JPH107660A - 多剤耐性の調節剤である置換イミダゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】多剤耐性癌細胞を化学療法剤に対して増感させ
ることにより、癌治療に薬理学的に有効な効果を与える
化合物を提供する。 【解決手段】下記式 ［式中、Ｒ₁ は置換アルキル、置換アルケニルなど、Ｒ
₂ 及びＲ₃ はアリール、Ｒ₄ は水素、置換アルキル、置
換アルケニルなどを示す］で示される化合物又は医薬と
して許容されるその塩、エステル又はプロドラック。化
合物の具体例一例を示すと、Ｒ₁ が４−ヒドロキシフェ
ニルであり、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ がフェニルである化合
物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及びプ
ロドラックになる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なイミダゾー
ル誘導体、該誘導体を含有する新規な医薬組成物、それ
らの使用方法、及び、それらの製造方法に関する。この
ような化合物は、多剤耐性細胞の癌化学療法剤に対する
感受性を回復するために薬理学的に有効である。

【０００２】

【従来の技術】悪性の血液腫瘍及び固体腫瘍の治療にお
ける重大な問題は、化学療法剤に耐性の腫瘍細胞が出現
すること及び患者の疾患が後で再発することである（Ｂ
ｒａｄｌｅｙら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４９：２７９
０−２７９６，１９８９；Ｒａｄｅｒｅｒ ａｎｄ Ｓ
ｃｈｅｉｔｈａｕｒｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ ７２：３５５
３−３５６３，１９９３）。形質転換した腫瘍細胞は多
くの薬剤に対して臨床的に耐性を示す傾向があり、この
ような耐性があると癌患者はいかなる抗腫瘍剤にも反応
できなくなる。多数の化学療法剤に耐性の細胞は、最初
の発病で出現することもあり（固有耐性）または再発時
に出現することもある（獲得耐性）。これらの現象はい
ずれも多剤耐性（ＭＤＲ）として知られている。抗ガン
剤の細胞内蓄積を減少させるようなＭＤＲは腫瘍細胞の
ある種の変性に関連しており、これらの変性の結果とし
て、膜透過率の低下、エネルギー依存性流出メカニズム
を介して細胞から除去される薬剤の増加、などが生じ
る。このメカニズムの研究に伴って、化学療法剤耐性を
与える能力を有しているいくつかの遺伝子のキャラクタ
リゼーションに成功した。これらの遺伝子の１つ、Ｐ−
糖タンパク質またはＭＤＲ１遺伝子は、その超発現によ
って、いずれも重要な化学療法剤であるアントラサイク
リン、ビンカアルカロイド及びポドフィリンに対する耐
性を出現させ得るので、特に重要な関係を有することが
判明した。ＭＤＲ１は、ＡＴＰ依存性流出ポンプとして
作用し、多数の非近縁有機化合物を細胞から運び出す１
７０ｋＤａの膜糖タンパク質（ｇｐ−１７０またはＰｇ
ｐ）をコードしている（Ｊｕｒａｎｋａら，ＦＡＳＥＢ
Ｊ．３：２５８３−２５９２，１９８９）。ｇｐ−１
７０の発現レベルが薬剤耐性の程度と相関関係を有する
ことが判明した（Ｒａｄｅｒｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｅｉ
ｔｈａｕｒｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ７２：３５５３−３５６
３，１９９３）。ｇｐ−１７０は、抗新生物薬の全範囲
を包含する構造的に非近縁の多様な化合物を能動的に排
除するポンプとして作用すると考えられる。別のＡＴＰ
依存性膜流出ポンプであるＭＲＰ遺伝子の産物も、他の
ＡＴＰ依存性メカニズム及び酵素メカニズムを有するこ
とによってＭＤＲ現象に関与していた（Ｋｒｉｓｈｎａ
ｍａｃｈａｒｙ ａｎｄ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．５３：３６５８−３６６１，１９９３）。

【０００３】有効な抗腫瘍化学療法剤であることが証明
され且つ対応するＭＤＲが観察されている薬剤として
は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テ
ニポシド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウ
ノルビシン、プリアマイシン（ミトラマイシン）及びア
クチノマイシンＤがある（Ｊｏｎｅｓら，Ｃａｎｃｅｒ
（Ｓｕｐｐｌ）７２：３４８４−３４８８，１９９
３）。多くの腫瘍は本質的に多剤耐性であるが（例えば
結腸及び腎臓の腺癌）、他の腫瘍は治療中にＭＤＲを獲
得する（例えば神経芽腫及び小児白血病）。

【０００４】いくつかのＭＤＲ腫瘍細胞に対した正常な
薬剤感受性を部分的に回復させるかまたはときには完全
に回復させ得る構造的に多様な種々の物質が同定され
た。これらの化学増感物質はｇｐ−１７０を妨害する能
力を有するので薬剤流出の増加を逆転させる効果を有し
ていると推測される。これらの物質としては、カルシウ
ムチャンネルブロッカー（例えばベラパミル及びニフェ
ジピン）、カルモジュリン阻害物質（例えば、トリフル
オペラジン）、抗生物質（例えば、エリスロマイシ
ン）、心血管薬（例えば、キニジン）、アントラサイク
リン及びビンカアルカロイドの細胞非障害性類縁体、臨
床的に有効な免疫抑制剤シクロスポリンＡ（及びその類
縁体）及びＦＫ−５０６（及びその類縁体）並びにシク
ロペプチドの誘導体がある（Ｌｕｍら，Ｃａｎｃｅｒ
（Ｓｕｐｐｌ）７２：３５０２−３５１４，１９９
３）。しかしながら現時点では、これらの物質はいずれ
も他の器官系に対して有意な薬理学的作用を有するの
で、癌治療用の化学療法指標としては有力な役割を果た
していない。ＭＤＲを逆転させるために有効な治療薬
は、膜ポンプに対する効力を有しており同時に有意な毒
性及び他の非特異的薬理作用を有していないことが必要
である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ドキソルビ
シン（ＤＯＸ）、タキソール、ビンブラスチン（ＶＬ
Ｂ）のような抗癌化学療法剤に耐性の腫瘍細胞の感受性
を増加させ、多剤耐性細胞の感受性を増進するために有
効な新規な置換イミダゾール誘導体のファミリーを記載
している。これらの化合物は、ＭＤＲ腫瘍細胞の耐性を
減少させ、ＤＯＸ、タキソール及びＶＬＢのような抗腫
瘍薬に対する細胞の感受性を増強する効果を有してい
る。これらの化合物は、癌の化学療法において広汎な用
途を有すると期待されている。

【０００６】従って、本発明の１つの目的は、多剤耐性
腫瘍細胞を抗新生物薬に対して増感させるべく十分な活
性を有する化合物を提供することである。

【０００７】本発明の付加的な目的は、本発明の新規な
化合物を用いて多剤耐性腫瘍細胞を増感させる方法を提
供することである。

【０００８】別の目的は、抗腫瘍化学療法剤の投与前、
投与時または投与後に十分な量の本発明化合物を投与す
ることによってＭＤＲまたは薬剤感受性腫瘍細胞を治療
する方法を提供することである。

【０００９】別の目的は、抗腫瘍化学療法剤に対する腫
瘍細胞の感受性を増加させ、従って抗癌化学療法剤に感
受性であるがこのような化学療法に耐性になった腫瘍の
治療に使用できる医薬組成物を提供することである。

【００１０】上記及びその他の目的は以下の記載より明
らかであろう。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明の新規な化合物は
一般式：

【００１２】

【化２】

【００１３】を有しており、多剤耐性腫瘍細胞に対する
感受性を回復させ得る。

【００１４】本発明の１つの主題は、多剤耐性腫瘍細胞
を抗新生物薬に対して増感させるべく十分な活性を有す
る化合物を提供することである。

【００１５】本発明の付加的な主題は、本発明の新規な
化合物を用いて多剤耐性腫瘍細胞を増感させる方法を提
供することである。

【００１６】別の主題は、抗腫瘍化学療法剤の投与前、
投与時または投与後に十分な量の本発明の化合物を投与
することによってＭＤＲまたは薬剤感受性腫瘍細胞を治
療する方法を提供することである。

【００１７】別の主題は、抗腫瘍化学療法剤に対する腫
瘍細胞の感受性を増加させ、従って抗癌化学療法剤に感
受性であるがこのような化学療法に耐性になった腫瘍の
治療に使用できる医薬組成物を提供することである。

