JPH10502648A - Technetium-sulfonamide-complexes, their use, medicaments containing them, and methods for producing complexes and medicaments - Google Patents

Technetium-sulfonamide-complexes, their use, medicaments containing them, and methods for producing complexes and medicaments

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JPH10502648A JP8504625A JP50462596A JPH10502648A JP H10502648 A JPH10502648 A JP H10502648A JP 8504625 A JP8504625 A JP 8504625A JP 50462596 A JP50462596 A JP 50462596A JP H10502648 A JPH10502648 A JP H10502648A
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Abstract

(57)【要約】 この発明は，スルホンアミド基を含有する新規なキレート化剤及び一般式Ｉで表されるこれらの金属キレート： 〔式中，ｎ，ｍ，ｐ，Ｖ1，Ｖ2，Ｖ3，Ｖ4，Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は異なる意味をもつ〕，これらの化合物を含有する医薬，放射線診断及び放射線治療におけるこれらの使用，これらの化合物及び薬剤の製造方法並びに病気の組織に選択的に蓄積される物質，特にペプチドをもつ化合物の共役体に関する。 (57) Abstract: The present invention relates to novel chelating agents containing sulfonamide groups and to these metal chelates of general formula I: [Having the formula, n, m, p, and V 1, V 2, V 3 , V 4, X 1, X 2, X 3, R 1, R 2, R 3 and R 4 are different meanings], these The present invention relates to medicaments containing these compounds, their use in radiodiagnosis and radiotherapy, to processes for the preparation of these compounds and medicaments and to substances which accumulate selectively in diseased tissues, in particular conjugates of compounds with peptides.

Description

【発明の詳細な説明】 テクネチウム−スルホンアミド−錯体，これらの利用，これらを含有する医薬， 並びに錯体及び薬剤を製造する方法 この発明は，特許請求項に特徴づけられた対象物，すなわち，スルホンアミド 基を含有する新規なキレート化剤，これらの金属錯体，これらの化合物を含有す る医薬，放射線診断及び放射線治療におけるこれらの使用，これら化合物及び薬 剤の製造方法並びに病気組織に選択的に蓄積される物質，特にペプチドをもつ化 合物の共役体に関する。 診断及び治療を目的として放射性医薬品を利用することは，長い間，生物学及 び医学研究の分野で知られている。特に放射性医薬品は，例えば骨格，臓器又は 組織のような特定の構造体制を表示するために利用されている。診断に利用する には放射性薬剤の使用を前提とし，この薬剤は投与後に特に検査を要する患者の 構造部位に蓄積されなければならない。局所に蓄積された放射性薬剤は，適切な 検出器，例えばシンチレーションカメラ又は他の適切な撮影方法によって検知さ れ，プロットされ，シンチグラフに記録される。放射性薬剤の分布と相対強度が 検出されると放射性医薬品が存在する体内の位置が明らかにされ，体の構造と機 能における異常の存在，病理的変化などを画像表示することができる。同様に放 射性医薬品は治療薬として特定の病気組織又は部位の放射線照射に使用すること ができる。このような照射を行うためには，特定の構造体制，組織又は臓器に蓄 積する放射性治療薬を製造することが必要である。放射性治療薬が蓄積すると治 療を行う放射線がじかに病理組織へ照射される。 一般的に診断薬乃至は治療薬として金属の放射性核種が使用されるが，金属は 遊離状態，イオン又は金属錯体の形で存在することができる。錯体を形成する放 射性金属核種の例としてテクネチウム−９９ｍ及び各種のレニウム同位体がある 。前者は診断に，後者は治療に使用される。放射性医薬品は，通常，金属（錯体 ）のほかに適切な担体及び添加剤を含有し，これらは，例えば生理緩衝剤，食塩 などのように患者に注射，吸入，採餌して差支えない物質である。 核医学の問題設定で最も多く使用される放射性核種はテクネチウム−９９ｍで あるが，このものは物理特性（粒子放射線がなく，物理半減期６時間，ガンマ線 １４０ｋｅＶ）が優れるために放射線負荷が少なく，人体診断用の放射性同位体 として特に適しているからである。テクネチウム−９９ｍは，ＲＩジェネレータ から過テクネチウム塩として難なく得ることができ，この形で病院のルーチン需 要用キットの製造にじかに使用される。 放射性医薬品を製造するためには，まず適切なリガンドを合成することが必要 である。その場合は病院で使用直前に，それぞれの錯体形成剤（以下，リガンド 又はキレート剤とも呼ぶ）と所望する放射性核種から錯体を製造する（標識化） 。このためには常に凍結乾燥キットの形態をした錯体形成剤を，錯体形成条件の もとで放射性核種を含む溶液と反応させる。例えば，テクネチウム−９９ｍの放 射性医薬品を製造したい場合には，得られたリガンドに適当な還元剤を加えて過 テクネチウム塩溶液と混合し，適切な反応条件にすると相当するテクネチウム錯 体が製造される。これらの錯体は，その後で注射，吸入，採餌による適当な方法 で患者に投与される。 放射性核種を含む溶液は，テクネチウム−９９ｍの場合には市販のＭｏ−９９ ／Ｔｃ−９９用のＲＩジェネレータから作り，レニウム−１８６の場合には製造 業者から直接購入する。錯体形成は，適 当な温度（例えば，２０〜１００℃）において数分から数時間の反応によって行 う。錯体形成を完全に行わせるには製造したリガンドを大過剰（１００倍以上） に要し，使用した放射性核種を完全に還元するためには十分な量の還元剤（例え ば，ＳｎＣｌ2，Ｓ2Ｏ4など）が必要である。 テクネチウムにはいくつもの酸化段階（＋７〜−１）があり，薬理性質は錯体 の電荷数が変わると著しく変化するので，定められた酸化段階においてテクネチ ウムを安定に結合させることができるキレート剤の準備が必要になり，これによ って生体内で進行する酸化還元プロセスにより乃至は相当する放射性核種から遊 離したテクネチウムにより病気の安全診断を困難にする望ましくない生体分散の 発生が防止される。 生体の診断並びに治療において放射性核種が示す効率は，標識化キレート物質 が標的細胞に対して示す特異性と選択性により左右される。この性質を向上する には「薬剤標的」の原理によってキレート物質を生体分子に結びつけることで達 成される。生体分子としては，抗体，その断片，ホルモン，発育因子及び受容体 と酵素の基質が挙げられる。英国特許出願GB 2,109,407は腫瘍関連の抗原に対す る放射標識化モノクローナル抗体の利用，生体の腫瘍診断への利用について記述 する。同じくタンパク質の供与基（アミノ基，アミド基，チオール基など）につ いて行うタンパク質の直接標識化（Rhodes，B.A．et al.,J.Nukl．Med．1986，2 7，685-693）又はテクネチウム−９９ｍをもつ錯体形成剤（米国特許US 4,479,9 30及びFritzberg,A.R．et al.，J.Nukl.Med．1986，27，957）の導入による標識 化が記述された。これらの実験的方法は，しかしながら病院で応用されるまでに は至っていない。それは生体の画像を得るためには，一方では選択性が低く，他 方では有機体におけるバックグラ ウンド活性が高すぎることによる。 テクネチウム及びレニウム同位体に適した錯体形成剤としてVolkerら（Appl． Radio.Isot．1982，33; 891）及びTrounterら（J.Nucl.Med．1980,21; 443）が 記述するように，例えば環状アミンがあるが，これらには欠点があり，ｐＨ値が ９を超えて初めてテクネチウム−９９ｍが高収率で結合できる状態にある。 Ｎ2Ｏ2システムは病院で利用されるが，これには欠点があり，相当する金属錯 体が生体内で非常に安定ではない。PillaiとTroutnerの研究によれば錯体は，血 漿内ですでに１時間後に錯体化金属の３０％までが失われる(Pillai，M.R.A.Tro utner，D.E．et al.; Inorg.Chem.1990,29; 1850)。 例えば，ＨＭ−ＰＡＯのような非環状Ｎ4システムの大きな欠点は，錯体安定 性が低いことにある。Ｔｃ−９９ｍ−ＨＭ−ＰＡＯが不安定（Ballinger，J.R． et al.，Appl．Radiat.Isot．1991，42;315，Billinghurst，M.W．et al.，Appl .Radia.Isot．1991，42; 607）であるために，標識化して３０分以内に使用する ことによって薬剤機構と排泄を異にする崩壊生成物の割合を少なくするようにし なければならない。このような放射化学的不純物は診断で病気の識別を困難にす ることになる。これらのキレート乃至はキレート形成剤が，ほかの病巣に選択的 に蓄積する物質と結合すると単純な薬剤では離れなくなり，一般的に生体内に特 徴なく分布することになる。 Ｎ2Ｓ2キレート剤(Bormans,G．et al.；Nuc.Med.Biol．1990,17; 499)，例え ば，エチレンジシステイン（EC; Verbruggen，A.M. et al.；J.Nucl.Med．1992 ，33，551）は相当するテクネチウム−９９ｍの安定度を十分にする要求を満足 してはいるが，それでも錯化媒質溶液のｐＨ値が９を超えて初めて純度が６９％ を超える放射 線診断薬ができる程度のものである。 従来から知られているＮ3Ｓシステム（Fritzburg，A．；欧州特許EP 0 173 42 4及びEP 0 250 013）は安定なテクネチウム−９９ｍ−錯体を形成するが，単一 な放射性医薬品を作製するには約100℃の温度に加熱しなければならない。 過去何年かに病気の組織部位に特別に蓄積する放射性医薬品の要望が高まって きた。これが達成されるのは，錯体形成剤が選択的に蓄積する物質と簡単に結合 し，そのとき優れた錯体化特性を失わないときである。このような分子に官能基 を利用して錯体形成剤を結合させると錯体安定性が低下する現象がしばしば観察 されるので，キレート化剤を選択的に蓄積する物質に結合させる従来の試みは満 足されにくいように思われるが，これは共役体から診断上許容できない量の同位 体が生体内に遊離されるからである（Brechbiel，M.W．et al.；Inorg．Chem．1 986，25，2772）。従って２官能性の錯体形成剤を合成して，所望の金属イオン と結合する官能基並びに選択的に蓄積する分子と結合する（他の，幾つかの）官 能基に分けることが必要になる。このような２官能性リガンドによりテクネチウ ム同位体又はレニウム同位体を，いわゆるプレ標識化をしておけば全く異なる生 体物質に対して特殊な化学結合を定義どおりに行わせることが可能になる。 欧州特許EP 0 247 866，EP 0 188 256及びEP 0 200 492においてモノクローナ ル抗体並びに脂肪酸と結合するキレート化剤が幾つか記述される。しかしながら キレート化剤としてはすでに述べたＮ2Ｓ2システムが使用されるが，これは安定 性が低いために不適当である。選択的に蓄積する物質は，その性質並びに蓄積機 構が大きく異なるので結合能力があるキレート化剤を変えて，親油性，膜浸透性 などの面から結合する相手物質の生理的要求事項に適合さ せることがさらに必要になる。 従って課題は，現技術水準の欠点を克服する錯体乃至は錯体形成剤を見出す発 明に基づくが，つまり ― 生理学的ｐＨ値において相当する錯体形成剤及びそれぞれの金属酸化物／塩 から製造され， ― 低温，好ましくは室温において相当する錯体形成剤及びそれぞれの金属酸化 物／塩から製造され， ― 生体内の条件下でも錯体安定度が高く， ― 高い選択性乃至は組織／臓器への特性を示すことにある。 そのほか錯体には一般的に医薬として要求される事項がなければならないが， これは，例えば良好な和合性（つまり副作用がないこと），高い溶解度及び完全 な排泄性である。 この課題はこの発明によって解決される。 一般式Ｉで表される化合物が，放射線診断薬及び放射線治療薬として優れ，乃 至はその製造に適していることが見出された： 式中， Ｖ1，Ｖ2，Ｖ3，Ｖ4はそれぞれ独立にカルボニル基， ＝ＣＨ（ＣＯＯＨ）−基又は−ＣＨ2−基を表し， Ｘ1は水素原子，必要な場合にはカルボキシル基，アミノ基又はチオシア ン酸基で置換されたＣ1−Ｃ12−アルキル残基又は原子番号が４３，４５，４６ ，７５，８２又は８３である元素の放射性金属イオンの金属イオン当量を表し， Ｘ2，Ｘ3はそれぞれ独立に水素原子又は上述の原子番号をもつ元素の放射 性金属イオンの金属イオン当量を表し， ｎ，ｍ，ｐは数字０又は１を表し，ここでｍ＋ｎ＝１であり Ｒ1は水素原子，カルボキシル基又は−Ｕ−Ｚの基を表し，ここで，Ｕは 直接結合，直鎖状又は分枝状，飽和又は不飽和のＣ1−Ｃ20−アルキレン残基を 表し，望ましい場合にはアルキレン残基が，マレイン酸イミド残基，スクシンイ ミド残基，必要な場合には１〜５個のフッ素原子，アミノ基又はニトロ基で置換 されたフェニル残基，１又は２個のイミノ基，フェニレン基，フェニレンオキシ 基，フェニレンアミノ基，アミド基，ヒドラジド基，カルボニル基，ウレイド基 ，チオウレイド基，チオアミド基，エステル基，１〜２個の酸素原子，硫黄原子 及び／又は窒素原子並びに必要な場合には１〜５個のヒドロキシ基，メルカプト 基，オキソ基，チオキソ基，カルボキシ基，アルキルカルボン酸基，エステル基 ，チオシアン酸基及び／又はアミノ基を含有し，及びＺは水素原子，アミノ酸残 基，ペプチド残基，ポリヌクレオチド残基あるいはステロイド残基又は必要な場 合にはアミノ酸残基，ペプチド残基，ポリヌクレオチド残基 又はステロイド残基が結合している官能基を表し， Ｒ2は，必要な場合には−ＣＯＯＨ−基を含有する直鎖状又は分枝状のＣ1 −Ｃ10−アルキル残基，Ｃ7−Ｃ12−アラルキル残基又は芳香族化合物を表し， これは必要な場合には塩素原子又は臭素原子，チオシアン酸基，メチル基，エチ ル基，カルボキシル基及び／又はメトキシ基によって置換され， Ｒ4は水素原子あるいはカルボキシル基を表し，又はＲ1が水素原子あるい はカルボキシル基を意味する場合にはさらに−Ｕ−Ｚの基も表し，ここでＵ及び Ｚは上に述べた意味であり， Ｒ3は水素原子，上に述べた原子番号をもつ元素の金属イオン当量，トリ フルオロアセタート残基，アセタート残基，ベンゾアート残基，Ｃ1−Ｃ6−アシ ル残基，ベンゾイル残基，ヒドロキシアセチル残基，アセトアミドメチル残基， 望ましい場合には塩素原子又は臭素原子，メチル基，エチル基，カルボキシ基及 び／又はメトキシ基で置換された安息香酸残基，ｐ−メトキシベンジル残基，エ トキシエチル残基，ＳＨ−保護基， Ｘ2，Ｘ3が水素原子，Ｘ1が水素原子又は必要な場合には置換されたＣ1−Ｃ12− アルキル残基を表す場合には，式IIの残基を表し， 式中，Ｖ1，Ｖ2，Ｖ3，Ｖ4，Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3，ｎ，ｍ，ｐ，Ｒ1，Ｒ2 及びＲ4は上に述べた意味であり， ここで少なくとも１個及び最大２個の残基Ｖ1，Ｖ2，Ｖ3，Ｖ4はカル ボニル基を表す。 発明の錯体形成剤（キレート剤），すなわちＸ1，Ｘ2，Ｘ3又はＲ3が，金属イ オン当量であることを除いて上述の意味をもつ一般式Ｉで表される化合物は，す でに述べた要求事項の特性を満たしている。特にその特徴とするところは，通常 の生理的ｐＨ及び低温度においてそれぞれ所望する金属を迅速に錯化することに ある。従ってこれらの物質は病院で日常使用するときに特に適している。 錯体形成過程中においてＲ3が一般式IIの残基を意味する二量体キレート剤か ら，Ｒ3が金属イオン当量を意味する一般式Ｉの一量体金属錯体が生成する。 金属イオンとして原子番号４３，４５，４６，７５，８２又は８３をもつ元素 の放射性金属イオン，例えば，放射性同位体のテクネチウム−９９ｍ，ロジウム −１０３，パラジウム−１０９，レニウ ム−１８６，鉛−２１２及びビスマス−２１２が使用され，ここで金属同位体の 選択は所望する適用範囲に依存して決まる。