JPH11130670A - 骨粗鬆症治療剤 - Google Patents
骨粗鬆症治療剤Info
- Publication number
- JPH11130670A JPH11130670A JP29408997A JP29408997A JPH11130670A JP H11130670 A JPH11130670 A JP H11130670A JP 29408997 A JP29408997 A JP 29408997A JP 29408997 A JP29408997 A JP 29408997A JP H11130670 A JPH11130670 A JP H11130670A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- therapeutic agent
- osteoporosis
- active ingredient
- geranylgeranoic
- Prior art date
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- Withdrawn
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 従来の骨粗鬆症治療剤よりも副作用が少な
く、安全性に優れており且つ経口投与も可能な骨粗鬆症
治療剤を提供する。 【解決手段】 有効成分として、一般式 【化１】 (式中 R は COOH、CH2OH 又は CH2NH2 基を意味し、n
は 0、1 又は 2 の整数を意味し、Me はメチル基を意味
する)にて示されるイソプレノイド化合物を使用する。
く、安全性に優れており且つ経口投与も可能な骨粗鬆症
治療剤を提供する。 【解決手段】 有効成分として、一般式 【化１】 (式中 R は COOH、CH2OH 又は CH2NH2 基を意味し、n
は 0、1 又は 2 の整数を意味し、Me はメチル基を意味
する)にて示されるイソプレノイド化合物を使用する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はイソプレノイド化合
物又はその塩を有効成分とする骨粗鬆症治療剤に係る。
物又はその塩を有効成分とする骨粗鬆症治療剤に係る。
【０００２】
【従来の技術】近年、我国は高齢化社会に移行しつつあ
り、これに伴って骨粗鬆症が社会的問題になっている。
骨粗鬆症とは破骨細胞による骨の破壊・吸収が骨芽細胞
による骨の形成を上廻り、その結果として全体の骨量が
減少する疾患である。骨粗鬆症の治療には、破骨細胞に
よる骨の破壊乃至吸収を抑制する薬物の投与が有効とさ
れており、現在エストロゲン、カルシトニン等が使用さ
れている。しかしながら、エストロゲンは生殖器におい
て癌を誘発する虞があり、カルシトニンはその投与方法
が筋肉内注射であるために長期に亘る投与が必要とされ
る骨粗鬆症の治療においては患者に与える負担が大きい
等の課題を有している。
り、これに伴って骨粗鬆症が社会的問題になっている。
骨粗鬆症とは破骨細胞による骨の破壊・吸収が骨芽細胞
による骨の形成を上廻り、その結果として全体の骨量が
減少する疾患である。骨粗鬆症の治療には、破骨細胞に
よる骨の破壊乃至吸収を抑制する薬物の投与が有効とさ
れており、現在エストロゲン、カルシトニン等が使用さ
れている。しかしながら、エストロゲンは生殖器におい
て癌を誘発する虞があり、カルシトニンはその投与方法
が筋肉内注射であるために長期に亘る投与が必要とされ
る骨粗鬆症の治療においては患者に与える負担が大きい
等の課題を有している。
【０００３】一方、最近においては骨粗鬆症の治療剤と
してビタミン K2 が注目を集めている。即ち、ビタミン
K2 は骨の形成を促進し、骨の破壊・吸収を抑制する作
用を有しており、その骨破壊吸収抑制作用はイソプレン
基を有する側鎖が破骨細胞形成抑制作用に関与すること
が報告されているのである。しかしながら、ビタミンK2
は血液凝固作用を有しており、従って殊にワーファリ
ンの投与を受けている患者には投与が禁忌である点に課
題がある。
してビタミン K2 が注目を集めている。即ち、ビタミン
K2 は骨の形成を促進し、骨の破壊・吸収を抑制する作
用を有しており、その骨破壊吸収抑制作用はイソプレン
基を有する側鎖が破骨細胞形成抑制作用に関与すること
