぞれ縦横に規則
的に配列した６個の中空絶縁体針４を持つ。その断面は
図３（Ｂ）に示すとおりである。導電性鉱物１は、厚さ
３０μｍの亜鉛メッキ鉄フィルムの表面を酸化して表面
に酸素欠陥型酸化亜鉛半導体Ａを形成したものである。
分離用絶縁体２０は厚さ２ｍｍの発砲ポリエチレン、絶
縁層２は厚さ１００μｍフッ素樹脂板、薬剤分散基材層
３は０．０１ＮのＫＯＨとヒトインシュリンを分散させ
た導電性ゲルである。中空絶縁体針４は絶縁体層２と同
一素材で作られており、例えば熱可塑状態でフッ素樹脂
をプレスして中空針に仕上げたものであり、絶縁体層２
と一体化している。素子外に突出している中空針の長さ
は約１ｍｍ、外径は約１５０μｍ、内径は約８０μｍで
ある。また、導電性鉱物８は厚さ３０μｍの金メッキ鉄
フィルムである。メッキ層（金）の厚みは約３μｍであ
る。

【００１８】本実施例の経皮投薬用素子のサイズは例え
ば、２５×２５ｍｍ²である。この素子は、皮膚貼着前
に一旦圧縮すると発砲ポリエチレンの絶縁体２がたわ
み、同時に薬剤分散基材層３から導電性ゲルが中空絶縁
体針４の中空部位まで滲みだしてくる。次に素子を圧迫
皮接後伴創膏等で貼付すると、前記発砲ポリエチレンが
圧縮状態から解放されるため刺皮した中空絶縁体針４内
部は負圧状態となり、果粒層以深まで到達している中空
絶縁体針４の先端開口個所から体液が針内を上昇し、毛
管現象も加わって針上部にまで浸入している導電性薬剤
ゲルと接触する。この結果、導電性鉱物１→導電性鉱物
８→薬剤分散基材層３→中空絶縁体針４内部→皮膚（内
部を含む）→導電性鉱物１の閉回路が形成されて、金と
酸化亜鉛をそれぞれ正負極とする化学電池による発電が
惹起し、回路電流が流れる。

【００１９】ストレプトゾトシンを投与して予め高血糖
化したヘアレスラットの背部に本実施例の経皮投薬用素
子を装着し、６０分、１２０分、１８０分、２４０分後
にラット血中のグルコース濃度を測定した。比較のため
に、図３で示した素子から絶縁体２及び中空絶縁体針４
を除いた素子（それ以外は全く同じパターン、サイズ、
材料で構成した経皮投薬用素子）を作成し、同様に高血
糖化したヘアレスラット背部に装着して血中グルコース
濃度の変化を調べた。各群３匹として平均値をとったデ
ータを図４に示す。いずれの場合もインシュリン投与前
の血中グルコース濃度を１００として規格化してある。
２４０分経過後、本実施例においてもまた比較例におい
ても皮膚損傷は確認されなかった。

【００２０】図４は、いずれの場合もインシュリンの経
皮吸収が生じていることを示すが、比較例に比べて実施
例の場合に著しいグルコース血中濃度の低下が短時間に
得られることがわかる。また、比較例の場合は、相対血
中グルコース濃度が投与前の５０〜５５％で飽和する傾
向がみられ、長時間のインシュリン経皮投与によって
も、必ずしも充分な治癒効果が得られないことを示唆し
ている。これに対して、実施例の場合は、皮下注射に匹
敵する効果が得られることがわかった。即ち、主成分が
６量体であり、分子量が１５．０００以上のヒトインシ
ュリンの如き高分子薬剤も、本発明によれば、低電圧で
効果的にイオントフォレシスできることがわかった。

【００２１】（その２）ビーカーに０．０５％ＮａＣｌ
（ｐＨ７．２）を満たし、その上にＩＣＲヌードマウス
背部摘出皮膚膜を張ってin vitroのイオントフォレシス
を行った。皮膚膜の下面は前記水溶液に接触しており、
その上面に本発明の経皮投薬用素子を装荷した。本実施
例においても図１のパターン、寸法の素子を用いたが、
導電性鉱物１は厚さ３０μｍの金メッキ銅フィルム、薬
剤分散基材層３は１％の塩化デカリニウム（Dequaliniu
m Chloride）Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｃｌ₂Ｎ₄を分散させた寒天ゲル、
導電性鉱物８は厚さ３０μｍの錫メッキ鉄フィルムの表
面を酸化させて表層にＳｎＯ₂（ｎ型半導体）を形成し
たもの、にそれぞれ変更した点が、前実施例の場合と異
なっている。本実施例の経皮投薬用素子は、中空絶縁体
針４を穿皮する場合、皮膚膜を貫通して針が直接ＮａＣ
ｌ水溶液に接触しないよう特に注意した。