発明による金属錯体の元素としてテ クネチウム及びレニウムが優れている。 発明による一般式Ｉで表される錯体が，例えばＴｃ−９９ｍのようなガンマ線 を放射する同位体を含む場合は，単一光子放射形コンピュータ断層撮影（ＳＰＥ ＣＴ）に使用することができる。 発明による一般式Ｉで表される錯体が，例えばＢｉ−２１１，Ｂｉ−２１２， Ｂｉ−２１３，Ｂｉ−２１４のようなアルファ粒子線を放射する同位体又は，例 えばＲｅ−１８６あるいはＲｅ−１８８を含む場合は，放射線治療に使用するこ とができる。 Ｖ1及びＶ4がそれぞれカルボニル基，Ｖ2及びＶ3がそれぞれ−ＣＨ2−基及び ｐが数字０を表すときに発明による一般式Ｉの化合物が優れている。 Ｒ1として水素又はカルボン酸基及び特に−Ｕ−Ｚ基が挙げられ，ここでＺは 水素原子，好ましくは組織あるいは構造体制に特有な性質をもつ生体分子又は必 要な場合には活性型で存在する官能基を表し，官能基を通して望ましい場合には この種の生体分子を結合することができる。 生体分子の例として，アミノ酸残基，ペプチド残基又は，例えばよく知られるス テロイド−ホルモン（アンドロゲン，ゲスターゲン，エストロゲン，コレステリ ン，塩素酸誘導体，プレグナンなど）のステロイド残基及びＲＮＡあるいはＤＮ Ａなどのポリヌクレオチドが挙げられる。 望ましいときに生体分子と結合する官能基の例として−ＣＯＯＨ，−ＳＣＮ，− ＯＨ，−Ｃｌ又は−ＮＨ2−の基が挙げられる。このような基は，例えばスクシ ンイミドエステル又は酸塩化物のような活性型としても存在することができる。 Ｕは，直接結合，好ましくは直鎖状又は分枝状，飽和又は不飽和のＣ1−Ｃ20 −アルキレン残基を表し，望ましい場合にはアルキレン残基が，スクシンイミド 残基，必要な場合には１〜５個のフッ素原子，アミノ基又はニトロ基で置換され たフェニル残基，１又は２個のイミノ基，フェニレン基，フェニレンオキシ基， フェニレンアミノ基，アミド基，ヒドラジド基，カルボニル基，ウレイド基，チ オウレイド基，チオアミド基，エステル基，１〜２個の酸素原子，硫黄原子及び ／又は窒素原子並びに必要な場合には１〜５個のヒドロキシ基，メルカプト基， オキソ基，チオキソ基，カルボキシ基，アルキルカルボン酸基，エステル基，チ オシアン酸基及び／又はアミノ基を含有することができる。 Ｚが生体分子を表す場合は残基Ｕとして次ぎの基が挙げられる： −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−， −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＯ −Ｃ15Ｈ30−， −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＯ −（ＣＨ2）2−ＣＯＯ−， −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｃ6Ｈ4−ＮＨ− −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−， −（ＣＨ2）5−ＣＯＯ−，又は−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2 ）2−Ｏ−の基。 Ｚが水素を意味する場合は残基−Ｕ−Ｚとして次ぎの基が挙げられる： −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｃ6Ｆ5， −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5， −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ3， −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ6Ｈ3， −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ12Ｈ25又は −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＯ−Ｃ15Ｈ31の基。 Ｚが必要な場合には活性官能基を意味する場合，残基−Ｕ−Ｚとして次ぎの基 が挙げられる： −ＣＨ2−（ＣＨ2）4−ＮＣＳ， −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ， −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｃ6Ｈ4−ＮＨ2， −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｃ6Ｈ4−ＮＯ2， −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＮＣＳ， −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は −ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨの基， つまりＺは−ＮＣＳ，−ＣＯＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＯＨ又は の基を表す。 Ｒ2の例として−Ｃ6Ｈ4−ＮＣＳ又は−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＯＨの基であるが，特に −ＣＨ3基又はフェニル環が挙げられる。 Ｒ3の例を挙げると ａ）錯体形成剤の場合：−ＳＨ保護基，例えば，−ＣＯ−ＣＨ3， −ＣＯ−Ｃ6Ｈ5，−ＣＯ−ＣＦ3あるいは−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3の基又は一般式IIの残 基であり，ここでＶ1，Ｖ2，Ｖ3，Ｖ4，Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3，ｎ，ｍ，ｐ，Ｒ1，Ｒ2 及びＲ4は上述の意味をもち， ｂ）発明の錯体の場合：前に挙げた残基の１個であるが，一般式IIの残基は除く 。 Ｒ3が上述の原子番号である元素の放射性金属イオンの金属イオン当量を表 すことも付け加えることができる。 錯体形成剤の場合にはＸ2，Ｘ3は水素原子であり，Ｘ1は水素原子又は必要な 場合には置換されたＣ1−Ｃ12−アルキル残基であり，錯体の場合には錯体中の 金属がもつ酸化段階に応じて残基Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3又はＲ3の少なくとも２個が金属 イオン当量を意味する。 Ｒ4は水素原子又はカルボキシル基を表す。Ｒ4はＵ及びＺが前に挙げた意味の とき−Ｕ−Ｚを表し，ここで常に２個の残基Ｒ1又はＲ4の最大１個が基−Ｕ−Ｚ を意味する。発明によればＲ4が水素を意味する化合物が優れている。 指数ｍ及びｎは数字０又は１を表す。発明の錯体形成剤を合成するときに異性 体の化合物が生成することがあるのでｍとｎの和を常に１にする。 この発明は，発明の錯体形成剤及び錯体の製造方法にも関し，ここで錯体形成 剤を合成するときに所望する目的構造に関連してさまざまな反応径路が取られる 。幾つかの典型的な合成方法を以下の実 施例に記載する。その他の錯体形成剤は記載した合成径路に類似させて製造する 。 １．Ｒ1に−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−基が含まれるリガンドを製造するには，チロシ ンエステルから出発することが好ましく，チロシンのアミノ基を保護するために まず専門家によく知られる方法で試薬Ｚ1−Ｃｌと反応させるが，ここでＺ1は任 意のアミノ保護基，好ましくはベンジルオキシカルボニル基（以下，Ｚ−基と名 付ける）を表す。引き続いてフェノール性のヒドロキシル基をヨウ化アルキルに よってよく知られた方法でアルキル化し，アミノ保護基を酸性で脱離し，引き続 き，例えばトルエンスルホン酸クロリドを用いてトシル化する。このようにして 得られた中間生成物についてエチレンジアミンを用いてエステル官能基のアミノ リシスを行う。引き続いて２−アセチルメルカプトコハク酸無水物によって発明 の錯体形成剤へと変化するが，最終反応段階において常に両種の異性体が得られ る。 ２．Ｒ1に−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−基が含まれる発明のリガン ドを製造するには，まず前に述べたようにチロシンエステルから出発して相当す るＺ1−保護化合物を製造する。フェノール性ヒドロキシル基を引き続いてブロ モ酢酸−ｔ−ブチルエステルによってアルキル化してアミノ保護基を公知の方法 で脱離する。エステル官能基のトシル化とアミノリシスは１に記載したようにエ チレンジアミンを用いて行うが，続いてクロロアセチルクロリドと反応させる。 塩素はよく知られた方法でチオ酢酸カリウム又はチオ酢酸ナトリウムとの反応で 置換され，ｔ−ブチルエステルは酸性でけん化される。希望する場合には得られ たカルボン酸基をヒドロキシスクシンイミドによって活性化し，続いてそれぞれ の望ましい生体分子と反応させることができる。 ３．Ｒ1がＳＣＮ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−残基を表す発明のリガンドは，まずｐ−ニト ロフェニルアラニンエステルのアミノ基をよく知られた方法でトシル化して製造 することができる。引き続いてニトロ基を水素化し，得られた芳香族のアミノ基 を，例えばクロロギ酸ベンジルエステルと反応させて保護する。この反応過程に 続いて前例に記載したようにエチレンジアミンによるエステル官能基のアミノリ シスを，Ｓ保護型のメルカプト酢酸によって行う。この結果，ベンジルオキシカ ルボニル基が脱離する。イソチオシアン酸基の導入はチオホスゲンと反応させて 行う。 ４．Ｘ1がアルキルエステルを意味する発明のリガンドは，まずグリシンエステ ルのアミノ基をトルエンスルホン酸クロリドでトシル化して製造する。引き続い てアミノリシスを行いエステル官能基をエチレンジアミンと反応させる。得られ た遊離のアミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基（以下，ＢＯＣ−基と名付ける） で保護し，トシル残基で置換した窒素をヨウ化アルキルによりよく知られた方法 でＮ−アルキル化する。ＢＯＣ−基が脱離してから２−アセチルメルカプトコハ ク酸無水物と反応させるが，ここでまた異性体の混合物が得られる。 ５．Ｒ1がアミノブチル残基を意味する発明のリガンドは，窒素原子がＢＯＣ− 基で保護されているリシンエステルに残る第一級アミノ基をまずトシル化し，引 き続いてエチレンジアミンによるアミノリシス反応を行うことにより得ることが できる。続いて２−アセチルメルカプトコハク酸無水物を反応させて（ここで異 性体混合物が生成する），アミノ保護基を公知の方法で脱離させる。 ６．Ｒ2がイソチオシアナ−トフェニル残基を含有する発明のリガンドは，グリ シンメチルエステルをニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させ，続いてニ トロ基を還元し，生成したアミノ基を保 護することによって得られる。こうして得た中間化合物をエチレンジアミンによ るアミノリシスを行い，続いてＳ保護型のメルカプト酢酸と反応させる。次ぎに （ＢＯＣ−）保護基の脱離をよく知られた方法で行う。遊離のアミノ基は続いて チオホスゲンと反応させて相当するイソチオシアン酸基へと変化させる。 少なくとも２個の残基Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3及び／又は金属イオン当量を意味するＲ3 を有する一般式Ｉで表される発明の金属錯体は公知の方法で製造されるが，発明 の錯体形成剤（前に述べたようにして得られる）に還元剤，好ましくは塩化スズ 又は酒石酸スズなどのスズ（II）塩を添加し，必要な場合には生理的に問題がな い緩衝液（例えば，トロメタミン），少量の電解質（例えば，塩化ナトリウム） ，安定剤（例えば，グルコン酸塩，リン酸塩又はホスホン酸塩）などの生薬に通 常使用される添加剤を加えて，水媒質に溶解し，続いて殺菌濾過を行う。例えば 同位体Ｔｃ−９９ｍのような短寿命の金属同位体の場合には，この溶液を使用前 にそのつど直接所望する金属イオンと反応させる。長寿命の金属同位体の場合に は，金属塩／酸化物との反応は前もって放射性医薬品製造業者が行うこともでき る。金属同位体の錯化を完全に行うためには錯体形成剤を通常少なくとも１００ 倍量添加するが，つまり発明の薬剤は所望する金属錯体のほかに加えて金属を含 まない錯体形成剤を含有し，これは好ましくはカリウム塩の形で添加される。 上述の金属錯体を含有する反応性溶液は，原則として更に処理することなしに 直ちに利用することができる。 特にテクネチウムにはいくつかの酸化段階（＋７から−１）があるので，錯体 形成剤に安定剤を添加すると有効である。安定剤によって放射性核種は錯体形成 剤（リガンド）と完全に反応するまでの間安定な形に保たれる。安定剤は，トラ ンスファーリガンド又は補 助リガンドとして知られるが，金属を最初は正確に定義されている酸化段階で錯 化し，次ぎにリガンド交換反応によって金属を目的とするリガンド（錯体形成剤 ）に移行させる。補助リガンドの例としてグルコンヘプトン酸，酒石酸，クエン 酸（これらの塩も含む）又は専門家によく知られた物質がある。 望ましい場合には得られた金属錯体に薬剤として許容される放射性担体物質を 加える。この放射性担体物質は，注射，吸入，採餌の形で用いる放射性医薬品と して好ましい性質を示すことが望ましい。担体物質として，例えばＨＳＡ，例え ばトリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン（乃至はその塩），リン酸塩，クエ ン酸塩，炭酸水素塩などの緩衝水溶液，殺菌水，生理食塩水，等張性の塩化物溶 液あるいは二炭酸塩イオン溶液又はＣａ2+，Ｎａ+，Ｋ+及びＭｇ2+などの通常の 血漿イオンがある。 核医学で生体に応用するときに発明の薬剤は１０-5〜５×１０4nmol/kg体重， 好ましくは１０-3〜５×１０2nmol/kg体重（金属錯体について）の量が配量され る。７０ｋｇの平均的体重からみると診断に利用するときに必要な放射能は１回 の投与あたり1.85MBq〜1.85GBqである。投与は，通常，静脈，内動脈，腹膜又は 腫瘍内に発明の薬剤溶液を0.1〜２ml注射して行う。優れているのは静脈内投与 である。 上記元素の金属イオンを有する発明の金属錯体及びこれらから調剤した医薬の 特徴は，優れた和合性と生体内での高い安定性にある。発明の錯体形成剤の特徴 は，標識化を行い易い能力，つまり室温と中性のｐＨ値において所望する金属を 高い収率で錯化できることにある。 次ぎに述べる実施例は発明の対象を詳しく説明するものでが，対象が実施例に 限定されるものではない。実施例１ ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシンメチルエステル チロシンメチルエステル97.6g（0.5モル）をジクロロメタン 500〜1000mlに懸 濁した溶液に室温でジクロロメタン100mlに溶かしたクロロギ酸ベンジルエステ ル86gの溶液を加える。引き続いてトリエチルアミン51gを冷却しながら緩慢に滴 下して一夜攪拌する。混合物を回転蒸発器で40℃において蒸発濃縮して残分をＥ ｔＯＡｃ750mlに採取して不溶分を濾過する。濾過液を飽和食塩水で３回洗浄し ，乾燥，蒸発濃縮，そして再結晶を行う。 収率：72％ 計算値：炭素65.64％ 水素 5.82％ 窒素 4.25％ 酸素24.29％ 実験値：炭素65.47％ 水素 5.98％ 窒素 4.02％ ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔（４−ヘキシルオキシ）ベンジル〕 −２−アミノ酢酸メチルエステル 実施例１ａ）によって製造した化合物3.29g（10ミリモル）のＤＭＦ溶液50ml に室温でカリウム−ｔ−ブチラート1.12g（10ミリモル）を加え，引き続いてヨ ウ化ヘキシル2.12g（10ミリモル）のＤＭＦ溶液10mlを滴下して３時間１１０℃ に加熱する。室温まで冷却してから氷上に注ぎジクロロメタンで抽出，水で数回 洗浄，乾燥，濾過，蒸発濃縮する。シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥＥ１９： １）のクロマトグラフィーにかけると淡黄色の油1.8gが残る。 収率：44％ 計算値：炭素69.71％ 水素 7.56％ 窒素 3.39％ 酸素19.35％ 実験値：炭素69.54％ 水素 7.69％ 窒素 3.13％ ｃ）２−〔（４−ヘキシルオキシ）ベンジル〕−２−アミノ酢酸メチルエステル 実施例１ｂ）によって製造したＺ1−保護型化合物4.14g（10ミリモル）の酢酸 エステル溶液50mlを，活性炭上のパラジウム１.5g（10％）の存在下で５０℃に おいて水素による水素化を行う。