が報告されているのである。しかしながら、ビタミンK2
は血液凝固作用を有しており、従って殊にワーファリ
ンの投与を受けている患者には投与が禁忌である点に課
題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】現在用いられている骨
破壊吸収抑制剤は、上記のように副作用や投与方法の点
に課題がある。従って、本発明の目的は従来の骨粗鬆症
治療剤よりも副作用が少なく且つ投与の際における患者
の負担が少ない骨粗鬆症治療剤を提供することにある。
破壊吸収抑制剤は、上記のように副作用や投与方法の点
に課題がある。従って、本発明の目的は従来の骨粗鬆症
治療剤よりも副作用が少なく且つ投与の際における患者
の負担が少ない骨粗鬆症治療剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は前記の課題
を解決するために、ビタミン K2 の側鎖構造に着目し、
経口投与可能な種々のイソプレノイド化合物について鋭
意検討を行った。その結果、ゲラニルゲラノイン酸等の
イソプレノイド化合物が強力な破骨細胞形成抑制作用を
有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
を解決するために、ビタミン K2 の側鎖構造に着目し、
経口投与可能な種々のイソプレノイド化合物について鋭
意検討を行った。その結果、ゲラニルゲラノイン酸等の
イソプレノイド化合物が強力な破骨細胞形成抑制作用を
有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】即ち、本発明による骨粗鬆症治療剤は、一
般式
般式
【化２】 (式中、R は COOH、CH2OH 又は CH2NH2 基を意味し、n
は 0、1 又は 2 の整数を意味し、Me はメチル基を意味
する)にて示されるイソプレノイド化合物又はその塩を
有効成分としていることを特徴としている。
は 0、1 又は 2 の整数を意味し、Me はメチル基を意味
する)にて示されるイソプレノイド化合物又はその塩を
有効成分としていることを特徴としている。
【０００７】本発明による骨粗鬆症治療剤の有効成分で
あるイソプレノイド化合物としてはゲラニルゲラニルア
ミン、ファルネシルアミン、ゲラニルアミン、ゲラニル
ゲラニオール、ゲラニルゲラノイン酸及びファルネソイ
ン酸を例示することができる。
あるイソプレノイド化合物としてはゲラニルゲラニルア
ミン、ファルネシルアミン、ゲラニルアミン、ゲラニル
ゲラニオール、ゲラニルゲラノイン酸及びファルネソイ
ン酸を例示することができる。
【０００８】上記のイソプレノイド化合物の内でゲラニ
ルゲラノイン酸は、その構造中にヨノン環を有していな
いが、レチノイン酸レセプターに対して結合能を示すの
で、非環式レチノイドと称されている。その構造はイソ
プレン基 4 単位と、末端のカルボキシル基からなって
おり、ビタミン K2 の側鎖と類似している。また、ゲラ
ニルゲラノイン酸誘導体は他のレチノイド、例えばビタ
ミン A とはその代謝経路が異なるために、その投与に
より生じる副作用が殆ど認められないことが臨床試験に
おいて明らかにされている ["N. Eng. J. Med.", Vol.
334, pages 1561 - 1567 (1966), における --Preventi
on of second primary tumors by anacyclic retinoid,
polyprenoic acid, in patients with hepatocellular
carcinoma-- なる報文]。これらのことより、ゲラニル
ゲラノイン酸誘導体は従来の骨粗鬆症治療薬と比較し
て、副作用の少ない化合物と云うことができる。
ルゲラノイン酸は、その構造中にヨノン環を有していな
いが、レチノイン酸レセプターに対して結合能を示すの
で、非環式レチノイドと称されている。その構造はイソ
プレン基 4 単位と、末端のカルボキシル基からなって
おり、ビタミン K2 の側鎖と類似している。また、ゲラ
ニルゲラノイン酸誘導体は他のレチノイド、例えばビタ
ミン A とはその代謝経路が異なるために、その投与に
より生じる副作用が殆ど認められないことが臨床試験に
おいて明らかにされている ["N. Eng. J. Med.", Vol.
