JPH10506293A

JPH10506293A - イオン導入サンプリング装置および方法

Info

Publication number: JPH10506293A
Application number: JP8503246A
Authority: JP
Inventors: ジャネットタマダ，; ノーシンティー．アジミ，; ルイスレウン，; リチャードケイ−ティーリー，; フィリップジェイ．プラント，; バスカーブイ．バハヤニ，; マイケルカオ，; マイケルジェイ．ターニー，; プレマヴィジャヤクマー，
Original assignee: シグナス，インコーポレイテッド
Priority date: 1994-06-24
Filing date: 1995-06-23
Publication date: 1998-06-23
Anticipated expiration: 2017-09-24
Also published as: EP1016433A1; GR3034387T3; EP0766578A1; EP0766578B1; DE69519023D1; ATE196741T1; PT766578E; CA2193885A1; JP2002191582A; WO1996000110A1; DK0766578T3; ES2150001T3; DE69519023T2; CA2193885C; JP3328290B2; AU2944995A

Abstract

(57)【要約】目標物質の経皮モニタのためのイオン導入装置であって、装置は、第１および第２の収集リザーバーであって、第１の収集リザーバーが、第１のイオン導電性媒体（１１１）を有し、第２の収集リザーバーが、第２のイオン導電性媒体（１１３）を有する、第１および第２の収集リザーバー；第１の導電性媒体（１１１）に接触する第１のイオン導入電極（１６２）、および第２の導電性媒体（１１３）に接触する第２のイオン導入電極（１６４）；少なくとも１つの導電性媒体（１１１、１１３）内に含まれる該目標物質を検知するためのセンサー；およびイオン導入電源（２２４）；を有するイオン導入装置。導電性媒体（１１１、１１３）は、イオン導電性ヒドロゲルまたはイオン導電性媒体を含有する吸上材料のいずれかである。本発明は、また、目標物質の経皮モニタのためのイオン導入装置と共に用いられる収集リザーバーを含み、収集リザーバーは、ｐＨが約４.０〜約１０.０の範囲であるイオン導電性ヒドロゲルおよび目標物質と反応性の酵素を有する。本発明は、また、経皮モニタ装置を用いるための方法を含む。特に、本発明は、患者の血液グルコースレベルの連続的なインビボモニタのための方法であり、（ａ）患者の組織表面の収集部位に収集リザーバーを配置する工程；（ｂ）グルコースまたはグルコース代謝産物を収集リザーバーへ移動させるために、収集部位に電気エネルギーを付加する工程；（ｃ）グルコースまたはグルコース代謝産物の濃度について収集リザーバーを分析する工程；（ｄ）工程（ｃ）において測定された濃度を血液グルコースレベルと相関させる工程；および（ｅ）実質的に連続的に工程（ａ）〜（ｄ）を行う工程；とを包含する。

Description

【発明の詳細な説明】イオン導入サンプリング装置および方法発明の背景本発明は、一般的に血液中の物質の濃度の経皮モニタに関し、特に血液のグルコースの連続的な経皮モニタのための反転イオン導入または電気浸透の使用に関する。多くの診断テストが、血液中の物質の量または存在を評価するこによって、ヒトに対して行われている。当該の１つの血液物質は、血液グルコースである。典型的には、シリンジを用いることによって、または皮膚を刺すことによって、被験者から血液サンプルが取り出される。採取される血液の量は、もちろん、テストに必要な血液量に依存する。その後、血液サンプルが調製され得、当該分野で公知の技術を用いて様々な物質について特定的にテストされる。この数年間に、血液を採取することなく、血液グルコースまたは他の物質の濃度の測定方法が開発されてきた。例えば、Stanleyの米国特許第5,139,023号は、間質流体の高いグルコース濃度と受容媒体の低いグルコース濃度との間の濃度勾配に沿ったグルコースの経皮移動を促進するための、天然の胆汁塩などの浸透率エンハンサーを用いる経皮グルコースモニタ装置を記載している。ある実施形態において、受容媒体は、被験者の皮膚に接着しているヒドロゲル支持体の水性部分である。Stanleyは、被験者の皮膚からヒドロゲルを取り出し、グルコースをヒドロゲルから水に拡散させることによって、ヒドロゲル中のグルコース濃度を測定した。それから、グルコース濃度について水を分析した。 Sembrowichの米国特許第5,036,861号は、被験者の手首に貼付されたスキンパッチを通して被験者の汗を収集するグルコースモニタを記載している。Sembrowi chは、被験者の皮膚にゲルを経皮的に導入するためのイオン導入の使用を記載している。ゲルは、エクリン汗腺の分泌メカニズムを刺激するためのコリン作用薬および汗腺からスキンパッチヘ移動するときの汗からのグルコースの損失を最小または防ぐ薬剤を含む。Semborowich装置は、ある特定されない方法によって、収集された汗のグルコースレベルを測定するために電極を用いる。 Schoendorferの米国特許第5,076,273号は、体液中の化学種の測定のための方法および装置を記載している。被験者の皮膚から現れる汗が、被験者の皮膚に接着しているパッチに収集される。パッチは、収集された水の部分を除去することによって結合層の汗を濃縮する。収集された被験体は、パッチの特定の結合相手と結合し、パッチにおいてその存在を視覚的に示す。 Schroederの米国特許第5,140,985号は、被験者に装着される汗収集装置を記載している。装置は、血液グルコース濃度の量表示を行い得る電極ベースのグルコース検知システムを有する。 Glikfeldの米国特許第5,279,543号は、皮膚を通して皮膚表面のレセプタチャンバへ物質をサンプリングするためのイオン導入の使用を記載している。ある実施形態において、Glikfeldは、体毛のないマウスの皮膚の一方の側面に取り付けられた２つのゲル電極からなるインビトロ装置を記載している。放射能標識されたグルコースが、皮膚の他方側に置かれ、ある期間、電極に電流が付加される。それから、電極は、従来の液体シンチレーション計数によって放射能含有量について分析される。（Glikfeld、第７欄５１行から第８欄１行を参照。）Glikfeld は、このサンプリング方法は、特定のグルコースバイオセンサーまたはグルコース選択電極と組合せ得ると示唆しているが、Glikfeldは、その組合せがどのように達成され得るかを記載していない。（Glikfeld、第９欄２７〜３４行を参照。）発明の要旨本発明は、目標物質または構成要素の血液濃度を非侵入的にモニタするための一体センサーを有するイオン導入サンプリング装置を提供することによって、先行技術の経皮モニタ方法および装置を改良する。本発明の一般的な目的は、反転イオン導入または電気浸透を用いて、皮膚を通して血液中の物質を抽出する手段を提供することである。好適な実施形態において、１つ以上の収集リザーバーが被験者の皮膚と接触して保持される。リザーバーは、導電性媒体を含み、そして電極および収集リザーバー部位と被験者の皮膚の別の部位との間に電位または電流を提供するための手段に接触している。収集リザーバーは、また、目標物質の濃度を検知および/または数値化するための手段とも接触している。本発明は、特に、全血に対して診断テストを行うために、広範で時間消費的なサンプル調製が必要であるとき、被験者から血液を採取するより有利である。本発明は、また、新生児（血液量が少ない）に対しておよび頻繁にテストを受けなければならない被験者に対して有利である。好適な実施形態において、収集リザーバーは、イオン導電性ヒドロゲルまたはイオン導電性媒体を含浸した吸上材料からなる。ヒドロゲルまたは吸上材料を抽出手段として用いることの利点は、目標物質を目標物質センサーと接触している半固体媒体へと収集することによって、目標物質が血液中にあるかどうか、またはどのくらいあるかについて、被験者に対して直接のフィードバックがあることである。また，目標物質がヒドロゲルまたは小さな容積の他の媒体へと抽出されるので、物質の濃度は、先行技術の装置のような液体溶液への反転イオン導入抽出によって得られるより高い。本明細書に記載の反転イオン導入/電気浸透技術を用いてサンプリングされ得る多数の異なる物質がある。帯電された（すなわち、負または正のイオン電荷を有する）物質は、高濃度で抽出される。帯電されていない物質は、低いが数値化可能な濃度で抽出される。帯電されていない物質の例がグルコースである。明らかに、サンプリングおよび分析の対象となる体内の他の物質は多い。これらは、アミノ酸、酵素基質または疾患の状態または状況、疾患の状態または状況の他の標識、濫用の薬、治療薬および電解質を含むが、これらに限定されない。１つの電極が正に帯電され、負に帯電された物質を吸引し、他方の電極が負に帯電され、正に帯電された物質を吸引すると、異なる物質が、各電極で抽出される。帯電されていない物質は、典型的には、負に帯電された電極において高い濃度で抽出されるが、何れの電極においても抽出され得る。従って、電極と接触している各イオン導電性媒体が、異なる物質について分析され得る。本発明は、特に（これに限らないが）、患者の血液レベルの連続的なインビボモニタの方法に関し、以下の工程を包含する。（ａ）患者の組織表面の収集部位に収集リザーバーを配置する工程；（ｂ）グルコースまたはグルコース代謝産物を収集リザーバーへ移動させるために、収集部位に電気エネルギーを付加する工程；（ｃ）グルコースまたはグルコース代謝産物の濃度について収集リザーバーを分析する工程；（ｄ）工程（ｃ）において測定された濃度を血液グルコースレベルと相関させる工程；（ｅ）実質的に連続的に工程（ａ）〜（ｄ）を行う工程；とを包含する。