反応終了後，触媒を濾過して溶媒を除去する。 無色の油2.7gが残る。 収率：97％ 計算値：炭素68.79％ 水素 9.02％ 窒素 5.01％ 酸素17.18％ 実験値：炭素68.64％ 水素 9.11％ 窒素 5.09％ ｄ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−ヘキシルオキシ）ベンジル〕−２ −アミノ酢酸メチルエステル 実施例１ｃ）によって製造したアミン8.38g（30ミリモル）をジクロロメタン5 0mlに溶解して０℃においてジクロロメタン30mlに溶解したトルエンスルホン酸 クロリド5.72gを加える。０℃で強く攪拌しながらトリエチルアミン3.0gを滴下 して室温で１時間撹拌する。完全に反応した後に氷水を加え，ジクロロメタンで 数回抽出する。有機抽出物を合わせて１０％の冷ＨＣｌで２回，１０％ＮａＨＣ Ｏ3溶液で３回，ＮａＣｌ飽和溶液で２回洗浄する。乾燥により溶媒を除去して クロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2）にかける。 収率：60％ 計算値：炭素63.72％ 水素 7.21％ 窒素 3.23％ 酸素18.45％ 硫黄 7.40％ 実験値：炭素63.48％ 水素 7.52％ 窒素 3.02％ 硫黄 7.25％ ｅ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−ヘキシルオキシ）ベンジル〕−２ −アミノ酢酸〔Ｎ−（２−アミノエチル）〕アミド エチレンジアミン1.2g（20ミリモル）の水を含まないジクロロメタン溶液１ml に，実施例１ｄ）によって製造したトシルグルシンエステル433mg（１ミリモル ）の水を含まないジクロロメタン溶液１mlを緩慢に滴下し，還流のもとに煮沸す る。反応終了後，真空中で蒸発濃縮し，残分をクロマトグラフィーにかける（シ リカゲル，ＭｅＯＨ） 収率：42％ 計算値：炭素62.45％ 水素 7.64％ 窒素 9.10％ 酸素13.864％ 硫黄 6.95％ 実験値：炭素62.36％ 水素 7.81％ 窒素 8.94％ 硫黄 6.80％ ｆ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−ヘキシルオキシ）ベンジル〕−２ −アミノ酢酸−Ｎ−｛２−Ｎ〔（３−カルボキシ−２−メルカプトアセチル−１ −オキソプロピル）〕アミノエチル｝アミド 実施例１ｅ）によって製造したアミン1.00g（2.2ミリモル）のピリジン／ＤＭ Ｆ（50:50）溶液10mlに２−アセチルメルカプトコハク酸無水物0.38g（2.2ミリ モル）を加えて４時間室温で攪拌する。引き続いて溶媒を除去し，残分を0.5N H Clに採取してＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。フラッシュクロマトグラフィーにかけると 黄色油420mgが残る。 収率：31％ 計算値：炭素56.67％ 水素 6.50％ 窒素 6.61％ 酸素20.13％ 硫黄10.09％ 実験値：炭素56.41％ 水素 7.01％ 窒素 6.43％ 硫黄 9.90％ ｇ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−ヘキシルオキシ）ベンジル〕−２ −アミノ酢酸−Ｎ−｛２−Ｎ〔（３−カルボキシ−２−メルカプトアセチル−１ −オキソプロピル）〕アミノエチル｝アミドのＴｃ−９９ｍ−錯体 実施例１ｆ）によって製造した化合物１mgをＥｔＯＨ100μlに溶解する。この 溶液50μlをｐＨ8.5の0.1Mリン酸塩緩衝液250μlに加え，引き続いて９９ｍ−Ｔ ｃ−グルコン酸塩溶液100μlを添加して１５分放置する。標識化収率をＨＰＬＣ で求める。実施例２ ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔（４−メチルオキシ）ベンジル〕− ２−アミノ酢酸メチルエステル 実施例１ａ）によって製造したアルコール3.29g（10ミリモル）をＤＭＦ50ml に溶かして室温でカリウム−ｔ−ブチラート1.12g（10ミリモル）を加え，引き 続いてヨウ化メチル1.42g（10ミリモル）のＤＭＦ溶液10mlを滴下して１１０℃ に加熱する。完全に反応してから室温まで冷却し，氷上に注ぎジクロロメタンで 抽出，水で数回洗浄，乾燥，濾過して蒸発濃縮する。カラムクロマトグラフィー （シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2／ＥＥ １９：１）にかけると油1.92gが残る。 収率：56％ 計算値：炭素66.46％ 水素 6.16％ 窒素 4.08％ 酸素23.30％ 実験値：炭素66.18％ 水素 6.41％ 窒素 3.97％ ｂ）２−〔（４−メチルオキシ）ベンジル〕−２−アミノ酢酸メチルエステル 実施例２ａ）によって製造したＺ1−保護型化合物3.43g（10 ミリモル）を酢酸エステル溶液50ml中で活性炭上のパラジウム1.5g（10％）の存 在下で室温において水素による水素化を行う。反応終了後，触媒を濾過し，溶媒 を除去する。 収率：98％ 計算値：炭素63.14％ 水素 7.23％ 窒素 6.69％ 酸素22.94％ 実験値：炭素62.91％ 水素 7.36％ 窒素 6.50％ ｃ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−メチルオキシ）ベンジル〕−２− アミノ酢酸メチルエステル 実施例２ｂ）によって製造したアミン6.28g（30ミリモル）をジクロロメタン5 0mlに溶解して０℃においてトルエンスルホン酸クロリド5.72gをジクロロメタン 30mlに溶解して添加する。０℃で強く攪拌しながらトリエチルアミン3.0gを滴下 して室温で１時間攪拌する。完全に反応してから氷水を加え，ジクロロメタンで 数回抽出する。有機抽出物を合わせて１０％の冷ＨＣｌで２回，１０％ＮａＨＣ Ｏ3溶液で３回，ＮａＣｌ飽和溶液で２回洗浄する。乾燥により溶媒を除去する 。 収率：76％ 計算値：炭素59.49％ 水素 5.82％ 窒素 3.85％ 酸素22.01％ 硫黄 8.82％ 実験値：炭素59.32％ 水素 6.03％ 窒素 3.66％ 硫黄 8.64％ ｄ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−メチルオキシ）ベンジル〕−２− アミノ酢酸〔Ｎ−（２−アミノエチル）〕アミド エチレンジアミン600mg（10ミリモル）の水を含まないジクロロメタン溶液１m lに実施例２ｃ）によって製造したエステル363mg（１ミリモル）の水を含まない ジクロロメタン溶液１mlを緩 慢に滴下し，還流のもとに煮沸する。反応終了後，真空中で蒸発濃縮し，エタノ ール性ＨＣｌを加えて室温で２時間攪拌する。溶媒を除去し，残分を再結晶する 。 収率：49％ 計算値：炭素58.29％ 水素 6.44％ 窒素10.73％ 酸素16.35％ 硫黄 8.19％ 実験値：炭素57.89％ 水素 6.84％ 窒素10.01％ 硫黄 7.52％ ｅ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−メチルオキシ）ベンジル〕−２− アミノ酢酸−Ｎ−｛２−Ｎ〔（３−カルボキシ−２−メルカプトアセチル−１− オキソプロピル）〕アミノエチル｝アミド 実施例２ｄ）によって製造したアミン941mg（2.2ミリモル）のピリジン／ＤＭ Ｆ(50:50)溶液10mlに２−アセチルメルカプトコハク酸無水物0.38g（2.2ミリモ ル）を加えて４時間室温で攪拌する。引き続いて溶媒を除去し，残分を0.5N HCl に採取してＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。フラッシュクロマトグラフィーにかけると黄 色油905mgが残る。 収率：73％ 計算値：炭素53.08％ 水素 5.52％ 窒素 7.43％ 酸素22.63％ 硫黄11.34％ 実験値：炭素52.31％ 水素 5.45％ 窒素 7.06％ 硫黄11.61％ ｆ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−メチルオキシ）ベンジル〕−２− アミノ酢酸−Ｎ−｛２−Ｎ〔（３−カルボキシ−２−メルカプトアセチル−１− オキソプロピル）〕アミノエチル｝アミドのＴｃ−９９ｍ−錯体 実施例２ｅ）によって製造した化合物１mgをＥｔＯＨ100μlに溶解する。この 溶液50μlをＥｔＯＨ250μlで希釈し，ｐＨ8.5の0.1Mリン酸塩緩衝液50μlに加 え，引き続いて９９ｍ−Ｔｃ−グルコン酸塩溶液100μlを添加して１５分放置す る。濾過してから標識化収率をＨＰＬＣで求める。実施例３ ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔（４−ドデシルオキシ）ベンジル〕 −２−アミノ酢酸メチルエステル 実施例１ａ）によって製造したアルコール3.29g（10ミリモル）のＤＭＦ溶液5 0mlに室温でカリウム−ｔ−ブチラート1.12g(10ミリモル)を加え，引き続きヨウ 化ドデシル3.55g(12ミリモル)のＤＭＦ溶液10mlを滴下して３時間１１０℃に加 熱する。引き続いて室温まで冷却し，氷上に注ぎジクロロメタンで抽出，水で数 回洗浄，乾燥，濾過して蒸発濃縮する。ＳＣ（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2／ＥＥ１ ９：１）にかけると所望する物質2.2gが残る。 収率：44％ 計算値：炭素72.40％ 水素 8.71％ 窒素 2.81％ 酸素16.07％ 実験値：炭素72.08％ 水素 8.85％ 窒素 2.68％ ｂ）２−〔（４−ドデシルオキシ）ベンジル〕−２−アミノ酢酸メチルエステル 実施例３ａ）によって製造したＺ1−保護型化合物4.98g（10ミリモル）を酢酸 エステル溶液50ml中で活性炭上のパラジウム1.5g（10％）の存在下で５０℃にお いて水素を用いて水素化する。反応終了後（４時間），触媒を濾過し，溶媒を除 去する。 収率：91％ 計算値：炭素72.69％ 水素10.26％ 窒素 3.85％ 酸素13.20％ 実験値：炭素72.53％ 水素 9.98％ 窒素 3.82％ ｃ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−ドデシルオキシ）ベンジル〕−２ −アミノ酢酸メチルエステル 実施例３ｂ）によって製造したアミン10.91g（30ミリモル）をジクロロメタン 50mlに溶解して０℃においてジクロロメタン30mlに溶解したトルエンスルホン酸 クロリド5.72gを加える。０℃で強く攪拌しながらトリエチルアミン3.0gを滴下 して室温で１時間攪拌する。完全に反応した後に氷水を加え，ジクロロメタンで 数回抽出する。有機抽出物を合わせて１０％の冷ＨＣｌで２回，１０％ＮａＨＣ Ｏ3溶液で３回，ＮａＣｌ飽和溶液で２回洗浄する。乾燥により溶媒を除去して クロマトグラフィーにかける（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2）。 収率：75％ 計算値：炭素67.28％ 水素 8.37％ 窒素 2.71％ 酸素15.45％ 硫黄 6.19％ 実験値：炭素66.96％ 水素 8.26％ 窒素 2.60％ 硫黄 6.11％ ｄ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−ドデシルオキシ）ベンジル〕−２ −アミノ酢酸〔Ｎ−（２−アミノエチル）〕アミド エチレンジアミン1.92mg（31.9ミリモル）の水を含まないジクロロメタン溶液 20mlに実施例３ｃ）によって製造したエステル3.3g（6.38ミリモル）の水を含ま ないジクロロメタン溶液10mlを滴下し，４時間還流のもとに煮沸する。反応終了 後，真空中で蒸発濃縮し，残分を再結晶する。白色の結晶2.3gが残る。 収率：80％ 計算値：炭素66.02％ 水素 8.68％ 窒素 7.70％ 酸素11.73％ 硫黄 5.86％ 実験値：炭素65.88％ 水素 8.80％ 窒素 7.59％ 硫黄 5.76％ ｅ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−ドデシルオキシ）ベンジル〕−２ −アミノ酢酸−Ｎ−｛２−Ｎ〔（３−カルボキシ−２−メルカプトアセチル−１ −オキソプロピル）〕アミノエチル｝アミド 実施例３ｄ）によって製造したアミン1.00g（1.8ミリモル）のピリジン／ＤＭ Ｆ(50:50)溶液10mlに２−アセチルメルカプトコハク酸無水物0.32g（1.8ミリモ ル）を加えて４時間室温で攪拌する。引き続いて溶媒を除去し，残分を0.5 N HC lに採取してＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ ｃ／ＭｅＯＨ ９：１）にかけると黄色油420mgが残る。 収率：32％ 計算値：炭素60.06％ 水素 7.42％ 窒素 5.84％ 酸素17.78％ 硫黄 8.91％ 実験値：炭素59.76％ 水素 7.61％ 窒素 5.77％ 硫黄 8.78％ ｆ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−ドデシルオキシ）ベンジル〕−２ −アミノ酢酸−Ｎ−｛２−Ｎ〔（３−カルボキシ−２−メルカプトアセチル−１ −オキソプロピル）〕アミノエチル｝アミドのＴｃ−９９ｍ−錯体 実施例３ｅ）によって製造した化合物１mgをＥｔＯＨ100μlに溶解する。この 溶液50μlをｐＨ8.5の0.1Mン酸塩緩衝液250μlに加え，引き続いて９９ｍ−Ｔｃ −グルコン酸塩溶液100μlを添加して１５分放置する。標識化収率をＨＰＬＣで 求める。実施例４ ａ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−ベンジルオキシ）ベンジル〕−２ −アミノ酢酸−Ｎ−｛２−Ｎ〔（３−カルボキシ−２−メルカプトアセチル−１ −オキソプロピル）〕アミノエチル｝アミド アセチルメルカプト無水コハク酸3.48g（20ミリモル）のＴＨＦ溶液50mlに室 温で実施例１６ｂ）によって製造したアミノ化合物4.68mg（10ミリモル）のＴＨ Ｆ溶液150mlを緩慢に滴下して一夜攪拌する。引き続いて−２０℃で晶出させる 。白色結晶2.8gが残る。 収率：44％ 計算値：炭素58.02％ 水素 5.50％ 窒素 6.55％ 酸素19.95％ 硫黄 9.99％ 実験値：炭素57.80％ 水素 5.72％ 窒素 6.51％ 硫黄 9.85％ ｂ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−ベンジルオキシ）ベンジル〕−２ −アミノ酢酸−Ｎ−｛２−Ｎ〔（３−カルボキシ−２−メルカプトアセチル−１ −オキソプロピル）〕アミノエチル｝アミドのＴｃ−９９ｍ−錯体 実施例４ａ）によって製造した物質１mgをＥｔＯＨ100μlに溶解する。この溶 液50μlをｐＨ8.5の0.1Mリン酸塩緩衝液250μlに加え，引き続いて９９ｍ−Ｔｃ −グルコン酸塩溶液100μlを添加して１５分放置する。濾過してから標識化収率 をＨＰＬＣで求める。実施例５ ａ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−（４−ニトロフェニル）アラニンメチルエス テル ４−ニトロフェニルアラニンメチルエステル7.56g（30ミリモル）を水30mlに 懸濁して０℃においてジエチルエーテル20mlに溶解したトルエンスルホン酸クロ リド5.72gを加える。０℃で強く攪拌しながら水を含まない炭酸ナトリウム3.0g を１時間内に少量ずつ添加して一夜室温のもとに攪拌する。水を加え，酢酸エチ ルで抽出する。有機抽出物を合わせて１０％の冷ＨＣｌで２回，１０％ＮａＨＣ Ｏ3溶液で３回，ＮａＣｌ飽和溶液で２回洗浄する。乾燥により溶媒を除去する 。黄色結晶8.6gが残る。 収率：76％ 計算値：炭素53.96％ 水素 4.80％ 窒素 7.40％ 酸素25.37％ 硫黄 8.47％ 実験値：炭素53.79％ 水素 4.99％ 窒素 7.29％ 硫黄 8.30％ ｂ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−（４−アミノフェニル）アラニンメチルエス テル メタノール25ml中のＰｄ／Ｃ（１０％）500mgの懸濁液にメタノールに溶かし たＮ−ｐ−トルエンスルホニル−（４−ニトロフェニル）アラニンメチルエステ ル2.0gを添加し，５５℃において水素を用いて水素化する。濾過と蒸発濃縮を行 うと白色結晶1.4gが残る。 収率：76％ 計算値：炭素58.60％ 水素 5.79％ 窒素 8.04％ 酸素18.37％ 硫黄 9.20％ 実験値：炭素58.09％ 水素 5.99％ 窒素 8.80％ 硫黄 9.01％ ｃ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−〔Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル ）〕アミノフェニル｝−アラニンメチルエステル 実施例５ｂ）によって製造したアミノ化合物3.78g（10ミリモル）及びトリエ チルアミン３g（30ミリモル）をジクロロメタン50mlに溶解して二炭酸ジ−ｔ− ブチル7.4g（34ミリモル）を少量ずつ加える。