334, pages 1561 - 1567 (1966), における --Preventi
on of second primary tumors by anacyclic retinoid,
polyprenoic acid, in patients with hepatocellular
carcinoma-- なる報文]。これらのことより、ゲラニル
ゲラノイン酸誘導体は従来の骨粗鬆症治療薬と比較し
て、副作用の少ない化合物と云うことができる。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明による骨粗鬆症治療剤とし
て使用されるイソプレノイド化合物は全て公知の化合物
であり、例えばゲラニルゲラノイン酸は市販のゲラニル
ゲラニオールから常法に従って容易に得ることができる
["Biochem. Biophys. Res.Commun.", Vol. 209, pages
66 - 72 (1995) における --Retinoid agonistactivit
ies of synthetic geranylgeranoic acid derivatives-
- なる報文]。
て使用されるイソプレノイド化合物は全て公知の化合物
であり、例えばゲラニルゲラノイン酸は市販のゲラニル
ゲラニオールから常法に従って容易に得ることができる
["Biochem. Biophys. Res.Commun.", Vol. 209, pages
66 - 72 (1995) における --Retinoid agonistactivit
ies of synthetic geranylgeranoic acid derivatives-
- なる報文]。
【００１０】破骨細胞の増殖並びに機能亢進が、骨粗鬆
症の病態発生の主要なメカニズムと考えられることか
ら、前記式で示されるイソプレノイド化合物を破骨細胞
の形成を観察する実験系に添加して、破骨細胞の形成に
与える効果を観察することにより、骨粗鬆症治療として
の効果を推定することができる。従って、マウス骨髄細
胞とマウス胎児頭頂骨より採取した骨芽細胞の共存培養
系に、活性型ビタミンD3、インターロイキン 1 又は副
甲状腺ホルモン等の骨吸収促進因子を添加し、酒石酸抵
抗性酸ホスファターゼ陽性の多核細胞 (破骨細胞) が形
成する際に、イソプレノイド化合物であるファルネソイ
ン酸 (R = COOH、n = 1)、ゲラニルゲラノイン酸(R = C
OOH、n = 2)、ゲラニルゲラニオール (R = CH2OH、n =
2)、ゲラニルアミン (R = CH2NH2、n = 0)、ファルネシ
ルアミン (R = CH2NH2、n = 1)、又はゲラニルゲラニル
アミン(R = CH2NH2、n = 2) を、0.1 又は 1μM の濃度
で添加し、破骨細胞の形成を観察したところ、骨吸収促
進因子の種類の如何に拘わらずに破骨細胞の形成が顕著
に抑制されることが判明した。しかも、破骨細胞の形成
を抑制したイソプレノイド化合物はビタミン K2 等と比
較すると少ない用量で効果が認められ、且つ副作用の少
ないことが判明したのである。
症の病態発生の主要なメカニズムと考えられることか
ら、前記式で示されるイソプレノイド化合物を破骨細胞
の形成を観察する実験系に添加して、破骨細胞の形成に
与える効果を観察することにより、骨粗鬆症治療として
の効果を推定することができる。従って、マウス骨髄細
胞とマウス胎児頭頂骨より採取した骨芽細胞の共存培養
系に、活性型ビタミンD3、インターロイキン 1 又は副
甲状腺ホルモン等の骨吸収促進因子を添加し、酒石酸抵
抗性酸ホスファターゼ陽性の多核細胞 (破骨細胞) が形
成する際に、イソプレノイド化合物であるファルネソイ
ン酸 (R = COOH、n = 1)、ゲラニルゲラノイン酸(R = C
OOH、n = 2)、ゲラニルゲラニオール (R = CH2OH、n =
2)、ゲラニルアミン (R = CH2NH2、n = 0)、ファルネシ
ルアミン (R = CH2NH2、n = 1)、又はゲラニルゲラニル
アミン(R = CH2NH2、n = 2) を、0.1 又は 1μM の濃度
で添加し、破骨細胞の形成を観察したところ、骨吸収促
進因子の種類の如何に拘わらずに破骨細胞の形成が顕著
に抑制されることが判明した。しかも、破骨細胞の形成
を抑制したイソプレノイド化合物はビタミン K2 等と比
較すると少ない用量で効果が認められ、且つ副作用の少
ないことが判明したのである。
【００１１】既述の式により示されるイソプレノイド化
合物を製剤化する場合に格別の制限はなく経口、又は非
経口的投与製剤とすることができる。非経口的投与形態
としては注射剤であることができ、この場合には公知の
方法に従い、無菌水、生理食塩水、ブドウ糖やその他の
補液を含む等張液に溶解することに調製することがで
