JPH10509148A - Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの改良製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの改良製造方法 発明の背景 それぞれ構造式 を有するＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールおよびｍｙｏ−イノシトールは天然に存 在し、より豊富なｍｙｏ−異性体は一般にその六燐酸、フィチン酸として或いは 六燐酸の塩、フィチンとして植物中に見られる。哺乳動物においては、これら化 合物の一燐酸型およびポリ燐酸型は細胞膜の成分であって、インシュリン媒介体 として機能しうる。ｍｙｏ−イノシトールからｃｈｉｒｏ−イノシトールへの変 換が或る型の糖尿病に罹患した哺乳動物では欠乏しているという知見にしたがい 、極く最近では食摂にＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを補充すれば、この病気に 罹患した患者の血糖レベルをコントロールするのに役立つことが提案されている 。 研究的および商業的な量のＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの必要性から、この 化合物の（植物組織からの抽出による）単離、部分合成または完全合成につき幾 つかの方法が開発された。特に有望なものはケニントン等に付与された米国特許 第５，０９１，５９６号に記載されたようなアミノグリコシドカスガマイシン（ Streptomyces Kasugaspinus の発酵により生成）の加水分解である。この米国特 許によれば、カスガマイシンをトリフルオロ酢酸により１００℃にて３時間処理 し、次いで得られたＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを樹脂およびゲルクロマトグ ラフィーによって単離し、９０％エタノールからの再結晶化により精製する。或 いは、カスガマイシンを塩酸により９０℃で８時間にわたり処理した後、樹脂ク ロマトグラフィーによりＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを単離し、次いで精製す る。 しかしながら、多量の生成物を製造する場合、上記の酸加水分解法の各欠点は Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを精製するクロマトグラフィー単離工程の経費で ある。同様に、たとえば凍結乾燥のような希水溶液からのＤ−ｃｈｉｒｏ−イノ シトール生成物の単離を工業的方法の１部として行う場合は不当に時間がかかる 。したがって、高純度のＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを経済的かつ大規模にカ スガマイシンから製造しうるような 一層効率的な方法に対するニーズが存在する。発明の要旨 今回、一層効率的なルートにより、すなわちアミノグリコシドのアセトリシス により中間ヘキサ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール（「以下、ヘ キサアセテート」と称する）を生成させることにより、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシ トールがカスガマイシンから得られることを突き止めた。このヘキサアセテート は中間体の脱アセチル化前に容易に単離され精製される。さらに、ヘキサアセテ ート中間体の脱アセチル化は極めて純粋な形態でＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール の直接的結晶化を可能にする条件下で行われ、最終生成物の徹底的精製の必要性 を排除する。全体として、本発明の半合成はクロマトグラフィー精製なしに満足 しうる純度のＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを生成し、したがって従来方法と比 較して時間および経費の節約となる。 したがって、本発明はカスガマイシンからのＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの 製造方法に関し、この方法は： （ａ） カスガマイシンをアセチル化剤と反応させて粗製ヘキサアセテートを生 成させ； （ｂ） 粗製ヘキサアセテートを精製して精製ヘキサアセテートを生成させ； （ｃ） 精製ヘキサアセテートを脱アセチル化してＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトー ルを生成させ； （ｄ） Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを単離する 工程を含むことを特徴とする。 