（ガス発生！）。溶液を室温で３ 時間撹拌し，引き続いて氷水に注いで酢酸エステルで３回抽出する。有機抽出物 を合わせて水で３回，飽和食塩溶液で１回洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ4），蒸発濃 縮して再結晶する。 収率：89％ 計算値：炭素58.91％ 水素 6.29％ 窒素 6.25％ 酸素21.40％ 硫黄 7.15％ 実験値：炭素58.12％ 水素 6.69％ 窒素 6.21％ 硫黄 6.59％ ｄ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−〔Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル ）〕アミノフェニル｝−アラニン〔Ｎ−（２−アミノ−エチル）〕アミド エチレンジアミン450mg（7.5ミリモル）の水を含まないジクロロメタン溶液５ mlにＮ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−〔Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル ）〕アミノフェニル｝−アラニンメチルエステル700mg（1.6ミリモル）の水を含 まないジクロロメタン溶液１mlを滴下し，還流のもとに８時間煮沸する。反応終 了後，真空中で蒸発濃縮し，残分をクロマトグラフィーにかける（シリカゲル， 酢酸エチル／ＭｅＯＨ ９：１） 収率：85％ 計算値：炭素57.97％ 水素 6.77％ 窒素11.76％ 酸素16.79％ 硫黄 6.73％ 実験値：炭素57.08％ 水素 6.12％ 窒素12.33％ 硫黄 6.41％ ｅ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−〔Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル ）〕アミノフェニル｝−アラニン〔Ｎ−（クロロアセチルアミノエチル）〕アミ ド 実施例５ｄによって製造したアミン4.77g（10ミリモル）のジクロロメタン溶 液10mlに，ジクロロメタン５mlに溶かしたクロロアセチルクロリド1.24g（11ミ リモル）を０℃において滴下し，引き続いてジクロロメタン５mlに溶かしたトリ エチルアミン2.02gを緩慢に滴下して（注意：強い熱の発生）一夜攪拌する。引 き続いて水を加えてＥｔＯＡｃで抽出し，中性において水で洗浄，乾燥，蒸発濃 縮を行う。白色結晶が2.77g残る。 収率：50％ 計算値：炭素54.29％ 水素 6.01％ 窒素10.13％ 酸素17.38％ 硫黄 5.80％ 実験値：炭素53.76％ 水素 5.78％ 窒素 9.66％ 硫黄 5.92％ ｆ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−〔Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル ）〕アミノフェニル｝−アラニン〔Ｎ−（２−（アセチルメルカプト）アセチル アミノエチル）〕アミド 実施例５ｅによって製造した誘導体553mg（１ミリモル）及び触媒量のＮａＩ を水を含まないＤＭＦ５ml溶液に溶かし，窒素原子雰囲気のもとで水を含まない ＤＭＦに溶かしたチオ酢酸カリウム238mg（２ミリモル）を滴下し，３時間１１ ０℃で加熱する。この加熱溶液を室温まで冷却させて，１Ｎ HCl（50ml）の中に 注入する。引き続いてＥｔＯＡｃで抽出，中性において水で洗浄，乾燥，蒸発濃 縮，そしてクロマトグラフィーにかける（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）。 収率：35％ 計算値：炭素54.71％ 水素 6.12％ 窒素 9.45％ 酸素18.90％ 硫黄10.82％ 実験値：炭素54.40％ 水素 6.45％ 窒素 9.25％ 硫黄10.04％ ｇ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−アミノフェニル｝−アラニン−〔Ｎ− （２−（アセチルメルカプト）アセチルアミノエチル）〕アミド塩酸塩 Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ ノフェニル｝−アラニン〔Ｎ−（２−（アセチルメルカプト）アセチルアミノエ チル）〕アミド85mgを酢酸エチルの３Ｍ HCl溶液２mlに溶かし，６時間室温で攪 拌する。溶媒を除去すると白色結晶70mgが残る。 収率：100％ 計算値：炭素49.95％ 水素 5.53％ 窒素10.59％ 酸素15.12％ 硫黄12.12％ 実験値：炭素49.32％ 水素 5.76％ 窒素10.20％ 硫黄11.77％ ｈ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−イソチオシアナトフェニル｝−アラニ ン−〔Ｎ−（２−（アセチルメルカプト）アセチルアミノエチル）〕アミド Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−アミノフェニル｝−アラニン−〔Ｎ−（ ２−（アセチルメルカプト）アセチルアミノエチル）〕アミド塩酸塩53mg及びト リエチルアミン20μlをジクロロメタン４mlに溶解し，湿気を遮断して少量のジ クロロメタンに溶かしたチオホスゲン11.5mgの溶液を滴下し，４時間室温で攪拌 する。溶媒を除去すると黄色結晶45mgが残る。 収率：84％ 計算値：炭素51.67％ 水素 4.90％ 窒素10.48％ 酸素14.96％ 硫黄17.99％ 実験値：炭素50.99％ 水素 5.15％ 窒素10.21％ 硫黄18.56％実施例６ ａ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−〔Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル ）〕アミノフェニル｝−アラニン−〔Ｎ−（２−（ベンゾイルメルカプト）アセ チルアミノエチル）〕アミド Ｓ−ベンゾイル−２−メルカプト酢酸２ミリモル(394mg)，ＮＥｔ3４ミリモル (560μl)及びＮ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）アミノフェニル｝−アラニン−〔Ｎ−（２−アミノエチル）〕アミド２ミ リモル（953mg）をジクロロメタン５mlと混合して１０℃に冷却する。引き続い て１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ヘキサフルオ ロリン酸ホスホニウムクロリド（以下，ＢＯＰ−Ｃｌと記載する）２ミリモル（ 509mg）を滴下して水冷しながら４時間攪拌し，次ぎに水を加え，４Ｎ HClによ ってｐＨを１〜1.5にする。引き続いてジクロロメタンで抽出し，有機抽出物を 合わせてＮａＨＣＯ3と水で洗浄，乾燥，蒸発濃縮してクロマトグラフィーにか ける。 収率：60％ 計算値：炭素58.70％ 水素 5.85％ 窒素 8.56％ 酸素17.10％ 硫黄 9.79％ 実験値：炭素58.04％ 水素 6.03％ 窒素 8.39％ 硫黄 9.30％ ｂ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−アミノフェニル｝−アラニン−〔Ｎ− （２−（ベンゾイル−メルカプト）アセチルアミノエチル）〕アミド塩酸塩 実施例６ａ）によって製造した保護型アミン654mg（１ミリモル）を溶かした ＥｔＯＡｃ５mlに新たに製造した３Ｍ ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（10ml，30ミリ モル）を滴下する。３０分間室温で攪拌する。溶媒を除去して残分を真空中の室 温で乾燥する。 収率：98％ 計算値：炭素54.86％ 水素 5.29％ 窒素 9.48％ 酸素13.53％ 硫黄10.85％ 実験値：炭素53.90％ 水素 5.52％ 窒素 9.09％ 硫黄 9.97％ ｃ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−｛４−イソチオシアナトフェニル｝−アラニ ン−〔Ｎ−（２−（ベンゾイルメルカプト）−アセチルアミノエチル）〕アミド 実施例６ｂ）によって製造した標記化合物296mg（0.5ミリモル）及びトリエチ ルアミン200μlをジクロロメタン４mlに溶解して少量のジクロロメタンに溶かし たチオホスゲン115mgの溶液を湿気を遮断して滴下して４時間室温で攪拌する。 溶媒を除去すると残分が残り，これをクロロホルムに採取して0.1％クエン酸溶 液で洗い，ＮａＨＣＯ3溶液で２回そして水で１回洗浄する。乾燥，蒸発濃縮す ると黄色結晶45mgが残る。 収率：85％ 計算値：炭素56.36％ 水素 4.73％ 窒素 9.39％ 酸素13.14％ 硫黄16.12％ 実験値：炭素56.31％ 水素 4.98％ 窒素 9.08％ 硫黄17.01％実施例７ ａ）Ｎ−（３−ニトロベンゼンスルホニル）グリシンメチルエステル グリシンメチルエステル25.11g（0.2ミリモル）をジクロロメタン500mlに溶解 して０℃においてジクロロメタン100mlに溶かした３−ニトロベンゼンスルホン 酸クロリド44.32gを滴下する。０℃で強く攪拌しながらジクロロメタン50mlに溶 かしたトリエチルアミン40gを滴下して室温で１時間攪拌する。完全に反応した 後（ＤＣコントロール）に氷水を加え，ジクロロメタンで数回抽出する。有機抽 出物を合わせて１０％の冷ＨＣｌで２回，１０％ＮａＨＣＯ3溶液で３回，Ｎａ Ｃｌ飽和溶液で２回洗浄する。乾燥により溶媒を除去する。 収率：82％ 計算値：炭素39.42％ 水素 3.68％ 窒素10.22％ 酸素35.00％ 硫黄11.69％ 実験値：炭素40.31％ 水素 3.37％ 窒素 9.89％ 硫黄11.04％ ｂ）Ｎ−（３−アミノベンゼンスルホニル）グリシンメチルエステル 実施例７ａ）によって製造したニトロ化合物2.74g（10ミリモル）を氷酢酸溶 液50ml中で活性炭上のパラジウム1.5g（10％）の存在下で室温において水素を用 いて水素化する。反応終了後，触媒を濾過し，溶媒を除去する。 収率：90％ 計算値：炭素44.26％ 水素 4.95％ 窒素11.47％ 酸素26.20％ 硫黄13.13％ 実験値：炭素44.01％ 水素 5.11％ 窒素12.08％ 硫黄12.76％ ｃ）Ｎ−〔（３−アミノベンゼンスルホニル）〕グリシル−〔Ｎ’−（２−アミ ノエチル）〕アミド エチレンジアミン2.2g（36ミリモル）の水を含まないジクロロメタン溶液2.5m lにＮ−（３−アミノベンゼンスルホニル）−グリシンメチルエステル１g（3.6 ミリモル）の水を含まないジクロロメタン溶液2.5mlを緩慢に滴下し，還流のも とに煮沸する。反応終了後，真空中で蒸発濃縮し，残分をクロマトグラフィーに かける（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）。 収率：76％ 計算値：炭素44.11％ 水素 5.92％ 窒素20.57％ 酸素17.63％ 硫黄11.78％ 実験値：炭素43.09％ 水素 6.41％ 窒素21.82％ 硫黄10.68％ ｄ）Ｎ−〔（３−アミノベンゼンスルホニル）グリシル−｛Ｎ’−〔（アセチル メルカプト）アセチル（２−アミノエチル）｝アミド 実施例７ｃ）によって製造したアミン272mg（１ミリモル）の水を含まないＴ ＨＦ溶液に０℃においてＳＡＴＡ（ＳＩＧＭＡ Ｃｈｅｍｉｅ製，１９９４；Ａ ９０４３）250mg（1.08ミリモル）のＴＨＦ溶液をアルゴン雰囲気のもとで湿気 を遮断して緩慢に滴下して２時間０℃で攪拌し，引き続いて１２時間室温で攪拌 する。溶媒を除去して残分をクロマトグラフィーにかける（シリカゲル，ＣＨ2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）。 収率：60％ 計算値：炭素43.29％ 水素 5.19％ 窒素14.42％ 酸素20.59％ 硫黄16.51％ 実験値：炭素42.45％ 水素 5.23％ 窒素15.64％ 硫黄15.36％ ｅ）Ｎ−〔（３−イソチオシアナトベンゼンスルホニル）〕グリシル−｛Ｎ’− 〔（アセチルメルカプト）アセチル〕−（２−アミノ エチル）｝アミド Ｎ−〔（３−アミノベンゼンスルホニル）グリシル−｛Ｎ’−〔（アセチルメ ルカプト）−アセチル〕−（２−アミノエチル）｝アミド200mg及びトリエチル アミン20μlをジクロロメタン４mlに溶解して，少量のジクロロメタンに溶かし たチオホスゲン65mgを湿気を遮断して滴下し，４時間室温で攪拌する。溶媒を除 去すると残分が残り，これをクロロホルムに採取して0.1％クエン酸溶液で洗い ，ＮａＨＣＯ3溶液で２回そして水で１回洗浄する。乾燥，蒸発濃縮すると黄色 結晶197mgが残る。 収率：89％ 計算値：炭素41.85％ 水素 4.21％ 窒素13.01％ 酸素18.58％ 硫黄22.35％ 実験値：炭素40.44％ 水素 3.93％ 窒素12.57％ 硫黄23.66％実施例８ ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル− （チロシンメチルエステル） 実施例１ａ）によって製造したＺ1−保護型チロシンメチルエステル3.29gを水 を含まないＤＭＦに溶かしてカリウム−ｔ−ブチラート1.12gを加える。３０分 後にブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル1.95gの溶液を滴下し，４時間１１０℃に 加熱し，引き続き４時間室温で攪拌する。混合物を水に入れ，ＣＨ2Ｃｌ2で抽出 し，洗浄，乾燥，そして蒸発濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル ，ＣＨ2Ｃｌ2／ＥＥ １９：１）にかけると黄色油2.5gが残る。 収率：57％ 計算値：炭素65.00％ 水素 6.59％ 窒素 3.16％ 酸素25.25％ 実験値：炭素64.65％ 水素 6.82％ 窒素 3.09％ ｂ）Ｏ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−チロシンメチルエステル 実施例８ａ）によって製造したＺ1−保護型化合物1.5g（3.4ミリモル）を酢酸 エステル50ml 中で活性炭上のパラジウム1.5g（10％）の存在下で５０℃におい て水素を用いて水素化する。反応終了後，触媒を濾過し，溶媒を除去する。無色 の油1.0gが残る。 収率：99％ 計算値：炭素62.12％ 水素 7.49％ 窒素 4.53％ 酸素25.86％ 実験値：炭素61.88％ 水素 7.67％ 窒素 4.47％ ｃ）Ｎ−トルエンスルホニル−Ｏ−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−チロシ ンメチルエステル Ｏ−ｔ−（ブチルオキシカルボニルメチル）−チロシンメチルエステル920mg のＣＨ2Ｃｌ2溶液に０℃においてＣＨ2Ｃｌ2に溶かしたトルエンスルホン酸クロ リド570mgを加え，引き続いてトリエチルアミン300mgを緩慢に添加して一夜攪拌 する。氷水に注いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出し，有機物相を１０％ＨＣｌで２回，１０ ％ＮａＨＣＯ3溶液で２回，ＮａＣｌ飽和溶液で２回洗浄し，乾燥，蒸発濃縮を 行う。エーテルで処理すると白色結晶900mgが得られる。 収率：65％ 計算値：炭素59.60％ 水素 6.31％ 窒素 3.02％ 酸素24.16％ 硫黄 6.92％ 実験値：炭素59.38％ 水素 6.55％ 窒素 3.08％ 硫黄 6.66％ ｄ）Ｎ−トルエンスルホニル−Ｏ−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−Ｎ−（ ２−アミノエチル）チロシンアミド エチレンジアミン５gのＣＨ2Ｃｌ2溶液50mlにＮ−トルエンスルホニル−Ｏ− ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−チロシンメチルエステル3.0g（6.5ミリモ ル）をＣＨ2Ｃｌ2に溶かして滴下する。引き続いて４時間還流のもとに煮沸する 。冷却してから水を加え，有機物相を分離し，ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出する。有機 抽出物を合わせて洗浄，乾燥と蒸発濃縮を行う。カラムクロマトグラフィー（シ リカゲル，ＭｅＯＨ）にかけると無色の油1.5gが残る。 収率：47％ 計算値：炭素58.64％ 水素 6.77％ 窒素 8.55％ 酸素19.53％ 硫黄 6.52％ 実験値：炭素58.39％ 水素 6.91％ 窒素 8.38％ 硫黄 6.56％ ｅ）Ｎ−トルエンスルホニル−Ｏ−カルボキシメチル−〔Ｎ−（２−アミノエチ ル）チロシンアミド トリフルオロ酢酸２mlを室温において実施例８ｄ）によって製造したｔ−ブチ ルエステル491mg（１ミリモル）のジクロロメタン溶液25mlに添加し，室温で攪 拌する。