この方法は、長時間にわたって測定されたグルコースレベルを血液グルコースレベルと相関させ、血液グルコースレベルの変化を追う。本発明は、また、特に、しかしこれには限らないが、グルコースモニタに関し、グルコースモニタは、それぞれ、水および塩水溶液からなる群から選択されるグルコース収集媒体を含んでいる第１および第２のグルコース収集リザーバー；正のコネクタおよび負のコネクタを有する電源；コンダクタおよび第１および第２の収集リザーバーを電源の正のコネクタおよび電源の負のコネクタに電気的に接続するスイッチであって、そのスイッチは、第１の収集リザーバーが正のコネクタに電気的に接続され、第２の収集リザーバーが負のコネクタに電気的に接続される第１の位置、および第２の収集リザーバーが正のコネクタに電気的に接続され、第１の収集リザーバーが負のコネクタに接続される第２の位置を有している、コンダクタおよびスイッチ；とを含む。好適には、グルコースモニタにおいて、第１および第２の収集リザーバーが、それぞれ、収集媒体と、およびコンダクタおよびスイッチを介して電源と電気的に連通している電極をさらに含む。本発明は、図面を参照して以下に詳細に説明する。図面の簡単な説明図１Ａは、本発明によるグルコースモニタ装置のブロック図である。図１Ｂは、患者に装着された本発明を実施するのに有用なグルコースモニタ装置を示す。図１Ｃは、収集リザーバーアセンブリの分解図である。図１Ｄは、図１Ｃの電極/収集リザーバーアセンブリの断面図である。図２は、標準的なプロトコルを用いた絶食中の被験者（１）の血液グルコースモニタの結果のグラフである。図３は、標準的なプロトコルを用いた絶食中の被験者（２）の血液グルコースモニタの結果のグラフである。図４は、標準的なプロトコルを用いた、図２と同様の被験者（１）の血液経口グルコース許容モニタ(blood oral glucose tolerance minitoring)の結果のグラフである。図５は、陰極だけを示している、図４と同様の被験者（１）の血液経口グルコース許容モニタの結果のグラフである。図６は、４０分の時間差を示している、陰極での図５と同様の被験者（１）の血液経口グルコース許容モニタの結果のグラフである。図７は、陰極でのフラックスのドリフトを示している、図２と同様の絶食中の被験者（１）の血液グルコースモニタの結果のグラフである。図８は、３時間にわたるフラックスにおける陰極でのドリフトを直線的にした、図７と同様の絶食中の被験者（１）の血液グルコースモニタの結果のグラフである。図９は、陰極フラックスからの図８と同様の、直線的ドリフトの減算を示している、図４と同様の被験者（１）の血液経口グルコース許容モニタの結果のグラフである。図１０は、図６と同様の４０分の時間差を有する、抽出されたグルコースが血液グルコースと相関することを示す、図９と同様の被験者（１）の血液経口グルコース許容モニタの結果のグラフである。図１１は、標準的なプロトコルを用いた、陽極での相関を示す、被験者（３）の経口グルコース許容モニタの結果のグラフである。図１２は、２０分の時間差を示している、図１１と同様の被験者（３）の経口グルコース許容モニタの結果のグラフである。図１３は、標準的なプロトコルを用いた、陽極でのより高いフラックスおよびよりよい相関を示す、被験者（４）の経口グルコース許容モニタの結果のグラフである。図１４は、２０分の時間差を示している、図１３と同様の被験者（４）の経口グルコース許容モニタの結果のグラフである。図１５は、標準的なプロトコルを用いた、陰極および陽極の両方での相関を示す、被験者（５）の経口グルコース許容モニタの結果のグラフである。図１６は、２０分の時間差を示している、図１５と同様の被験者（５）の経口グルコース許容モニタの結果のグラフである。図１７は、標準的なプロトコルを用いた、被験者（６）の右腕での血液経口グルコース許容モニタ実験の結果のグラフである。図１８は、交番プロトコルを用いた、被験者（６）の左腕での血液経口グルコース許容モニタ実験の結果のグラフである。図１９は、標準的なプロトコルを用いた、被験者（７）の右腕での血液経口グルコース許容モニタ実験の結果のグラフである。図２０は、交番プロトコルを用いた、被験者（７）の左腕での血液経口グルコース許容モニタ実験の結果のグラフである。図２１は、交番プロトコルを用いた、被験者（６）の絶食中血液グルコースモニタ実験の結果のグラフである。図２２は、陰極だけを示している、図２１と同様の被験者（６）の絶食中血液グルコースモニタ実験の結果のグラフである。図２３は、図１８と同じ被験者（６）の左腕であるが、図２２と同様に陰極に対して調整されたフラックスを有する、血液グルコースモニタの結果のグラフである。図２４は、図１８と同じ被験者（６）であるが、時間差および陰極に対して調整されたドリフトを有する、血液グルコースモニタの結果のグラフである。図２５は、図１８と同じ被験者（６）であるが、図２１と同様に陽極に対して調整されたドリフトを有する、血液グルコースモニタの結果のグラフである。図２６は、図１８と同じ被験者（６）であるが、時間差および陽極に対して調整されたドリフトを有する、血液グルコースモニタの結果のグラフである。図２７は、図２０と同じ被験者（７）の左腕であるが、時間差および陰極に対して調整されたドリフトを有する、血液グルコースモニタの結果のグラフである。図２８は、図２０と同じ被験者（７）の左腕であるが、時間差および陽極に対して調整されたドリフトを有する、血液グルコースモニタの結果のグラフである。図２９は、直流の数サイクルおよび交番極性の数サイクルを用いた、血液グルコースモニタ実験の結果のグラフである。図３０は、受動および洗い出し対照と比較された、グルコースのイオン導入サンプリングの結果のグラフである。図３１は、時間の平方根の関数として表された、皮膚から受動的に抽出されたグルコースの蓄積的量のグラフである。各線は、１人の被験者に相当する。図３２は、標準的方法を用いた、ｐＨ８.２でのグルコースサンプリングの結果のグラフである。図３３は、交番極性を用いた、ｐＨ８.２でのグルコースサンプリングの結果のグラフである。図３４Ａは、同一平面上のイオン導入電極およびセンサー電極を特徴としている本発明の一実施形態の上面図である。図３４Ｂは、図３４Ａに示す本発明の実施形態の断側面図である。図３５Ａは、センサー電極が、イオン導入電極の上に配置されている本発明の別の実施形態の上面図である。図３５Ｂは、図３５Ａに示す本発明の実施形態の断側面図である。図３６Ａは、センサー電極が、イオン導入電極の下に配置されている本発明の一実施形態の上面図である。図３６Ｂは、図３６Ａに示す本発明の実施形態の側面図である。図３７Ａは、センサー電極を囲んでいる環状のイオン導入電極を特徴としている本発明の一実施形態の上面図である。図３７Ｂは、図３７Ａに示す実施形態の側面図である。図３８は、図３７の実施形態および取付用ハウジングの分解図である。図３９は、光学検知スキームを示す側面図である。図４０は、本発明によるイオン導入収集システムを示す模式図である。図４１は、本発明によるイオン導入収集システムの一実施形態の分解図である。好ましい実施態様の詳細な説明定義特に定義されない限り、本願で使用する科学技術用語はすべて、本発明の技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同一の意味を有する。本願に記載するのと同様または同等の方法および材料は、本発明の実施または試験に使用され得るが、以下、好ましい方法および材料について記載する。本願で引用する特許および公報はすべて、その特許および公報が関連する情報を開示および記載する目的で参考のために援用する。本願では、以下の用語を使用する。「収集部位に電気エネルギーを与え、グルコースまたはグルコース代謝産物を収集リザーバーに移動させる」とは、患者の組織表面に十分な強度および持続時間を有する電気エネルギーを与え、組織表面上の収集部位において組織の下からグルコースまたはグルコース代謝産物を所定の収集領域に移動させることを意味する。これには、イオン導入法が含まれる。本願で使用する「イオン導入法（iontophoresis）」とは、電気エネルギーを組織に与えることによって、陽イオンもしくは陰イオンまたは非荷電非イオン物質を組織内で移動させる方法を意味する。従来のイオン導入法では、リザーバーは、組織表面に設けられ、移動される物質源または移動される物質のコレクタとして作用する。「反転イオン導入法」とは、電位印加時における、血液から収集装置までの上皮膜を介したイオン荷電物質の動きを指す。「電気浸透（electroosmosis）」とは、電位印加時における、荷電または非荷電物質の収集装置までの膜を介した移動を指す。「反転イオン導入法」および「電気浸透」とは、本願では同義語として用いられ、イオン導電性媒体を介して上皮膜に電位を印加したときのイオン荷電または非荷電物質の上皮膜を介した移動を指す。本願で使用する「サンプリング」または「モニタ」とは、組織を介して有機体から物質を抽出することを意味する。組織または皮膚は、天然または人工組織であり得、天然または人工皮膚、血管組織、腸管組織等の植物または動物種のものであり得る。本願で使用する「人工の」とは、インビボまたはインビトロで増殖または培養され、有機体の組織として機能するが、すでに存在する源または宿主（host）からは実際に由来しないまたは切除されない単層または複数層の細胞の凝集を意味する。被験体／患者または宿主有機体は、温血動物を含み得、特に、ラット、マウス、ブタ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマおよび特に人間などの哺乳類である。組織がヒトの皮膚である場合、組織表面は、角質層表面または口腔、鼻腔、もしくは膣腔などにおける粘膜組織である。「上皮層」とは、皮膚および粘膜などの膜表面を指す。