【００１８】本発明は、一般式１：

【００１９】

【化３】

【００２０】〔式中、Ｒ₁ は、（ａ）置換Ｃ_1-11アルキ
ルまたは置換Ｃ_2-11アルケニルを示し、その置換基が、
水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ
_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、フェニル−
Ｃ_1-6 アルキルオキシ、フェニル−Ｃ_1-6 アルキルチオ
及びフェニル−Ｃ_1-6 アルキルアミノから成るグループ
から選択されているか、（ｂ）アリール−Ｃ_0-11−アル
キルを示し、そのアリール基が、フェニル、ナフチル、
ピリジル、フリル、ピリル、チエニル、イソチアゾリ
ル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリ
ル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリ
ル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イン
ドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イ
ソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチア
ゾリル及びベンズオキサゾリルから成るグループから選
択されているか、または、モノ−、ジ−及びトリ−置換
−アリール−Ｃ_0-11−アルキルを示し、そのアリール基
が前記と同義であって且つその置換基が独立に、（ａ）
トリフルオロメチル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）ハロ、
（ｄ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２
−フェニルエチニル、２−フェニルエチル（ここでフェ
ニル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ
_1-4 アルキルオキシによって任意にモノ−またはジ−置
換されている）、（ｅ）カルボキシ、（ｆ）アミノ、
（ｇ）置換または未置換のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキルアミ
ノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボ
ニルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6
アルコキシカルボニル（ここで置換基は、アミノ、カル
ボキシ、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ
_1-6 アルキルアミノ及びジ−（Ｃ_1-6 ）アルキルアミノ
から成るグループから選択されている）、（ｈ）Ｃ_1-11
ＣＯ₂ Ｒ₅ 、Ｃ_1-11ＣＯＮＨＲ₅ 、トランス−ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯ₂ Ｒ₅ またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ₅
（ここで、Ｒ₅ は水素、Ｃ_1-11アルキルまたはフェニル
Ｃ_1-11アルキルである）、（ｉ）カルボキシメチレンオ
キシ、及び、（ｊ）Ｃ_1-6 アルコキシカルボニルメチレ
ンオキシ、から選択されており、Ｒ₂ 及びＲ₃ の各々は
独立に、アリールを示す、そのアリール基が前記のＲ₁
の定義と同義であるか、または、モノ−、ジ−及びトリ
−置換アリールを示し、その置換基が、ヒドロキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アル
キルアミノ、ジ−（Ｃ_1-6 アルキル）−アミノ、フェニ
ル−Ｃ_1-6 アルキルアミノ及びジ−（フェニル−Ｃ_1-6
アルキル）アミノから独立に選択されており、Ｒ₄ は、
（ａ）水素を示すか、（ｂ）置換Ｃ_1-11アルキルまたは
Ｃ_2-11アルケニルを示し、その置換基が、水素、ヒドロ
キシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチ
オ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、フェニル−Ｃ_1-6 アルキル
オキシ、フェニル−Ｃ_1-6 アルキルチオ、フェニル−Ｃ
_1-6 アルキルアミノ、カルボキシ及びＣ_1-6 アルコキシ
カルボニルから成るグループから選択されているか、ま
たは、（ｃ）アリールＣ_0-11アルキルを示し、そのアリ
ール基が、前記のＲ₁ の定義と同義であるか、または、
モノ−、ジ−及びトリ−置換−アリールＣ_0-11−アルキ
ルを示し、そのアリールが前記と同義であり且つその置
換基が、Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-6 ア
ルキルアミノ、アミノＣ_1-6 アルキル、カルボキシ及び
カルボキシＣ_1-6アルキルから独立に選択されている〕
で示される化合物または医薬として許容されるその塩、
エステルもしくはプロドラッグを包含する。

【００２１】

【発明の実施の形態】好適例は、式中の、Ｒ₁ が、アリ
ール基を示し、そのアリール基が、フェニル、ナフチ
ル、ピリジル、フリル、ピリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、ピリミジル、キノリル、イソ
キノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル及び
ベンズオキサゾリルから成るグループから選択されてい
るか、または、モノ−及びジ−置換−アリールを示し、
そのアリール基が前記と同義であり且つその置換基が独
立に、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）ハロ、（ｃ）フェニ
ル、トランス−２−フェニルエテニル（ここでフェニル
基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ_1-4
アルキルオキシによって任意にモノ−またはジ−置換さ
れている）、（ｄ）カルボキシ、（ｅ）アミノ、（ｆ）
置換または未置換のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオ
キシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ
_1-6 アルコキシカルボニル（ここで置換基は、アミノ、
カルボキシ、Ｃ_1-3 アルコキシ、Ｃ_1-3 アルキルチオ、
Ｃ_1-3 アルキルアミノ及びジ−（Ｃ_1-3 ）アルキルアミ
ノから成るグループから選択されている）、（ｇ）トラ
ンス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ Ｒ₅ またはトランス−ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯＮＨＲ₅ （ここで、Ｒ₅ は水素またはＣ_1-6 アル
キルである）、（ｈ）カルボキシメチレンオキシ、及
び、（ｉ）Ｃ_1-6 アルコキシカルボニルメチレンオキ
シ、から選択されており、Ｒ₂ 及びＲ₃ の各々は独立
に、フェニルを示すか、または、モノ−及びジ−置換フ
ェニルを示し、その置換基が独立に、ヒドロキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アル
キルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ _1-6 アル
キルアミノ及びジ−（Ｃ_1-6 アルキル）−アミノから選
択されており、Ｒ₄ は、水素を示すか、または、置換Ｃ
_1-6 アルキルを示し、その置換基が、水素、ヒドロキ
シ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチ
オ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、カルボキシ及びＣ_1-6 アル
コキシカルボニルから成るグループから選択されている
か、または、モノ−もしくはジ−置換アリールＣ_0-3 ア
ルキルを示し、そのアリール基が、フェニル、ピリジ
ル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル及び
オキサゾリルから成るグループから選択されており且つ
その置換基が独立に、水素、Ｃ_1-6 アルキル、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキルオキ
シ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、アミノＣ_1-6アル
キル、カルボキシ及びカルボキシＣ_1-6 アルキルから選
択されている〕であることを特徴とする化合物である。

【００２２】より好ましいグループは、式中の、Ｒ
₁ が、モノ−またはジ−置換フェニルを示し、その置換
基が、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）トランス−２−フェニ
ルエテニル（ここでフェニル基は、ヒドロキシ、ハロ、
Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ_1-4 アルキルオキシによって任
意にモノ−またはジ−置換されている）、（ｃ）カルボ
キシ、（ｄ）置換または未置換のＣ_1-4 アルキル、Ｃ
_1-4 アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、Ｃ_1-4 アル
キルアミノ、Ｃ_1-4 アルコキシカルボニル（ここで置換
基は、アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-3 アルコキシ、Ｃ_1-3
アルキルチオ、Ｃ_1-3 アルキルアミノ及びジ−
（Ｃ_1-3 ）アルキルアミノから成るグループから選択さ
れている）、（ｅ）トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ Ｒ₅ ま
たはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ₅ （ここでＲ
₅ は、水素またはＣ_1-4 アルキルである）、（ｆ）カル
ボキシメチレンオキシ、及び、（ｇ）Ｃ_1-4 アルコキシ
カルボニルメチレンオキシ、から成るグループから選択
されており、Ｒ₂ 及びＲ₃ の各々は独立に、フェニルを
示すか、または、モノ−置換フェニルを示し、その置換
基が、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3 アルキルオキシ、アミ
ノ、Ｃ_1-3 アルキルアミノ及びジ−（Ｃ_1-3 アルキル）
−アミノから独立に選択されており、Ｒ₄ は、水素を示
すか、または、置換Ｃ_1-6 アルキルを示し、その置換基
が、水素、カルボキシ及びＣ_1-3 アルコキシカルボニル
から成るグループから選択されているか、または、モノ
−置換アリールＣ_0-3 アルキルを示し、そのアリール基
が、フェニル、ピリジル及びイミダゾリルから成るグル
ープから選択され且つその置換基が独立に、水素、Ｃ
_1-4 アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハ
ロ、Ｃ_1-4 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルア
ミノ、カルボキシ及びカルボキシＣ_1-4 アルキルから選
択されている〕であることを特徴とする化合物から成
る。

【００２３】本発明の新規な化合物の非限定例として以
下の化合物がある。

【００２４】２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，
４，５−トリフェニル−イミダゾールトリフルオロ酢酸
塩、１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
４，５−ジ−（４−メトキシフェニル）−イミダゾール
トリフルオロ酢酸塩、２−（４−カルボキシフェニル）
−４，５−ジ−〔４−（ジメチルアミノ）−フェニル〕
−１（Ｈ）−イミダゾール、４，５−ジ−〔４−（ジメ
チルアミノ）−フェニル〕−２−〔４−（メトキシカル
ボニル）−フェニル〕−１（Ｈ）−イミダゾール、２−
（４−カルボキシフェニル）−４，５−ジ−〔４−（ジ
メチルアミノ）−フェニル〕−１−（ｎ−ヘキシル）−
イミダゾール、４，５−ジ−〔４−（ジメチルアミノ）
−フェニル〕−１−（ｎ−ヘキシル）−２−〔４−（メ
トキシカルボニル）−フェニル〕−イミダゾール、２−
〔４−（ｔｒａｎｓ−２−カルボキシエテニル）−フェ
ニル〕−４，５−ジ−〔４−（ジメチルアミノ）−フェ
ニル〕−１（Ｈ）−イミダゾール、４，５−ジ−〔４−
（ジメチルアミノ）−フェニル〕−２−｛４−〔ｔｒａ
ｎｓ−（２−メトキシカルボニル）−エテニル〕−フェ
ニル｝−１（Ｈ）−イミダゾール、４，５−ジ−〔４−
（ジメチルアミノ）−フェニル〕−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１（Ｈ）−イミダゾール、４，５−ジ−
〔４−（ジメチルアミノ）−フェニル〕−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−（２−フェニルエチル）−イ
ミダゾール、２−（４−カルボキシフェニル）−４，５
−ジ−〔４−（ジメチルアミノ）−フェニル〕−１−
（２−フェニルエチル）−イミダゾール、２−〔４−
（ｔｒａｎｓ−２−カルボキシエテニル）−フェニル〕
−４，５−ジ−〔４−（ジメチルアミノ）−フェニル〕
−１−（２−フェニルエチル）−イミダゾール、４，５
−ジ−（４−メトキシフェニル）−２−｛４−〔ｔｒａ
ｎｓ−（２−メトキシカルボニル）−エテニル〕−フェ
ニル｝−１−〔５−（メトキシカルボニル）−ｎ−ペン
チル〕−イミダゾール、２−（ｔｒａｎｓ−４−スチル
ベニル）−１−〔３−（イミダゾル−１−イル）−ｎ−
プロピル〕−４，５−ジ−（４−メトキシフェニル）−
イミダゾール、４，５−ジ−〔４−（ジメチルアミノ）
−フェニル〕−２−｛４−〔ｔｒａｎｓ−（２−メトキ
シカルボニル）−エテニル〕−フェニル｝−１−〔５−
（メトキシカルボニル）−ｎ−ペンチル〕−イミダゾー
ル、４，５−ジ−（４−メトキシフェニル）−２−｛４
−〔３−（ジメチルアミノ）−プロピルオキシ〕−フェ
ニル｝−１−（ｎ−ヘキシル）−イミダゾール、４，５
−ジ−（４−メトキシフェニル）−２−｛４−〔３−
（ジメチルアミノ）−プロピルオキシ〕−フェニル｝−
１−〔３−（イミダゾル−１−イル）−ｎ−プロピル〕
−イミダゾール。