反応終了後，トリフルオロ酢酸を真空中で除去し，残分をクロロホルム で採取し，水で洗浄，乾燥，蒸発濃縮する。 収率：83％ 計算値：炭素55.16％ 水素 5.79％ 窒素 9.65％ 酸素22.04％ 硫黄 7.36％ 実験値：炭素53.88％ 水素 5.64％ 窒素10.02％ 硫黄 7.44％ ｆ）Ｎ−トルエンスルホニル−Ｏ−カルボキシメチル−チロシン−〔Ｎ−（２− ピペロニルメルカプト）−アセチルアミノエチル）〕アミド 実施例８ｅ）によって製造したアミン435mgを水を含まないＴＨＥに溶かし， これに０℃でＴＨＦに溶かしたピペロニルメルカプト酢酸−Ｎ−ヒドロキシスク シンイミドエステル350mgをアルゴンの雰囲気下で湿気を遮断して緩慢に滴下し ，２時間０℃，続いて１２時間室温で攪拌する。溶媒を除去して残分をクロマト グラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ 9:1:0.1）にかける 。 収率：58％ 計算値：炭素55.98％ 水素 5.17％ 窒素 6.53％ 酸素22.37％ 硫黄 9.96％ 実験値：炭素55.38％ 水素 5.04％ 窒素 6.68％ 硫黄 9.09％ ｇ）Ｎ−トルエンスルホニル−Ｏ−カルボキシメチル−チロシン−｛Ｎ−〔２− （メルカプトアセチル）−アミノエチル）〕｝アミド トリフルオロ酢酸10mlに室温で実施例８ｆ）によって製造した保護型Ｓ−化合 物644mg（１ミリモル）及び痕跡程度のアニソールを加えて短時間で沸騰するま で加熱する。反応終了後，トリフルオロ酢酸を真空中で除去し，残分を適当な溶 媒に採取し，洗浄，乾燥，蒸発濃縮をしてクロマトグラフィーにかける。 収率：34％ 計算値：炭素51.85％ 水素 5.34％ 窒素 8.25％ 酸素21.98％ 硫黄12.59％ 実験値：炭素51.62％ 水素 5.53％ 窒素 8.65％ 硫黄13.61％ ｈ）Ｎ−トルエンスルホニル−Ｏ−カルボキシメチル−チロシン−｛Ｎ−〔２− （メルカプトアセチル）アミノエチル）〕｝アミドのＴｃ−９９ｍ−錯体 実施例８ｇ）によって製造した化合物１mgをＥｔＯＨ100μlに溶解する。この 溶液50μlをｐＨ8.5の0.1Mリン酸塩緩衝液250μlに加え，さらにクエン酸塩溶液 50μl（水１mlにクエン酸三ナトリウム50mg）及び塩化スズ（II）溶液2.5μl（0 .1Ｎ HCl１mlに塩化スズ（II）5.0mg）を添加する。引き続き９９ｍ−Ｔｃ−ジ ェネレータ溶出液100μlを添加して１５分放置する。標識化収率をＨＰＬＣで求 める。実施例９ ａ）コレステリルジエチレングリコール（ＤＥＧ−コレステリン） コレステリルトルエンスルホン酸塩54.1g（100ミリモル）とジエチレングリコ ール106gを水を含まないジオキサン250mlに溶かして窒素雰囲気下で還流のもと に加熱する（ＤＣコントロール）。完全に反応してから水を加えてＣＨ2Ｃｌ2で 抽出する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９ ：１）にかけると無色の固形物が残る。 収率：81％ 計算値：炭素78.43％ 水素11.46％ 酸素10.11％ 実験値：炭素76.99％ 水素12.32％ ｂ）コレステリル−２−クロロエチル（エチレングリコール） 実施例９ａ）によって製造したＤＥＧ−コレステリン4.75g（10ミリモル）を 水を含まない四塩化炭素溶液50mlに溶かして窒素雰囲気下で粉状のトリフェニル ホスフィン3.14g（12ミリモル）を加えて還流のもとに加熱する。冷却してか ら石油エーテル又はヘキサンの50mlで希釈し，しばらく−２０℃に保つ。沈殿を 吸引濾過して新たな沈殿が生じなくなるまで上の方法を行う。引き続いて乾燥， 蒸発濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）にかけると油3.70gが残る。 収率：75％ 計算値：炭素75.49％ 水素10.83％ 酸素 6.49％ 実験値：炭素74.73％ 水素11.74％ ｃ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔（４−コレステリルジエチレングリ コリル）ベンジル〕−２−アミノ酢酸メチルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシンメチルエステル295mg（１ミリモル ）（実施例１ａによって製造）及び炭酸カリウム183mg（１ミリモル）を溶かし たトルエン10mlにコレステリン誘導体493mg（１ミリモル）（実施例９ｂによっ て製造）をトルエン10mlに溶かして加え，６時間還流して加熱する。完全に反応 させてから室温まで冷却，蒸発濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル，石油 エーテル／酢酸エチル１：１）にかける。 収率：29％ 計算値：炭素73.46％ 水素 9.78％ 窒素 1.86％ 酸素14.89％ 実験値：炭素73.28％ 水素10.01％ 窒素 1.70％ ｄ）２−〔（４−コレステリルジエチレングリコリル）ベンジル〕−２−アミノ 酢酸メチルエステル塩酸塩 実施例９ｃ）によって製造したＺ−保護型化合物7.52g（10ミリモル）を３Ｍ HClの酢酸エチル溶液50mlに溶かして６時間室温で攪拌する。溶媒を除去すると 白色結晶6.02gが残る。 収率：93％ 計算値：炭素71.53％ 水素 9.66％ 窒素 2.04％ 酸素11.62％ 実験値：炭素71.82％ 水素 9.39％ 窒素 2.01％ ｅ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−コレステリルジエチレングリコリ ル）ベンジル〕−２−アミノ酢酸メチルエステル 実施例９ｄ）によって製造したアミン19.53g（30ミリモル）をジクロロメタン 50mlに溶解して０℃においてジクロロメタン30mlに溶かしたトルエンスルホン酸 クロリド5.72gを加える。０℃で強く攪拌しながらトリエチルアミン3.0gを滴下 して室温で１時間攪拌する。完全に反応してから氷水を加え，ジクロロメタンで 数回抽出する。有機抽出物を合わせて１０％の冷ＨＣｌで２回，１０％ＮａＨＣ Ｏ3溶液で３回，ＮａＣｌ飽和溶液で２回洗浄する。乾燥して溶媒を除去してか らクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2）にかける。 収率：77％ 計算値：炭素71.52％ 水素 8.88％ 窒素 1.74％ 酸素13.89％ 硫黄 3.98％ 実験値：炭素70.89％ 水素 9.02％ 窒素 1.66％ 硫黄 3.70％ ｆ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−コレステリルジエチレングリコリ ル）ベンジル〕−２−アミノ酢酸〔Ｎ−（２−アミノエチル）〕アミド エチレンジアミン1.2g（20ミリモル）の水を含まないジクロロメタン溶液１ml に，実施例９ｅによって製造したトシルグリシンエステル806mg（１ミリモル） の水を含まないジクロロメタン１ml溶液を滴下して還流のもとに煮沸する。反応 終了後，真空中で蒸発濃縮して残分をクロマトグラフィーにかける（シリカゲル ，Ｍ ｅＯＨ）。 収率：85％ 計算値：炭素70.55％ 水素 9.06％ 窒素 5.04％ 酸素11.51％ 硫黄 3.84％ 実験値：炭素69.24％ 水素 9.31％ 窒素 4.83％ 硫黄 3.71％ ｇ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−コレステリルジエチレングリコリ ル）ベンジル〕−２−アミノ酢酸−Ｎ−｛２−Ｎ〔（３−カルボキシ−２−メル カプトアセチル−１−オキソプロピル）〕アミノエチル｝アミド 実施例９ｆ）によって製造したアミン1.83g（2.2ミリモル）のピリジン／ＤＭ Ｆ(50:50)溶液10mlに２−アセチルメルカプトコハク酸無水物0.38g（2.2ミリモ ル）を加えて４時間室温で攪拌する。引き続いて溶媒を除去し，残分を0.5Ｎ HC lに採取してＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。フラッシュクロマトグラフィーにかけると 黄色油887mgが残る。 収率：40％ 計算値：炭素65.51％ 水素 8.10％ 窒素 4.17％ 酸素15.87％ 硫黄 6.36％ 実験値：炭素63.66％ 水素 7.58％ 窒素 3.99％ 硫黄 7.41％ ｈ）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２〔（４−コレステリルジエチレングリコリ ル）−ベンジル〕−２−アミノ酢酸−Ｎ−｛２−Ｎ〔（３−カルボキシ−２−メ ルカプトアセチル−１−オキソプロピル）〕アミノエチル｝アミドのＴｃ−９９ ｍ−錯体 実施例９ｇによって製造したリガンド１mgをエタノール100μlに溶解する。こ の溶液50μlを0.1Mリン酸塩緩衝液（ｐＨ８ .5）250μlに加え，引き続いてクエン酸塩溶液50μl（水１mlにクエン酸三ナト リウム50mg）及び塩化スズ（II）溶液2.5μl（0.1Ｎ HClに塩化スズ（II）5.0m g）を添加する。引き続いてＴｃ−９９ｍ−ジェネレータ溶出液 50μlを添加し て１５分放置する。標識化収率をＨＰＬＣで求める。実施例１０ ａ）１−トシル−１，４，７−トリアザヘプタン−３−オン エチレンジアミン30g（0.5モル）の水を含まないジクロロメタン溶液50mlにト シルグリシンメチルエステル25.73g（0.1モル）の水を含まないジクロロメタン 溶液を緩慢に滴下する。１２時間室温で攪拌し，引き続いて真空中で蒸発濃縮す る。黄色の油24gが残る。 収率：88％ 計算値：炭素48.69％ 水素 6.32％ 窒素15.49％ 酸素17.69％ 硫黄11.82％ 実験値：炭素47.23％ 水素 6.67％ 窒素15.34％ 硫黄11.54％ ｂ）７−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−トシル−１，４，７−トリアザヘプ タン−３−オン 実施例１０ａ）によって製造したアミノ化合物27g（100ミリモル）のジオキサ ン溶液500mlに二炭酸ジ−ｔ−ブチル74g（340ミリモル）を少量ずつ加える。溶 液を室温で３時間攪拌し，引き続いて氷水に注いで酢酸エステルで３回抽出する 。有機抽出物を合わせて水で３回，飽和食塩溶液で１回洗浄，乾燥（ＭｇＳＯ4 ），蒸発濃縮して再結晶する。白色結晶27.9gが残る。 収率：75％ 計算値：炭素51.74％ 水素 6.78％ 窒素11.31％ 酸素21.54％ 硫黄 8.63％ 実験値：炭素51.41％ 水素 6.96％ 窒素11.12％ 硫黄 8.91％ ｃ）７−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−ｎ−ヘキシル−１−トシル−１ ，４，７−トリアザヘプタン−３−オン 実施例１０ｂ）によって製造したスルホンアミド3.71g（10ミリモル）のＤＭ Ｆ溶液50mlに室温で炭酸カリウム５gを加え，引き続いてヨウ化ヘキシル2.54g（ 12ミリモル）のＤＭＦ溶液10mlを滴下して３時間１１０℃に加熱する。完全に反 応してから室温まで冷却し，氷上に注ぎＣＨ2Ｃｌ2で抽出，水で数回洗浄，乾燥 ，濾過，蒸発濃縮する。残分を酢酸エチルから再結晶する。 収率：89％ 計算値：炭素58.00％ 水素 8.19％ 窒素 9.22％ 酸素17.56％ 硫黄 7.04％ 実験値：炭素57.37％ 水素 7.87％ 窒素 9.01％ 硫黄 6.95％ ｄ）１−ｎ−ヘキシル−１−トシル−１，４，７−トリアザヘプタン−３−オン トリフルオロ酢酸10mlに０℃において実施例１０ｃ）によって製造したスルホ ンアミド456mg（１ミリモル）を加え，引き続いて２時間室温で攪拌する。反応 終了後，氷に注いで弱アルカリ性（ＮａＨＣＯ3）にしてから抽出，蒸発濃縮， そして乾燥を行う。 収率：94％ 計算値：炭素57.44％ 水素 8.22％ 窒素11.82％ 酸素13.50％ 硫黄 9.02％ 実験値：炭素57.96％ 水素 8.01％ 窒素11.63％ 硫黄 8.75％ ｅ）１０−アセチル−９−カルボキシメチル−１−ｎ−ヘキシル−１−トシル− １０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８−ジオン アセチルメルカプトコハク酸無水物1.91mg（20ミリモル）をＤＭＦ20mlに溶か し，室温でＤＭＦ10mlに溶かしたアミノ化合物3.55mg（10ミリモル）の溶液を緩 慢に滴下して一夜攪拌する。引き続いて１／２に希釈した濃塩酸に注いでＣＨ2 Ｃｌ2で抽出してクロマトグラフィーにかける（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／Ｍｅ ＯＨ９：１から１：１）。 収率：66％ 計算値：炭素52.16％ 水素 6.66％ 窒素 7.93％ 酸素21.15％ 硫黄12.11％ 実験値：炭素52.85％ 水素 6.87％ 窒素 7.52％ 硫黄11.66％ ｆ）１０−アセチル−９−カルボキシメチル−１−ｎ−ヘキシル−１−トシル− １０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８−ジオンのＴｃ−９９ｍ−錯 体 Ｎ，Ｎ〔ヘキシル−ｐ−トルエンスルホニル〕グリシル−Ｎ−〔（３−カルボ キシ−２−メルカプトアセチル−１−オキソプロピル）〕アミノエチル｝アミド １mgをＥｔＯＨ100μlに溶解する。この溶液50μlをＥｔＯＨ100μlで希釈し， ｐＨ7.5の0.1Ｍリン酸塩緩衝液100μlとＴｃ−９９ｍ−グルコン酸塩溶液100μl を添加する。標識化収率は９５％を超える（シリカゲル，９５％ＥｔＯＨ）。実施例１１ ａ）Ｎ−α−トルエンスルホニル−Ｎ−ε−ｔ−ブチルオキシカルボニルリシン メチルエステル Ｎ−ε−ｔ−ブチルオキシカルボニルリシンメチルエステル2.60g（10ミリモ ル）の水を含まないピリジン溶液50mlに０℃において少量ずつトルエンスルホン 酸クロリド1.91gを加えて２４時間４℃に放置する。引き続いて氷水に注いで沈 殿を分離して再結晶する。 収率：78％ 計算値：炭素55.05％ 水素 7.30％ 窒素 6.76％ 酸素23.16％ 硫黄 7.74％ 実験値：炭素54.67％ 水素 7.42％ 窒素 6.64％ 硫黄 7.54％ ｂ）Ｎ−α−トルエンスルホニル−Ｎ−ε−ｔ−ブチルオキシカルボニルリシン −〔Ｎ−（２−アミノエチル）〕アミド エチレンジアミン600mg（10ミリモル）の水を含まないジクロロメタン溶液１m lに実施例１１ａ）によって製造したトシルリシンエステル415mg（１ミリモル） の水を含まないジクロロメタン溶液１mlを緩慢に滴下して還流のもとに煮沸する 。反応終了後，真空中で蒸発濃縮して残分を再結晶する。 収率：59％ 計算値：炭素54.28％ 水素 7.74％ 窒素12.66％ 酸素18.08％ 硫黄 7.25％ 実験値：炭素54.54％ 水素 7.57％ 窒素12.18％ 硫黄 7.06％ ｃ）Ｎ−α−トルエンスルホニル−Ｎ−ε−ｔ−ブチルオキシカルボニルリシン −〔Ｎ−（２−（ピペロニルメルカプト）−アセチルアミノエチル）〕アミド 実施例１１ｂ）によって製造したアミン443mg（１ミリモル）の水を含まない ＴＨＦ溶液に０℃においてＴＨＦに溶かしたピペロ ニルメルカプト酢酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル350mg（1.08ミリ モル）をアルゴン雰囲気下で湿気を遮断して緩慢に滴下し，２時間０℃で，引き 続いて１２時間室温で攪拌する。溶媒を除去して残分をクロマトグラフィーにか ける（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）。 収率：54％ 計算値：炭素55.37％ 水素 6.51％ 窒素 8.61％ 酸素19.67％ 硫黄 9.85％ 実験値：炭素55.22％ 水素 6.85％ 窒素 8.41％ 硫黄 9.66％ ｄ）Ｎ−α−トルエンスルホニル−リシン−〔Ｎ−（２−ピペロニルメルカプト ）アセチルアミノエチル）〕アミド Ｎ−α−トルエンスルホニル−Ｎ−ε−ｔ−ブチルオキシカルボニルリシン− 〔Ｎ−（２−（ピペロニルメルカプト）−アセチルアミノエチル）〕アミド651m gを３Ｍ HClの酢酸エチル溶液５mlに溶かして６時間室温で攪拌する。溶媒を除 去すると白色結晶530mgが残る。 収率：96％ 計算値：炭素54.63％ 水素 6.05％ 窒素10.19％ 酸素17.46％ 硫黄11.67％ 実験値：炭素54.40％ 水素 6.47％ 窒素10.01％ 硫黄11.84％実施例１２ ａ）Ｎ−α−トルエンスルホニル−Ｎ−ε−ｔ−ブチルオキシカルボニルリシン −〔Ｎ−（２−（ベンゾイルメルカプト）−アセチルアミノエチル）〕アミド 実施例１１ｂ）によって製造したアミン443mg（１ミリモル） の水を含まないテトラヒドロフラン溶液に０℃においてベンゾイルメルカプト酢 酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル316mg(1.08ミリモル)をテトラヒド ロフランに溶かしてアルゴン雰囲気下で湿気を遮断して緩慢に滴下し，そして２ 時間０℃で，引き続いて１２時間室温で攪拌する。