上記４工程で単離されたＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、必要に応じＤ−ｃ ｈｉｒｏ−イノシトールを再結晶化によりさらに精製する追加工程にかけること もできる。 さらに第２工程（粗製ヘキサアセテートの精製）は多数の特定ステップ、すな わち： （ｉ） アセチル化剤を実質的に除去して残留物を生成させ； （ii） 残留物を適する溶剤系で希釈して粗製ヘキサアセテートの溶液を生成さ せ； （iii） 粗製ヘキサアセテートの溶液を濾過して精製ヘキサアセテートの溶液 を生成させ； （iv） 溶剤を実質的に除去する ステップを含むことができる。 必要に応じ、ステップ（ii）と（iii）との間には追加ステッ プを設けて、ここで粗製ヘキサアセテートの溶液を濾過前に中和することもでき る。或いは、適宜の中和ステップをステップ（iii）と（iv）との間（すなわち 濾過の後）に設けることもできる。発明の詳細な説明 上記に要約したような本発明の方法においては、種々の純度のカスガマイシン を、好ましくは酸触媒の存在下に、アミノグリコシドのアセトリシスに好適な条 件下でアセチル化剤と反応させることができる。理想的にはカスガマイシンは塩 酸塩の形態であるが、「カスガマイシン」という用語はカスガマイシン塩基およ び容易に入手しうると共にここに記載したように使用するのに適する任意の酸付 加塩もしくは塩基付加塩の両者を意味する。 本発明の好適実施態様において、アセチル化剤は無水酢酸、無水酢酸と酢酸と の混合物、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸とトリフルオロ酢酸と の混合物およびハロゲン化アセチルと酢酸との混合物から選択される。好適なも のは約１：１の比（容量）で含む無水酢酸と酢酸との混合物である。酸触媒は鉱 酸およびルイス酸から選択することができる。適する鉱 酸は塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、硝酸、硫酸および過塩素酸を包含する。適 するルイス酸はＢＦ₃−エーテル化物およびＦｅＣｌ₃を包含する。特に好適な酸 触媒は濃硫酸および７０％過塩素酸を包含し、１００ｍＬの全反応容積につき１ ０滴で充分である。さらに、限定はしないがＩＲ−１２０およびＡ−１５（アル ドリッチ・ケミカル・カンパニー、ミルウォーキー、ＷＩ）を包含する酸官能化 された樹脂（acid functionalized resins）も好適である。特に好適な酸官能化 樹脂は樹脂に担持されたスルホン酸を包含する。アセトリシス反応の時間は、温 度および試薬の選択に応じて変更することができる。必要とする時間は２時間〜 ３日間の範囲とすることができ、温度は周囲温度〜１２０℃の範囲で変更するこ とができる。 アセトリシス反応の生成物はヘキサ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシ トールであり、或いは無水フルオロ酢酸をアセチル化剤として使用する場合はヘ キサ−Ｏ−トリフルオロアセチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールである。本明 細書において、「ヘキサアセテート」という用語はヘキサ−Ｏ−アセチル中間体 およびヘキサ−Ｏ−トリフルオロアセチル中間体の両者を包含することを意図す る。 アセトリシスの後、粗製ヘキサアセテートをアセチル化剤を除去して、好まし くは回転蒸発器におけるような減圧蒸発により精製することができ、典型的には 油状残留物を生成させる。実質的に全てのアセチル化剤を「ストリップ」した後 、残留物を理想的には第１の極性溶剤からなる溶剤系で希釈することができる。 使用しうる極性溶剤の非限定例はアセトン、メタノール、エタノール、酢酸エチ ル、ＣＨ₃ＣＮ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃および１，２−ジクロルエタンを包含す る。この溶剤系は必要に応じ長鎖炭化水素および芳香族炭化水素、特にペンタン 、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレンおよびトルエンから選択される第２ の非極性溶剤をも含むことができる。約１：１〜約１０：１の比（容量）で第１ の極性溶剤と第２の非極性溶剤とを含む系が好適である。