一般的な材料および方法本発明の方法および装置は、患者の血液中の物質のレベルを経皮によりサンプリングし、定量または限定するために用いられ得る。まず、この方法および装置を、グルコースまたはグルコース代謝産物を経皮によりサンプリングし、定量または限定するために使用する場合について説明する。言うまでもなく、本発明の方法および装置は、他の物質を経皮によりサンプリングし、定量または定義するのにも用いられ得る。例えば、糖尿病の診断および治療のために、血液中のグルコースまたはグルコース代謝産物をサンプリングし、定量または定義する必要がある。これは、針を収集リザーバー／コンテナに挿入することによる侵襲的な採血をせずに行われることが好ましい。最大の効果を得るためには、サンプリングおよび定量はまた、実質的に連続して行われなければならず、測定されたグルコース値は、実際の血液グルコースレベルを追跡する必要がある。このように、本発明の方法は、身体からのグルコースまたはグルコース代謝産物のレベルを連続してモニタするのに有用である。この方法はまた、半連続的または一回の測定方法で血液グルコースレベルを測定するのにも用いられ得る。方法は、収集部位において組織に電流を与える電極または他の手段、グルコースを収容する少なくとも１つの収集リザーバーまたはサンプリングチャンバ、およびグルコース濃度測定システムを備えた装置によって実施され得る。以下、方法および装置の好ましい実施態様をより詳細に説明する。本発明の方法によると、グルコース収集リザーバーは、患者の組織表面、例えば、患者の皮膚または粘膜上皮の角質層の収集部位に配置される。電気エネルギーは、組織の収集部位に与えられ、組織からグルコースまたはグルコース代謝産物が収集リザーバーに移動される。収集リザーバーは、定期的に分析され、グルコースまたはグルコース代謝産物濃度が測定され、この測定された濃度値は、患者の血液グルコースレベルと相関される。これらの工程は、繰り返され、患者の血液グルコースレベルは実質的に連続してモニタされ、患者の血液グルコースレベルの変化が追跡される。方法の好ましい実施態様において、２つの電極は、１つまたは複数の収集部位で組織に電気エネルギーを与える。２つの収集リザーバーは、各電極にまたは電極付近に１つずつ設けられる。印加電流は、好ましくは、約0.01から約２mA/cm² の範囲である。電気エネルギーを与えるとき、電極の極性は、約0.1Hz（10秒毎に１スイッチ）から１時間毎に約１スイッチの範囲のレートで交番し、各電極は、交互に陰極または陽極となる。グルコースは、両リザーバーで収集されるが、陰極として作用するリザーバー内で測定されるのが最も好ましい。換言すると、グルコース濃度がモニタされるリザーバーは、電極の極性が交番するのに合わせて交替する。本発明のグルコースサンプリング方法における極性の反転は、以下の利点を有する。（１）非交番極性プロトコルと比較して、本発明の交番極性方法では、血液とイオン導入によって抽出されたサンプルとの間の相関関係の予想外に向上する、（２）規格化されたフラックスレートが特に予想外に増加する、および（３）非交番システムで発生するAgCl電極上のAgClめっきの劣化またはpH変化が防止される。極性スイッチングは、手動または自動であり得る。極性スイッチングは、いかなる周波数でもよく、特に20秒毎に約１サイクルから４時間毎に約１サイクルの間の周波数、20秒毎に約１サイクルから２時間毎に約１サイクルの間が好ましく、１分毎に約１サイクルから２時間毎に約１サイクルの間、または10分毎に約１サイクルから１時間毎に約１サイクルの間、特に半時間毎に約１サイクルがより好ましい。サイクルとは、各方向の電流の１インターバルを意味する。所定サイクルにおける電気エネルギーの印加は、収集媒体のグルコース分析中に停止し得る。好ましい方法において、グルコース収集媒体の一部またはすべては、収集リザーバーから抽出され、グルコース濃度が分析される。１つの好ましい分析方法は、他の分析方法も使用され得るが、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)である。血液グルコースレベルに関する有用な情報を提供するために、収集媒体で検出されるグルコース濃度は、患者の血液のグルコースと相関関係がなければならない。収集媒体グルコースは、nmole/cm²・hrなどのフラックス単位で計算される。この情報は、測定されたグルコースフラックスに対応する血液グルコース値（例えば、mg/dlで表される）に変換されなければならない。血液グルコース濃度と測定グルコースフラックスとの相関関係は、４つの変数で表現され得る。血液グルコース濃度値と測定されたグルコースフラックス値との間の時間のずれ、測定されたグルコースフラックス値の経時的線形ドリフト、ならびに時間のずれおよびドリフト補正グルコースフラックスデータと血液グルコース濃度とを関連づける直線の傾きおよび切片（即ち、最低血液グルコース値、それ未満になるとグルコースフラックスは検出されない）。測定されたグルコースフラックスと、実際の血液グルコース濃度との相関関係は、血液グルコースデータとグルコースフラックスデータとを関連づける較正手法によって成し遂げられる。時間のずれは、所定の許容範囲の時間軸に沿った曲線に最良に適合する、血液グルコース曲線とグルコースフラックス曲線との間の一定の時間シフトとして定義される。時間シフトの量は、公知の曲線比較アルゴリズムを用いて、手動またはコンピュータまたは他のプロセッサを利用して自動で決定され得る。時間シフトは、図５および６、図９および10、図11および12、図13および14、図15および 16、図23および24、ならびに図25および26に例示される。ドリフトは、所定の血液グルコース濃度に対する測定されたグルコースフラックスの経時線形変化として定義される。ドリフトは、時間変数の一定倍数によって、プロットされたグルコースフラックス曲線を血液グルコース濃度曲線に対してグルコースフラックス軸に沿ってシフトさせることによって、最良適合を成し遂げるようて計算される。一定の倍数値は、多くの様々な方法で計算され得る。例えば、「ベースライン」条件下（即ち、患者が絶食中であるため、血液グルコースレベルが一定である）の所定時間に所定の被験体から得られる実験データは、同一の患者に対して同一回数経口グルコース許容テストしたときに、測定されたグルコースフラックスデータからポイント毎に減算され得る。他の例として、所定の患者に対するベースラインデータの線形適合（例えば、最小二乗線形回帰から得られる）は、経口グルコース許容テスト中に得られる実験データから減算され得る。このアプローチは、図８（ベースラインデータ）、図５（ドリフト無調整実験データ）、図９（ドリフト調整実験データ）、および図10（時間のずれおよびドリフト調整実験データ）に例示される。測定されたグルコースフラックス値はまた、最初にベースライン値を得ずに補正され得る。１つのアプローチは、ドリフト時間定数値を見積もり、その見積もりに基づいてドリフトを調整し、ドリフト補正された測定値と測定血液グルコース値との間の相関関係を決定することである。見積もられたドリフト時間定数は、次に、増加または減少され、測定されたグルコースフラックス値と血液グルコース値との間の受け入れ可能な許容が成し遂げられるまで相関関係は再計算され得る。ドリフト時間定数はまた、患者の皮膚の電気抵抗（グルコースフラックス値ドリフトと同様に経時的に変化し得る）などの異なる生理的パラメータ、または患者の血液のpHなどの経時的に比較的一定なパラメータを測定することによっても計算され得る。最後に、時間補正値とドリフト補正値との間の関係の傾きおよび切片は、データの直線最良適合を用いて計算される。これらの工程は、手動または適切にプログラムされたプロセッサもしくはコンピュータによって成し遂げられ得る。ある量の非組織グルコースは、図２、３および21に示されるグルコースモニタ方法および装置を適用する前に角質層に存在し得る。従って、好ましい実施態様において、サンプリング開始と分析時間との間に時間のずれがある。この時間のずれは、約１時間であり得る。本発明の方法は、不確定期間実質的に連続して成し遂げられ得る。本発明の方法はまた、測定された（即ち、相関された）血液グルコースレベルに応答して患者を治療する工程を包含し得る。装置が極性を交番することによって動作されるとき、本発明の装置の収集リザーバー／サンプリングチャンバは、極性を交番する電極および極性を交番する不感対向電極（indifferent couterelectrode）を備え、サンプリングチャンバ内の電極が、サンプリング中に陽極、陰極、またはその両方として動作する単一チャンバ（１）、陽極および陰極チャンバが極性が交番するときに交互の部位にある２つのチャンバ（２）、または陰極と陽極との間で信号を平均化し得る処理中に極性が交番する２つ以上のチャンバ（３）の形態であり得る。被験体から目的の物質のサンプルを収容する収集リザーバー／サンプリングチャンバは、電極手段を封入する粘着パッチの形態であり得る。パッチ用の広範囲な種類の粘着剤は、イオン導入法技術において公知である。図1Aは、本発明による連続したグルコースモニタをブロック図の形態で示す。モニタは、グルコース収集媒体を含む収集リザーバー200を有する。導電体209および210ならびにスイッチ212を介して、正コネクタ207および負コネクタ208をそれぞれ有する電源206に接続された一対の電極202および204は、組織表面からリザーバー200にグルコースを移動させるための電流を提供する。スイッチ212は、手動または自動コントローラ213によって制御され得る。モニタが設けられた分析器214は、グルコース収集リザーバー200のグルコース濃度を測定し、グルコースフラックスを計算する。キャリブレータ216は、計算されたグルコースフラックスと血液グルコース濃度とを相関させる。図1B〜1Dは、本発明の方法を実施する好ましい装置の図である。