き、これらは薬学的に許容される溶解助剤等を含有して
いることができる。
合物を製剤化する場合に格別の制限はなく経口、又は非
経口的投与製剤とすることができる。非経口的投与形態
としては注射剤であることができ、この場合には公知の
方法に従い、無菌水、生理食塩水、ブドウ糖やその他の
補液を含む等張液に溶解することに調製することがで
き、これらは薬学的に許容される溶解助剤等を含有して
いることができる。
【００１２】しかしながら、投与に伴う患者の負担をな
からしめるためには経口投与形態が好ましく、この場合
には常法に従い錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、懸濁剤等として製剤化され、錠剤の場合には賦
形剤として乳糖、澱粉、蔗糖、ステアリン酸マグネシウ
ム等を用いることができる。
からしめるためには経口投与形態が好ましく、この場合
には常法に従い錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、懸濁剤等として製剤化され、錠剤の場合には賦
形剤として乳糖、澱粉、蔗糖、ステアリン酸マグネシウ
ム等を用いることができる。
【００１３】本発明による骨粗鬆症治療剤における有効
成分の含有量乃至投与量は患者の年齢、症状、投与ルー
ト等を考慮に入れて適宜設定される。
成分の含有量乃至投与量は患者の年齢、症状、投与ルー
ト等を考慮に入れて適宜設定される。
【００１４】
【実施例等】次に、薬理試験例及び製剤例により本発明
を更に詳細に且つ具体的に説明する。薬理試験例 1 (イソプレノイド化合物による破骨細胞
形成抑制作用) 6 週齢の雄性 ddY マウスの脛骨より採取した骨髄細胞
(2×105) と、哺乳 1日齢の新生仔マウスの頭頂骨より
採取した骨芽細胞 (2×104) を、10nM の活性型ビタミ
ン D3 [1α,25-(OH)2D3] (オランダ国アムステルダム在
の Philips-Duphar 社製) の存在下に、10% 牛胎児血清
含有 α-MEM 培地 (米国バージニア州マクリーン在の F
low Laboratories 社製) にて 37℃、5% CO2 の条件下
で 6日間共存培養すると、多核の破骨細胞 (酒石酸抵抗
性酸ホスファターゼ陽性) が形成される ["Endocrinolo
gy", Vol. 123, pages 2600 - 2602 (1988) における--
Osteoblastic cells are involved in osteoclast form
ation-- なる報文]。
を更に詳細に且つ具体的に説明する。薬理試験例 1 (イソプレノイド化合物による破骨細胞
形成抑制作用) 6 週齢の雄性 ddY マウスの脛骨より採取した骨髄細胞
(2×105) と、哺乳 1日齢の新生仔マウスの頭頂骨より
採取した骨芽細胞 (2×104) を、10nM の活性型ビタミ
ン D3 [1α,25-(OH)2D3] (オランダ国アムステルダム在
の Philips-Duphar 社製) の存在下に、10% 牛胎児血清
含有 α-MEM 培地 (米国バージニア州マクリーン在の F
low Laboratories 社製) にて 37℃、5% CO2 の条件下
で 6日間共存培養すると、多核の破骨細胞 (酒石酸抵抗
性酸ホスファターゼ陽性) が形成される ["Endocrinolo
gy", Vol. 123, pages 2600 - 2602 (1988) における--
Osteoblastic cells are involved in osteoclast form
ation-- なる報文]。
【００１５】上記の共存培養系に、イソプレノイド化合
物を最終濃度が 1μM になるように添加した (ゲラニル
ゲラノイン酸の場合には 0.1 - 1μM)。その後 3 日毎
に培地を交換し、6 日後に培地を捨て、細胞表面を PBS
にて洗浄した後、10% ホルマリン含有 PBS で細胞を 5
分間固定した。更に、エタノールとアセトンの混合溶
液 (1 : 1) で再固定し、風乾後に酒石酸を含有する酸
性ホスファターゼ反応液により染色し、陽性であって且
つ核を 3 個以上含む多核細胞を破骨細胞として、顕微
鏡下で細胞数を計測した。同様の操作を 3 回行い、平
均値を測定値とすると共に、標準誤差を求めた。
物を最終濃度が 1μM になるように添加した (ゲラニル
ゲラノイン酸の場合には 0.1 - 1μM)。その後 3 日毎
に培地を交換し、6 日後に培地を捨て、細胞表面を PBS
にて洗浄した後、10% ホルマリン含有 PBS で細胞を 5
分間固定した。更に、エタノールとアセトンの混合溶
液 (1 : 1) で再固定し、風乾後に酒石酸を含有する酸
性ホスファターゼ反応液により染色し、陽性であって且