【００２５】本文中で使用された「アルキル」なる用語
は、特定された数の炭素原子を有する分枝状及び直鎖状
の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル（Ｍｅ）、エチ
ル（Ｅｔ）、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソ−プロピル
（ｉ−Ｐｒ）、イソ−ブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−
ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イ
ソ−ペンチルなど、並びに、特定された数の炭素原子を
有する飽和脂環式炭化水素基、例えばシクロペンチル、
シクロヘキシル、などを意味する。「アルキルオキシ」
（または「アルコキシ」）なる用語は、酸素ブリッジを
介して結合された指定数の炭素原子を有するアルキル
基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、な
どを意味する。「アルケニル」なる用語は、鎖に沿った
任意の安定点に形成され得る１つ以上の炭素−炭素二重
結合を有する直鎖状または分枝状の立体配置を有する炭
化水素基、例えばエテニル、プロペニルすなわちアリ
ル、ブテニル、ペンテニル、１，５−オクタジエニル、
などを意味する。炭素−炭素二重結合はシス形またはト
ランス形の立体配置を有し得る。

【００２６】「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨードを意味する。

【００２７】「プロドラッグ」なる用語は、ｉｎ ｖｉ
ｖｏで活性が亢進される化合物を意味する。

【００２８】構造中に塩基性または酸性の基が存在す
る、式１の化合物の医薬として許容される塩も本発明の
範囲内に包含される。−ＣＯＯＨ及びＰ（Ｏ）（ＯＨ）
₂ のような酸性置換基が存在する場合、剤形の形成に適
したアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリ
ウム、カリウムなどの塩を形成し得る。医薬として許容
される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、第一
級、第二級及び第三級アミン、天然に産生する置換アミ
ンのような置換アミン並びに環状アミンの塩があり、ま
た、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、ジエ
チルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメ
チルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジ
アミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミ
ン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミ
ン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
ロメタミン、などのような塩基性イオン交換樹脂があ
る。アミノのような塩基性基またはピリジルのような塩
基性ヘテロアリール基が存在する場合、塩酸塩、臭化水
素酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、パモ酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのような酸性
塩を剤形の形成に使用し得る。

【００２９】また、−ＣＯＯＨまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）₂ が存在する場合には、メチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ピバロイルオキシメチルなどの医薬として許容され
るエステル、及び、徐放性製剤またはプロドラッグ製剤
として使用できるように溶解度特性または加水分解特性
を改質する当業界で公知のエステルを使用し得る。

【００３０】更に、本発明の化合物のいくつかは、水ま
たは常用の有機溶媒と共に溶媒和物を形成し得る。この
ような溶媒和物は本発明の範囲に包含される。

【００３１】「治療有効量」なる用語は、研究者、獣
医、開業医またはその他の臨床医によって期待されたよ
うな生物学的または医学的応答を組織、系、動物または
ヒトにおいて誘発する薬物または医薬の量を意味する。

【００３２】本発明の化合物は固相合成法または溶液相
合成法を用いて有利に調製できる。これらの２つの方法
を以下に概説しその反応スキームを図示する。合成方法
では入手容易な出発物質及び試薬並びに常用の合成手順
を適宜使用する。これらの反応ではまた、詳細には記載
しないが通常の知識をもつ当業者には公知の変法を利用
することも可能である。

【００３３】スキーム１及び４に示す固相法は、固体支
持体上のアルデヒドリンカーまたはＦＭＯＣ−アミノ酸
リンカーを使用している。

【００３４】アルデヒドリンカーを使用する固相法（ス
キーム１）では、一般式３の固体支持体に結合したアリ
ールアルデヒドと一般式１の１，２−ジアリールエタン
ジオンとを一般式２のアミン（Ｒ₄ ＮＨ₂ ）と酢酸アン
モニウムとの存在下で反応させることによって本発明の
置換イミダゾールを合成し、次いでトリフルオロ酢酸に
よって固体支持体から所望の置換イミダゾールを開裂す
ることによって一般式４の化合物を得る。一般式３の固
体支持体はカルボキシアルデヒド樹脂またはアルコキシ
アルデヒド樹脂から成る。

【００３５】スキーム１

【００３６】

【化４】

【００３７】一般式３のカルボキシアルデヒド樹脂の合
成をスキーム２に示す。この合成には、Ｌｕら，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６：３４３３，１９８１に記載され
た方法を使用する。典型的な手順としては、１３０ｍｌ
の無水溶媒中で６ミリモル（１当量）のワング（Ｗａｎ
ｇ）樹脂（Ｓ．Ｓ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．９５：１３２８，１９７３）を反応させる
（結合に先立って樹脂を適当な溶媒中で２時間以上膨潤
させる必要がある。カルボキシアルデヒドリンカーの溶
解度に基づいて溶媒を選択する）。溶媒としては、ジク
ロロメタン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用し得る。この混合物
に、１８ミリモルの適当なカルボキシアルデヒド（３当
量）と１８ミリモル（３当量）のジシクロヘキシルカル
ボシイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイ
ミド（ＤＩＣ）と６ミリモル（１当量）の４−ジメチル
アミノピリジンとを添加する。混合物を室温で４８時間
磁気撹拌する。次いで上清を濾別し、樹脂をＤＭＦ（５
００ｍｌ）、メタノール（５００ｍｌ）、ジクロロメタ
ン（５００ｍｌ）及びメタノール（５００ｍｌ）で完全
に洗浄する。ポリマーを減圧下（０．１ｍｍＨｇ）で２
４時間乾燥する。１００ｍｇの樹脂をジクロロメタン中
の２０％トリフルオロ酢酸溶液で室温で２０分間開裂さ
せることによって結合効率を測定する。結合効率が低い
（＜７０％）の場合には、処理手順を繰り返す。

【００３８】スキーム２

【００３９】

【化５】

【００４０】また、Ｗａｎｇ樹脂に代わる固体支持体と
して、Ｔｅｎｔａｇｅｌ ＰＨＢ樹脂（Ｅ．Ｂａｙｅ
ｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．
３０：１１３−１２９，１９９１）にカルボキシアルデ
ヒドを結合させてもよい。典型的な手順としては、１３
ｍｌの無水溶媒中で０．２４ミリモル（１当量）のＴｅ
ｎｔａｇｅｌ ＰＨＢ樹脂を反応させる（結合に先立っ
て樹脂を適当な溶媒中で２時間以上膨潤させる必要があ
る。カルボキシアルデヒドリンカーの溶解度に基づいて
溶媒を選択する）。溶媒としては、ジクロロメタン、テ
トラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
を使用し得る。この混合物に、１．２ミリモル（５当
量）の適当なカルボキシアルデヒドと１．２ミリモル
（５当量）のジイソプロピルカルボジイミドと０．２４
ミリモルの４−ジメチルアミノピリジンとを添加する。
混合物を室温で２４時間磁気撹拌する。次いで上清を濾
別し、樹脂を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）、メタノール（１
００ｍｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）及びメタノ
ール（１００ｍｌ）で完全に洗浄する。ポリマーを減圧
下（０．１ｍｍＨｇ）で２４時間乾燥する。１００ｍｇ
の樹脂をジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢酸溶
液で室温で２０分間開裂させることによって結合効率を
測定する。

【００４１】樹脂の製造に使用したカルボキシアルデヒ
ドリンカーの実例及び結合効率を以下に示す。

【００４２】

【化６】

【００４３】一般式３のアルコキシアルデヒド樹脂の合
成をスキーム３に示す。この合成では、Ｒｉｃｈｔｅｒ
ａｎｄ Ｇａｄｅｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．３５：４７０５（１９９４）に記載の方法を使用
する。典型的な手順としては、４−エチルモルフォリン
（５ｍｌ）中の１ミリモル（１当量）のＷａｎｇ樹脂と
３ミリモル（３当量）の適当なアルコキシアルデヒドと
を３ミリモル（３当量）のトリフェニルホスフィンの存
在下で反応させる。フラスコを０℃に冷却し、３ミリモ
ル（３当量）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート
（ＤＩＡＤ）を混合物に滴下する。反応物を音波処理浴
に入れて２３℃で１時間処理する。音波処理後に混合物
を室温で１６時間磁気撹拌する。次いで上清を濾別し、
樹脂を酢酸（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、ジ
クロロメタン（５０ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）
で完全に洗浄する。ポリマーを減圧下（０．１ｍｍＨ
ｇ）で２４時間乾燥する。１００ｍｇの樹脂をジクロロ
メタン中の２０％トリフルオロ酢酸溶液で室温で２０分
間開裂させることによって結合効率を測定する。結合効
率が低い（＜７０％）場合には、処理手順を繰り返す。

【００４４】スキーム３

【００４５】

【化７】

【００４６】樹脂の製造に使用したアルコキシアルデヒ
ドリンカーの実例及び結合効率を以下に示す。

【００４７】

【化８】

【００４８】ＦＭＯＣ−アミノ酸リンカーを用いる固相
法（スキーム４）では、一般式１の１，２−エタンジオ
ンと一般式２のアルデヒド及び一般式３のアミン結合樹
脂とを酢酸アンモニウムの存在下で反応させることによ
って置換イミダゾールを合成し、次いでジクロロメタン
中の２０％のトリフルオロ酢酸で処理することによって
一般式４の置換イミダゾール化合物を得る。