図1Bに示されるように、２つの電極／リザーバーアセンブリ110は、患者の組織表面114における収集部位112に取り付けられる。電極／リザーバーアセンブリ110は、電源120 に接続されている。図1Cは、電極／リザーバーアセンブリ110の分解図である。要素101は、パッチの皮膚接触表面の粘着剤保護層である放出ライナ（release liner）であり、要素102は、チューブであり得るサンプルポートで、これを介してサンプルが除去される、要素103は、収集リザーバー／サンプルチャンバ用の上部ハウジングを形成し、処理が進行するときに電極の状態の観察を可能にするポリマー層であり得るトップ層であり、要素104は、粘着剤が一側面にコーティングされた発泡層であり、電極と皮膚との接触を防止し、収集リザーバー／サンプルチャンバの壁として作用し、要素105は、電極の極性に応じて、陰極（即ち、電子ドナー）または陽極（即ち、電子レセプター）のいずれかとして作用する電極であり、要素 107は、電極105およびサンプルポート102を定位置に保持するトランスファ粘着層であり、要素108は、電極105と皮膚との間に配置され、電極と皮膚との接触を防止する保護層である。図示されるように、層104および107は、それぞれ、収集リザーバーのハウジングの一部を含み、収集リザーバーを皮膚に開放させる。放出ライナ101は、パッチの皮膚接触表面の粘着剤保護層である。このライナは、当該技術分野で従来より公知の任意の適切な可撓性材料であり得る。このライナは、通常の移動によって裂けたりしないように十分に強く、しかし手で力をいくらか加えただけで簡単に除去されなければならない。サンプルポート102は、サンプルが除去されるチューブであり得る。トップ層103は、収集リザーバー／サンプルチャンバのハウジングの上壁を形成し、好ましくは透明であり、処理が進行するときに状態の観察を可能にするポリマー層などの、当該技術分野で従来より公知の任意の可撓性材料であり得る。経皮パッチのトップ層として従来より使用される任意の透明ポリマー材料が使用され得る。好ましくは、トップ層は、ポリエステルまたは好ましくはポリエチレンで形成される。発泡層104は、電極と皮膚との接触を防止し、サンプルチャンバの壁として作用する、一側面に粘着剤がコーティングされた任意の医学グレード発泡層（発泡テープ）である。組織およびサンプリングされる材料と適合する、経皮パッチに従来より使用される任意のコーティングされた発泡層（発泡テープ）が用いられ、好ましくは、発泡テープは、一側面が3M#9772などのアクリレート（acrylate ）粘着剤でコーティングされた独立気泡ポリオレフィンフォームである。電極105は、Ag/AgClまたは他の任意の電極材料で形成され得る。電極105は、電気ワイヤ／リード線を介して電源に取り付けられる。トランスファ粘着層107は、電極およびサンプルポートを所定位置に保持するトランスファ粘着層である。粘着剤は、電極を間に挟んで層を共に保持し得る当該技術分野で従来より公知の任意の粘着剤であり得る。例えば、粘着剤は、3M#1 525、Medical Transfer Adhesiveであり得る。保護層108は、電極105と皮膚との間に配置され、電極が皮膚に接触するのを防止する。保護層は、一側面が粘着層でコーティングされたポリウレタン膜であり、その粘着層によって保護層は電極と接触する。皮膚と適合する任意の従来の接着剤が使用され得る。例えば、保護層は、Acutekテープ（Flexcon-Deraflex NRU 100 clear H566 spec 50K-9(アクリル粘着剤でコーティングされたナイロン強化キャストポリウレタン)）。図1Dは、収集部位112に配置された電極／リザーバーアセンブリ110の断面である。収集リザーバー／サンプリングチャンバ116は、好ましくは、電気導電媒体／流体で充填される。電極間に電流を伝導し得る任意の流体が使用され得る。適切な流体は、水、水性食塩水、および、好ましくは、約４から約９の範囲のpHを有する水性緩衝食塩水を含む。好ましい流体は、約pH７から約pH９のpHを有する水性重炭酸ナトリウムで緩衝した塩化ナトリウム溶液である。明らかに、流体は、サンプリングされることが所望される材料（即ち、グルコース）に不活性であり、皮膚と適合するものである。収集媒体は、電極105と組織表面との間に電気回路接続を提供する。上記の収集リザーバーの代わりに、当該技術分野で公知のように、収集マトリクスが提供され得る。また、皮膚と直接接触する電極が、上記のような導電流体中に浸漬された電極の代わりに使用され得る。好ましくは、電源120は、手動または自動プログラム可能スイッチなどの、サンプリング中に電源の極性を反転させる手段を有する。１つの適切な電源は、Io med Phoresor2 イオン導入電源である。また、モニタが15分より長く行われる場合、データには矛盾がなく、交番極性実施態様を用いない場合は、陰極のデータが通常最も有効である。当業者は、背景グルコース、時間のずれ、およびドリフトについて、被験者間、または所定の被験者および異なるイオン導入装置設計の使用に変動があることを認識し得る。これらは、標準方法、および個体および／または装置の背景グルコース、時間のずれ、およびドリフトに対して調整された相関関係によって決定される。本発明の他の装置は、皮膚または他の上皮層に接触する１つ以上のリザーバーからなる。本発明は、任意の上皮層に使用されるように意図されているが、いくつかの表面は、除去される目的の物質によって、より所望され得る。例えば、粘膜は、非イオン化物質に対して低バリアを有し、また通常、血管の濃度がより高く、非荷電物質の除去により望ましい支持体である。リザーバーは、それぞれ、イオン導電性媒体を有する。導電媒体は、好ましくは、高いイオン導電率をもたらすのに十分な量のイオン物質を含むヒドロゲルである。本発明の好ましい実施態様によるゲルの組成は、以下に詳細に説明する。他の実施態様において、イオン導電性媒体は、0.5%の重炭酸ナトリウムでpH8.0 に緩衝された0.5%NaCl溶液などのイオン導電性電解液に浸漬されたスポンジ、ガーゼパッド、または他の材料などの吸上材料であり得る。第１イオン導入電極は、１つのリザーバー（被験体の上皮膜に接触した）に接触し、第２イオン導入電極は、上皮膜に接触した第２リザーバーまたは上皮膜に接触した他のイオン導電性媒体に接触する。電源は、２つの電極間に電位を与え、当該技術分野で公知の方法で、上皮膜上で反転イオン導入法を行う。好ましくは、リザーバー内の目的物質の存在、および可能ならばそのレベルを感知するように選択されたセンサは、リザーバーに接触する。センサと連通するディスプレイは、リザーバー内の目的物質の存在および（可能ならば）そのレベルを示す。適切に較正されると、ディスプレイは、被験体血液内の目的物質の濃度を示し得る。このモニタは、実質的に連続して、定期的にまたは必要に応じて行われ得る。図34において、好ましくはAgまたはAg/AgClで形成される２つのイオン導入電極16および18は、リザーバー12および14に接触している。各リザーバーは、導電媒体11および13を有し、そのそれぞれは、被験体上皮膜15に接触している。好ましい実施態様において、両リザーバーの導電媒体は、ヒドロゲルである。あるいは、導電媒体は、吸上材料内のイオン導電性溶液である。電源24は、イオン導入電位を提供する。センサ装置（ポテンシオスタットなど、図示されていない）と共に用いられ、イオン導電性媒体内の抽出物質を検出および／または定量するセンサ電極アセンブリ28および30もまた、両リザーバーの導電媒体と接触している。センサ電極アセンブリ28および30は、導電体29および31をそれぞれ介してセンサ装置に接続され得る。多くのタイプの電極をベースとしたセンサおよび感知方法が、当該技術分野で公知である。例えば、目的の抽出物質がグルコースの場合、グルコースセンサは、グルコースに特異的な酵素をイオン導電性媒体に設け、グルコースとグルコースに特異的な酵素との間の反応産物を検出する２または３個の電極をイオン導電性媒体と接触させて配置することによって形成され得る。ハウジング50は、好ましくは、両リザーバーおよび両セットの電極を取り囲む。ハウジング50は、導電媒体を皮膚と接触させて保持するように設計される。ハウジングはまた、電気手段およびセンサへのアクセスを提供し得る。他の実施態様は、図35に示される。この実施態様において、センサ電極アセンブリ28、30は、イオン導入電極16および18上方のリザーバーの導電媒体に配置されている。好ましい導電媒体は、再び、ヒドロゲルである。但し、吸上材料とイオン導電性媒体との組合せも代わりに使用され得る。この実施態様において、イオン導入電極は、多孔性であるか、または網目状材料で形成される。抽出された物質は、イオン導入電極を介してセンサ電極アセンブリ28および30に拡散し得る。多孔性電極は、例えば、プラスチック、セラミック、金属メッシュ、またはその組合せで形成され得る。電極の孔のサイズは、約200μmから１mmの範囲でなければならない。最適には、孔は、＞500μmのサイズでなければならない。理想的には、孔の数は、高多孔性を電極に与えるのに十分でなければならない。さらに、ヒドロゲルは、毛細管作用によって多孔電極に導入され、電極間にイオン導電性を形成する。図36に示される他の実施態様において、センサ電極アセンブリ28および30のセットは、イオン導入電極16および18の下方の各リザーバーの導電媒体内に配置されている。従って、センサ電極は、図35に示されるイオン導入電極について上述したように、好ましくは、多孔性（例えば、網目状材料で形成される）である。再び、好ましい導電媒体はヒドロゲルであるが、吸上材料内のイオン導電性媒体もまた使用され得る。さらに他の実施態様では、電極は、図37Aおよび37Bに示されるように配置されている。図37Aおよび37Bは、それぞれが導電媒体111および113、好ましくは円筒形ヒドロゲルパッドを有する２つのリザーバー112および114を備えたイオン導入収集装置110を示す。