つ核を 3 個以上含む多核細胞を破骨細胞として、顕微
鏡下で細胞数を計測した。同様の操作を 3 回行い、平
均値を測定値とすると共に、標準誤差を求めた。
【００１６】結果は図 1 に示されている通りであり、
何れのイソプレノイド化合物も破骨細胞の形成を抑制し
た。殊にゲラニルゲラノイン酸は 0.1μM から 1μM の
濃度範囲で用量依存的に 1α,25-(OH)2D3 による破骨細
胞形成を抑制し、50% 有効濃度は 0.3μM であった。
何れのイソプレノイド化合物も破骨細胞の形成を抑制し
た。殊にゲラニルゲラノイン酸は 0.1μM から 1μM の
濃度範囲で用量依存的に 1α,25-(OH)2D3 による破骨細
胞形成を抑制し、50% 有効濃度は 0.3μM であった。
【００１７】尚、ビタミン K2 は 3μM で 10 nM の 1
α,25-(OH)2D3 による破骨細胞の形成を 75% 抑制する
旨報告されており (50% 有効濃度 : 2μM)["Bone", Vo
l. 16,pages 179 - 184 (1995) における --The inhibi
tory effectof vitamin K2 onbone resorption may be
related to its side chain-- なる報文]、これと比較
する場合にゲラニルゲラノイン酸の破骨細胞形成抑制効
果はビタミン K2 の約 7倍である。
α,25-(OH)2D3 による破骨細胞の形成を 75% 抑制する
旨報告されており (50% 有効濃度 : 2μM)["Bone", Vo
l. 16,pages 179 - 184 (1995) における --The inhibi
tory effectof vitamin K2 onbone resorption may be
related to its side chain-- なる報文]、これと比較
する場合にゲラニルゲラノイン酸の破骨細胞形成抑制効
果はビタミン K2 の約 7倍である。
【００１８】尚、ビタミン K2 の破骨細胞形成抑制作用
とゲラニルゲラノイン酸以外のイソプレノイド化合物の
破骨細胞形成抑制作用とを比較する場合に、ゲラニルゲ
ラニルアミンは約 3.3 倍、ゲラニルゲラニオール及び
ファルネシルアミンは約 2倍、ファルネソイン酸は約
1.5 倍であり、又ゲラニルアミンはほぼ同等である。
とゲラニルゲラノイン酸以外のイソプレノイド化合物の
破骨細胞形成抑制作用とを比較する場合に、ゲラニルゲ
ラニルアミンは約 3.3 倍、ゲラニルゲラニオール及び
ファルネシルアミンは約 2倍、ファルネソイン酸は約
1.5 倍であり、又ゲラニルアミンはほぼ同等である。
【００１９】薬理試験例 2 (急性毒性) ゲラニルゲラノイン酸を綿実油に溶解し、6 週齢の ddY
系雄性マウス (各群5 例) に体重 1 kg 当り 250、50
0、750 或いは 1000mg の用量で経口投与した。その
後、2 週間にわたりマウスの様子を観察したが何れの群
においても死亡例や異常症状は認められず、ゲラニルゲ
ラノイン酸の LD50 は 1000 mg/kg 以上であることが判
明した。従って、ゲラニルゲラノイン酸を有効成分とす
る本発明による骨粗鬆症治療剤は、使用安全性において
も優れている。
系雄性マウス (各群5 例) に体重 1 kg 当り 250、50
0、750 或いは 1000mg の用量で経口投与した。その
後、2 週間にわたりマウスの様子を観察したが何れの群
においても死亡例や異常症状は認められず、ゲラニルゲ
ラノイン酸の LD50 は 1000 mg/kg 以上であることが判
明した。従って、ゲラニルゲラノイン酸を有効成分とす
る本発明による骨粗鬆症治療剤は、使用安全性において
も優れている。
【００２０】 製剤例 1 (カプセル剤) 下記の諸成分を配合し、常法によりカプセル剤を調製した。 ゲラニルゲラノイン酸 300 mg 綿実油 300 mg (1 カプセル当り : 0.8ml)
【００２１】 製剤例 2 (錠剤) 下記の諸成分を配合し、常法により錠剤を調製した。 ゲラニルゲラノイン酸 100 mg 乳糖 50 mg 澱粉 145 mg タルク 4 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg (1 錠当り : 300mg)
【００２２】
【発明の効果】イソプレノイド化合物又はその塩を有効
成分とする本発明による骨粗鬆症治療剤は、非経口投与
のみならず経口投与も可能であるために、筋肉注射を強
いられていた患者の負担を大幅に軽減することができ
る。更に、イソプレノイド化合物は近年骨粗鬆症の治療
剤として注目されているビタミン K2 に勝る破骨細胞形
成抑制作用を有し、従来の骨粗鬆症の治療剤と比較して
副作用が少ない点において優れている。