【００４９】スキーム４

【００５０】

【化９】

【００５１】一般式３のＦＭＯＣ−アミン酸リンカーの
合成をスキーム５で示す。この合成では、Ｇ．Ｂ．Ｆｉ
ｅｌｄｓ ａｎｄ Ｒ．Ｌ．Ｎｏｂｌｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｒｅｓ．３５：１６１（１９９０）及
びその引用文献に記載された方法を使用する。典型的な
手順としては、無水ジクロロメタン（９２ｍｌ）中の３
ミリモル（１当量）のワング樹脂（結合に先立って樹脂
を適当な溶媒で２時間以上膨潤させる必要がある）と９
ミリモル（３当量）のＦｍｏｃ−アミノ酸とを９ミリモ
ル（３当量）のＤＣＣまたはＤＩＣと３ミリモル（１当
量）の４−ジメチルアミノピリジンとの存在下で反応さ
せる。混合物を室温で４８時間磁気撹拌する。次いで上
清を濾別し、樹脂をＤＭＦ（５００ｍｌ）、メタノール
（５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）、メタノール（５０
０ｍｌ）、ジクロロメタン（５００ｍｌ）及びメタノー
ル（５００ｍｌ）で完全に洗浄する。ポリマーを減圧下
（０．１ｍｍＨｇ）で２４時間乾燥する。１００ｍｇの
樹脂をジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢酸溶液
で室温で２０分間開裂させることによって結合効率を測
定する。結合効率が低い（＜７０％）の場合には、処理
手順を繰り返す。

【００５２】スキーム５

【００５３】

【化１０】

【００５４】Ｆｍｏｃ−アミノ酸リンカーの実例及び結
合効率を以下に示す。

【００５５】

【化１１】

【００５６】本発明のイミダゾールの溶液相合成法をス
キーム６及び７に示す。スキーム６は（１Ｈ）−イミダ
ゾール誘導体の合成を示しており、一般式１の１，２−
エタンジオンと一般式２のアルデヒドとを酢酸中の酢酸
アンモニウムの存在下で１００℃で反応させて、一般式
３の（１Ｈ）−イミダゾールを得る。

【００５７】スキーム６

【００５８】

【化１２】

【００５９】スキーム７はＮ−置換イミダゾールの溶液
相合成を示しており、一般式１の１，２−エタンジオン
と一般式２のアルデヒド及び一般式４の第一級アミンと
を酢酸中の酢酸アンモニウムの存在下で１００℃で反応
させて、一般式３のＮ−置換イミダゾールを得る。

【００６０】スキーム７

【００６１】

【化１３】

【００６２】本文中に記載の化合物は、ドキソルビシン
及びビンブラスチンのような抗腫瘍化学療法剤に対して
多剤耐性腫瘍細胞を増感させ得る。これらの化合物はま
た、これらの化学療法剤に感受性の腫瘍細胞の感受性を
増強する能力を有している。

【００６３】本発明はまた、多剤耐性腫瘍細胞を抗腫瘍
化学療法剤に対して増感させる方法に関する。本発明は
また、薬剤感受性腫瘍細胞の抗腫瘍化学療法剤に対する
感受性を増加させる方法に関する。更に本発明は、抗腫
瘍化学療法剤による治療中にＭＤＲ腫瘍細胞の出現を予
防する方法に関する。最後に本発明は、治療中の抗腫瘍
化学療法剤の有効投与量を削減する方法に関する。式１
の化合物は哺乳動物のＭＤＲ細胞の感受性を培養中に増
加させる能力を有していることが判明した。

【００６４】常用の抗腫瘍化学療法剤は細胞障害薬（ｃ
ｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔ）である。これらの薬剤
は抗増殖剤とも呼ばれている。細胞障害薬の所期の効果
は、悪性新生細胞の破壊と正常細胞の相対的保存とを伴
う選択的細胞死である。

【００６５】細胞障害薬はまた、結合組織疾患または自
己免疫疾患、代謝障害、皮膚疾患のような他の悪性障害
及びＤＮＡウイルス感染症の治療に有効であることが証
明された。

【００６６】細胞障害薬を適正に使用するためには、細
胞障害剤の選択、投与量の決定及び治療の開始に先立っ
て疾患の自然履歴及び病態生理学を完全に熟知すること
が必要である。各患者毎に、顕在性または潜在性の感染
症、出血性疾患、栄養欠乏状態、重篤な代謝障害のよう
な毒性を強める要因を観察しながら慎重な判断が必要で
ある。更に、肝臓、腎臓及び骨髄のようないくつかの主
要器官の機能状態が極めて重要である。従って、適正な
細胞障害薬の選択及び有効な投薬治療の計画は、患者の
容態にも左右される。

【００６７】抗腫瘍化学療法剤として使用される細胞障
害薬はいくつかの種類に大別できる。詳細には、（１）
アルキル化剤、例えば、メクロレタミン、シクロホスフ
ァミド、メルファラン、ウラシルマスタード、クロラム
ブシル、ブサルファン、カルムスチン、ロムスチン、セ
ムスチン、ストレプトゾチシン及びデクラバジン、
（２）代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセート、フル
オロウラシル、フルオロデオキシウリジン、シタラビ
ン、アザラビン、イドクスウリジン、メルカプトプリ
ン、アザチオプリン、チオグアニン及びアデニンアラビ
ノシド、（３）天然物質誘導体、例えば、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシ
ン、ドキソルビシン、ミトラマイシン、ブレオマイシ
ン、エトポシド、テニポシド及びマイトマイシン−Ｃ、
（４）その他の薬剤、例えば、ヒドロキシウレア、プロ
カルベジン、ミチタン及びシスプラチナなどに分類でき
る。

【００６８】（常用の有効投与量で）多剤耐性の対象と
なることが臨床的に観察された重要な抗腫瘍化学療法剤
は、ビンブラスチン（０．１ｍｇ／ｋｇ／週）、ビンク
リスチン（０．０１ｍｇ／ｋｇ／週）、エトポシド（３
５〜５０ｍｇ／ｍ² ／日）、ダクチノマイシン（０．１
５ｍｇ／ｋｇ／日）、ドキソルビシン（５００〜６００
ｍｇ／ｍ² ）、ダウノルビシン（６５〜７５ｍｇ／ｍ²
／週）、ミトラマイシン（０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日）
である。ＭＤＲはｉｎ ｖｉｔｒｏでも診療現場でも出
現することが判明した。

【００６９】本発明の化合物による薬剤増感をｉｎ ｖ
ｉｔｒｏ測定するための多剤耐性細胞系は容易に得られ
る。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００及びＳＫ／ＶＬＢ１０００
の双方の細胞系において本発明のイミダゾール誘導体に
よる抗悪性細胞毒性のｉｎｖｉｔｒｏ増強を測定した。
多剤耐性細胞系は、Ｄｒ．Ｖｉｃｔｏｒ Ｌｉｎｇ，Ｏ
ｎｔａｒｉｏ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｔ
ｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａから得られた。ＣＥＭ／Ｖ
ＬＢ１０００細胞系は、１０％のウシ胎仔血清を補充し
た最小必須培地中の懸濁液の形態で９５％空気及び５％
ＣＯ₂ の湿潤雰囲気中に維持し、ＳＫ／ＶＬＢ１０００
細胞系は、ＣＥＭ細胞と等しい培地条件を用いて付着細
胞として維持した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞は、９
６ウエルのマイクロタイタープレートに５×１０⁴ 細胞
／ウエルの密度で播種し、ＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系
は、トリプシン処理後に２，５００細胞／ウエルの密度
で播種した。ビンブラスチン（５μｇ／ｍｌ、ＣＥＭ細
胞用）またはタキソール（３μｇ／ｍｌ、ＳＫ細胞用）
及び化合物（０．０１〜５０μＭ）をウエルに直接添加
した。薬剤の存在下で４８時間のインキュベーション
後、アラマールブルー（Ｂ．Ｐａｇｅら，Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｏｎｃｏｌ．３：４７３−４７６．１９９３）を添加
（２００μｌの細胞懸濁液に対して２０μｌ）して２４
時間維持した後、“ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ”マイクロタイ
ターフルオロメータープレートリーダーを用いて各ウエ
ルの蛍光を読み取った（励起＝５３０ｎＭ、発光＝５９
０ｎＭ）。このアッセイは、ＭＤＲ細胞系中のビンブラ
スチンの細胞毒性（ＥＣ₅₀）を強化するために必要な化
合物の最小濃度を測定する。本発明化合物の濃度が０．
３〜１０μＭである範囲にＥＣ₅₀値が存在した。

【００７０】また、細胞系内の³ Ｈ−ビンブラスチン蓄
積の増進も測定した。Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｅａｓｙ−Ｗａ
ｓｈの９６ウエルのプレートをＰＢＳと１％のＢＳＡと
によって６０分間前処理し、次いで乾燥した。ＣＥＭ／
ＶＬＢ１０００細胞を２×１０⁵ ，４０μｌ容量で播種
した。使用に先立ってプレートを３７℃で３０〜６０分
間インキュベートした。回復剤の参照となるベラパミル
または本発明化合物をウエルに添加し、次いで³ Ｈ−ビ
ンブラスチン（最終濃度＝５５０ｎＭ）を含有する培地
を添加した。プレートを３７℃で３時間インキュベート
した。ＴｏｍＴｅｋハーベスター９６を用い、前処理し
たＷａｌｌａｃｅフィルターマットＢ（０．１％のポリ
エチレンイミンで一夜前処理）に細胞を採取した。濾過
後、フィルターマットを完全に乾燥させた。次に、Ｍｅ
ｌｔｉｘ Ｂシンチラントをフィルターマットに添加し
た。次いでフィルターを９０℃のオーブンに入れ約３〜
５分間維持してから取り出した。シンチラントはフィル
ターマット上で凝固した。次にフィルターマットをサン
プルバッグに入れ、Ｗａｌｌａｃｅ ＢｅｔａＰｌａｔ
ｅシンチレーションカウンターで読み取った。細胞毒性
増強アッセイ及びビンブラスチン（ＶＬＢ）蓄積アッセ
イにおける本発明化合物の効果を以下の表に示す。

