JPH10509417A - 妊娠した哺乳動物の高血圧を処置する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 母親の血圧の低減および／または胎児の生育および胎盤機能を促進するために、ＩＧＦ−１またはそのアナログもしくは母親のＩＧＦ−１を増大させる他のホルモン（成長ホルモン等）を投与することを含む、妊娠した哺乳動物（ヒトを含む）を処置する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 妊娠した哺乳動物の高血圧を処置する方法 技術分野 本発明は、胎児の発達を保護する、ヒトを含む妊娠した哺乳動物における高血 圧もしくは高血圧となる傾向を処置する方法に関する。 背景技術 妊娠中の高血圧は、ヒトと他の動物の両方において、胎児の成長が害されるこ とと関連する。ヒトでは、多くの場合、“妊娠の毒血症(toxaemia)”もしくは子 かん前症（preeclampsia）と称されるタンパク尿と浮腫の症候群と関連している 。このような妊娠は、胎盤の不十分さと胎児の生育遅延によってさらに悪化する 。現行の処置は、本質的に共通の抗高血圧試薬とベッドでの休養に制限される。 これは、母親の高血圧の危険性を低減しても、胎児の発育の遅延を正さず、胎児 死亡、すなわち死産および子宮内の生育遅延の新生児併発症の結果的な危険性を 低減しない。本発明の本質は、妊娠した高血圧の哺乳動物にＩＧＦ−１を投与す ることにより、母親の血圧が低減され、胎盤機能と胎児の発育が改良されたこと を見出したことである。 我々は、先に、母親に妊娠期間の一部または全部を通してＩＧＦ−１を投与す ることにより、胎児の発育に与える母親の圧迫を克服することを開示した（妊娠 におけるＩＧＦ−１(IGF-1 in Pregnancy)：ＰＣＴ欧州第９１９１２８７４．４ 号、米国第０７／９６９２２９号、日本第３−５１１９６９号、オーストラリア 第８２０５２／９１号、カナダ第２０８７０３０号）。我々は、ＩＧＦ−１のこ のような投与が胎児の生育および胎盤機能を促進することを観察した。しかしな がら、血圧を低下させる効果があるという結論に導くような従来技術は何もなか った。我々は、別のところで、妊娠していない動物においてＩＧＦ−１は心臓の アウトプットを促進すること（Amblerら J Cardiovascular Research 27 1368-1 373 1993）、およびこれが血圧の維持に関わることを開示した。 高血圧であって、不釣り合いに大きな胎盤を備えた知恵遅れの胎児を出産する 傾向のある妊娠した哺乳動物では、母親へのＩＧＦ−１投与によってこれらの変 化が逆転することを見出した。 発明の開示 本発明の第一の態様は、胎児の生育と胎盤の機能を促進するために、高血圧の 妊娠した哺乳動物にＩＧＦ−１を投与することによる処置方法である。 本発明のさらなる態様は、母親の血圧を低減するために、高血圧の妊娠した哺 乳動物にＩＧＦ−１を投与することによる処置方法である。 本発明のさらなる態様は、ＩＧＦ−１を投与することによって直接的に、ある いは成長ホルモン等のような母親のＩＧＦ−１を上昇させる他のホルモンを投与 することによって間接的に母親のＩＧＦ−１レベルを上昇させることによる処置 方法である。 本発明のさらなる態様は、投与されたＩＧＦ−１が組換えヒトＩＧＦ−１もし くはアミノ末端が変化したアナログ（例えばｄｅｓ １−３ Ｎ ＩＧＦ−１）で ある処置方法である。 本発明のさらなる態様は、ＩＧＦ−１が単独で、もしくはその半減期と生物学 的利用性を変えるために結合タンパクと組み合わせて、あるいは成長ホルモンと 組み合わせて投与される処置方法である。 本発明のさらなる態様は、高血圧が存在する場合に、妊娠期間の後期にＩＧＦ −１を投与する処置法である。 本発明のさらなる態様は、妊娠した哺乳動物に一日当たり４０〜２０００μｇ ／ｋｇ体重の投与量で、好ましくはヒトでは一日当たり４０〜２００μｇ／ｋｇ 体重の投与量でＩＧＦ−１が投与される処置方法である。 本発明のさらなる態様は、移植(implant)によって連続的に、あるいは皮下も しくは筋肉内、鼻腔内もしくは経口経路で断続的にＩＧＦ−１を妊娠した哺乳動 物に投与することによる処置方法である。 本発明のさらなる態様は、ＩＧＦ−１自身は皮下に投与されるが、安定性を増 大させたＩＧＦ−１形態は経口もしくは鼻腔内経路で投与される処置方法である 。 本発明のさらなる態様は、ＩＧＦ−１が単独で投与されるか、もしくは他の抗 高血圧処置と組み合わせて投与される処置方法である。 