【００２２】また、比較例として、絶縁体層２及び中空
絶縁体針４を除く以外は前記した本実施例の場合と全く
同じ材料、パターン、サイズの経皮投薬用素子を作成
し、別のヌードマウス摘皮膚膜に貼付した。いずれの場
合も実験用開始後ビーカー内の水溶液を経時的にサンプ
リングしてＮａＣｌ水溶液中の塩化デカリニウム濃度を
測定した。１時間毎に測定したデータを、図５に示す。
比較例に対して本実施例の場合非常に高い（約５．５
倍）イオントフォレシス効果が示された。in vitroの場
合、通電による皮膚の生理活性化がなく、従って経皮浸
透の主要径路である毛穴や汗腺が開く効果が期待できな
い状況下でのイオントフォレシスであるため、比較例の
ように単に角質層上に貼付する場合は、in vivoの場合
より薬剤イオンの浸透効率が低下する。しかるに本発明
の場合は角質層より下のイオン伝導領域で体液（又は生
理的食塩水などの擬似体液）を介して薬剤層にイオント
フォレシスが惹起するので、高い浸透効率が保持される
のである。この高浸透効率は薬剤浸透径路のバリアが低
下したためだけでなく、このために生じる起電力の内部
損失低下により実質的に高い電界が薬剤イオンに印加さ
れてドリフト速度が高まることによっても得られると考
えられる。このように本発明によれば、電気的に非常に
高抵抗であり、且つキャパシタンスの大きな皮脂層や角
質層の影響を実質的に除外してイオントフォレシスを行
うことができるので、単に低電圧駆動で皮膚損傷を回避
できるとか高い浸透効率が得られるというだけでなく、
一方向電圧印加によって生ずるといわれる電気分極の影
響を最小限に押さえることができる。

【００２３】（その３）図６は、本発明の更に別の実施
例における経皮投薬用素子の構造を示す図、（Ａ）は底
面図、（Ｂ）はＭ−Ｍ′断面図である。この素子は、図
１に示した素子の導電性鉱物１と導電性鉱物８とを短絡
する電気的経路、即ち外部導線８０に、容量９とダイオ
ード１０の並列負荷を挿入している。このタイプの素子
は皮接時に生ずる化学電池を電源とし、通電電流を単極
性パルス化することができる（特願平８−２４２４５
号）。素子サイズは３０×３０ｍｍ²とした。導電性鉱
物１は、自由表面がメッキ処理して形成した金属亜鉛で
ある厚さ３０μｍの鉄フィルムである。導電性鉱物８
は、表面が白金メッキされた厚さ３０μｍの鉄フィルム
である。分離用絶縁体２０は発砲ポリウレタンで厚み３
ｍｍ、絶縁体層２と中空絶縁体針４はポリカーボネート
製である。針長は約１．５ｍｍとなっている。薬剤分散
基材層３は０．１％ＮａＮ₃含有の硬質尿素クリームに
２％のＬ−アスコルビン酸を分散させたものである。容
量９は２０ｐＦ、ダイオード１０の逆耐圧は０．６Ｖで
ある。

【００２４】ＨＷＹ系ヘアレスラットの背部に導電性鉱
物１を圧接すると共に中空絶縁体針４を穿皮して絆創膏
で固定し、一定時間毎にビタミンＣの血中濃度を調べ
た。血中濃度は一群３匹とし、その平均値をとった。素
子装荷時、導電性鉱物１と導電性鉱物８との間で測定し
た起電圧のピーク値は０．８５Ｖであり周波数３００〜
３６０Ｈｇの鋸子状波パルス電流が観測された。比較の
ために、図６の素子から絶縁体層２及び中空絶縁体針４
のみを除き、それ以外は全く同じ材料、デザイン、サイ
ズで構成した経皮投薬用素子を作成し、ＨＷＹ系ヘアレ
スラットによるビタミンＣのイオントフォレシスを行っ
た。この場合も前記したと同様周波数３００〜３６０Ｈ
ｚの鋸菌状波パルス電流が回路に流れた。