【００７１】

【表１】

【００７２】¹ ５μｇ／ｍｌのビンブラスチン及び特定
の本発明化合物によって誘発された細胞毒性の最小値と
最大値との間の中間値（ＥＣ₅₀）を示す。

【００７３】² 特定の本発明化合物によって誘発された
³ Ｈ−ビンブラスチンの蓄積増加の最小値と最大値との
間の中間値（ＥＣ₅₀）を示す。

【００７４】³ ＮＴ＝試験せず。

【００７５】本文中に記載のイミダゾール誘導体が示す
多剤耐性の制御は、多剤耐性腫瘍を治療する方法を提供
する。本文中に記載の化合物が有する多剤耐性制御特性
はまた、癌治療中に多剤耐性腫瘍の出現を予防する方法
を提供する。これらの同じ化合物は更に、抗腫瘍化学療
法剤の必要投与量を削減する方法を提供する。

【００７６】全ての本発明の方法が、（１）抗腫瘍化学
療法剤の投与前、投与時または投与後に式１の化合物を
投与する方法、及び、（２）式１の化合物と抗腫瘍化学
療法剤との組み合わせを投与する方法から成る。

【００７７】従って、式１の化合物は、独立にまたは抗
腫瘍化学療法剤と組み合わせて、多剤耐性腫瘍細胞また
は腫瘍細胞一般を治療するために有用である。これらの
化合物は、医薬として許容される慣用の無毒の担体、ア
ジュバント及びビヒクルを含有する単位用量の製剤の形
態で経口的、局所的または非経口的に投与され得る。本
文中で使用される非経口なる用語は、皮下注射、また
は、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは潅注の処置
を意味する。

【００７８】また、本発明の新規な治療方法で使用され
る適当な局所的、経口的及び非経口的医薬製剤を提供す
ることも本発明の目的である。本発明化合物は、錠剤、
水性または油性の懸濁液剤、ドロップ剤、トローチ剤、
散剤、顆粒剤、乳濁液剤、カプセル剤、シロップ剤また
はエリキシル剤として投与され得る。経口使用される組
成物は、視覚的にも味覚的にも飲み易い医薬調製物を製
造するために甘味料、香味料、着色料及び保存料のグル
ープから選択された１種以上の添加剤を含有し得る。錠
剤は作用成分を、錠剤製造に適した医薬として許容され
る無毒の賦形剤と共に含有し得る。これらの賦形剤の例
としては、（１）不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリ
ウム、（２）造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシ
デンプンまたはアルギン酸、（３）結合剤、例えば、デ
ンプン、ゼラチンまたはアカシア、及び、（４）潤滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
またはタルクがある。これらの錠剤は、コーティングし
なくてもよく、または、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅
延させそれによって長期間にわたる持続作用を与えるよ
うに公知の技術でコーティングしてもよい。例えば、モ
ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセ
リルのような徐放性物質を使用し得る。また、放出を調
節する浸透性治療用錠剤を形成するために、米国特許第
４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２号及び第
４，２６５，８７４号に記載の技術を用いてコーティン
グを行ってもよい。

【００７９】経口使用される製剤は、有効成分を炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不
活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセルの形態
でもよい。この製剤はまた、有効成分を水または落花生
油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のような油媒体
と混合した軟質ゼラチンカプセルの形態でもよい。

【００８０】水性懸濁液は通常は、活性物質を水性懸濁
液の調製に適した賦形剤と共に含有している。このよう
な賦形剤としては、（１）懸濁化剤、例えば、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラ
ビアゴム、（２）分散剤または湿潤剤、例えば、（ａ）
天然産ホスファチド、例えばレシチン、（ｂ）アルキレ
ンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンステアレート、（ｃ）エチレンオキシドと長鎖
脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエ
チレンオキシセタノール、（ｄ）エチレンオキシドと脂
肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの
縮合生成物、例えばポリオキシエチレンモノオレイン酸
ソルビトール、（ｅ）エチレンオキシドと脂肪酸及びヘ
キシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合
生成物、例えばポリオキシエチレンモノオレイン酸ソル
ビタンがある。

【００８１】医薬組成物は、水性または油性の注射可能
な滅菌懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、適当な分
散剤または湿潤剤と上記の懸濁化剤とを用いて公知の方
法に従って調製され得る。注射可能な滅菌調製物はま
た、非経口的に適格な無毒の希釈剤または溶媒中の注射
可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジ
オールの溶液でもよい。使用し得る適格なビヒクル及び
溶媒としては、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶
液がある。更に、無菌の不揮発性油も溶媒または懸濁媒
体として常用されている。合成のモノグリセリドまたは
ジグリセリドを含む任意の銘柄の不揮発性油をこのため
に使用し得る。更に、注射剤を調製するためにオレイン
酸のような脂肪酸を使用してもよい。

【００８２】式１の化合物はまた、薬剤を直腸投与する
座薬剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、
常温で固体であるが直腸温度で液体になり従って直腸内
で溶けて薬剤を放出する適当な非炎症性賦形剤と薬剤と
を混合することによって調製できる。このような賦形剤
としてはカカオ脂及びポリエチレングリコールがある。

【００８３】本発明化合物はまた、小さい単ラメラ小
胞、大きい単ラメラ小胞、多重ラメラ小胞のようなリポ
ソームデリバリー系の形態で投与してもよい。リポソー
ムは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチ
ジルコリンのような種々のリン脂質から形成できる。

【００８４】局所用には、式１の化合物を含有するクリ
ーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用す
る。

【００８５】本発明化合物の用量レベルは、体重１ｋｇ
あたり約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのオーダーであり、
薬用量の好適範囲は１日に体重１ｋｇあたり約２０ｍｇ
〜約５０ｍｇ（１日に患者１人あたり約２５ｍｇ〜約５
ｇ）である。１回用量を与えるために担体材料と結合さ
れ得る有効成分の量は、治療される宿主及び個々の投与
形態次第で変更されるであろう。例えば、ヒトに経口投
与する予定の製剤は５ｍｇ〜１ｇの活性化合物を組成物
全量の約５％〜約９５％の範囲の適量の担体材料と共に
含有し得る。単位用量の剤形は一般に、約５ｍｇ〜約５
００ｍｇの有効成分を含有している。

【００８６】しかしながら、個々の患者毎に処方される
特定の投与量レベルが、使用される特定の化合物の活
性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、
投与経路、排泄速度、併用薬剤及び治療される個々の疾
患の重篤度のような種々の要因に左右されることは理解
されよう。

【００８７】以下の実施例は式１の化合物の調製を例示
するものであり、特許請求の範囲に記載されている本発
明の範囲を限定するものではない。更に、以下の実施例
に記載の化合物は、本発明によって考えられる唯一の属
を形成すると解釈されてはならない。化合物または化合
物を構成する基の任意の組み合わせ自体が１つの属を形
成し得る。全部の最終生成物の構造及び純度を、薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）、質量分光法、核磁気共鳴
（ＮＭＲ）分光法、または燃焼分析の少なくとも１つに
よって確認した。ＮＭＲデータは、ジュウテリオクロロ
ホルム（ＣＤＣｌ₃ ）中で４００ＭＨｚで測定した主要
診断用プロトンのデルタ（ｄ）値を、内部標準であるテ
トラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分の一部（ｐ
ｐｍ）として示している。信号の形態には慣用の略号を
使用しており、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔ
はトリプレット、ｍはマルチプレット、ｂｒはブロー
ド、などを示している。また、以下の略号も慣用のもの
である：ｖ（容量），ｗ（重量），Ｌ（リットル），ｍ
Ｌ（ミリリットル），ｇ（グラム），ｍｇ（ミリグラ
ム），ｍｏｌ（モル），ｍｍｏｌ（ミリモル），ｅｑｕ
ｉｖ．（当量）。

【００８８】実施例の化合物を方法Ａまたは方法Ｂによ
って調製した。

【００８９】方法Ａでは、前出のスキーム１に示すよう
なアルデヒドリンカーまたは前出のスキーム４に示すよ
うなＦＭＯＣ−アミノ酸リンカーを用いて固体支持体上
で合成を行う。

【００９０】アルデヒドリンカーを用いる方法Ａの代表
的な手順では、０．１ミリモル（１当量）のカルボキシ
アルデヒド樹脂またはアルコキシアルデヒド樹脂に、１
ミリモル（１当量）の１，２−ジアリールエタンジオン
と１ミリモル（１０当量）のアミン（Ｒ₄ ＮＨ₂ ）と
０．１４ミリモル（１．４当量）の酢酸アンモニウムと
１．６ｍＬの酢酸とを添加した。混合物を１００℃で１
２〜１５時間磁気撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメ
タン（４０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、ジクロロメタン
（４０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。
ジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢酸溶液によっ
て室温で２０分間処理して生成物を樹脂から開裂した。
逆相ＨＰＬＣＲａｉｎｉｎ Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８カ
ラムを用い０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水と
アセトニトリルとの混合物を移動相として置換イミダゾ
ールを精製した。