約１：１〜約１０：１ の範囲の比（容量）で酢酸エチルとヘキサンとを含む系が特に好適である。 本発明の１実施態様によれば、粗製ヘキサアセテートの得られた溶液を次いで 固体およびアセトリシス反応の汚染副生物を保持する濾過材に通す。溶剤系の選 択に応じ、適する濾過材はシリカゲル、アルミナ、活性炭、珪藻土およびアルミ ナと珪藻 土との混合物を包含する。上記酢酸エチル／ヘキサン系と共に使用するにはシリ カゲルが好適である。精製ヘキサアセテートの溶液中に残留する酸を次いで、特 にこの溶液を塩基水溶液で洗浄して中和することができる。好適な塩基水溶液の 非限定例は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリ ウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを包含する。特に好ましくは、使用す る塩基水溶液は重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムである。さらに、上記の 冷塩基水溶液を使用して酸を中和することもできる（或いは中和工程を精製前に たとえば濾過前に粗製ヘキサアセテート溶液の洗浄により行うこともできる）。 有機層（中間体含有）および水層（たとえば重炭酸塩含有）を分離した後、精製 されたヘキサアセテート溶液から再び溶剤をストリップ除去して、典型的には上 記と同様に精製中間体を含有する油状物を生成させる。 残留アセチル化剤（たとえば無水酢酸）または（たとえば重炭酸ナトリウム溶 液による上記中和からの）水が精製ヘキサアセテート中に残留する場合は、適宜 の「共沸乾燥（azeo-drying）」工程を行うことができる。この工程においては 、精製された中間体をたとえばトルエン、イソプロパノールもしく はｎ−プロパノールのような適する溶剤に溶解させる。次いで溶剤をストリップ 除去または蒸発させ、これに伴い共沸混合物が溶剤と上記汚染物とにより生成さ れ、一層高度に精製されたヘキサアセテート生成物が残留する。 さらに本発明の他の実施態様によれば、アセトリシス生成物の精製は次のよう に行うことができる。粗製ヘキサアセテート混合物を減圧蒸留により濃縮して、 酢酸を除去すると共に過剰の無水酢酸を保持することができる。次いで混合物を 低温の希塩基水溶液で希釈する。この目的に適する塩基の非限定令は水酸化ナト リウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム および炭酸カリウムを包含する。希塩基水溶液は残留する酸触媒を中和する（酸 官能化樹脂を触媒として使用する場合は、粗製ヘキサアセテート混合物を濾過し 、濃縮し、次いで水により希釈する）。中和工程の後に得られた生成物を酢酸エ チルとヘプタンもしくはトルエンとの混合物でに抽出する。有機物を合して水の み或いは塩基水溶液（たとえば重炭酸塩溶液）で洗浄し、次いで水洗する。 次いで溶液を減圧蒸留（たとえば回転蒸発）により油状物まで濃縮することが でき、次いで上記溶剤系を用いて共沸乾燥さ せることにより精製ヘキサアセテートを得る。 必要に応じ、精製ヘキサアセテートを次いで結晶化によりさらに精製すること もできる。純ヘキサアセテート油状物を加熱しながら溶剤に溶解させ、次いで冷 却させる。使用しうる溶剤の非限定例は１−ブタノール、２−ブタノール、１− プロパノール、２−プロパノール、エタノール、メタノールもしくは上記溶剤の 水溶液を包含する。 次いで、精製ヘキサアセテートの脱アセチル化（または鹸化）をたとえばＣｈ ｅｍ．Ｂｅｒ．、第５６巻、第１７０５頁（１９２３）およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ、第３１６６頁（１９６０）に記載されたような塩基性条件下で行うことが できる。特に脱アセチル化は、ヘキサアセテートをメタノールに溶解させ、次い でリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、バリウムメトキシドおよびカリ ウムメトキシドから選択される塩基性触媒（ナトリウムメトキシドが好適である ）を添加して行うことができる（或いは触媒をヘキサアセテートの前に溶剤に添 加することもできる）。触媒の量は約０．０１〜約０．０５モル当量の範囲とす ることができる（或いは有意な量のアセチル化剤が残留すればそれ以上である） 。反応を室温で開始して、Ｄ− ｃｈｉｒｏ−イノシトール生成物を即座に沈澱させることができ、次いでたとえ ば１２時間まで加熱還流して反応を継続することができる。冷却すると、生成物 はたとえば濾過および乾燥により容易に単離することができる。 ヘキサアセテートを脱アセチル化する他の可能な手段は、中間体をＣｈｅｍ． Ｂｅｒ．