リング形状のイオン導入電極116および118は、導電媒体111 および113に設けられている。電極116は、３つのセンサ電極128、132および134 を取り囲んでいる。センサ動作電極128は、アーチ形状の基準電極132および対向電極134によって取り囲まれている。ガードリング140は、センサ電極とイオン導入電極116との間を通り、イオン導入回路からの信号ノイズを最小にする。導電体（図示されていない）は、電極およびガードリングから外部の電源および接地源ならびにセンサ装置（図示されていない）まで延長する。リザーバー114は、同様の電極配置を有する。この実施態様は、センサ動作電極のサイズを最小にする一方、ヒドロゲルパッド内に得られる空間を利用し、センサからの信号を最大にし得る利点を有する。他の実施態様のように、イオン導電性媒体に浸漬された吸上材料もまた、ヒドロゲルパッドの代わりに使用され得る。図37は、円筒形収集リザーバー、ならびにリング形状およびアーチ形状電極を示すが、言うまでもなく、他のリザーバーおよび電極構造も本発明の範囲を逸脱せずに同様に使用され得る。図37の実施態様に適切なハウジングは、図38に分解形態で示される。組み立てられると、この実施態様の全体のサイズおよび外観は、腕時計と同様である。図37の電極アセンブリは、電極板160上の素子162および164として図38に示される。換言すると、図38の電極アセンブリ162は、図37の電極118、130、136、13 8および142に対応し、図38の電極アセンブリ164は、図37の電極116、128、132、 134および140に対応する。コネンクタ166は、電極と、電源、接地源、およびセンサ装置との間に電気的接続を提供する。本実施態様において、リザーバー112および114は、そのそれぞれの電極アセンブリ162および164から分離可能である。しかし、組立られると、導電媒体は、電極アセンブリと接触する。電極板160ならびに導電媒体111および113は、ハウジング150内に配置される。使用の際には、ストラップ168は、パッド111および113 が皮膚と接触するように、装置を被験体の皮膚15に対して保持する。さらに、電源（例えば、再充電可能または非充電可能電池）は、ストラップ上に配置され得る。好ましい実施態様において、導電媒体111および113は、ヒドロゲルパッドである。但し、吸上材料／イオン導電性媒体の組合せもまた使用され得る。さらに他の実施態様において、図39に示されるように、光学センサが用いられ得る。光学センサは、イオン導電性媒体に直接接触する必要はない。あるいは、２つのセンサが設けられ、１つは、各イオン導入電極に物理的に近接して配置され、各電極で抽出された物質を測定する。これらのセンサは、同一の抽出物質または異なる抽出物質に対して選択可能である。図38に示される実施態様は、光学比色センサ44を用いて抽出された物質を検出および測定する。光源46、48によって生成される光の強度は、変色化学的作用を有する導電媒体（例えば、ヒドロゲルパッド）から反射される。光源46、48は、LEDである。さらに、バッフル（図示されていない）は、光源と検出器との間に配置され、光が検出器に直接到達するのを防止する。TiO₂（または他の反射材料）は、導電媒体に添加され、ベースライン反射率を増加させ得る。本実施態様において、ハウジング50の内部は、使用されるセンサが光学センサである場合に発生し得る迷光の反射を減少させるために、黒一色に着色され得る。あるいは、ハウジングは、光方向づけ素子として作用するために形成および鏡面仕上げされ、最大量のLED強度をヒドロゲルに方向づけ、以下に説明する図38 の実施態様の検出器に最大量の反射光を集光し得る。導電媒体が比較的透明および半透明のヒドロゲルである実施態様において、ダブルパス吸光セル（図示されていない）は、TiO₂でコーティングされた多孔性膜またはAl₂O₃多孔性膜などの反射材料をヒドロゲルの皮膚側に配置することによって形成され得る。本実施態様において、LEDからの光は、ヒドロゲルを透過し、反射し、ヒドロゲルを再び透過し得る。ヒドロゲルまたは吸上材料のいかなる実施態様においても、導電媒体は、好ましくは、粘着剤を用いて上皮膜に取り付けられる。粘着特性は、導電媒体に固有（いくつかのヒドロゲルの場合のように）であるか、別の粘着素子を用いて導電媒体に添加され得る。導電媒体が、十分な粘着性をもっていない場合、導電媒体を皮膚と接触させて保持する個別の手段（ストラップなど）が用いられ得る。上記の実施態様において、リザーバーは、物理的に離されてハウジング50内に設けられている。必要に応じて、非多孔性電気絶縁素子が、２つのイオン導電性媒体間に配置され接触を防止する。本発明で使用されるヒドロゲルは、（１）イオン導電性であり、（２）センサ酵素に快適な環境を提供し、（３）センサ動作を干渉してはならない。上記の実施態様でモニタグルコースに使用される適切なイオン導電およびバイオ感知ヒドロゲルの調製例は以下の通りである。NaClおよびNaHCO₃（食物グレード）を水に溶解し、約0.1%から約1.0%の範囲、好ましくは、約0.5の溶液を形成する。架橋アクリル酸ポリマー（好ましくは、B.F．Goodrichから入手されるCarbopol 934 PNF）をNaCl・NaHCO₃・H₂O溶液に懸濁する。得られた溶液のpHをOaktron pH Tes ter１でテストし、食物グレード水酸化ナトリウム（Malinckrodtから得られる）を用いて、約pH4.0から約pH10.0、好ましくは約pH6.0から約pH8.0に調整する。所望される実際のpHは、バイオセンサに使用される酵素に依存し、本願で提供される範囲は、グルコース検出用である。約50I.U.から約100,000I.U.、好ましくは、約300I.U.から約5000I.U.の範囲のグルコースオキシダーゼは、pH調整NaCl ・H₂O Carbopol溶液に添加される。グルコースオキシダーゼの実際の量は、生成物の所望の貯蔵寿命、生成物の所期の使用寿命、および保存中の酵素の安定性に依存する。他の物質を溶液に添加してもよい。これらは、限定はされないが、例えば、他の塩、他の緩衝剤、増粘剤、殺生物剤、保存剤、および酵素安定剤を含む。他の実施態様において、導電媒体を乾燥形態で保存することが可能である。乾燥形態は、限定されないが、脱水ゲル、または装置を適切に動作させるのに必要な成分を含むスポンジを含む。次に、水または電解溶液を、導電媒体が皮膚に取り付けられる前に媒体に添加し、媒体を脱水する。乾燥保存の利点は、保存中に媒体の成分を安定させ、貯蔵寿命を長くできることである。実際には、電位（直流またはより複雑な波形）を、電流が第１電極から第１導電媒体を介して皮膚に流れ、皮膚から第２導電媒体を介して第２電極に戻るように、２つのイオン導入電極16および18の間に与える。この電流の流れによって、反転イオン導入法または電気浸透法を用いて、皮膚を介して物質が１つまたは２つのリザーバー12および／または14に抽出される。電位は、1994年６月24日付けで提出された、同時係属米国特許出願第08/265,048号、「Method of Continuous Iontophoretic Measurement of Chemical Species in Body Fluids」に記載されるように与えられ得る。この開示を本願では参考のために援用する。例として、グルコースを抽出するためには、印加電流密度は、好ましくは、約 0.01から約2mA/cm²の範囲である。好ましい実施態様において、グルコースの抽出を容易にするために、電気エネルギーは、電極16、18に与えられ、電極の極性は、約0.1Hz（10秒毎に１スイッチ）から１時間毎に約１スイッチの範囲のレートで交番され、各電極は、交互に陰極または陽極になる。極性スイッチングは、手動または自動であり得る。極性スイッチングは、任意の周波数でよく、特に、20秒毎に約１サイクルから４時間毎に約１サイクルの間、好ましくは、20秒毎に約１サイクルから２時間毎に約１サイクルの間、より好ましくは、１分毎に約１サイクルから２時間毎に約１サイクル、または10分毎に約１サイクルから１時間毎に約１サイクル、および特に約半時間毎に約１サイクルであり得る。サイクルとは、各方向における電流の１インターバルを意味する。所定サイクルにおける電気エネルギーの印加は、収集媒体のグルコース分析中に停止し得る。上記のように、イオン導入電極は、電源に接続され、センサ電極は、センサ装置に接続される。図40は、好ましい実施態様によるイオン導入モニタシステムの要素を示す回路ブロック図である。イオン導入電極208およびセンサ電極210は、システムの収集リザーバー部204に設けられている。これらの電極は、各リザーバーの導電媒体と接触している。必要に応じて、収集リザーバーでの温度をモニタし、センサ信号の温度補正を可能にする選択温度感知素子206（サーミスタ）も含まれる。システムの電力および制御部202は、コントローラ212（マイクロプロセッサなど）、電源214、およびディスプレイ（または他の出力）216を有する。例えば、ディスプレイは、患者に現在および前回の分析物（例えば、グルコース）レベル示数をスクロールさせ、患者にそのレベルの変化に対して注意を促すのに用いられ得る。電源214は、２つの部分を有するように示され、１つは、イオン導入機能であり、１つは感知機能である。２つの部分は、イオン導入および感知機能に選択されるアプローチに応じて、勿論、必ずしも必要でない。システムには、また、光学アラーム218、選択入力／出力ポート220、および周期的なグルコース示数などのデータを保存および呼び出すメモリ222が含まれる。１つの実施態様において、収集リザーバー部204は、１つのハウジング（図38 に示されるハウジングなど）に収容され、システムの電力および制限部202は、個別のハウジングに収容される。電気導電体は、２つのハウジングを接続し、電力、制御信号およびデータを搬送する。