成分とする本発明による骨粗鬆症治療剤は、非経口投与
のみならず経口投与も可能であるために、筋肉注射を強
いられていた患者の負担を大幅に軽減することができ
る。更に、イソプレノイド化合物は近年骨粗鬆症の治療
剤として注目されているビタミン K2 に勝る破骨細胞形
成抑制作用を有し、従来の骨粗鬆症の治療剤と比較して
副作用が少ない点において優れている。
【図１】イソプレノイド化合物が、破骨細胞の形成に及
ぼす影響を検討した結果を示すグラフである
ぼす影響を検討した結果を示すグラフである
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大石 誠子 愛知県犬山市天神町１−17しろひがしマン ション１棟305号 (72)発明者 四童子 好広 愛知県犬山市松本町４−109アルカサル305 (72)発明者 鈴木 建彦 愛知県春日井市小野町１−77丈栄ハイツ 305号
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 (式中、R は COOH、CH2OH 又は CH2NH2 基を意味し、n
は 0、1 又は 2 の整数を意味し、Me はメチル基を意味
する)にて示されるイソプレノイド化合物又はその塩を
有効成分とする、骨粗鬆症治療剤。 - 【請求項２】 イソプレノイド化合物がゲラニルゲラニ
ルアミン、ファルネシルアミン、ゲラニルアミン、ゲラ
ニルゲラニオール、ゲラニルゲラノイン酸及びファルネ
ソイン酸から選択された少なくとも 1 種類の物質であ
ることを特徴とする、請求項 1 に記載の骨粗鬆症治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29408997A JPH11130670A (ja) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | 骨粗鬆症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29408997A JPH11130670A (ja) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | 骨粗鬆症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11130670A true JPH11130670A (ja) | 1999-05-18 |
Family
ID=17803151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29408997A Withdrawn JPH11130670A (ja) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | 骨粗鬆症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11130670A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010002012A (ko) * | 1999-06-10 | 2001-01-05 | 오기봉 | 이형성 진균의 형태전환 제어용 약제학적 조성물 및 그를 이용한 이형성 진균의 형태전환 제어방법 |
| WO2001022963A1 (en) * | 1999-09-27 | 2001-04-05 | Merck & Co., Inc. | Method of preventing osteoporosis |
| US6350453B1 (en) | 1999-05-24 | 2002-02-26 | American River Nutrition, Inc. | Tocotrienols and geranylgeraniol from Bixa orellana byproducts |
| US6432931B1 (en) | 1998-06-24 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| JPWO2002078689A1 (ja) * | 2001-03-30 | 2004-07-15 | 日清オイリオ株式会社 | 骨代謝改善剤 |
| JP2010088442A (ja) * | 2001-12-11 | 2010-04-22 | Soc Des Produits Nestle Sa | 骨成長の促進及び骨健康の維持のための組成物 |
-
1997
- 1997-10-27 JP JP29408997A patent/JPH11130670A/ja not_active Withdrawn
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