本発明は、広く、出願明細書に記載もしくは示唆された部分、要素および特徴 から個々にあるいは集合的に構成され、前記部分、要素および特徴の二つ以上の いずれのもしくは全ての組み合わせから構成されており、本発明に係る技術にお ける既知の等価物を備えた特別な完全体がここに言及されており、このような既 知の等価物は、個々に記載されるようにここに取り込まれる。 図面の簡単な説明 本発明は以下からなり、以下が実施例の構成を与えるとも考えられる。 本発明の一つの好ましい形態を、非限定的な例として記載する。 自発的高血圧ラット（ＳＨＲ）は、高血圧になる性質を備えた、定義付けられ 、よく研究された系統のラットである。ヒトの高血圧のモデルとして広く用いら れている。これらはラットのウィスターキョート(Wister Kyoto)（ＷＫＹ）系統 から誘導され、適切な対照系統はＳＨＲが誘導された系統であるＷＫＹラット（ ウィスターキョートラット(Wister Kyoto rat)）である。 ＳＨＲもしくはＷＫＹラットは、交尾の日にちがわかるような研究室条件下で 交尾が行われた。交尾から１０日後、食塩水もしくはＩＧＦ−１を与えられる二 つのグループ（それぞれｎ＝１０）に分けた。これらの４つのグループの何匹か は妊娠していないことが確かめられたので、各グループの数は少なくなった。各 グループの最終的な数は、ＷＫＹ食塩水ｎ＝７、ＷＫＹ ＩＧＦ−１ｎ＝７、Ｓ ＨＲ食塩水ｎ＝５、ＳＨＲ ＩＧＦ−１ｎ＝５であった。ＩＧＦ−１の一日の投 与量は、一日当たり２μｇ／体重ｇｍであった。この投与量を三等分して、毎日 午前８時、午後４時および午後１０時に母親の皮下に投与した。用いられたＩＧ Ｆ−１は、スウェーデン、ストックホルムのPharmacia ABのLinda Fryklund博士 から入手した組換えヒトＩＧＦ−１であった。 食塩水もしくはＩＧＦ−１処置を妊娠期間の２０日まで続けた。 そしてこれらの動物をと殺して、母親、胎児および胎盤の重量を得た。 と殺の前に、ハロセン麻酔をして、全ての動物で頸動脈カニューレを介して２ ０日目の血圧測定を記録した。１０分間平衡化させることにより、麻酔の抑圧的 影響を克服させた。 以下の観察が得られた。 １．母親、胎盤および胎児サイズ ＳＨＲラットにおけるＩＧＦ−１処理は、生理食塩水処理ラットにおける２８ ８．９２±８７．２７ｎｇ／ｍｌからＩＧＦ−１処理ラットにおける４３７．４ ７±１０２．４２ｎｇ／ｍｌまで、循環ＩＧＦ−１濃度を顕著に増大させた（ｐ ＝０．０３１）。 ＩＧＦ−１処理は、生理食塩水処理ＳＨＲラットにおける１．７９±０．０３ ９ｇからＩＧＦ−１ ＴｘＳＨＲラットにおける１．９０±０．０５３ｇまでＳ ＨＲラットの平均胎児重量を増大させた（ｐ＝０．０５４）。同じ傾向が、生理 食塩水ＷＫＹラットの胎児にも見られた。 ＳＨＲラットにおけるＩＧＦ−１処理は、生理食塩水ＳＨＲ胎盤に見られるも のより胎盤重量を低減する傾向があったので（ｐ＝０．０９６）、生理食塩水処 理ＷＫＹラットに見られるものと同様の胎盤重量であった。生理食塩水ＳＨＲグ ループの胎盤重量は、０．４３±０．０２３ｇであったのに対して、ＳＨＲ Ｉ ＧＦ−１処理グループでは０．３８±０．０１２ｇであった。生理食塩水ＷＫＹ 胎盤重量は、０．３２ｇ±０．００８ｇであった。 胎盤重量に対する胎児重量の比率は、生理食塩水ＳＨＲラットにおける４．２ ３±０．１３からＩＧＦ−１処理ＳＨＲラットにおける５．０４±０．１４まで 顕著に増大した（ｐ＜０．０５）。これは、この系統のラットの正常型であると 推定される生理食塩水ＷＫＹラットに見られる比率に近いものであった（６．７ ０±０．１５）。 この実験を反復して、胎児重量と胎盤重量のデータを以下にまとめた。 ２．血圧 ＷＫＹラットでは、ＩＧＦ−１は血圧にも心拍数にも影響を与えなかった。 対称的に、ＳＨＲラットでは、ＩＧＦ−１は、収縮期、拡張期および平均血圧 を低減したが、心拍数には何の影響も与えなかった。 妊娠期間の後期を通してＳＨＲラットにこの処理を行うことにより、母親の血 圧が低減され、胎児の成長が増大し、対照のＷＫＹ系統に観察されたものに胎児 ：胎盤の重量比を増大させた。 血圧を低減するＩＧＦ−１の作用機構は未知である。また、胎児成長および胎 盤機能に与える母親に投与されたＩＧＦ−１の影響に直接結びつくか否かもわか っていない。ＩＧＦ−１は母親から胎児へと胎盤を横断しないこと、しかして胎 児の発達に与えるあらゆる影響が間接的なものであることは、当業者の熟知する ところである。