【００２５】本実施例と比較例で得られたビタミンＣの
皮下浸透濃度を経時的に示したのが図７である。本実施
例及び比較例で用いたパルス周波数は、末梢神経シナプ
スの可塑性を高めて長期増強効果（ＬＴＰ効果）を発揮
し、以て皮膚の生理活性化を惹起する周波数帯に属す
る。図示してないが、同一材料、デザイン、サイズの直
流型経皮投薬用素子（容量９とダイオード１０から成る
並列負荷をはずした中空絶縁体針４なしの従来型素子）
を用いてビタミンＣを投与すると、３時間装荷した場合
比較例の約６０％しか浸透していないことがわかった。
図７から本実施例の素子は比較例の素子の２倍以上高い
浸透能力を示すことがわかる。また比較例では時間経過
と共に血中濃度が飽和していく傾向が示された。これは
皮膚表面のｐＨが経皮投与中に変化し、薬剤の等電点と
の差が小さくなった影響とも考えられる。しかるに本実
施例では５時間経過後も飽和はみられず、皮膚表面のｐ
Ｈ変化の影響が回避できる可能性を示している。

【００２６】以上の実施例を用いて本発明を詳しく述べ
たが、本発明は、上記実施例にとどまるものではない。
例えば穿皮する中空絶縁体針は金属製とし、その外側を
有機または無機の絶縁皮膜でコートしたものであっても
よい。また、穿皮する深さも原理的には角質層まで穿皮
すればよいので表面から０．５ｍｍ程度入れば最小限目
的を達成することができる。しかし、深く穿皮する程薬
剤の浸透速度が大きくなることも事実である。身体の深
部に局所投与したい場合には、例えば押圧式の注射（含
点滴）を用いると、穿刺する針径が太いので患者に苦痛
を与えるが、本発明の方法によれば針径は鍼灸で用いら
れる程度の外径で済むため、患者の苦痛は大幅に軽減さ
れる。また、生体電池起電力の大きさは基本的には、第
１の導電性鉱物の自由表面を形成するＡと第２の導電性
鉱物の自由表面を形成するＢとの電子親和力差によって
決められるが、本発明によれば、上記した各実施例の場
合より更に低い起電力しか惹起しないＡとＢの組み合わ
せを用いた場合でも高分子薬剤の浸透が可能となる。例
えば、ヒトインシュリンの場合、生体電池の外部回路で
測定してわずか０．１Ｖという低い電圧の経皮投薬用素
子を用いた場合でも経皮投薬させうることが確かめられ
た。通電電流をパルス化する電源として、上記実施例で
は生体電池を用いたが、勿論制御回路と共に外部電源を
用いることも可能である。この場合には鋸菌状波パルス
以外にも矩形波や三角波など様々な形状のパルスを用い
うることはいうまでもない。また、針４の数を複数個と
したが１個の例もありうる。また、針４のみを取り外し
可能とするとか、絶縁層と針とを含めて取り外し可能と
するとかの構造もある。更に、針４のある小領域（図３
の２１〜２４）用の針つき絶縁体層を作っておき、これ
を分散基材層３の下部にはりつける如きやり方もある。
更に、分離用絶縁体２０をなくして一様な基材層３にし
てもよい。但し、その際は、基材層３から薬剤が側部の
外側に逃げないような側部の絶縁体だけは残しておく。

【００２７】

【発明の効果】以上述べたように、本発明によれば、皮
膚に損傷を与えない程度の低起電力惹起の内部電源型イ
オントフォレシス素子を用いても、高分子薬剤を効率よ
く皮下浸透させうる。また、皮膚表面の物理的化学的作
用、例えばｐＨ変化の影響や皮脂層、角質層での薬剤の
化学的変化の影響を極小に抑制しつつ薬剤を効果的に経
皮吸収させうる。更に、正極／薬剤層／分離層／負極を
積層ワンシート化したディスポーザブル内部電源型経皮
投薬用素子において、極間分離が容易になり皮膚表面で
の極間接触による局所的通電停止事故を抑制することが
できて効率的な薬剤送達が可能となるという利点があ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の経皮投薬用素子を示す図である。