【００９１】ＦＭＯＣ−アミノ酸リンカーを用いる方法
Ａの代表的な手順では、０．１ミリモル（１当量）のＦ
ＭＯＣ−アミノ酸樹脂をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２０％
ピペリジンによって室温で２０分間処理して脱保護し
た。樹脂をＤＭＦ（１０ｍＬ），ジクロロメタン（２×
２０ｍＬ）、メタノール（２×２０ｍＬ）及び酢酸（２
×２０ｍＬ）で洗浄した。脱保護した樹脂に、１ミリモ
ル（１０当量）の１，２−ジアリールエタンジオンと１
ミリモル（１０当量）の酢酸アンモニウムと１．６ｍＬ
の酢酸とを添加した。混合物を１００℃で１２〜１５時
間磁気撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（４０
ｍＬ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍ
Ｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）及びメタノール（４
０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン中の２０％トリフ
ルオロ酢酸溶液によって室温で２０分間処理して生成物
を樹脂から開裂した。得られた置換イミダゾールを、逆
相ＨＰＬＣ Ｒａｉｎｉｎ Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８カ
ラムを用い０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水と
アセトニトリルとの混合物を移動相として精製した。

【００９２】方法Ｂでは、前出のスキーム６に示すよう
に溶液相中で置換（１Ｈ）−イミダゾールを合成する。
方法Ｂの代表的な手順では、１ミリモル（１当量）の
１，２−エタンジオンと１ミリモル（１当量）のアルデ
ヒドと２０ミリモル（２０当量）の酢酸アンモニウムと
を氷酢酸（９ｍＬ）中で還流まで４時間加熱した。薄層
クロマトグラフィー及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法に
よって反応の程度をモニターした。出発物質が完全に消
滅すると、溶液を２３℃に冷却し、ジエチルエーテル
（２００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２
００ｍＬ）との激しく撹拌した混合物に滴下した。酢酸
エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。有
機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）
及び飽和ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水相
を合わせて酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。合わ
せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
に溶媒を除去した。得られたイミダゾールを、逆相ＨＰ
ＬＣ Ｒａｉｎｉｎ Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８カラムを
用い０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水とアセト
ニトリルとの混合物を移動相として精製した。

【００９３】方法Ｃでは前出のスキーム７に示すように
溶液相中でＮ−置換イミダゾールを合成する。方法Ｃの
代表的な手順では、２ミリモル（１当量）の１，２−エ
タンジオンと２ミリモル（１当量）のアルデヒドと１０
ミリモル（５当量）の第一級アミンと３ミリモル（１．
５当量）の酢酸アンモニウムとを氷酢酸（５ｍＬ）中で
還流まで２時間加熱した。薄層クロマトグラフィー及び
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって反応の程度をモニ
ターした。出発物質が完全に消滅すると、溶液を２３℃
に冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）と炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）または３．０Ｎ
の水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）との激しく撹拌した
混合物に滴下した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加
し、有機相を分離した。有機相を炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液（２００ｍＬ）または３．０Ｎの水酸化ナト
リウム（２００ｍＬ）及び飽和ブライン溶液（２００ｍ
Ｌ）で洗浄した。水相を合わせて酢酸エチル（２００ｍ
Ｌ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られたＮ−
置換イミダゾールを、再結晶化、Ｍｅｒｃｋ Ｆ６０シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、Ｒａｉｎ
ｉｎ Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ
を用い０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水とアセ
トニトリルとの混合物を移動相として精製した。

【００９４】

【実施例】実施例１

【００９５】

【化１４】

【００９６】方法Ａによって調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：
δ（６．６，ｄ，２Ｈ），（７．０６，ｄ，４Ｈ），
（７．１５，ｄ，２Ｈ），（７．２−７．４，ｍ，１１
Ｈ）。

【００９７】実施例２

【００９８】

【化１５】

【００９９】方法Ａによって調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：
δ（３．７，ｓ，３Ｈ），（３．８，ｓ，３Ｈ），
（５．１４，ｓ，２Ｈ），（６．７−６．９，ｍ，９
Ｈ），（７．０９，ｄ，２Ｈ），（７．２１，ｄ，２
Ｈ），（７．３，ｄ，２Ｈ），（７．４，ｄ，２Ｈ）。

【０１００】実施例３

【０１０１】

【化１６】

【０１０２】方法Ａによって調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：
δ（２．９，ｓ，１２Ｈ），（６．７，ｄ，４Ｈ），
（７．２５，ｄ，４Ｈ），（７．９５，ｄｄ，４Ｈ）。

【０１０３】実施例４

【０１０４】

【化１７】

【０１０５】方法Ａによって調製し、次いで４：１のメ
タノール−ベンゼン中のトリメチルシリルジアゾメタン
と反応させた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ（２．９，ｓ，１２
Ｈ），（４．９，ｓ，３Ｈ），（６．７，ｄ，４Ｈ），
（７．４，ｄ，４Ｈ），（７．９，ｄ，２Ｈ），（８．
０５，ｄ，２Ｈ）。

【０１０６】実施例５

【０１０７】

【化１８】

【０１０８】方法Ａによって調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：
δ（０．６，ｔ，３Ｈ），（０．９−１．０，ｍ，６
Ｈ），（１．３，ｍ，２Ｈ），（２．８，ｓ，６Ｈ），
（３．０，ｓ，６Ｈ），（３．７８，ｄｄ，２Ｈ），
（６．５８，ｄ，２Ｈ），（６．７２，ｄｄ，４Ｈ），
（７．１９，ｄ，２Ｈ），（７．２１，ｄ，２Ｈ），
（７．４，ｄ，２Ｈ）。

【０１０９】実施例６

【０１１０】

【化１９】

【０１１１】方法Ａによって調製し、次いで４：１のメ
タノール−ベンゼン中のトリメチルシリルジアゾメタン
と反応させた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ（０．６，ｔ，３
Ｈ），（０．９−１．０，ｍ，６Ｈ），（１．３，ｍ，
２Ｈ），（２．８，ｓ，６Ｈ），（３．０，ｓ，６
Ｈ），（３．８，ｄｄ，２Ｈ），（３．９，ｓ，３
Ｈ），（６．５８，ｄ，２Ｈ），（６．７８，ｄ，２
Ｈ），（７．２４，ｄ，２Ｈ），（７．４２，ｄ，２
Ｈ），（７．７８，ｄ，２Ｈ），（８．０５，ｄ，２
Ｈ）。

【０１１２】実施例７

【０１１３】

【化２０】

【０１１４】方法Ａによって調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：
δ（２．９，ｓ，１２Ｈ），（６．３，ｄ，１Ｈ），
（６．６２，ｄ，４Ｈ），（７．４，ｂｒｏａｄ ｄ，
４Ｈ），（７．４３，ｄ，２Ｈ），（７．６，ｄ，１
Ｈ），（７．９，ｄ，２Ｈ）。

【０１１５】実施例８

【０１１６】

【化２１】

【０１１７】方法Ｂによって調製し、次いで４：１のメ
タノール−ベンゼン中のトリメチルシリルジアゾメタン
と反応させた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ（２．９，ｓ，１２
Ｈ），（３．７８，ｓ，３Ｈ），（６．３５，ｄ，１
Ｈ），（６．６，ｄ，４Ｈ），（７．３８，ｂｒｏａｄ
ｄ，４Ｈ），（７．４，ｄ，２Ｈ），（７．６，ｄ，
１Ｈ），（７．８，ｄ，２Ｈ）。

【０１１８】実施例９

【０１１９】

【化２２】

【０１２０】方法Ａによって調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：
δ（２．９，ｓ，１２Ｈ），（６．７５，ｄ，２Ｈ），
（６．９，ｄ，４Ｈ），（７．３，ｄ，４Ｈ），（７．
６５，ｄ，２Ｈ）。

【０１２１】実施例１０

【０１２２】

【化２３】

【０１２３】方法Ａによって調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：
δ（２．５，ｔ，２Ｈ），（２．９，ｓ，６Ｈ），
（３．０，ｓ，６Ｈ），（４．２，ｄ，２Ｈ），（６．
５８，ｄ，２Ｈ），（６．７２，ｄｄ，２Ｈ），（６．
９，ｍ，４Ｈ），（７．１，ｍ，５Ｈ），（７．１９，
ｄ，２Ｈ），（７．２５，ｄ，２Ｈ）。

【０１２４】実施例１１

【０１２５】

【化２４】

【０１２６】方法Ａによって調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：
δ（２．５，ｔ，２Ｈ），（２．９，ｓ，６Ｈ），
（３．０，ｓ，６Ｈ），（４．２，ｄ，２Ｈ），（６．
５８，ｄ，２Ｈ），（６．７２，ｄｄ，２Ｈ），（６．
９，ｄ，４Ｈ），（７．１，ｍ，３Ｈ），（７．１９，
ｄ，２Ｈ），（７．３５，ｄｄ，４Ｈ），（８．０５．
ｄ．２Ｈ）。

【０１２７】実施例１２

【０１２８】

【化２５】

【０１２９】方法Ａによって調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：
δ（２．５，ｔ，２Ｈ），（２．９，ｓ，６Ｈ），
（３．０，ｓ，６Ｈ），（４．２，ｄ，２Ｈ），（６．
４，ｄ，１Ｈ），（６．７，ｄ，２Ｈ），（６．９−
７．６，ｍ，１４Ｈ）。

【０１３０】実施例１３

【０１３１】

【化２６】

【０１３２】方法Ａによって調製し、次いで４：１のメ
タノール−ベンゼン中のトリメチルシリルジアゾメタン
と反応させた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ（０．９，ｍ，２
Ｈ），１．３，ｍ，４Ｈ），（２．０５，ｔ，２Ｈ），
（３．５５，ｓ，３Ｈ），（３．７，ｓ，３Ｈ），
（３．８，ｓ，３Ｈ），（３．８５，ｓ，３Ｈ），
（３．８５，ｔ，２Ｈ），（６．４５，ｄ，１Ｈ），
（６．７，ｄ，２Ｈ），（６．９５，ｄ，２Ｈ），
（７．２５，ｄ，２Ｈ），（７．４，ｄ，２Ｈ），
（７．６，ｄ，２Ｈ），（７．７，ｄ，２Ｈ），（７．
７，ｄ，１Ｈ）。