、第９２巻、第１７３頁（１９５９）に記載されたように酸を含む適量 の溶剤と反応させることを含む。たとえば、中間体をメタノールもしくはエタノ ールおよび塩酸もしくは硫酸と反応させることができる。好ましくは、メタノー ルおよび硫酸を使用する。用いうる他の脱アセチル化法はＨ．Ｓ．カーデム、カ ーボハイドレート・ケミストリー：単糖類およびそのオリゴマー、アカデミック ・プレス社［サンジエゴ、１９８８］（アセトンにおける水酸化ナトリウムを用 いる酢酸エステルの分解）並びにＴ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ、 有機合成における保護基、ウィリー・アンド・サンズ社（ニューヨーク、１９９ １）、第９０頁および第４１８〜４８０頁（種々可能な試薬および条件の確認） に記載されている。 上記方法は相当な純度のＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール生成 物を生ずるが、この生成物をたとえば再結晶化によりさらに精製することが望ま しい。この精製工程の実施態様においては、生成物をたとえば水のような適する 溶媒に溶解させ、次いで結晶化を誘発させ（たとえばメタノールおよび／または エタノールの添加による）、さらに固体生成物を慣用手段によって回収する。さ らに、生成物の脱色が必要であれば、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをまだ溶液 状態であるときに活性炭で処理することもできる。 本明細書の全体にわたり、次の用語は以下の特定の意味を有する： ここで用いる「芳香族炭化水素」という用語は、限定はしないがベンゼン、キ シレンおよびトルエンを包含する６〜１０個の炭素原子を有する環式不飽和炭化 水素を意味する。 ここで用いる「長鎖炭化水素」という用語は、限定はしないがペンタン、ヘキ サンおよびヘプタンを包含する５〜１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の飽和炭化水素を意味する。 以下、本発明の範囲を限定するものでないが、例示の目的で実施例を参照して 本発明の方法をさらに説明する。本明細書に おいて引用した文献は、参考のためここに全て引用する。 実施例１ カスガマイシンからのヘキサ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの 製造 本発明の代表的な方法にて、中間体ヘキサ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ− イノシトールを次の手順により作成した。１０ｍＬの無水酢酸と１０ｍＬの酢酸 と２滴の濃硫酸中のカスガマイシン塩酸塩（０．９８ｇ）２．３６ミリモル；シ グマ・ケミカル・カンパニー、セントルイス）を窒素下で２４時間にわたり１０ ０℃にて加熱した。冷却した後、褐色混合物を回転蒸発（最高浴温、６５〜７０ ℃）により褐色油状物まで濃縮した。この油状物を１００ｍＬの酢酸エチルと混 合ヘキサンとの１：１混合物（容量）で希釈し、１時間にわたり加熱還流させた 。その結果、褐色固形物を含む透明なややコハク色の溶液が得られた。室温まで 冷却した後、この混合物を予め１：１の酢酸エチル／ヘキサンで濡らした短いシ リカゲルの短プラグ（約２０ｇ）で濾過した。シリカ濾過材を３００ｍＬの１： １酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。集めた有機フラクションを合し、回転蒸発 によりコハク色油状物まで濃縮し、これはシリカゲル 薄層クロマトグラフィープレートにて容易に移動することが判明し（Ｒｆ＝０． ２７、１：１の酢酸エチル／ヘキサンを使用）、１〜２分間にわたり加熱した後 にホスホモリブデン酸で可視化することができた。これらの結果とヘキサ−Ｏ− アセチルｍｙｏ−イノシトールにつき報告したデータとの類似性に基づき、生成 物はヘキサ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールであると同定された 。 実施例２ ヘキサ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの物理的特性 上記方法で作成した生成物をシリカゲルおよび１：１酢酸エチル／ヘキサンを 用いるクロマトグラフィーによりさらに精製し、淡コハク色油状物まで濃縮した 。６５℃にて１晩にわたり減圧オーブン内で残留溶剤を除去して６１％の油状物 を得、これは所望生成物と一致する¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。