他の実施態様は、図41に示される。この実施態様において、電力および制御素子は、システムのリザーバー部と同一のハウジング内に収容されている。ディプレイ216は、ハウジング150の頂部に設けられている。電池224は、電源の一部である。マイクロプロセッサ、メモリ、および他の回路成分は、ハウジング150内に配置されたPC板226に設けられている。本発明のイオン導入収集システムを用いて血液グルコース濃度をモニタするプロセスは以下の通りである。この例は、実質的に、収集リザーバーの導電媒体について上述したように形成された２つのヒドロゲルパッド、図37に示される電極アセンブリ、および図38および41に示されるハウジング配置を使用する。モニタプロセスは、ハウジング内の電極アセンブリと接触するように２つのヒドロゲルパッドを配置することによって開始する。次に、ハウジングを、パッドが被験体の皮膚に接触するように被験体に張り付ける。次に、電力をイオン導入電極に与え、収集プロセスを開始する。グルコースが被験体の皮膚を通してヒドロゲルパッドまで移動するとき、グルコースは、パッド内のグルコースオキシダーゼと反応し、過酸化水素を生成する。過酸化水素の存在によって、パッド内の過酸化水素の濃度に比例する電流がセンサ動作電極で生成する。電流は、システムコントローラにょって解釈される信号を与え、グルコース濃度値をディスプレイに提供する。この電流は、システムが、イオン導入収集システムによって測定される被験体の実際の血液グルコース濃度を表示するように、被験体血液グルコースと相関され得る。例えば、システムは、標準ピンプリック技術を用いて被験体の血液をサンプリングし、血液グルコース（例えば、One Touch Basic，LifeScan，Milpitas，CAを用いて）を分析し、血液中で測定されたグルコース濃度とリザーバー内のイオン導入によって抽出されたグルコース濃度とを相関させることによって、被験体の実際の血液グルコース濃度に較正され得る。モニタは、実質的に連続して、定期的にまたは必要に応じて成し遂げられ得る。ヒドロゲルパッドは、所定のモニタ期間を提供するのに十分なある量のグルコースオキシダーゼを含む。その期間が終了した後、ユーザは、使用済みのヒドロゲルパッドを新しいものと交換しなければならない。本発明は、ヒドロゲルパッドがイオン導入収集システムの他のものから容易に分離し得る設計を提供することによって動作を容易にする。他の実施態様において、システムは、ヒドロゲルパッドが動作するか否かを決定するシステムが設けられ得る。例えば、新しいパッドは、イオン導入収集プロセスの駆動前には、実質的に過酸化水素を含まない（例えば、80μM未満）。システムが、始動時（即ち、イオン導入電位をイオン導入電極に与える前に）、しきい値量を越える過酸化水素の存在を検出する場合、システムは、パッドを新しいパッドと取り替えなければならないことをユーザに知らせ得る（例えば、アラームを駆動することにより）。さらに他の実施態様において、２つのヒドロゲルパッドは、例えば、絶縁体を設けてヒドロゲルを２つの機能素子に分離することによって、単一素子として形成され得る。他の改変は、当業者に明白であり得る。実施例以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明を限定するものと見なされてはならない。実施例１連続イオン導入抽出を、実験開始前の夜12時間および実験中絶食した被験体に対しておこなった。これらの実験では、それぞれがAgまたはAgCl電極をパッチの水性サンプリングチャンバに挿入した２つの粘着剤サンプリングパッチを、前腕に貼付した。イオン導入パッチは、パッチ毎に2.85cm²の収集表面積およびパッチ毎に0.4mLの収集リザーバー容量を有していた。チャンバは、水、U.S.P．（米国薬局方）0.45%の塩化ナトリウムで充填された。直流またはDCプロトコル（標準プロトコル）については、密度0.32mA/cm²の電流を15分間与え、５分間の休止期間と取り、その間に食塩水を分析用に除去し、次に新鮮な食塩水と交換した。５分間の休止期間に、血液グルコースを標準フィンガプリックテスト（One Touc h Basic,LifeScan，Milpitas，CA）法によって測定し、イオン導入抽出グルコースと比較した。15分間のイオン導入および５分間の休止／サンプリング手法を３から５時間繰り返した。イオン導入によって抽出したサンプルをHPLCによって分析した。受動コントロールについては、電流を印加しなかったこと以外は同一の手法を用いた。これらの実験の結果を図２および３に示す。各図において、血液グルコース濃度（mg/dL）は、分単位の時間に対して与えられる。「ｘ」は、血液グルコースに関し、黒塗り三角は、陽極におけるイオン導入グルコースに関し、黒塗り四角は、陰極におけるイオン導入電気導入グルコースに関し、白抜き丸は、受動グルコースに関してである。図２から３のデータは、（１）連続した抽出によって、皮膚（角質層、表皮、または真皮）のグルコースから干渉（interference）を洗い出した、（２）安定状態は１時間未満で達成された、（３）特に陰極においてグルコースフラックスのドリフトがあった、および（４）陰極フラックスは、受動フラックスよりも大きい陽極フラックスよりも大きかったことを示した。実施例２実験の前の夜12時間絶食した（１）糖尿病でない被験体に対して行った。テストを開始して１時間後、75gmのグルコースを経口投与した。血液グルコースレベルは、100から800mg/dLに増加した。イオン導入により投与し、標準DCプロトコルを用いて、実施例１に記載されるようにグルコースをモニタした。テストの結果を図４〜10に示す。図４は、実験の結果を示す。各図において、血液グルコース濃度（mg/dL）は、分単位の時間に対して与えられる。「ｘ」は、血液グルコースに関し、黒塗り三角は、陽極におけるイオン導入グルコースに関し、黒塗り四角は、陰極におけるイオン導入グルコースに関し、白抜き丸は、受動グルコースに関する。図５は、図４におけるのと同一のデータを示すが、陰極（最良の応答）に関するデータのみを示す。図６は、図５におけるのと同一のデータを示すが、血液グルコースと比較してイオン導入抽出グルコースが40分間「シフト」し、40分間の時間のずれを示している。図６において、抽出されたグルコースフラックスは、時間のずれがあり、血液グルコースとは完全に相関していなかったことが理解される。フラックスは、実験の開始時に血液グルコースと比較して比較的に低く、実験の終了時に血液グルコースよりも比較的高かった。図７は、図２と同一のデータを示すが、陰極に関するデータのみを示す。図８は、図７のデータへの線形適合を示す。図８のデータは、実験開始前に皮膚のグルコースから干渉を除去するために、抽出の１時間前に得られた抽出サンプルを除外した。図９は、図５と同一のデータを示すが、経時的なグルコースフラックス値のドリフトについて調整するために、図５のデータから図８の線形適合の式を減算している。図10は、ドリフトを調整した図６のデータを示す。図10は、ずれおよびドリフトを調整したイオン導入抽出グルコースと血液グルコースとの間に強い相関関係があったことを示す。全体として、図４〜10のデータは、（ａ）陰極におけるグルコース抽出と血液グルコースとの間に相関関係があり、（ｂ）陰極フラックスは、受動フラックスよりも大きな陽極フラックスよりも大きく、（ｃ）血液グルコースの変化と抽出グルコースの変化との間に約40分の時間のずれがあり、（ｄ）血液グルコースとは独立した線形ドリフトがあったことを示した。実施例３上記に実施例２に記載したのと同様の手法に従って、経口グルコース許容テストを被験体（３）、（４）、および（５）に対して行った。これらのテストの結果を図11〜16に示す。各図において、血液グルコース濃度(mg/dL)は、分単位の時間に対して与えられる。「ｘ」は、血液グルコースに関し、黒塗り三角は、陽極におけるイオン導入グルコースに関し、黒塗り四角は、陰極におけるイオン導入グルコースに関する。図11および12は、被験体（３）に関する。データは、（ａ）血液グルコースと、陰極におけるイオン導入抽出グルコースとの間にわずかな相関関係があったが、陽極においてははるかに良好な相関関係があった、（ｂ）陰極フラックスは、陽極フラックスよりも大きかった、（ｃ）陽極フラックスは、わずかなフラックスおよび20分の時間のずれで血液グルコースを追跡したことを示す。図13および14は、被験体（４）に関する。データは、（ａ）血液グルコースと陰極におけるイオン導入抽出グルコースとの間にわずかな相関関係があったが、陽極においてははるかに良好な相関関係があった、（ｂ）他の被験体と違って、陽極フラックスは、陰極フラックスよりも大きかった、（ｃ）陽極フラックスは、わずかなドリフトおよび20分の時間のずれで血液グルコースを追跡したことを示す。図15および16は、被験体（５）に関する。データは、（ａ）血液グルコースと、陽極および陰極の両方におけるイオン導入抽出グルコースとの間に相関関係があった、（ｂ）陰極フラックスは、陽極フラックスよりも大きかった、（ｃ）陰極および陽極フラックスは、わずかなドリフトおよび20分の時間のずれで血液グルコースを追跡した。実施例４血液グルコースモニタ実験を行った。この実験では、陽極部位と陰極部位との間の直流からなる標準イオン導入プロトコルと、抽出中に電極が陽極および陰極として作用する本発明の交番極性イオン導入プロトコルとを比較した。本発明の交番極性プロトコル法は、電源の極性が各５分の休止期間にスイッチされること以外は、標準プロトコルと同一であった。このように、１回の15分期間の陰極チャンバは、次の15分期間の陽極チャンバとなり、またその逆となった。上記の実施例２および３に記載されるのと同様の手法に従って、経口グルコース許容テストを被験体（６）および（７）に対して行った。これらの実験の結果を図17から20に示す。