しかしながら、互いに依存するか否かによらず、これらの影響の 組み合わせは、胎児の発達および母親の健康にとって明らかに有利であり、直接 的にしろ間接的にしろ、ヒトの妊娠期間の高血圧に独特かつ容易に適用できる生 物学的影響の組み合わせを示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年７月１９日 【補正内容】 請求の範囲 １． ＩＧＦ−１または母親のＩＧＦ−１を増大するホルモンもしくはこれらの 両方を投与することによって、母親のＩＧＦ−１レベルを母親の血圧を低減する のに十分なレベルまで上昇させることを含む、妊娠した哺乳動物の高血圧を処置 あるいは高血圧になる傾向を備えた妊娠した哺乳動物を処置する方法。 ２． 成長ホルモンを投与する、請求項１記載の方法。 ３． ＩＧＦ−１を投与する、請求項１記載の方法。 ４． アミノ末端が変更されたＩＧＦ−１のアナログを投与する、請求項１記載 の方法。 ５． ｄｅｓ １−３ Ｎ ＩＧＦ−１を投与する、請求項４記載の方法。 ６． ＩＧＦ−１もしくはそのアナログを単独で、もしくはその半減期および生 物利用能を変える結合タンパク質と組み合わせて、あるいは成長ホルモンと組み 合わせて投与する、請求項３ないし５のいずれか一項に記載の方法。 ７． 高血圧である場合に、妊娠期間の後期にＩＧＦ−１を投与する、請求項１ ないし６のいずれか一項に記載の方法。 ８． 哺乳動物がヒトであって、処置が胎児の生育と胎盤機能を促進および／ま たは母親の血圧を低減するものである、請求項１ないし７のいずれか一項に記載 の方法。 ９． ＩＧＦ−１を妊娠した哺乳動物に一日当たり４０〜２０００μｇ／ｋｇ体 重の投与量で投与する、請求項３、７または８記載の方法。 １０． 哺乳動物がヒトであって、ＩＧＦ−１を一日当たり４０〜２００μｇ／ ｋｇ体重の投与量で投与する、請求項３、７または８記載の方法。 １１． 処置の形式として、ＩＧＦ−１を、移植によって連続的に、あるいは皮 下または筋肉内、鼻腔内もしくは経口投与経路によって断続的に妊娠した哺乳動 物に投与する、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の方法。 １２． 処置の形式として、ＩＧＦ−１を単独で投与するか、もしくは他の抗高 血圧処置と組み合わせて投与する、請求項１１記載の方法。 １３． ＩＧＦ−１そのものを皮下に投与するか、安定性が高められた形態のＩ ＧＦ−１を経口もしくは鼻腔内経路で投与する、請求項１ないし１２のいずれか 一項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バセット，ニコル スーザン ニュージーランド国 オークランド バー ケンヘッド ワイパ ストリート 38

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 高血圧の妊娠した哺乳動物にＩＧＦ−１を投与する、胎児の生育および胎 盤機能を促進するための処置方法。 ２． 高血圧の妊娠した哺乳動物にＩＧＦ−１を投与する、母親の血圧を低減す るための処置方法。 ３． ＩＧＦ−１を投与することによって直接的に、あるいは母親のＩＧＦ−１ を増大させる他のホルモンを投与することによって間接的に母親のＩＧＦ−１レ ベルを上昇させる処置方法。 ４． 成長ホルモンを投与する、請求項３記載の方法。 ５． ＩＧＦ−１を投与する、請求項３記載の方法。 ６． アミノ酸が置換されたＩＧＦ−１のアナログを投与する、請求項３記載の 方法。 ７． ｄｅｓ １−３ Ｎ ＩＧＦ−１を投与する、請求項６記載の方法。 ８． ＩＧＦ−１もしくはそのアナログを単独で投与するか、もしくはその半減 期および生物利用能を変える結合タンパク質あるいは成長ホルモンと組み合わせ て投与する、請求項５ないし７のいずれか一項に記載の方法。 ９． 高血圧である場合に、妊娠期間の後期にＩＧＦ−１を投与する、請求項３ ないし８のいずれか一項に記載の方法。 １０． 哺乳動物がヒトであって、処置が胎児の生育と胎盤機能を促進および／ または母親の血圧を低減するものである、請求項３ないし９のいずれか一項に記 載の方法。 １１． ＩＧＦ−１を、一日当たり４０〜２００μｇ／ｋｇ体重の投与量で投与 する、請求項１０記載の方法。 １２． ＩＧＦ−１を、妊娠した哺乳動物に一日当たり４０〜２０００μｇ／ｋ ｇ体重の投与量で投与する処置方法。 １３． ＩＧＦ−１を、移植によって連続的に、あるいは皮下または筋肉内、鼻 腔内もしくは経口投与経路によって断続的に妊娠した哺乳動物に投与する処置形 式。 １４． ＩＧＦ−１を単独で投与するか、もしくは他の抗高血圧処置と組み合わ せて投与する、請求項１３記載の処置形式。 １５． ＩＧＦ−１そのものを皮下に投与するか、安定性が高められた形態のＩ ＧＦ−１を経口もしくは鼻腔内経路で投与する処置方法。