回転対称 軸のため、僅か３個のアセテート信号のみがプロトン スペクトルに存在し、比 較的簡単なシグナルパターンが観察された。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ１．９９ （ｓ、６Ｈ）；２．０４（ｓ、６Ｈ）；２．１９（ｓ、６Ｈ）；５．２９（ｄｔ 、２Ｈ）；５．３８（ｄ、２Ｈ）；５．４２（ｄｄ、２Ｈ）。 実施例３ カスガマイシンからのヘキサ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの 製造 本発明による別の方法にて、５ｍＬの無水酢酸と５ｍＬの酢酸と０．２６ｍＬ の濃硫酸中のカスガマイシン（１．００ｇ）を窒素下で１００℃にて２４時間に わたり加熱した。暗褐色の混合物を室温まで冷却し、回転蒸発により油状物まで 濃縮した。この残留物を酢酸エチルとヘプタンとの３：２混合物（容量）２５ｍ Ｌに２０分間かけてスラリー化させ、次いで予め酢酸エチルで濡らした２ｇのシ リカゲルで濾過した。濾過材を１５ｍＬの３：２酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し 、集めた有機フラクションを合した。次いで、これらを飽和重炭酸ナトリウム水 溶液（４×５０ｍＬ）と水（１×５０ｍＬ）とブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄 し、硫酸ナトリウムで脱水した。得られた物質を粗い焼結ガラス漏斗で濾過し、 回転蒸発により油状物まで濃縮した。 次いで、この油状物を２０ｍＬのトルエンに溶解し回転蒸発器を用いて再濃縮 することにより共沸乾燥させた。得られた０．９５ｇの淡コハク色油状物はＴＬ Ｃによりヘキサアセテート中間体であると同定された。 実施例４ ヘキサ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールからＤ−ｃｈｉｒｏ−イ ノシトールへの変換 実施例３のヘキサアセテート生成物（０．８３ｇ）を１０ｍＬのメタノールに 溶解した。３滴の２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを撹拌溶液に添加し、次いでこれ を１５時間にわたり加熱還流させた。このスラリーを室温まで冷却し、固体を濾 過により回収した。集めた固体を次いで周囲温度のエタノール（約５ｍＬ）で洗 浄し、次いで一定重量になるまで７５℃の減圧オーブン内で乾燥して、Ｄ−ｃｈ ｉｒｏ−イノシトール（０．２８ｇ、８０％収率）を得、これは¹Ｈ ＮＭＲに より＞９８％の純度であった。 実施例５ カスガマイシンからのヘキサ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの 製造 ２７５ｇの酢酸と２７５ｇの無水酢酸と１２ｇの硫酸中のカスガマイシン（１ ２０ｇ）（科研製薬日本）を窒素下に９０℃にて１５時間にわたり加熱した。こ の混合物を回転蒸発により３３２ｇの正味重量まで濃縮し、次いで室温まで冷却 した。濃縮した反応混合物を、予め５℃まで冷却した３５０ｍＬの水と３５０ｍ Ｌの酢酸エチル／ヘプタン（５：１、容量／容量）との間に分配させた。有機物 を合して２００ｍＬづつの水で３回洗浄し、次いで回転蒸発により濃縮した。得 られた油状物をトルエン（１５４ｇ）で希釈し、次いで濃縮して油状物（１１７ ｇ）を得た。この残留油状物をイソプロパノール（８０ｇ）に溶解し、油状物ま で濃縮した（１１２ｇ）。 残留油状物を温（６５℃）イソプロパノール（１２０ｇ）に溶解することによ り、ヘキサアセテートを再結晶化させた。冷却溶液を１晩にわたり撹拌した後、 固体を集めて精製ヘキサアセテート（９２ｇ）を得た。４０％水性メタノール（ １４２ｇ）からさらに再結晶化させて、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ） により測定し＞９９．５％の純度を有する７５ｇのヘキサアセテートを得た。 実施例６ ヘキサ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの変換 実施例５からのヘキサアセテートを、メタノール（１５０ｇ）および濃塩酸（ ２．５ｇ）にて５５℃まで１５時間加熱した。５℃まで１時間かけて冷却した後 、固体（２７．８ｇ）を回収した。 Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを水（８３ｇ）に溶解し、活性炭と共に６５〜 ７５℃にて１時間加熱し、濾過し、次いで６５ｇの正味重量まで回転蒸発により 濃縮した。