これらの図は、標準プロトコルの結果と、同一被験者に対して同時に行った本発明の交番極性法の結果とを比較するグラフである。図17および19は、被験体（６）および（７）の右腕に対してそれぞれ実施した標準（DC）法を示し、図18および20は、被験者（６）および（７）の左腕に対してそれぞれ実施した本発明の交番極性プロトコル法を示す。各図において、血液グルコース濃度（mg/mL）は、分単位の時間に対して与えられる。「ｘ」は、血液グルコースに関し、黒塗り三角は、陽極におけるイオン導入グルコースに関し、黒塗り四角は、陰極におけるイオン導入グルコースに関する。図17および19と、図18から20とをそれぞれ比較すると分かるように、本発明の極性法は、特に陽極応答に対して、より応答し、より良好な相関関係を与えた。上記の結果は、イオン導入の直流標準（DC）モードと比較した、交番極性からのサンプリングプロファイルの向上、または抽出中のサイクリング期間に陽極および陰極またはその両方として二者択一的に作用する単一なサンプリング電極の使用を示す。以下は、以下に記載するように、データが時間のずれおよび／またはドリフトについて相関されるテスト結果である。連続イオン導入抽出を、図18に示すように被験体（６）に対して行ったが、プロトコルにおいて、被験体は、実験の開始前の夜12時間および実験中に絶食した（非経口グルコース許容テスト）。結果を図21および22に示す。図21および22は、被験体（６）に対して陽極および陰極フラックスにおいてドリフトがあったことを示す。図23は、図18の被験体（６）の血液グルコースモニタの結果のグラフであるが、図22の陰極に関するフラックス値を図18の陰極に関するフラックス値から減算している。図24は、図23の被験体（６）の血液グルコースモニタの結果のグラフであるが、図22のように、20分の時間のずれおよびドリフトに対して陰極フラックスが調整してある。図25は、図18の被験体（６）の血液グルコースモニタの結果のグラフであるが、図21の陽極に関するフラックス値を図18の陽極に関するフラックス値から減算している。図26は、図25の被験体（６）の血液グルコースモニタの結果のグラフであるが、図25のように、40分の時間のずれおよびドリフトに対して陽極フラックスが調整してある。図27は、交番極性プロトコル下での、図20と同一の被験体（７）の血液グルコースモニタの結果のグラフであるが、陰極フラックスは、時間のずれおよび線形ドリフトに対して調整されている。図28は、交番極性プロトコル下での、図20と同一の被験体（７）の血液グルコースモニタの結果のグラフであるが、陽極フラックスは、時間のずれおよび線形ドリフトに対して調整されている。全部で12の通常の被験体をテストした。結果を以下の表１に要約する。データは、イオン導入による投与の交番極性実施態様では、応答なしおよび長い時間のずれの発生率は低かった。実施例５食塩水を、それぞれが電極を有する２つの粘着サンプリングパッチのそれぞれに注入した。0.32mA/cm²の電流を電極を介して15分間印加した。次に、食塩水を除去し、血液グルコースフィンガプリック測定を行い、新鮮な食塩水を５分間の休止期間に再注入した。この手法を全部で５時間15回繰り返した。この実施例において、JK1-17-94、電流をDCで８サンプル期間印加した。９個目のサンプル期間で、電流を、15分毎のスイッチの交番極性プロトコルにスイッチした。結果を図29に示す。プロトコルを直流から交番極性にスイッチすると、フラックスに突然激しい増加がある。実施例６グルコースモニタを被験体の腹部側の前腕に対して行った。収集リザーバーは、0.55mLの容量を保持する、面積10cm²の薄い可撓性のプラスチック装置であった。比較的大きな表面積対容量比は、妥当な抽出能率を提供した。収集リザーバーは、0.1Mの塩化ナトリウムを保持し、Ag/AgCl電極を収容した。イオン導入電流を、カスタム構築のコンピュータ制御電源から電極に送った。不必要なセンセーションを避けるため、サンプリングを0.25mA/cm²で行った。電源が駆動されているとき、電流は、約30秒の期間最終一定値に「ランプ」された。電流は、５および60分の期間流れた。実験の開始前に、皮膚部位を60秒間塩化ナトリウム接触させておいた。次に、この溶液「ワッシュ(wash)」を分析のために除去し、電流を駆動する前に交換した。いくつかの制御測定（非電流）も行った。これらのなかで最も大規模なものは、時間の関数として、収集リザーバー溶液を充填し、リザーバーを空にし、溶液を交換することを繰り返すことであった。これにより、皮膚グルコースの受動抽出が決定できた。グルコースの分析には、電流滴定検出を用いるDionexクロマトグラフィーシステムを利用した。各アッセイに50uL 分を使用した。検出限定は0.6uMであった。これらの実験の結果を図30〜31に示す。図30は、能動およびワッシュコントロールと比較した、陰極および陽極におけるグルコースのイオン導入サンプリングの結果である。図31は、時間の平方根の関数としてプロットした、皮膚から受動的に抽出したグルコースの累積量のグラフである。各ラインは、単一被験体に対応する。実施例７改良緩衝溶液を用いる２つのイオン導入抽出を、図17および18と同様の被験体（Ａ）に対して同時に行った。１つは、標準（DC）プロトコルを用いて右腕に対して行い、もう１つは、交番極性プロトコルを用いて左腕に対して行った。イオン導入によって投与し、以下の改変を行ってグルコースを上記の実施例４に記載されるようにモニタした。１：９の割合で、U.S.P．（米国薬局方）0.45%の塩化ナトリウムに混合した、U.S.P（米国薬局方）重炭酸ナトリウム緩衝溶液、５%、 pH７〜９を、0.45%の塩化ナトリウムの代わりにコレクタ溶液として使用した。結果を図32および33に示す。図32は、0.45%の塩化ナトリウム溶液を用いた同一の被験体（６）に対する図1 7と比較した、pH8.2の重炭酸ナトリウム緩衝食塩水溶液を用いる直流プロトコルに関する陰極でのフラックスの著しい向上を示した。図33は、0.45%の塩化ナトリウム溶液を用いた同一の被験体（６）に対する図1 8と比較した、pH8.2の重炭酸ナトリウム緩衝食塩水溶液を用いる交番極性プロトコルに関する陰極でのフラックスの著しい向上を示した。さらに、図32および33の比較は、直流法の交番極性法において、重炭酸ナトリウム溶液に関して陽極抽出の向上があったことを示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者レウン，ルイスアメリカ合衆国カリフォルニア 94070, サンカルロス，マドロナストリート 16 (72)発明者リー，リチャードケイ−ティーアメリカ合衆国カリフォルニア 94555, フレモント，タンオークドライブ 5698 (72)発明者プラント，フィリップジェイ. アメリカ合衆国カリフォルニア 94086, サニーベール，エム−116，サウスフェアオークス 655 (72)発明者バハヤニ，バスカーブイ. アメリカ合衆国カリフォルニア 94539, フレモント，ミッションリッジコート 63 (72)発明者カオ，マイケルアメリカ合衆国カリフォルニア 94086, サニーベール，ルーズベルトアベニュー 308 (72)発明者ターニー，マイケルジェイ. アメリカ合衆国カリフォルニア 95112, サンホセ，ノースシックススストリート 368 (72)発明者ヴィジャヤクマー，プレマアメリカ合衆国カリフォルニア 94539, フレモント，サウザーランドウェイ 43493 【要約の続き】明は、患者の血液グルコースレベルの連続的なインビボモニタのための方法であり、（ａ）患者の組織表面の収集部位に収集リザーバーを配置する工程；（ｂ）グルコースまたはグルコース代謝産物を収集リザーバーへ移動させるために、収集部位に電気エネルギーを付加する工程；（ｃ）グルコースまたはグルコース代謝産物の濃度について収集リザーバーを分析する工程；（ｄ）工程（ｃ）において測定された濃度を血液グルコースレベルと相関させる工程；および（ｅ）実質的に連続的に工程（ａ）〜（ｄ）を行う工程；とを包含する。

Claims

【特許請求の範囲】１．目標物質の経皮モニタのためのイオン導入装置であって、該装置は、イオン導電性ヒドロゲルまたは吸上材料のいずれか、およびイオン導電性溶液を有する収集リザーバー；第１および第２のイオン導入電極；該目標物質のためのセンサー；およびイオン導入電源；を有するイオン導入装置。２．前記リザーバーが、イオン導電性ヒドロゲルを有する、請求項１に記載の装置。３．前記リザーバーが、吸上材料およびイオン導電性溶液を有する、請求項１に記載の装置。４．第２のリザーバーをさらに有する装置であって、該第２のリザーバーが、第２のイオン導電性ヒドロゲルまたは吸上材料のいずれか、およびイオン導電性溶液を有する、請求項１に記載の装置。５．ハウジングおよび前記第１および第２のリザーバーを該ハウジング内に、それぞれ、前記第１および第２のイオン導入電極と接触して、別々に保持するための手段をさらに有する、請求項４に記載の装置。６．前記センサーが、センサー電極アセンブリを有する、請求項１に記載の装置。７．前記センサーが、複数のセンサー電極を有し、該センサー電極および前記第１のイオン導入電極が、実質的に同じ面に配置されている、請求項１に記載の装置。８．前記リザーバーは、電極接触面を有し、前記センサー電極および前記第１のイオン導入電極が、該電極接触面と接触するようになっている、請求項７に記載の装置。９．前記センサーが、前記リザーバー内に酵素を有する、請求項６に記載の装置。１０．目標物質情報を表示するためのディスプレイをさらに有する、請求項６に記載の装置。１１．