【図２】経皮投薬用素子の使用状況を示す図である。

【図３】本発明の実施の態様を示す図である。

【図４】実施例による薬剤皮内浸透効果を比較例の場合
と対比して示した図である。

【図５】別の実施例による薬剤浸透速度を比較例の場合
と対比して示した図である。

【図６】更に別の実施態様における経皮投薬用素子を示
す図である。

【図７】図６の経皮投薬用素子による薬剤浸透速度を比
較例の場合と対比して示した図である。

【符号の説明】

１ 導電性鉱物 ２ 絶縁体層 ３ 薬剤分散基材層 ４ 中空絶縁体針 ５ 表皮領域 ６ 皮脂層／角質層 ７ 顆粒層／有棘層／基底層領域 ８ 導電性鉱物 ９ 容量 １０ ダイオード １１ 絆創膏 ２０ 絶縁体 Ａ、Ｂ 金属または半導体

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 被浸透薬剤層と、 薬剤層の第１の表面側に積層され、薬剤層と反対側の面
   が皮接面となる絶縁層と、 絶縁層に設けられ、その中空部分が導電的に薬剤層につ
   ながり又はつながることが可能であって、且つその針部
   が皮接面から外部に突出する形状をなす、中空絶縁体針
   と、 絶縁層の皮接面に設けられ、皮接面の一部をなす、金属
   または半導体Ａから成る自由表面を有する第１の導電性
   鉱物と、 上記薬剤層の第２の表面側に接して設けられ、且つ第１
   の導電性鉱物と電気的につながり、前記Ａとは異なる電
   子親和力を有する金属または半導体Ｂから成る自由表面
   を有する第２の導電性鉱物と、 より成るイオントフォレシス型の経皮投薬用素子。
2. 【請求項２】 被浸透薬剤分散層と、 薬剤分散層の第１の表面側に積層され、薬剤分散層と反
   対側の面が皮接面となる絶縁層と、 絶縁層に設けられ、その中空部分が導電的に薬剤分散層
   につながり又はつながることが可能であって、且つその
   針部が皮接面から外部に突出する形状をなす、複数の中
   空絶縁体針と、 絶縁層の皮接面に設けられ、皮接面の一部をなす、金属
   または半導体Ａから成る自由表面を有する第１の導電性
   鉱物と、 上記薬剤分散層の第２の表面側に接して設けられ、且つ
   第１の導電性鉱物と電気的につながり、前記Ａとは異な
   る電子親和力を有する金属または半導体Ｂから成る自由
   表面を有する第２の導電性鉱物と、 より成るイオントフォレシス型の経皮投薬用素子。
3. 【請求項３】 上記中空絶縁体針の中空部分には、導電
   性液が充填及び又は薬剤層側を、針の突出先端側に比し
   て負圧とした構成とする請求項１又は２記載のイオント
   フォレシス型の経皮投薬用素子。
4. 【請求項４】 前記被浸透薬剤が陰イオンである場合に
   は第１の導電性鉱物が前記第２の導電性鉱物より低い電
   子親和力を持つ金属または半導体であり、前記被浸透薬
   剤が陽イオンである場合には前記第１の導電性鉱物が前
   記第２の導電性鉱物より高い電子親和力を持つ金属また
   は半導体である請求項１又は２記載の経皮投薬用素子。
5. 【請求項５】 前記中空絶縁体針が、穿皮時に表皮領域
   の顆粒層乃至基底層に達する程度の長さを有して成る請
   求項１又は２記載の経皮投薬用素子。
6. 【請求項６】 前記絶縁層が、一定の厚みを有する柔軟
   性絶縁体層と前記中空絶縁体針を具備した硬質絶縁体層
   との積層体から成る請求項１又は２記載の経皮投薬用素
   子。
7. 【請求項７】 前記第１の導電性鉱物が互いに分離され
   た複数本のストライプ状板として前記絶縁層上に配置さ
   れており、各ストライプ状板は非皮接領域で前記第２の
   導電性鉱物に電気的に接続されている請求項１又は２記
   載の経皮投薬用素子。
8. 【請求項８】 前記第１、第２の導電性鉱物とを非皮接
   領域でつなげる電気系路上に、通電電流を断続化してパ
   ルス化するための電気手段を設けてなる請求項１又は２
   記載の経皮投薬用素子。