【０１３３】実施例１４

【０１３４】

【化２７】

【０１３５】方法Ｃによって調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：
δ（１．８，ｍ，２Ｈ），（３．６，ｔ，２Ｈ），
（３．７，ｓ，３Ｈ），（３．８４，ｓ，３Ｈ），
（３．９，ｔ，２Ｈ），（６．４２，ｓ，１Ｈ），
（６．７２，ｄ，２Ｈ），（６．８９，ｓ，１Ｈ），
（６．９８，ｄ，２Ｈ），（７．１４，ｍ，２Ｈ），
（７．２４，ｍ，３Ｈ），（７．３５，ｔ，２Ｈ），
（７．４４，ｄ，２Ｈ），（７．５２，ｄ，２Ｈ），
（７．５８，ｓ，３Ｈ）。

【０１３６】実施例１５

【０１３７】

【化２８】

【０１３８】方法Ａによって調製し、次いで４：１のメ
タノール−ベンゼン中のトリメチルシリルジアゾメタン
と反応させた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ（０．９，ｍ，２
Ｈ），（１．３，ｍ，４Ｈ），（２．８，ｓ，６Ｈ），
（３．０，ｓ，６Ｈ），（３．５８，ｓ，３Ｈ），
（３．８，ｓ，３Ｈ），（３．８５，ｔ，２Ｈ），
（６．４５，ｄ，１Ｈ），（６．５８，ｄ，２Ｈ），
（６．７５，ｄ，２Ｈ），（７．２，ｄ，２Ｈ），
（７．４，ｄ，２Ｈ），（７．６，ｄ，２Ｈ），（７．
７，ｄ，２Ｈ），（７．７，ｄ，１Ｈ）。

【０１３９】実施例１６

【０１４０】

【化２９】

【０１４１】方法Ｃによって調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：
δ（０．７，ｔ，３Ｈ），（０．９，ｍ，４Ｈ），
（１．１，ｍ，２Ｈ），（１．３，ｍ，２Ｈ），（１．
９，ｍ，２Ｈ），（２．２，ｓ，６Ｈ），（２．４５，
ｔ，２Ｈ），（３．７，ｓ，３Ｈ），（３．７５，ｔ，
２Ｈ），（３．８４，ｓ，３Ｈ），（４．０５，ｔ，２
Ｈ），（６．７２，ｄ，２Ｈ），（６．９８，ｄ，４
Ｈ），（７．２２，ｄ，２Ｈ），（７．４，ｄ，２
Ｈ），（７．５２，ｄ，２Ｈ）。

【０１４２】実施例１７

【０１４３】

【化３０】

【０１４４】方法Ｃによって調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：
δ（１．７，ｍ，２Ｈ），（１．９２，ｍ，２Ｈ），
（２．２，ｓ，６Ｈ），（２．４，ｔ，２Ｈ），（３．
５，ｔ，２Ｈ），（３．６６，ｓ，３Ｈ），（３．７
８，ｔ，２Ｈ），（３．８２，ｓ，３Ｈ），（４．０
５，ｔ，２Ｈ），（６．４２，ｓ，１Ｈ），（６．７
２，ｄ，２Ｈ），（６．８５，ｓ，１Ｈ），（６．９
１，ｍ，４Ｈ），（７．０４，ｓ，１Ｈ），（７．２，
ｄ，２Ｈ），（７．４１，ｄ，２Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＧＡ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＧＡ 31/70 ＡＤＵ 31/70 ＡＤＵ 45/06 45/06 (72)発明者 セフアー・サーシヤー アメリカ合衆国、カリフオルニア・92007、 カーデイフ・バイ・ザ・シー、オツクスフ オード・アベニユー・2166、アパートメン ト・ナンバー・２