溶媒を除去して残分をクロマ トグラフィーにかける（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）。 収率：65％ 計算値：炭素56.11％ 水素 6.50％ 窒素 9.03％ 酸素18.04％ 硫黄10.33％ 実験値：炭素55.98％ 水素 6.86％ 窒素 8.88％ 硫黄10.05％ ｂ）Ｎ−α−トルエンスルホニル−リシン−〔Ｎ−（２−（ベンゾイルメルカプ ト）アセチルアミノエチル）〕アミド 実施例１２ａ）による標記化合物621mgを３Ｍ HClの酢酸エチル溶液５mlに溶 かして６時間室温で攪拌する。溶媒を除去すると白色結晶500mgが残る。 収率：90％ 計算値：炭素51.74％ 水素 5.97％ 窒素10.06％ 酸素14.36％ 硫黄11.51％ 実験値：炭素51.40％ 水素 6.14％ 窒素10.10％ 硫黄11.48％ ｃ）Ｎ−α−トルエンスルホニル−リシン−〔Ｎ−（２−（ベンゾイルメルカプ ト）アセチルアミノエチル）〕アミドのＴｃ−９９ｍ−錯体 実施例１２ｂ）によって製造したアミド10mgを１Ｎ NaOH溶液500μlに加えて １５分放置する。この溶液50μlをｐＨ8.5の0.1Ｍリン酸塩緩衝液250μlに加え ，クエン酸塩溶液50μl（ 水1.0mlにクエン酸三ナトリウム50mg）及び塩化スズ（II）溶液2.5μl（0.1Ｎ HCl 1.0mlに塩化スズ（II）5.0mg）を添加する。引き続いてＴｃ−９９ｍ−ジェ ネレータ溶出液50μlを添加して１５分放置する。標識化収率をＨＰＬＣによっ て求める（＞９５％）。実施例１３ ａ）Ｎ−〔３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノベンゼンスルホニル 〕−グリシンメチルエステル 実施例７ｂ）によって製造したアミノ化合物2.12g（10ミリモル）及びトリエ チルアミン３g（30ミリモル）をジオキサン50mlに溶解して二炭酸ジ−ｔ−ブチ ル7.4g（34ミリモル）を少量ずつ加える。（ガス発生！）。溶液を室温で３０分 攪拌し，引き続いて氷水に注いで酢酸エステルで３回抽出する。有機抽出物を合 わせて水で３回，飽和食塩溶液で１回洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ4），蒸発濃縮し て再結晶する。 収率：85％ 計算値：炭素48.83％ 水素 5.85％ 窒素 8.13％ 酸素27.88％ 硫黄 9.31％ 実験値：炭素47.44％ 水素 5.93％ 窒素 8.57％ 硫黄 9.66％ ｂ）Ｎ−〔３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノベンゼンスルホニル 〕−グリシル−〔Ｎ’−（２−アミノエチル）〕アミド エチレンジアミン42g（700ミリモル）の水を含まないトルエン溶液100mlを煮 沸して実施例１３ａ）によって製造したグリシンエステル12.11g（35ミリモル） の水を含まないトルエン／ジオキサン溶液250ml又は場合によってはジオキサン 溶液250mlだけ を滴下して還流のもとに沸騰させる。反応終了後，真空中で蒸発濃縮し，残分を クロロホルムで採取して水で洗浄する。 収率78％ 計算値：炭素44.06％ 水素 6.16％ 窒素13.70％ 酸素19.56％ 硫黄 7.84％ 実験値：炭素45.44％ 水素 6.63％ 窒素14.57％ 硫黄 7.66％ ｃ）Ｎ−〔３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノベンゼンスルホニル 〕−グリシル−｛Ｎ’−〔（Ｓ−ベンゾイルメルカプト）アセチル〕−（２−ア ミノエチル）｝アミド Ｓ−ベンゾイル−２−メルカプト酢酸５ミリモル(0.98g)，ＮＥｔ310ミリモル (1.4ml)及び実施例１３ｂ）によって製造したアミン５ミリモル（1.86g）をジク ロロメタン50mlと混合して１０℃に冷却する。引き続いてＢＯＰ−Ｃｌ5.5ミリ モル(1.375g)を添加して水冷しながら攪拌する。（１０〜２０分後に透明な溶液 になる）。引き続いて１時間攪拌し，水を加えて４ｎ HClによってｐＨを１〜1. 5にする。 収率：62％ 計算値：炭素52.16％ 水素 5.84％ 窒素10.14％ 酸素20.27％ 硫黄11.60％ 実験値：炭素53.44％ 水素 6.63％ 窒素10.57％ 硫黄11.66％ ｄ）Ｎ−〔３−アミノベンゼンスルホニル〕−グリシル−｛Ｎ’−〔（Ｓ−ベン ゾイルメルカプト）アセチル〕−（２−アミノエチル）｝アミド 実施例１３ｃ）によって製造した保護型アミン552mg（１ミリモル）のＥｔＯ Ａｃ溶液５mlに新しく製造した３Ｍ HClのＥｔＯ Ａｃ溶液（10ml，30ミリモル）を加える。３０分間室温で攪拌する。溶媒を除去 して残分を真空中の室温で乾燥する。 収率：93％ 計算値：炭素46.86％ 水素 4.76％ 窒素11.51％ 酸素16.43％ 硫黄13.17％ 実験値：炭素45.44％ 水素 5.33％ 窒素10.57％ 硫黄13.66％ ｅ）Ｎ−〔３−イソチオシアナトベンゼンスルホニル〕−グリシル−｛Ｎ’−〔 （Ｓ−ベンゾイルメルカプト）アセチル〕−（２−アミノエチル）｝アミド 実施例１３ｄ）によって製造したＮ−〔３−アミノスルホニル〕グリシル−｛ Ｎ’−〔（アセチルメルカプト）アセチル〕（２−アミノエチル）｝アミド200m gの溶液及びトリエチルアミン20μlのジクロロメタン溶液４mlに，少量のジクロ ロメタンに溶かしたチオホスゲン65mgの溶液を湿気を遮断して滴下して４時間室 温で攪拌する。溶媒を除去すると残分が残り，これをクロロホルムに採取して0. 1％クエン酸溶液で洗い，塩化ナトリウム溶液で２回そして水で１回洗浄，乾燥 ，蒸発濃縮してクロマトグラフィーにかける。 収率：66％ 計算値：炭素48.77％ 水素 4.09％ 窒素11.37％ 酸素16.24％ 硫黄19.53％ 実験値：炭素48.44％ 水素 4.63％ 窒素11.75％ 硫黄20.06％実施例１４ ａ）Ｎ−トルエンスルホニル−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−〔Ｎ−（２−ア ミノエチル）チロシンアミド〕 実施例８ｅ)によって製造したアミン4.35g（10ミリモル）の水を含まないメタ ノール溶液100mlにＨＣｌガスを飽和するまで通じて一夜攪拌する。溶媒を除去 すると結晶性の残分が残る。 収率：92％ 計算値：炭素51.90％ 水素 5.81％ 窒素 8.65％ 酸素19.75％ 硫黄 6.60％ 実験値：炭素51.59％ 水素 5.93％ 窒素 8.47％ 硫黄 6.49％ ｂ）Ｎ−トルエンスルホニル−Ｏ−メトキシカルボニルメチルチロシン−〔Ｎ− （２−トリチルメルカプト）−アセチルアミノエチル）〕アミド 実施例１４ａ）によって製造したアミン4.35g（10ミリモル）及びトリエチル アミン2.02gをテトラヒドロフラン／水に溶かした溶液に，テトラヒドロフラン に溶かしたＳ−トリチルメルカプト酢酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステ ル4.66mg（10.8ミリモル）を０℃においてアルゴン雰囲気のもとで緩慢に滴下し ，２時間０℃，引き続いて１２時間室温で攪拌する。溶媒を除去して残分をクロ マトグラフィーにかける（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2）。 収率：68％ 計算値：炭素65.86％ 水素 5.66％ 窒素 5.49％ 酸素14.62％ 硫黄 8.37％ 実験値：炭素65.66％ 水素 5.71％ 窒素 5.36％ 硫黄 8.21％ ｃ）Ｎ−トルエンスルホニル−Ｏ−カルボキシメチルチロシン−〔Ｎ−（２−ト リチルメルカプト）アセチルアミノエチル）〕アミド 実施例１４ｂ）によって製造したメチルエステル766mg（１ミリ モル）をメタノール2.5mlに溶かし，メタノール性のＫＯＨ溶液に加えて室温で 攪拌する。反応終了後，溶媒を除去し，カリウム塩を水で採取し，弱酸性にして クロロホルムで抽出する。有機抽出物を水で洗浄，乾燥，蒸発濃縮する。 収率：63％ 計算値：炭素65.49％ 水素 5.50％ 窒素 5.59％ 酸素14.90％ 硫黄 8.53％ 実験値：炭素65.26％ 水素 5.72％ 窒素 5.43％ 硫黄 8.43％ ｄ）Ｎ−トルエンスルホニル−〔（ＨＯＯＣ−Trp-Ile-Ile Asp-Leu-His Gly-NH ）−カルボニルメチルチロシン−〔Ｎ−（２−トリチルメルカプト）アセチルア ミノエチル）〕アミド 実施例１４ｃ）によって製造した酸１ミリモル（980mg）及びＮ−ヒドロキシ スクシンイミド115mg（１ミリモル）を水を含まないジメチルホルムアミド２ml に溶かし，ジメチルホルムアミド２mlに溶かしたジシクロヘキシルカルボジイミ ド206mg（１ミリモル）を０℃において５分以内に滴下する。次ぎにさらに３０ 分，０℃で攪拌し，引き続いて１ミリモルのペプチド（853mg）H2N-Gly-His-Leu -Asp-Ile-Ile-Trp（以下に類似する方法で製造：Barany und Merrifield，The P eptides: Analysis，Biology，Academic Press New York，1980; Steward und Y oung，Solid Phase Peptides Syntheses，2nd ed.；Pierce Chemical W.，Rockf ord，II，1984）及び水を含まないジメチルホルムアミド 10mlに溶かしたトリ エチルアミン304mg（３ミリモル）をアルゴン雰囲気のもとに３０分以内に添加 する。さらに１２時間室温で攪拌し，氷酢酸200μlを加えてから３０分攪拌して 生成物のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾過して残分を蒸発濃縮する。ジエ チルエーテルでよく攪拌 すると白色残分が残り，ジメチルホルムアミド／エーテルから再結晶する。 収率：35％ 計算値：炭素62.07％ 水素 6.29％ 窒素 4.04％ 酸素16.13％ 硫黄 4.04％ 実験値：炭素61.77％ 水素 6.52％ 窒素 4.32％ 硫黄 4.34％ ｅ）Ｎ−トルエンスルホニル−〔（ＨＯＯＣ−Trp-Ile-Ile Asp-Leu-His Gly-NH ）カルボニル〕−メチルチロシン−〔Ｎ−（メルカプト）アセチルアミノエチル ）〕アミド トリフルオロ酢酸10mlに室温のアルゴン雰囲気下で実施例１４ｄ）によって製 造した保護型Ｓ−化合物530mg（0.3ミリモル）及び痕跡程度のアニソールを加え て短時間で沸騰するまで加熱する。引き続いてトリフルオロ酢酸を真空中で除去 し，残分をテトラヒドロフランに採取し，蒸発濃縮してクロマトグラフィーにか ける。 収率：59％ 計算値：炭素56.67％ 水素 6.32％ 窒素13.42％ 酸素18.87％ 硫黄 4.73％ 実験値：炭素56.14％ 水素 6.48％ 窒素12.98％ 硫黄 4.81％ ｆ）Ｎ−トルエンスルホニル−〔（ＨＯＯＣ−Trp-Ile-Ile Asp-Leu-His Gly-NH ）カルボニルメチルチロシン−〔Ｎ−（メルカプトアセチル）アミノエチル）〕 アミドのＴｃ−９９ｍ−錯体 上記化合物（実施例１４ｅ）１mgをＥｔＯＨ／水（１：１）100μｌに溶解す る。この溶液50μlをｐＨ9.5の0.1Ｍリン酸塩緩衝液100μl及びＴｃ−９９ｍ− グルコン酸塩溶液100μlと混合する。標識化収率は９５％を超える(HPLC，LiChr ospher RP 18, H2O/MeCN ＋ 0.1％TFA)。実施例１５ ａ）Ｎ−トルエンスルホニル−Ｏ−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルチロシン −〔Ｎ−（２−（ベンゾイルメルカプト）−アセチルアミノエチル）〕アミド Ｓ−ベンゾイル−２−メルカプト酢酸２ミリモル(394mg)，ＮＥｔ3４ミリモル (560μl)及び実施例８ｄ）により得られた化合物２ミリモル（982mg）をジクロ ロメタン５mlと混合して１０℃に冷却する。引き続いてＢＯＰ−Ｃ１２ミリモル （509mg）を添加して水冷しながら１２時間攪拌し，水を加えて４Ｎ HClによっ てｐＨを１〜1.5にする。引き続いてジクロロメタンで抽出し，有機抽出物を合 わせてＮａＨＣＯ3と水で洗浄，乾燥，蒸発濃縮してクロマトグラフィーにかけ る。 収率：76％ 計算値：炭素59.18％ 水素 5.87％ 窒素 6.27％ 酸素19.11％ 硫黄 9.58％ 実験値：炭素60.88％ 水素 5.89％ 窒素 5.63％ 硫黄 8.74％ ｂ）Ｎ−トルエンスルホニル−Ｏ−カルボキシメチルチロシン−〔Ｎ−（２−（ ベンゾイルメルカプト）アセチルアミノエチル）〕アミド トリフルオロ酢酸10mlに室温において実施例１５ａ）によって製造した保護型 Ｓ−化合物644mg（１ミリモル）を添加して室温で攪拌する。反応終了後，トリ フルオロ酢酸を真空中で除去し，残分を酢酸エチルに採取して水で洗浄，乾燥， 蒸発濃縮を行いクロマトグラフィーにかける。 収率：77％ 計算値：炭素56.76％ 水素 5.09％ 窒素 6.85％ 酸素20.86％ 硫黄10.45％ 実験値：炭素57.14％ 水素 5.68％ 窒素 7.23％ 硫黄11.31％ ｃ）Ｎ−トルエンスルホニル−〔（ＨＯＯＣ−Trp-Ile-Ile Asp-Leu-(D-Trp)-NH ）カルボニルメチルチロシン−〔Ｎ−（２−ベンゾイルメルカプト）アセチルア ミノエチル）〕アミド 実施例１５ｂ）によって製造した酸１ミリモル（614mg）及びＮ−ヒドロキシ スクシンイミド115mg（１ミリモル）を水を含まないテトラヒドロフラン２mlに 溶かし，０℃においてテトラヒドロフラン２mlに溶かしたジシクロヘキシルカル ボジイミド206mg（１ミリモル）を５分以内に滴下する。次ぎにさらに３０分， ０℃で攪拌し，引き続いて１ミリモルのペプチド（845mg）H2N-(D-Trp)-Leu-Asp -Ile-Ile-Trp（以下に類似する方法で製造：Barany und Merrifield，The Pepti des: Analysis，Biology，Academic Press，New York，1980; Steward und Youn g，Solid Phase Peptides Syntheses，2nd ed.; Pierce Chemical W.，Rockford ，II，1984）及び水を含まないジメチルホルムアミド10mlに溶かしたトリエチル アミン304mg（３ミリモル）をアルゴン雰囲気のもとに３０分以内に添加する。 さらに１２時間室温で攪拌し，氷酢酸200μlを加えてから再度３０分攪拌して生 成物のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾過して残分を煮沸するテトラヒドロ フランで２回抽出する。濾過液を合わせて蒸発濃縮させて乾燥してからクロマト グラフィーにかける（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2）。 収率：40％ 計算値：炭素60.86％ 水素 6.23％ 窒素10.69％ 酸素17.77％ 硫黄 4.45％ 実験値：炭素60.77％ 水素 6.42％ 窒素10.32％ 硫黄 4.65％ ｄ）Ｎ−トルエンスルホニル−〔（ＨＯＯＣ−Trp-Ile-Ile Asp-Leu-(D-Trp)-NH ）カルボニルメチルチロシン−〔Ｎ−（２−メルカプトアセチル）アミノエチル ）〕アミドのＴｃ−９９ｍ−錯体 実施例１５ｃ）によって製造した化合物２mgをＥｔＯＨ100μlに溶かして１Ｎ ＮａＯＨ溶液100μlを加える。１５分後，この溶液50μlをｐＨ8.5の0.1Ｍリ ン酸塩緩衝液250μlに加え，クエン酸塩溶液50μl（水1.0mlにクエン酸三ナトリ ウム50mg）及び塩化スズ（II）溶液2.5μl（0.1Ｎ HCl 1.0mlに塩化スズ（II） 5.0mg）を添加する。引き続いてＴｃ−９９ｍ−ジェネレータ溶出液50μlを添加 して新たに１５分放置する。標識化収率をＨＰＬＣによって求める（＞９５％） 。実施例１６ ａ）Ｎ−トシル−チロシンメチルエステル−４−ベンジルエーテル チロシンメチルエステル−４−ベンジルエーテル塩酸塩50g（155.37ミリモル ）のピリジン溶液300mlに０℃においてｐ−トルエンスルホン酸クロリドのピリ ジン溶液100mlを滴下して３時間０℃で攪拌する。真空中で蒸発濃縮して乾燥し ，残分を塩化メチレン500mlに溶解する。有機物相を５Ｎ塩酸300mlで２回振盪す る。有機物相を硫酸マグネシウム上で乾燥して，真空中で蒸発濃縮する。残分を 少量のメタノールから再結晶する。無色の結晶性粉体68.29gが得られる。 