目標物質の経皮モニタのためのイオン導入装置であって、該装置は、第１および第２の収集リザーバーであって、該第１の収集リザーバーが、第１のイオン導電性ヒドロゲルを有し、該第２の収集リザーバーが、第２のイオン導電性ヒドロゲルを有する、第１および第２の収集リザーバー；該第１のヒドロゲルに接触する第１のイオン導入電極、および該第２のヒドロゲルに接触する第２のイオン導入電極；少なくとも１つのヒドロゲル内に含まれる該目標物質を検知するためのセンサー；およびイオン導入電源；を有するイオン導入装置。１２．前記センサーが、前記第１のヒドロゲルと接触する第１のセンサー電極アセンブリおよび前記第２のヒドロゲルと接触する第２のセンサー電極アセンブリを有する、請求項１１に記載の装置。１３．前記収集リザーバー、前記イオン導入電極、前記センサー電極アセンブリおよび前記電源を含むハウジングをさらに有する、請求項１２に記載の装置。１４．前記イオン導入電極および前記センサー電極アセンブリと接触する前記第１および第２のヒドロゲルを別々に保持するための手段をさらに有する、請求項１２に記載の装置。１５．前記第１および第２のヒドロゲルが、それぞれ、電極接触面を有し、前記センサー電極アセンブリおよび前記第１のイオン導入電極が、それぞれの電極接触面と接触するようになっている、請求項１４に記載の装置。１６．前記別々に保持するための手段は、前記イオン導入電極および前記センサー電極アセンブリが配置されている電極ボードを有する、請求項１５に記載の装置。１７．目標物質情報を表示するためのディスプレイをさらに有する、請求項１１に記載の装置。１８．前記収集リザーバー、前記イオン導入電極、前記センサー電極アセンブリ、前記電源および前記ディスプレイを含むハウジングをさらに有する、請求項１７に記載の装置。１９．目標物質の経皮モニタのためのイオン導入装置と共に用いられる収集リザーバーであって、該収集リザーバーは、ｐＨが約４.０〜約１０.０の範囲であるイオン導電性ヒドロゲルおよび該目標物質と反応性の酵素を有する収集リザーバー。２０．前記酵素が、グルコースオキシダーゼである、請求項１９に記載の収集リザーバー。２１．前記ヒドロゲルが、８０μＭより少ない過酸化水素濃度を有する、請求項２０に記載の収集リザーバー。２２．前記ヒドロゲルが、イオン導入電極と接触するようになっている電極接触面をさらに有する、請求項１９に記載の収集リザーバー。２３．前記電極接触面は、さらにセンサー電極と接触するようになっている、請求項２２に記載の収集リザーバー。２４．前記ヒドロゲルが、実質的なシリンダー形状を有し、前記電極接触面が、該ヒドロゲルシリンダーの一方の端部の円形面である、請求項２３に記載の収集リザーバー。２５．目標物質の経皮モニタの方法であって、該方法は、第１および第２の収集リザーバー、前記第１のリザーバーと接触する第１のイオン導入電極、および前記第２のリザーバーと接触する第２のイオン導入電極、少なくとも１つのリザーバー内に含まれる該目標物質を検知するためのセンサーならびにイオン導入電源を有する経皮モニタ装置を設ける工程；該第１および第２のリザーバーのそれぞれの面を被験者の上皮膜に当てる工程；該第１および第２のイオン導入電極にイオン導入電位を付加する工程；該目的物質のための少なくとも１つの該収集リザーバーをモニタする工程；該第１および第２のリザーバーの少なくとも１つを新しいリザーバーと交換する工程；とを包含する方法。２６．前記モニタ工程が、実質的に連続的に行われる、請求項２５に記載の方法。２７．前記モニタ工程が、周期的に行われる、請求項２５に記載の方法。２８．前記目標物質の濃度を表示する工程をさらに包含する、請求項２５に記載の方法。２９．前記表示工程で表示された濃度は、前記被験者の血液内の前記目標物質の濃度と相関される、請求項２８に記載の方法。３０．前記目標物質がグルコースであり、前記モニタ工程が、収集リザーバー内の電流を検知する工程を包含する、請求項２５に記載の方法。３１．前記イオン導入電位を付加する工程前の収集リザーバー内の電流を検知し、該電流が閾量を越えるかどうかを測定する工程をさらに包含する、請求項３０に記載の方法。３２．患者の血液グルコースレベルの連続的なインビボモニタのための方法であって、該方法は、（ａ）該患者の組織表面の収集部位に収集リザーバーを配置する工程；（ｂ）グルコースまたはグルコース代謝産物を該収集リザーバーへ移動させるために、該収集部位に電気エネルギーを付加する工程；（ｃ）グルコースまたはグルコース代謝産物の濃度について該収集リザーバーを分析する工程；（ｄ）工程（ｃ）において測定された該濃度を血液グルコースレベルと相関させる工程；（ｅ）実質的に連続的に工程（ａ）〜（ｄ）を行う工程；とを包含する方法。３３．前記組織面の収集部位に収集リザーバーを配置する工程は、角質層表面の収集部位にサンプリングチャンバを配置することを包含する、請求項３２に記載の方法。３４．前記収集リザーバーを配置する工程は、前記収集部位にサンプリングチャンバを配置することを包含し、該サンプリングチャンバは、収集媒体を含み、かつ該収集媒体と前記組織表面との間の接触を可能にする少なくとも１つの開口部を有する、請求項３２に記載の方法。３５．前記サンプリングチャンバを配置する工程は、前記収集媒体が電気的に導電性であり、前記収集リザーバーが、電源に取り付けられ、かつ該収集媒体と電気的に連通している電極をさらに有するサンプリングチャンバを配置することを包含し、前記付加工程は、該電極に電流を供給する工程を包含する、請求項３４に記載の方法。３６．前記収集リザーバーは、第１の収集部位における第１の収集リザーバーであり、前記方法は、前記組織面の第２の収集部位に第２の収集リザーバーを配置する工程をさらに包含し、前記付加工程は、グルコースまたはグルコース代謝産物を該第１および第２の収集リザーバー中に移動させるために、該第１および第２の収集部位に電気エネルギーを付加する工程を包含し、分析工程は、グルコースまたはグルコース代謝産物の濃度について該第１および第２の収集リザーバーを分析することを包含する、請求項３２に記載の方法。３７．前記付加工程は、前記第１の極性での前記電圧の付加の後、前記第１および第２の収集リザーバーを交互に分析することをさらに包含する、請求項３６に記載の方法。３８．前記分析工程は、前記第１の極性での前記電圧の付加後、前記第１および第２の収集リザーバーを交互に分析することを包含する、請求項３７に記載の方法。３９．前記付加工程は、前記収集リザーバーと一体化した電極に電気エネルギーを供給することによって行われる、請求項３２に記載の方法。４０．前記電気エネルギーを付加する工程は、前記収集部位に直流電流を付加することを包含する、請求項３２に記載の方法。４１．前記電気エネルギーを付加する工程は、０.１〜２ｍＡ/ｃｍ²の範囲の電流を付加することを包含する、請求項３２に記載の方法。４２．前記電気エネルギーが、直流電流である、請求項３２に記載の方法。４３．前記電気エネルギーを付加する工程が、前記分析工程の間、電気エネルギーの付加を中断する工程を包含する、請求項３２に記載の方法。４４．前記分析工程は、パルスされた電流滴定検出を包含する、請求項３２に記載の方法。４５．前記分析工程は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む、請求項３２に記載の方法。４６．前記組織表面は、前記患者の皮膚の角質層表面であり、前記分析工程が、該角質層表面における非組織グルコースの涸渇を可能にするために、前記付加工程と前記分析工程との間の時間を遅らせる工程を包含する、請求項３２に記載の方法。４７．前記遅延工程は、前記分析工程の開始後約１時間、前記分析工程の実施を遅らせることを包含する、請求項４６に記載の方法。４８．前記収集リザーバーは、収集媒体を含み、前記分析工程は、該収集リザーバーから該収集媒体の少なくとも１部分を抽出する工程を包含する、請求項３２に記載の方法。４９．収集リザーバーグルコースレベルと患者の血液グルコースレベルとの間の相関データを提供する工程をさらに包含する、請求項３２に記載の方法。５０．前記相関工程は、血液グルコースレベルとグルコースフラックスとの間の時間差を補償することも包含する、請求項４９に記載の方法。５１．前記相関工程は、グルコースフラックスドリフトを補償することも包含する、請求項５０に記載の方法。５２．前記相関工程は、グルコースフラックスドリフトを補償することも包含する、請求項５１に記載の方法。５３．工程（ｄ）において測定された血液グルコースレベルに応じて前記患者を治療する工程をさらに包含する、請求項３２に記載の方法。５４．前記電気エネルギーの付加は、交番極性で行われるイオン導入による、請求項３２に記載の方法。５５．それぞれ、水および塩水溶液からなる群から選択されるグルコース収集媒体を含んでいる第１および第２のグルコース収集リザーバー；正のコネクタおよび負のコネクタを有する電源；コンダクタおよび該第１および第２の収集リザーバーを該電源の正のコネクタおよび該電源の負のコネクタに電気的に接続するスイッチであって、該スイッチは、該第１の収集リザーバーが該正のコネクタに電気的に接続され、該第２の収集リザーバーが該負のコネクタに電気的に接続される第１の位置、および該第２の収集リザーバーが該正のコネクタに電気的に接続され、該第１の収集リザーバーが該負のコネクタに電気的に接続される第２の位置を有している、コンダクタおよびスイッチ；とを含むグルコースモニタ。５６．前記第１および第２の電極が、それぞれ、前記第１および第２の収集リザーバーの前記収集媒体と、ならびにコンダクタおよびスイッチを介して電源と電気的に連通している、請求項５５に記載のグルコースモニタ。５７．収集媒体グルコース濃度分析器および収集媒体グルコース濃度を血液グルコースと相関させる較正手段をさらに有する、請求項５６に記載のグルコースモニタ。５８．収集媒体グルコース濃度分析器および収集媒体グルコース濃度を血液グルコースと相関させる較正手段をさらに有する、請求項５５に記載のグルコースモニタ。５９．前記スイッチが、手動スイッチである、請求項５５に記載のグルコースモニタ。６０．前記スイッチが、自動プログラム可能なスイッチである、請求項５５に記載のグルコースモニタ。