この溶液を７５℃まで加熱し、次いで６５℃より高い液温を維持しな がらエタノールで希釈した。冷却溶液を１晩撹拌した後、固体を集め、次いで２ ４．８ｇまで乾燥させた。水（３０ｇ）およびエタノール（１４９ｇ）からの再 結晶化により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定して＞９９．８ ％の純度を有するＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール２４．０ｇを得た。 以上の詳細な説明および実施例は単に例示であって本発明の範囲を限定するも のでないことが了解されよう。開示した実施 例につき各種の改変をなしうることも当業者には了解されよう。この種の改変は 限定はしないが本発明の方法で使用した試薬、濃度および反応条件をも含み、本 発明の思想および範囲を逸脱するものでないことが了解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 29/88 Ｃ０７Ｃ 29/88 29/94 29/94 67/08 67/08 67/62 67/62 69/21 69/21 // Ｃ０７Ｂ 61/00 Ｃ０７Ｂ 61/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＭＸ (72)発明者 チエンバーリン，ステイーブン・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオ ーキーガン、ノース・アベニユー・408 (72)発明者 ロビンソン，グレツグ・イー アメリカ合衆国、イリノイ・60076−2142 スコウキー、キーストーン・8447 【要約の続き】 模製造を可能にする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ） カスガマイシンをアセチル化剤と反応させて粗製ヘキサアセテー トを生成させ； （ｂ） 粗製ヘキサアセテートを精製して精製ヘキサアセテートを生成させ； （ｃ） 精製ヘキサアセテートを脱アセチル化してＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトー ルを生成させ； （ｄ） Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを単離する 工程を含むことを特徴とするカスガマイシンからのＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトー ルの製造方法。 ２． 工程（ａ）における反応を酸触媒の存在下に行う請求の範囲第１項に記載 の方法。 ３． アセチル化剤を無水酢酸、無水酢酸と酢酸との混合物、無水トリフルオロ 酢酸、無水トリフルオロ酢酸とトリフルオロ酢酸との混合物、およびハロゲン化 アセチルと酢酸との混合物よりなる群から選択する請求の範囲第２項に記載の方 法。 ４． アセチル化剤が無水酢酸と酢酸とを約１：１〜１０：１の比で含む混合物 である請求の範囲第３項に記載の方法。 ５． 酸触媒を鉱酸およびルイス酸よりなる群から選択する請求の範囲第２項に 記載の方法。 ６． 鉱酸を塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、硝酸、硫酸および過塩素酸よりな る群から選択する請求の範囲第５項に記載の方法。 ７． 酸触媒が酸官能化された樹脂である請求の範囲第２項に記載の方法。 ８． 酸触媒が樹脂に担持されたスルホン酸である請求の範囲第７項に記載の方 法。 ９． ルイス酸をＢＦ₃−エーテル化物およびＦｅＣｌ₃よりなる群から選択する 請求の範囲第５項に記載の方法。 １０． 酸触媒を硫酸および過塩素酸よりなる群から選択する請求の範囲第２項 に記載の方法。 １１． 工程（ｂ）における精製が、 （ｉ） アセチル化剤を実質的に除去して残留物を生成させ； （ii） 残留物を適する溶剤系で希釈して粗製ヘキサアセテートの溶液を生成さ せ； （iii） 粗製ヘキサ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの溶液を濾 過して精製ヘキサアセテートの溶液を生成さ せ； （iv） 溶剤を実質的に除去する ステップを含む請求の範囲第１項に記載の方法。 １２． ステップ（ｉ）におけるアセチル化剤の除去をアセチル化剤の減圧蒸発 により行う請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３． ステップ（ii）における溶剤系がアセトン、メタノール、エタノール、 酢酸エチル、ＣＨ₃ＣＮ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃および１，２−ジクロルエタン よりなる群から選択される第１の極性溶剤を含む請求の範囲第１１項に記載の方 法。 １４． 溶剤系が長鎖炭化水素および芳香族炭化水素よりなる群から選択される 第２の非極性溶剤をさらに含む請求の範囲第１１項に記載の方法。 １５． 第２の非極性溶剤をペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレ ンおよびトルエンよりなる群から選択する請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６． 溶剤系が約１：１の比で含む酢酸エチルとヘキサンもしくはトルエンと の混合物である請求の範囲第１５項に記載の方法。 １７． ステップ（iii）における濾過が、粗製ヘキサアセテー トの溶液をシリカゲル、アルミナ、活性炭、珪藻土およびアルミナと珪藻土との 混合物よりなる群から選択される濾過材を通すことからなる請求の範囲第１１項 に記載の方法。 １８． 濾過材がシリカゲルである請求の範囲第１７項に記載の方法。 １９． ステップ（ii）と（iii）との間に、粗製ヘキサアセテートの溶液を中 和する追加ステップを含む請求の範囲第１１項に記載の方法。 ２０． 中和を、粗製ヘキサアセテートの溶液を塩基水溶液で洗浄して行う請求 の範囲第１９項に記載の方法。 ２１． 塩基水溶液を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムよりなる群から選択する請 求の範囲第２０項に記載の方法。 ２２． ステップ（iii）と（iv）との間に、精製ヘキサアセテートの溶液を中 和する追加ステップを含む請求の範囲第１１項に記載の方法。 ２３． 中和を、精製ヘキサアセテートの溶液を塩基水溶液で洗浄して行う請求 の範囲第２２項に記載の方法。 ２４． 塩基水溶液を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムよりなる群から選択する請 求の範囲第２３項に記載の方法。 ２５． ステップ（iv）の後に、精製ヘキサアセテートを共沸乾燥させる追加ス テップを含む請求の範囲第１１項に記載の方法。 ２６． 共沸乾燥をトルエン、イソプロパノールおよびｎ−プロパノールよりな る群から選択される溶剤を用いて行う請求の範囲第２５項に記載の方法。 ２７． 工程（ｃ）における脱アセチル化を、メタノールおよびエタノールより なる群から選択される溶剤にヘキサアセテートを溶解させ、充分量のリチウムメ トキシド、ナトリウムメトキシド、バリウムメトキシドおよびカリウムメトキシ ドよりなる群から選択される塩基性触媒を添加して脱アセチル化を生ぜしめるこ とにより行う請求の範囲第１項に記載の方法。 ２８． 塩基性触媒がナトリウムメトキシドである請求の範囲第２７項に記載の 方法。 ２９． 工程（ｃ）における脱アセチル化を、ヘキサアセテー トを溶剤および酸と反応させて行う請求の範囲第１項に記載の方法。 ３０． 溶剤をメタノールおよびエタノールよりなる群から選択する請求の範囲 第２９項に記載の方法。 ３１． 酸を塩酸および硫酸よりなる群から選択する請求の範囲第２９項に記載 の方法。 ３２． 工程（ｃ）における脱アセチル化を、ヘキサアセテートをメタノールお よび硫酸と反応させて行う請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３３． 溶剤をメタノールおよびエタノールよりなる群から選択する請求の範囲 第２９項に記載の方法。 ３４． 酸を塩酸または硫酸よりなる群から選択する請求の範囲第２９項に記載 の方法。 ３５． 工程（ｄ）における単離の後に、再結晶化によりＤ−ｃｈｉｒｏ−イノ シトールを精製する追加工程を含む請求の範囲第１項に記載の方法。 ３６． Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの再結晶化が、 （ｉ）Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを水に溶解させ； （ii）Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを溶液から沈澱させる ステップを含む請求の範囲第３５項に記載の方法。 ３７． （ａ） カスガマイシンをアセチル化剤と反応させて粗製ヘキサアセテ ート混合物を生成させ； （ｂ） 粗製ヘキサアセテート混合物を濃縮し； （ｃ） 粗製ヘキサアセテート生成物を溶剤系で抽出し； （ｄ） 粗製ヘキサアセテートを水洗し； （ｅ） 粗製ヘキサアセテート溶液を濃縮して精製ヘキサアセテートを生成させ ； （ｆ） 精製ヘキサアセテートを脱アセチル化してＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトー ルを生成させ； （ｇ） Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを単離する 工程を含むことを特徴とするカスガマイシンからのＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトー ルの製造方法。 ３８． 粗製ヘキサアセテートを減圧蒸留により濃縮する請求の範囲第３７項に 記載の方法。 ３９． 濃縮された粗製ヘキサアセテートを、溶剤系で抽出した後に中和する請 求の範囲第３７項に記載の方法。 ４０． 中和を、濃縮された粗製ヘキサアセテートの溶液を塩基水溶液で洗浄し て行う請求の範囲第３９項に記載の方法。 ４１． 塩基水溶液を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウム、炭酸ナトウムおよび炭酸カリウムよりなる群から選択する請求 の範囲第４０項に記載の方法。 ４２． 中和を精製ヘキサアセテートの生成後に行う請求の範囲第３９項に記載 の方法。 ４３． 中和を、精製ヘキサアセテートの溶液を塩基水溶液で洗浄して行う請求 の範囲第４２項に記載の方法。 ４４． 塩基水溶液を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウム、炭酸ナトウムおよび炭酸カリウムよりなる群から選択する請求 の範囲第４３項に記載の方法。 ４５． 溶剤系が酢酸エチル、ＣＨ₃ＣＮ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃および１，２ −ジクロルエタンよりなる群から選択される第１の極性溶剤を含む請求の範囲第 ３７項に記載の方法。 ４６． 溶剤系が長鎖炭化水素および芳香族炭化水素よりなる群から選択される 第２の非極性溶剤をさらに含む請求の範囲第３７項に記載の方法。 ４７． 第２の非極性溶剤をペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレ ンおよびトルエンよりなる群から選択する請 求の範囲第４６項に記載の方法。 ４８． 溶剤系が酢酸エチルとヘキサンもしくはトルエンとを約１：１〜１０： １の比で含む混合物である請求の範囲第３７項に記載の方法。 ４９． ステップ（ｄ）が、粗製ヘキサアセテート生成物を先ず塩基水溶液で洗 浄し、次いで水洗することを含む請求の範囲第３７項に記載の方法。 ５０． 塩基水溶液が重炭酸塩溶液である請求の範囲第４９項に記載の方法。 ５１． 粗製ヘキサアセテートを共沸乾燥により濃縮する請求の範囲第３７項に 記載の方法。 ５２．共沸乾燥をトルエン、イソプロパノールおよびｎ−プロパノールよりなる 群から選択される溶剤を用いて行う請求の範囲第５１項に記載の方法。 ５３． 精製ヘキサアセテートを、純ヘキサアセテートを溶剤中に加熱しながら 溶解させ、次いでこれを冷却させることによりさらに精製する請求の範囲第３７ 項に記載の方法。 ５４． 溶剤を１−ブタノール、２−ブタノール、１−プロパノール、２−プロ パノール、エタノール、メタノールおよび上 記溶剤の水溶液よりなる群から選択する請求の範囲第５３項に記載の方法。 ５５． Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを再結晶化によりさらに精製する請求の 範囲第３７項に記載の方法。 ５６． Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの再結晶化が、 （ｉ） Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを水に溶解させ； （ii） Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを溶液から沈澱させるステップを含む請 求の範囲第５５項に記載の方法。 ５７． 前記溶解されたＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを沈澱前に塩基性樹脂で 中和する請求の範囲第５６項に記載の方法。 ５８． 脱アセチル化工程を、ヘキサアセテートを溶剤および酸と反応させて行 う請求の範囲第３７項に記載の方法。 ５９． 溶剤をメタノールおよびエタノールよりなる群から選択する請求の範囲 第５８項に記載の方法。 ６０． 酸を塩酸または硫酸よりなる群から選択する請求の範囲第５８項に記載 の方法。 ６１． 脱アセチル化工程を、ヘキサアセテートをメタノールおよび硫酸と反応 させて行う請求の範囲第５８項に記載の方法。