収率：93％ 計算値：炭素65.58％ 水素 5.73％ 窒素 3.19％ 硫黄 7.29％ 実験値：炭素65.30％ 水素 5.81％ 窒素 3.02％ 硫黄 7.18％ ｂ）２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−トシル−１，４，７−トリアザ ヘプタン−３−オン 実施例１６ａ）の標記化合物45g（102.38ミリモル）を１時間以内に１，２ジ アミノエタン１lに加えて，引き続いて３時間８０℃で攪拌する。残分を蒸発濃 縮し，残分を水200ml中で十分攪拌する。沈殿を吸引濾過して多量の水で洗浄す る。次ぎに一夜真空中６０℃で乾燥する。クリーム色の無定形粉体46.91gが得ら れる。 収率：98％ 計算値：炭素64.22％ 水素 6.25％ 窒素 8.95％ 硫黄 6.86％ 実験値：炭素64.05％ 水素 6.17％ 窒素 9.05％ 硫黄 6.78％ ｃ）９−クロロ−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−トシル−１，４， ７−トリアザ−ノナン−３，８−ジオン 実施例１６ｂ）の標記化合物10g（21.39ミリモル）をクロロホルム100mlに溶 かしてトリエチルアミン2.38g（23.53ミリモル）を添加する。０℃においてクロ ロアセチルクロリド2.66g（23.53ミリモル）のクロロホルム溶液20mlを３０分以 内に滴下する。３０分間０℃で攪拌する。１Ｎ塩酸200mlを加えて烈しく振盪す る。有機物相を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥し，真空中で蒸発濃縮する。 残分を少量のメタノールから再結晶する。クリーム色の結晶性固形物10.36gが得 られる。 収率：89％ 計算値：炭素59.61％ 水素 5.56％ 窒素 7.72％ 硫黄 5.89％ 塩素 6.52％ 実験値：炭素59.50％ 水素 5.69％ 窒素 7.55％ 硫黄 5.71％ 塩素 6.38％ ｄ）１０−ベンゾイル−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−トシル−１ ０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８−ジオン 実施例１６ｃ）の標記化合物９g（16.54ミリモル）をクロロホルム100mlに溶 かしてトリエチルアミン1.67g（16.54ミリモル）を添加する。引き続いてチオ安 息香酸2.29g（16.54ミリモル）を添加して１０分間還流のもとに煮沸する。室温 まで冷却して２Ｎ塩酸で１回，５％炭酸ナトリウム溶液で１回十分に振盪する。 有機物相を硫酸マグネシウム上で乾燥し，真空中で蒸発濃縮する。残分を少量の メタノールから再結晶する。無色の結晶性粉体9.61gが得られる。 収率：90％ 計算値：炭素63.24％ 水素 5.46％ 窒素 6.51％ 硫黄 9.93％ 実験値：炭素63.15％ 水素 5.57％ 窒素 6.40％ 硫黄 9.81％実施例１７ ａ）１０−アセチル−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−トシル−１， ４，７−トリアザデカン−３，８−ジオン 実施例１６ｃ）の標記化合物９g（16.54ミリモル）をクロロホルム100mlに溶 かしてトリエチルアミン1.67g（16.54ミリモル）を添加する。引き続いてチオ酢 酸1.28g（16.54ミリモル）を添加して１０分間還流のもとに煮沸する。室温まで 冷却して２Ｎ塩酸，引き続いて５％炭酸ナトリウム溶液で十分に振盪する。有機 物相を硫酸マグネシウム上で乾燥し，真空中で蒸発濃縮する。残分を少量のアセ トンから再結晶する。クリーム色の結晶8.20gが得られ る。 収率：85％ 計算値：炭素59.67％ 水素 5.70％ 窒素 7.20％ 硫黄10.98％ 実験値：炭素59.51％ 水素 5.81％ 窒素 7.05％ 硫黄10.80％実施例１８ ａ）１０−トリフロオロアセチル−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１− トシル−１０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８−ジオン 実施例１６ｃ）の標記化合物９g（16.54ミリモル）をクロロホルム100mlに溶 かしてトリフロオロメチルチオ酢酸1.67g（16.54ミリモル）を添加して１０分間 還流のもとに煮沸する。室温まで冷却して２Ｎ塩酸，引き続いて１％炭酸ナトリ ウム溶液で十分に振盪する。有機物相を硫酸マグネシウム上で乾燥し，真空中で 蒸発濃縮する。残分を少量のアセトン／エーテルから再結晶する。無色の結晶8. 75gが得られる。 収率：83％ 計算値：炭素54.62％ 水素 4.74％ 窒素 6.59％ 硫黄10.05％ フッ素 8.94％ 実験値：炭素54.47％ 水素 4.61％ 窒素 6.50％ 硫黄 9.90％ フッ素 8.81％実施例１９ ａ）Ｎ−メシル−チロシンメチルエステル−４−ベンジルエーテル チロシンメチルエステル−４−ベンジルエーテル塩酸塩50g（155.37ミリモル ）をピリジン300mlに溶かして０℃でメタンスルホン酸クロリド19.58g（171ミリ モル）を滴下して３時間０℃で 攪拌する。真空中で蒸発濃縮して乾燥し，残分を塩化メチレン500mlに溶解する 。有機物相を５Ｎ塩酸300mlで２回十分に振盪する。有機物相を硫酸マグネシウ ム上で乾燥して，真空中で蒸発濃縮する。残分を少量のメタノールから再結晶す る。無色の結晶性粉体53.64gが得られる。 収率：95％ 計算値：炭素59.49％ 水素 5.82％ 窒素 3.85％ 硫黄 8.82％ 実験値：炭素59.30％ 水素 5.95％ 窒素 3.71％ 硫黄 8.70％ ｂ）２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１，４，７−トリアザ ヘプタン−３−オン 実施例１９ａ）の標記化合物37.2g（102.38ミリモル）を１時間で１，２ジア ミノエタン１リットルに入れ，引き続いて３時間８０℃で攪拌する。残分を蒸発 濃縮して乾燥し，残分を水200ml中で十分攪拌する。沈殿を吸引濾過して多量の 水で洗浄する。次ぎに一夜真空中６０℃乾燥する。クリーム色の無定形粉体37.6 8gが得られる。 収率：97％ 計算値：炭素56.97％ 水素 6.64％ 窒素11.07％ 硫黄 8.45％ 実験値：炭素56.81％ 水素 6.72％ 窒素10.93％ 硫黄 8.32％ ｃ）９−クロロ−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１，４， ７−トリアザ−ノナン−３，８−ジオン 実施例１９ｂ）の標記化合物10g（26.35ミリモル）をクロロホルム100mlに溶 かしてトリエチルアミン2.93g（28.99ミリモル ）を添加する。０℃においてクロロアセチルクロリド3.27g（28.99ミリモル）の クロロホルム溶液20mlを３０分で滴下する。３０分間０℃で攪拌する。１Ｎ塩酸 200mlを加えて烈しく振盪する。有機物相を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥 し，真空中で蒸発濃縮する。残分を少量のメタノールから再結晶する。クリーム 色の結晶性固形物10.93gが得られる。 収率：91％ 計算値：炭素52.68％ 水素 5.75％ 窒素 9.22％ 硫黄 7.03％ 塩素 7.78％ 実験値：炭素52.51％ 水素 5.82％ 窒素 9.13％ 硫黄 6.90％ 塩素 7.68％ ｄ）１０−ベンゾイル−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１ ０−チア−１，４，７−トリアザ−デカン−３，８−ジオン 実施例１６ｃ）の標記化合物7.54g（16.54ミリモル）をクロロホルム100mlに 溶かしてトリエチルアミン1.67g（16.54ミリモル）を添加する。引き続いてチオ 安息香酸2.29g（16.54ミリモル）を加えて１０分間還流のもとに煮沸する。室温 まで冷却して２Ｎ塩酸で１回，そして５％炭酸ナトリウム溶液で１回十分に振盪 する。有機物相を硫酸マグネシウム上で乾燥し，真空中で蒸発濃縮する。残分を 少量のメタノールから再結晶する。無色の結晶性粉体8.11gが得られる。 収率：88％ 計算値：炭素58.15％ 水素 5.60％ 窒素 7.53％ 硫黄11.50％ 実験値：炭素58.03％ 水素 5.71％ 窒素 7.61％ 硫黄11.38％実施例２０ ａ）９−クロロ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−トシル−１，４，７− トリアザノナン−３，８−ジオン 実施例１６ｃ）の標記化合物20g（36.76ミリモル）を塩化メチレン200mlに溶 かして氷酢酸２mlを添加する。次ぎにパラジウム触媒（10％Ｐｄ／Ｃ） ３gを 加えて一夜の水素化を行う。触媒を濾過し，真空中で蒸発濃縮して乾燥する。無 定形固形物16.52gが得られる。 収率：99％ 計算値：炭素52.92％ 水素 5.33％ 窒素 9.26％ 硫黄 7.06％ 塩素 7.81％ 実験値：炭素52.81％ 水素 5.26％ 窒素 9.11％ 硫黄 6.93％ 塩素 7.72％ ｂ）９−クロロ−２−（４−パルミトイルオキシベンジル）−１−トシル−１， ４，７−トリアザノナン−３，８−ジオン 実施例２０ａ）の標記化合物10g（22.03ミリモル）をクロロホルム100mlに溶 かしてトリエチルアミン2.45g（23.53ミリモル）を添加する。０℃においてパル ミチン酸クロリド6.66g（24.23ミリモル）を１０分で滴下して同温度で２時間攪 拌する。２Ｎ塩酸200mlを加えて十分に振盪して有機物相を硫酸マグネシウム上 で乾燥，蒸発濃縮する。残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開 液：塩化メチレン／アセトン＝２０：１）。ワックス状の固形物11.90gが得られ る。 収率：78％ 計算値：炭素62.45％ 水素 7.86％ 窒素 6.07％ 硫黄 4.63％ 塩素 5.12％ 実験値：炭素62.28％ 水素 7.70％ 窒素 5.89％ 硫黄 4.54％ 塩素 4.98％ ｃ）９−ベンゾイル−２−（４−パルミトイルオキシベンジル）−１−トシル− １０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８−ジオン 実施例２０ｂ）の標記化合物８g（11.55ミリモル）をクロロホルム100mlに溶 かしてトリエチルアミン1.17g（11.55ミリモル）を添加する。引き続いてチオ安 息香酸1.60g（11.55ミリモル）を加えて１０分間還流のもとに煮沸する。室温ま で冷却して２Ｎ塩酸で１回，そして５％炭酸ナトリウム溶液で１回十分に振盪す る。硫酸マグネシウム上で乾燥した後，有機物相を真空中で蒸発濃縮して残分を シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開液：塩化メチレン／ヘキサン／ アセトン：２０：１０：１）。無色の葉状片（エーテルから）8.53gが得られる 。 収率：93％ 計算値：炭素65.04％ 水素 7.49％ 窒素 5.29％ 硫黄 8.07％ 実験値：炭素64.90％ 水素 7.55％ 窒素 5.17％ 硫黄 7.91％実施例２１ ａ）３−コレステリンコハク酸半エステルと９−クロロ−２−（４−ヒドロキシ ベンジル）−１−トシル−１，４，７−トリアザノナン−３，８−ジオンからな るフェノールエステル 実施例２０ａ）の標記化合物10g（22.03ミリモル）及びコレステリンコハク酸 半エステル10.72g（22.03ミリモル）をジメチルホルムアミド49mlに溶かして０ ℃に冷却する。次ぎに４−メチルアミノピリジン300mgとジシクロヘキシルカル ボニル5.45g(26.44ミリモル)を添加して３時間０℃で攪拌する。一夜室温のも とに撹拌する。エーテル50mlを加えて沈殿した尿素を濾過し，濾過液を酢酸エス テル250mlで希釈して水250mlで５回十分に振盪する。有機物相を硫酸マグネシウ ム上で乾燥，真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルのクロマトグラフィーに かける（展開液：塩化メチレン／ヘキサン／酢酸エステル＝１０：５：１）。ワ ックス状の固形物17.60gが得られる。 収率：78％ 計算値：炭素66.39％ 水素 7.87％ 窒素 4.55％ 硫黄 3.48％ 塩素 3.84％ 実験値：炭素66.28％ 水素 7.95％ 窒素 4.47％ 硫黄 3.31％ 塩素 3.70％ ｂ）コレステリンコハク酸半エステルと１０−ベンゾイル−２−（４−ヒドロキ シベンジル）−１−トシル−１０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８ −ジオンからなるフェノールエステル 実施例２１ａ）の標記化合物６g（6.50ミリモル）をクロロホルム50mlに溶か してトリエチルアミン0.66g（6.50ミリモル）を添加する。引き続いてチオ安息 香酸0.9g(6.50ミリモル)を加えて１０分間還流のもとに煮沸する。室温まで冷却 して２Ｎ塩酸で１回，そして５％炭酸ナトリウム溶液で１回十分に振盪する。有 機物相を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥する。真空中で蒸発濃縮した後に残 分をメチル−ｔ−ブチルエーテルから再結晶する。ワックス状の葉状片6.06gが 得られる。 収率：91％ 計算値：炭素68.01％ 水素 7.58％ 窒素 4.10％ 硫黄 6.26％ 実験値：炭素67.85％ 水素 7.43％ 窒素 3.98％ 硫黄 6.17％実施例２２ ａ）７−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−ベンジルオキシベンジル ）−１−トシル−１，４，７−トリアザヘプタン−３−オン 実施例１６ｂ）の標記化合物20g（42.77ミリモル）をクロロホルム200mlに溶 かしてトリエチルアミン4.76g（47.05ミリモル）を添加する。０℃において二炭 酸ジ−ｔ−ブチル10.27g（47.05ミリモル）をクロロホルム50mlに溶かして滴下 し，３０分０℃で攪拌する。引き続いて５時間室温で攪拌する。５％炭酸ナトリ ウム溶液で３回十分に振盪して有機物相を硫酸マグネシウム上で乾燥し，真空中 で蒸発濃縮する。残分を少量のメタノールから再結晶する。無色の結晶22.34gが 得られる。 収率：92％ 計算値：炭素63.47％ 水素 6.57％ 窒素 7.40％ 硫黄 5.65％ 実験値：炭素63.31％ 水素 6.42％ 窒素 7.45％ 硫黄 5.49％ ｂ）７−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１− トシル−１，４，７−トリアザヘプタン−３−オン 実施例２２ａ）の標記化合物21g（36.99ミリモル）を塩化メチレン300mlに溶 かしてパラジウム触媒（10％Ｐｄ／Ｃ）４gを加える。一夜の水素化を行う。触 媒を濾過し，濾過液を蒸発濃縮して乾燥する。ガラス泡状の物質16.39gが得られ るが，短時間で凝固する。 収率：99％ 計算値：炭素57.84％ 水素 6.54％ 窒素 8.80％ 硫黄 6.71％ 実験値：炭素57.70％ 水素 6.61％ 窒素 8.69％ 硫黄 6.54％ ｃ）７−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−〔４−（ベンジルオキシカルボニル メチルオキシ）−ベンジル〕−１−トシル−１，４，７−トリアザヘプタン−３ −オン 実施例２２ｂ）の標記化合物15g（33.51ミリモル），ブロモ酢酸ベンジルエス テル7.68g（33.51ミリモル）及び炭酸カリウム13.8g（100ミリモル）をアセトニ トリル300mlに溶かして２４時間還流のもとに加熱する。塩類を濾過して濾過液 を蒸発濃縮して乾燥する。残分を塩化メチレン200mlに溶かし水100mlで２回十分 に振盪する。有機物相を硫酸マグネシウム上で乾燥し，真空中で蒸発濃縮する。 残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開液：塩化メチレン／ヘキ サン／アセトン：２０／１０／１）。無色の油10.69gが得られる。 収率：51％ 計算値：炭素61.42％ 水素 6.28％ 窒素 6.72％ 硫黄 5.12％ 実験値：炭素61.27％ 水素 6.09％ 窒素 6.68％ 硫黄 5.03％ ｄ）１−トシル−２−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチルオキシ）−ベン ジル）−１，４，７−トリアザヘプタン−３−オン（トリフロオロ酢酸塩として ） 実施例２２ｃ）の標記化合物10g（15.98ミリモル）をトリフロオロ酢酸100ml の中で１時間室温で攪拌する。真空中で蒸発濃縮して乾燥する。ガラス泡状の10 .22gが得られるが，放置すると凝固する。 