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１： 【化１】 〔式中、 Ｒ₁ は、（ａ）置換Ｃ_1-11アルキルまたは置換Ｃ_2-11ア
   ルケニルを示し、その置換基が、水素、ヒドロキシ、ハ
   ロ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ
   _1-6アルキルアミノ、フェニル−Ｃ_1-6 アルキルオキ
   シ、フェニル−Ｃ_1-6 アルキルチオ及びフェニル−Ｃ
   _1-6 アルキルアミノから成るグループから選択されてい
   るか、（ｂ）アリール−Ｃ_0-11−アルキルを示し、その
   アリール基が、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリ
   ル、ピリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリ
   ル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、
   ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、
   ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインド
   リル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チア
   ゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル及びベンズオ
   キサゾリルから成るグループから選択されているか、ま
   たは、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換−アリール−Ｃ
   _0-11−アルキルを示し、そのアリール基が前記と同義で
   あって且つその置換基が独立に、（ａ）トリフルオロメ
   チル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）ハロ、（ｄ）フェニ
   ル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエ
   チニル、２−フェニルエチル（ここでフェニル基は、ヒ
   ドロキシ、ハロ、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ_1-4 アルキル
   オキシによって任意にモノ−またはジ−置換されてい
   る）、（ｅ）カルボキシ、（ｆ）アミノ、（ｇ）置換ま
   たは未置換のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、
   Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 ア
   ルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、
   Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6 アルコキシカ
   ルボニル（ここで置換基は、アミノ、カルボキシ、Ｃ
   _1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキル
   アミノ及びジ−（Ｃ_1-6 ）アルキルアミノから成るグル
   ープから選択されている）、（ｈ）Ｃ_1-11ＣＯ₂ Ｒ₅ 、
   Ｃ_1-11ＣＯＮＨＲ₅ 、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ Ｒ₅
   またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ₅ （ここでＲ₅
   は、水素、Ｃ_1-11アルキルまたはフェニルＣ_1-11アルキ
   ルである）、（ｉ）カルボキシメチレンオキシ、及び、
   （ｊ）Ｃ_1-6 アルコキシカルボニルメチレンオキシ、か
   ら選択されており、 Ｒ₂ 及びＲ₃ の各々は独立に、アリールを示し、そのア
   リール基が前記のＲ₁ に関する定義と同義であるか、ま
   たは、モノ−、ジ−及びトリ−置換アリールを示し、そ
   の置換基が、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、
   Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキ
   ルチオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_1-6
   アルキル）−アミノ、フェニル−Ｃ_1-6 アルキルアミノ
   及びジ−（フェニル−Ｃ_1-6 アルキル）アミノから独立
   に選択されており、 Ｒ₄ は、（ａ）水素を示すか、（ｂ）置換Ｃ_1-11アルキ
   ルまたはＣ_2-11アルケニルを示し、その置換基が、水
   素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6
   アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、フェニル−Ｃ
   _1-6 アルキルオキシ、フェニル−Ｃ_1-6 アルキルチオ、
   フェニル−Ｃ_1-6 アルキルアミノ、カルボキシ及びＣ
   _1-6 アルコキシカルボニルから成るグループから選択さ
   れているか、または、（ｃ）アリールＣ_0-11アルキルを
   示し、そのアリール基が前記のＲ₁ の定義と同義である
   か、または、モノ−、ジ−及びトリ−置換−アリールＣ
   _0-11−アルキルを示し、そのアリールが前記と同義であ
   り且つその置換基が、Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミ
   ノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、アミノＣ_1-6 アルキル、カ
   ルボキシ及びカルボキシＣ_1-6 アルキルから独立に選択
   されている〕で示される化合物または医薬として許容さ
   れるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ が、アリールを示し、そのアリール
   基が、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、ピリ
   ル、チエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピ
   リミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベ
   ンゾチエニル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリ
   ル、ベンズチアゾリル及びベンズオキサゾリルから成る
   グループから選択されているか、または、モノ−及びジ
   −置換−アリールを示し、そのアリール基が前記と同義
   であり且つその置換基が独立に、（ａ）ヒドロキシ、
   （ｂ）ハロ、（ｃ）フェニル、トランス−２−フェニル
   エテニル（ここでフェニル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ
   _1-4 アルキルまたはＣ_1-4 アルキルオキシによって任意
   にモノ−またはジ−置換されている）、（ｄ）カルボキ
   シ、（ｅ）アミノ、（ｆ）置換または未置換のＣ_1-6 ア
   ルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、
   Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル
   （ここで置換基は、アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-3 アルコ
   キシ、Ｃ_1-3 アルキルチオ、Ｃ_1-3 アルキルアミノ及び
   ジ−（Ｃ_1-3 ）アルキルアミノから成るグループから選
   択されている）、（ｇ）トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ Ｒ
   ₅ またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ₅ （ここでＲ
   ₅ は、水素またはＣ_1-6 アルキルである）、（ｈ）カル
   ボキシメチレンオキシ、及び、（ｉ）Ｃ_1-6 アルコキシ
   カルボニルメチレンオキシ、から選択されており、 Ｒ₂ 及びＲ₃ の各々は独立に、フェニルを示すか、また
   は、モノ−及びジ−置換フェニルを示し、その置換基は
   独立に、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ
   _1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキル
   チオ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ及びジ−（Ｃ_1-6
   アルキル）−アミノから選択されており、 Ｒ₄ は、水素を示すか、または、置換Ｃ_1-6 アルキルを
   示し、その置換基が水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6 ア
   ルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルキルア
   ミノ、カルボキシ及びＣ_1-6 アルコキシカルボニルから
   成るグループから選択されているか、または、モノ−も
   しくはジ−置換アリールＣ_0-3 アルキルを示し、そのア
   リール基がフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、イ
   ミダゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルから成るグル
   ープから選択されており且つその置換基が独立に、水
   素、Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
   シ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アル
   キルアミノ、アミノＣ_1-6 アルキル、カルボキシ及びカ
   ルボキシＣ_1-6 アルキルから独立に選択されていること
   を特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁ が、モノ−またはジ−置換フェニル
   を示し、その置換基が、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）トラ
   ンス−２−フェニルエテニル（ここでフェニル基は、ヒ
   ドロキシ、ハロ、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ_1-4 アルキル
   オキシによって任意にモノ−またはジ−置換されてい
   る）、（ｃ）カルボキシ、（ｄ）置換または未置換のＣ
   _1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキル
   チオ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4 アルコキシカルボ
   ニル（ここで置換基は、アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-3 ア
   ルコキシ、Ｃ_1-3 アルキルチオ、Ｃ_1-3 アルキルアミノ
   及びジ−（Ｃ_1-3 ）アルキルアミノから成るグループか
   ら選択されている）、（ｅ）トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ
   ₂ Ｒ₅ またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ₅ （ここ
   でＲ₅ は、水素またはＣ_1-4 アルキルである）、（ｆ）
   カルボキシメチレンオキシ、及び、（ｇ）Ｃ_1-4 アルコ
   キシカルボニルメチレンオキシ、から成るグループから
   選択されており、 Ｒ₂ 及びＲ₃ の各々は独立に、フェニルを示すか、また
   は、モノ−置換フェニルを示し、その置換基が、Ｃ_1-3
   アルキル、Ｃ_1-3 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-3 アル
   キルアミノ及びジ−（Ｃ_1-3 アルキル）−アミノから独
   立に選択されており、 Ｒ₄ は、水素を示すか、または、置換Ｃ_1-6 アルキルを
   示し、その置換基が独立に、水素、カルボキシ及びＣ
   _1-3 アルコキシカルボニルから成るグループから選択さ
   れているか、または、モノ−置換アリールＣ_0-3 アルキ
   ルを示し、そのアリール基が独立に、フェニル、ピリジ
   ル及びイミダゾリルから成るグループから選択され且つ
   その置換基が独立に、水素、Ｃ_1-4 アルキル、トリフル
   オロメチル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-4 アルキルオキ
   シ、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、カルボキシ及びカ
   ルボキシＣ_1-4 アルキルから選択されていることを特徴
   とする請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁ が４−ヒドロキシフェニルであり、
   Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄がフェニルである請求項１に記載の
   化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及
   びプロドラッグ。
5. 【請求項５】 Ｒ₁ が４−ヒドロキシフェニルであり、
   Ｒ₂ 及びＲ₃ が４−メトキシフェニルであり、Ｒ₄ がベ
   ンジルである請求項１に記載の化合物並びに医薬として
   許容されるその塩、エステル及びプロドラッグ。
6. 【請求項６】 Ｒ₁ が４−カルボキシフェニルであり、
   Ｒ₂ 及びＲ₃ が４−（ジメチルアミノ）−フェニルであ
   り、Ｒ₄ が水素である請求項１に記載の化合物並びに医
   薬として許容されるその塩、エステル及びプロドラッ
   グ。
7. 【請求項７】 Ｒ₁ が４−（メトキシカルボニル）−フ
   ェニルであり、Ｒ₂及びＲ₃ が４−（ジメチルアミノ）
   −フェニルであり、Ｒ₄ が水素である請求項１に記載の
   化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及
   びプロドラッグ。
8. 【請求項８】 Ｒ₁ が４−カルボキシフェニルであり、
   Ｒ₂ 及びＲ₃ が４−（ジメチルアミノ）−フェニルであ
   り、Ｒ₄ がｎ−ヘキシルである請求項１に記載の化合物
   並びに医薬として許容されるその塩、エステル及びプロ
   ドラッグ。
9. 【請求項９】 Ｒ₁ が４−（メトキシカルボニル）−フ
   ェニルであり、Ｒ₂及びＲ₃ が４−（ジメチルアミノ）
   −フェニルであり、Ｒ₄ がｎ−ヘキシルである請求項１
   に記載の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エ
   ステル及びプロドラッグ。
10. 【請求項１０】 Ｒ₁ が４−（トランス−２−カルボキ
    シエテニル）−フェニルであり、Ｒ₂ 及びＲ₃ が４−
    （ジメチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄ が水素であ
    る請求項１に記載の化合物並びに医薬として許容される
    その塩、エステル及びプロドラッグ。
11. 【請求項１１】 Ｒ₁ が４−〔（トランス−２−メトキ
    シカルボニル）−エテニル〕−フェニルであり、Ｒ₂ 及
    びＲ₃ が４−（ジメチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ
    ₄ が水素である請求項１に記載の化合物並びに医薬とし
    て許容されるその塩、エステル及びプロドラッグ。
12. 【請求項１２】 Ｒ₁ が４−ヒドロキシフェニルであ
    り、Ｒ₂ 及びＲ₃ が４−（ジメチルアミノ）−フェニル
    であり、Ｒ₄ が水素である請求項１に記載の化合物並び
    に医薬として許容されるその塩、エステル及びプロドラ
    ッグ。
13. 【請求項１３】 Ｒ₁ が４−ヒドロキシフェニルであ
    り、Ｒ₂ 及びＲ₃ が４−（ジメチルアミノ）−フェニル
    であり、Ｒ₄ が２−フェニルエチルである請求項１に記
    載の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステ
    ル及びプロドラッグ。
14. 【請求項１４】 Ｒ₁ が４−カルボキシフェニルであ
    り、Ｒ₂ 及びＲ₃ が４−（ジメチルアミノ）−フェニル
    であり、Ｒ₄ が２−フェニルエチルである請求項１に記
    載の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステ
    ル及びプロドラッグ。
15. 【請求項１５】 Ｒ₁ が４−（トランス−２−カルボキ
    シエテニル）−フェニルであり、Ｒ₂ 及びＲ₃ が４−
    （ジメチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄ が２−フェ
    ニルエチルである請求項１に記載の化合物並びに医薬と
    して許容されるその塩、エステル及びプロドラッグ。
16. 【請求項１６】 Ｒ₁ が４−〔（トランス−２−メトキ
    シカルボニル）−エテニル〕−フェニルであり、Ｒ₂ 及
    びＲ₃ が４−メトキシフェニルであり、Ｒ₄が５−（メ
    トキシカルボニル）−ｎ−ペンチルである請求項１に記
    載の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステ
    ル及びプロドラッグ。
17. 【請求項１７】 Ｒ₁ がトランス−４−スチルベニルで
    あり、Ｒ₂ 及びＲ₃が４−メトキシフェニルであり、Ｒ
    ₄ が３−（イミダゾル−１−イル）−ｎ−プロピルであ
    る請求項１に記載の化合物並びに医薬として許容される
    その塩、エステル及びプロドラッグ。
18. 【請求項１８】 Ｒ₁ が４−〔（トランス−２−メトキ
    シカルボニル）−エテニル〕−フェニルであり、Ｒ₂ 及
    びＲ₃ が４−（ジメチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ
    ₄ が５−（メトキシカルボニル）−ｎ−ペンチルである
    請求項１に記載の化合物並びに医薬として許容されるそ
    の塩、エステル及びプロドラッグ。
19. 【請求項１９】 Ｒ₁ が４−〔３−（ジメチルアミノ）
    プロピルオキシ〕−フェニルであり、Ｒ₂ 及びＲ₃ が４
    −メトキシフェニルであり、Ｒ₄ が３−（イミダゾル−
    １−イル）−ｎ−プロピルである請求項１に記載の化合
    物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及びプ
    ロドラッグ。
20. 【請求項２０】 Ｒ₁ が４−〔３−（ジメチルアミノ）
    プロピルオキシ〕−フェニルであり、Ｒ₂ 及びＲ₃ が４
    −メトキシフェニルであり、Ｒ₄ がｎ−ヘキシルである
    請求項１に記載の化合物並びに医薬として許容されるそ
    の塩、エステル及びプロドラッグ。
21. 【請求項２１】 抗癌化学療法剤に感受性であるが化学
    療法耐性を獲得した腫瘍細胞の抗癌化学療法剤に対する
    感受性を増加させるために、治療を要する哺乳動物種に
    治療有効量の請求項１に記載の化合物と医薬として許容
    される担体とを投与することから成る治療方法。
22. 【請求項２２】 抗癌化学療法剤に感受性であるが化学
    療法耐性を獲得した腫瘍細胞を治療するために、治療を
    要する哺乳動物種に治療有効量の前記抗癌化学療法剤と
    治療有効量の請求項１に記載の化合物とを投与すること
    から成る腫瘍細胞の治療方法。
23. 【請求項２３】 タキソール、ビンブラスチン、ビンク
    リスチン、ダウノルビシン及びドキソルビシンから成る
    グループから選択された抗癌化学療法剤を治療有効量で
    要治療哺乳動物種に投与することを特徴とする請求項２
    ０に記載の腫瘍細胞の治療方法。
24. 【請求項２４】 化学療法耐性を獲得した腫瘍細胞の抗
    癌化学療法剤に対する感受性を増加させるための、治療
    有効量の請求項１に記載の化合物と医薬として許容され
    る担体とから成る医薬組成物。
25. 【請求項２５】 化学療法耐性を獲得した腫瘍細胞の抗
    癌化学療法剤に対する感受性を増加させるための、タキ
    ソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノルビ
    シン及びドキソルビシンから成るグループから選択され
    た治療有効量の抗癌化学療法剤と、治療有効量の請求項
    １に記載の化合物と、医薬として許容される担体とから
    成る医薬組成物。