収率：100％ 計算値：炭素54.45％ 水素 5.04％ 窒素 6.57％ 硫黄 5.01％ フッ素 8.91％ 実験値：炭素54.51％ 水素 5.10％ 窒素 6.43％ 硫黄 4.89％ フッ素 9.15％ ｅ）９−クロロ−２−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチルオキシ）−ベン ジル）−１−トシル−１，４，７−トリアザノナン−３，８−ジオン 実施例２２ｄ）の標記化合物10g（15.63ミリモル）とトリエチルアミン4.75g （46.90ミリモル）をクロロホルム200mlに溶解する。０℃においてクロロアセチ ルクロリド1.94g（17.19ミリモル）を３０分で滴下し，引き続いて２時間０℃で 撹拌する。有機物相を５％塩酸で２回，水で２回十分に振盪し，硫酸マグネシウ ム上で乾燥，真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルのクロマトグラフィーに かける（展開液：塩化メチレン／酢酸エステル＝２０：１）。ワックス状の固形 物7.62gが得られる。 収率：81％ 計算値：炭素57.85％ 水素 5.36％ 窒素 6.98％ 硫黄 5.32％ 塩素 5.89％ 実験値：炭素57.70％ 水素 5.49％ 窒素 6.82％ 硫黄 5.25％ 塩素 5.78％ ｆ）９−クロロ−２−（４−（カルボキシメチルオキシ）−ベンジル）−１−ト シル−１，４，７−トリアザノナン−３，８−ジオン 実施例２２ｅ）の標記化合物７g（11.63ミリモル）を塩化メチレン150mlに溶 かしてパラジウム触媒（10％Ｐｄ／Ｃ）２gを加える。一夜の水素化を行う。触 媒を濾過し，濾過液を真空中で蒸発濃縮して乾燥する。ガラス状の固形物5.89g が得られる。 収率：99％ 計算値：炭素51.61％ 水素 5.12％ 窒素 8.21％ 硫黄 6.26％ 塩素 6.92％ 実験値：炭素51.45％ 水素 5.03％ 窒素 8.13％ 硫黄 6.11％ 塩素 6.79％ ｇ）１０−アセチル−２−（４−（カルボキシメチルオキシ）−ベンジル）−１ −トシル１０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８−ジオン 実施例２２ｆ）の標記化合物５g（9.77ミリモル）をクロロホルム80mlに溶か してトリエチルアミン1.98g（19.53ミリモル）を添加する。チオ酢酸0.74g(9.77 ミリモル)を加えて１０分間還流のもとに加熱する。氷冷の５％塩酸200mlに注い で烈しく攪拌する。有機物相を分離，硫酸マグネシウム上で乾燥，真空中で蒸発 濃縮して乾燥する。シリカゲルのクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸 エチルエステル＝３：１）で精製すると標記化合物4.47gがガラス状の固形物と して得られる。 収率：83％ 計算値：炭素52.26％ 水素 5.30％ 窒素 7.62％ 硫黄11.62％ 実験値：炭素52.11％ 水素 5.39％ 窒素 7.50％ 硫黄11.49％ ｈ）１０−アセチル−２−（４−（カルボキシメチルオキシ）−ベンジル）−１ −トシル−１０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８−ジオンのＮ−ヒ ドロキシスクシンイミドエステル 実施例２２ｇ）の標記化合物４g（7.25ミリモル），ジシクロヘキシルカルボ ジイミド1.65g（7.98ミリモル），４−ジメチルアミノピリジン30mg及びＮ−ヒ ドロキシスクシンイミド0.92g(7.98ミリモル)を０℃においてクロロホルム20ml に溶かして１ 時間室温で攪拌する。引き続いて２４時間室温でさらに攪拌する。エーテル20ml を加えて沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引濾過し，濾過液を真空中で蒸発濃 縮する。残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開液：塩化メチレ ン／ジオキサン＝１０：１）。無色の固形物4.09gが得られる。 収率：87％ 計算値：炭素51.84％ 水素 4.97％ 窒素 8.64％ 硫黄 9.88％ 実験値：炭素51.68％ 水素 4.80％ 窒素 8.53％ 硫黄 9.68％実施例２３ ａ）１０−アセチル−２−（４−（カルボキシメチルオキシ）−ベンジル）−１ −トシル−１０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８−ジオンの４−ニ トロフェノールエステル 実施例２２ｇ）の標記化合物４g（7.25ミリモル），４−ニトロフェノール1.1 1g(7.97ミリモル)，４−ジメチルアミノピリジン30mg及びジシクロヘキシルカル ボジイミド1.65g（7.97ミリモル）を０℃においてクロロホルム20mlに溶かして ３時間室温で攪拌する。次ぎに２４時間室温で攪拌する。エーテル20mlを加えて 沈殿を吸引濾過し，濾過液を真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルのクロマ トグラフィーにかける（展開液：塩化メチレン／ジオキサン＝１５：１）。クリ ーム色の固形物3.85gが得られる。 収率：79％ 計算値：炭素53.56％ 水素 4.79％ 窒素 8.33％ 硫黄 9.53％ 実験値：炭素53.41％ 水素 4.63％ 窒素 8.17％ 硫黄 9.38％実施例２４ ａ）１０−アセチル−２−（４−（カルボキシメチルオキシ）−ベンジル）−１ −トシル−１０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８−ジオンのペンタ フルオロフェノールエステル 実施例２２ｇ）の標記化合物４g（7.25ミリモル），ペンタフルオロフェノー ル1.47g（7.97ミリモル），４−ジメチルアミノピリジン30mg及びジシクロヘキ シルカルボジイミド1.65g（7.97ミリモル）を０℃においてクロロホルム20mlに 溶かして３時間室温で攪拌する。次ぎに２４時間室温で攪拌する。エーテル20ml を加えて沈殿を吸引濾過し，濾過液を真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲル のクロマトグラフィーにかける（展開液：塩化メチレン／ジオキサン＝１５：１ ）。無色の固形物3.95gが得られる。 収率：76％ 計算値：炭素50.20％ 水素 3.93％ 窒素 5.85％ 硫黄 8.93％ フッ素13.24％ 実験値：炭素50.05％ 水素 3.87％ 窒素 5.69％ 硫黄 8.71％ フッ素13.03％実施例２５ ａ）７−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ベンジルオキシベンジル）− １−メシル−１，４，７−トリアザヘプタン−３−オン 実施例１９ｂ）の標記化合物16.23g（42.77ミリモル）をクロロホルム200mlに 溶かしてトリエチルアミン4.76g（47.05ミリモル）を添加する。０℃において二 炭酸ジ−ｔ−ブチル10.27g（47.05ミリモル）をクロロホルム50mlに溶かして滴 下し，３０ 分間０℃で攪拌する。引き続いて５時間室温で攪拌する。５％炭酸ナトリウム溶 液で３回十分に振盪し，有機物相を硫酸マグネシウム上で乾燥，真空中で蒸発濃 縮する。残分を少量のメタノールから再結晶する。泡状の固形物20.19gが得られ る。 収率：96％ 計算値：炭素58.64％ 水素 6.77％ 窒素 8.55％ 硫黄 6.52％ 実験値：炭素58.48％ 水素 6.59％ 窒素 8.41％ 硫黄 6.42％ ｂ）７−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１− メシル−１，４，７−トリアザヘプタン−３−オン 実施例２５ａ）の標記化合物20g（40.68ミリモル）を塩化メチレン300mlに溶 かしてパラジウム触媒（10％Ｐｄ／Ｃ）４gを加える。一夜の水素化を行う。触 媒を濾過し，濾過液を蒸発濃縮して乾燥する。ガラス泡状の物質16.17gが得られ るが，短時間で凝固する。 収率：99％ 計算値：炭素50.86％ 水素 6.78％ 窒素10.47％ 硫黄 7.99％ 実験値：炭素50.70％ 水素 6.69％ 窒素10.31％ 硫黄 7.78％ ｃ）７−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ベンジルオキシカルボニルメ チルオキシ）−ベンジル）−１−メシル−１，４，７−トリアザヘプタン−３− オン 実施例２５ｂ）の標記化合物15g（37.36ミリモル），ブロモ酢酸ベンジルエス テル8.56g（37.36ミリモル）及び炭酸カリウム13.8g（100ミリモル）をアセトニ トリル300ml中で２４時間還 流のもとに加熱する。塩類を濾過して濾過液を蒸発濃縮して乾燥する。残分を塩 化メチレン200mlに溶かして水100mlで十分に振盪する。有機物相を硫酸マグネシ ウム上で乾燥，真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルのクロマトグラフィー にかける（展開液：塩化メチレン／ヘキサン／アセトン：２０／１０／１）。泡 状の固形物10.06gが得られる。 収率：49％ 計算値：炭素56.82％ 水素 6.42％ 窒素 7.64％ 硫黄 5.83％ 実験値：炭素56.65％ 水素 6.35％ 窒素 7.51％ 硫黄 5.72％ ｄ）２−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチルオキシ）−ベンジル）−１− メシル−１，４，７−トリアザヘプタン−３−オン（トリフルオロ酢酸塩として ） 実施例２５ｃ）の標記化合物10g（18.19ミリモル）を１時間トリフルオロ酢酸 100ml中で室温において攪拌する。真空中で蒸発濃縮して乾燥する。ガラス泡状 の物質9.95gが得られるが，放置すると凝固する。 収率：97％ 計算値：炭素49.02％ 水素 5.01％ 窒素 7.46％ 硫黄 5.69％ フッ素10.11％ 実験値：炭素48.91％ 水素 4.90％ 窒素 7.30％ 硫黄 5.51％ フッ素 9.96％ ｅ）９−クロロ−２−（４−（ベンジルオキシカルボニルメチルオキシ）−ベン ジル）−１−メシル−１，４，７−トリアザノナン−３，８−ジオン 実施例２５ｄ）の標記化合物９g（15.97ミリモル）とトリエチ ルアミン1.78g（17.57ミリモル）をクロロホルム200mlに溶解する。０℃におい てクロロアセチルクロリド1.98g（17.57ミリモル）を３０分で滴下し，引き続い て２時間０℃で攪拌する。有機物相を５％塩酸で２回，水で２回十分に振盪し， 硫酸マグネシウム上で乾燥，真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルのクロマ トグラフィーにかける（展開液：塩化メチレン／酢酸エステル＝２０：１）。 収率：83％ 計算値：炭素52.52％ 水素 5.37％ 窒素 7.99％ 硫黄 6.09％ 塩素 6.74％ 実験値：炭素52.37％ 水素 5.43％ 窒素 7.81％ 硫黄 5.93％ 塩素 6.58％ ｆ）９−クロロ−２−（４−（カルボキシメチルオキシ）−ベンジル）−１−メ シル−１，４，７−トリアザノナン−３，８−ジオン 実施例２５ｅ）の標記化合物6.5g（12.36ミリモル）を塩化メチレン150mlに溶 かしてパラジウム触媒（10％Ｐｄ／Ｃ）２gを加える。一夜の水素化を行う。触 媒を濾過し，濾過液を蒸発濃縮して乾燥する。ガラス状固形物5.33gが得られる 。 収率：99％ 計算値：炭素44.09％ 水素 5.09％ 窒素 9.64％ 硫黄 7.36％ 塩素 8.13％ 実験値：炭素43.93％ 水素 4.95％ 窒素 9.52％ 硫黄 7.22％ 塩素 8.03％ ｇ）１０−アセチル−２−（４−（カルボキシメチルオキシ）−ベンジル）−１ −メシル−１０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８−ジオン 実施例２２ｆ）の標記化合物５g（11.47ミリモル）をクロロホ ルム80mlに溶かし，トリエチルアミン1.98g（19.53ミリモル）を滴下する。チオ 酢酸0.74g（9.77ミリモル）を加えて１０分間還流のもとに加熱する。この溶液 を氷冷の５％塩酸200mlに注いで烈しく攪拌する。有機物相を分離し，硫酸マグ ネシウム上で乾燥，そして真空中で蒸発濃縮して乾燥する。シリカゲルのクロマ トグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチルエステル＝３：１）で精製すると 標記化合物4.64gがガラス状の固形物として得られる。 収率：85％ 計算値：炭素45.46％ 水素 5.30％ 窒素 8.84％ 硫黄13.48％ 実験値：炭素45.28％ 水素 5.17％ 窒素 8.61％ 硫黄13.38％ ｈ）１０−アセチル−２−（４−（カルボキシメチルオキシ）−ベンジル）−１ −メシル−１０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８−ジオンのＮ−ヒ ドロキシスクシンイミドエステル 実施例２５ｇ）の標記化合物４g（8.41ミリモル），ジシクロヘキシルカルボ ジイミド1.91g（9.25ミリモル），４−ジメチルアミノピリジン30mg及びＮ−ヒ ドロキシスクシンイミド1.06g(9.25ミリモル)を０℃においてクロロホルム20ml に溶かして１時間この温度で攪拌する。引き続いて２４時間室温でさらに攪拌す る。エーテル20mlを加えて沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引濾過し，濾過液 を真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展 開液：塩化メチレン／ジオキサン＝１０：１）。クリーム色の固形物3.47gが得 られる。 収率：72％ 計算値：炭素46.15％ 水素 4.93％ 窒素 9.78％ 硫黄11.20％ 実験値：炭素46.03％ 水素 4.83％ 窒素 9.64％ 硫黄11.05％実施例２６ ａ）１０−アセチル−２−（４−（カルボキシメチルオキシ）−ベンジル）−１ −メシル−１０−チア−１，４，７−トリアザデカン−３，８−ジオン及びグリ シン−１，２−ジパルミタートからなる３−グリセリン−エステル 実施例２５ｇ）の標記化合物２g（5.27ミリモル），４−ジメチルアミノピリ ジン20mg，グリセリン−１，２−ジパルミチン酸エステル3.30g（5.80ミリモル ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド1.20g（5.80ミリモル）を０℃において クロロホルム５mlに溶かして３時間この温度で攪拌する。次ぎに２４時間室温で さらに攪拌する。エーテル20mlを加えて沈殿を濾過する。濾過液を真空中で蒸発 濃縮して残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開液：ヘキサン／ 酢酸エチルエステル＝３０：１）。ワックス状の固形物3.35gが得られる。 収率：62％ 計算値：炭素62.02％ 水素 8.94％ 窒素 4.09％ 硫黄 6.25％ 実験値：炭素61.91％ 水素 8.75％ 窒素 3.91％ 硫黄 6.18％実施例２７ ａ）Ｎ−メシル−チロシンの４−ベンジルエーテル 実施例１９ａ）の標記化合物10g（27.5ミリモル）及び水酸化ナトリウム5.50g (137.6ミリモル)を水50ml／エタノール150mlの混合液に加えて３時間還流のもと に加熱する。蒸発濃縮して乾燥し，残分を３Ｎ 塩酸200mlに採取して２時間室温で攪拌する。沈殿した酸を吸引濾過，水で洗浄 ，真空中７０℃で乾燥する。クリーム色の固形物9.42gが得られる。 収率：98％ 計算値：炭素58.44％ 水素 5.48％ 窒素 4.01％ 硫黄 9.18％ 実験値：炭素58.28％ 水素 5.37％ 窒素 3.91％ 硫黄 9.02％ ｂ）６，６’−ビス−〔１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアザ−ヘ キサン−３−オン〕−ジスルフィド シスタミン10g（65.67ミリモル），Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン11.50g（65.67ミリ モル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド14.90g（72.24ミリモル）を０℃に おいてテトラヒドロフラン50mlに溶かして２時間この温度で攪拌する。引き続い て１２時間室温で攪拌する。エーテル50mlを加え，落ちる沈殿を吸引濾過し，濾 過液を蒸発濃縮して乾燥する。残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける （展開液：ヘキサン／アセトン＝６：１）。ガラス状の固形物20.84gが得られる 。 収率：68％ 計算値：炭素46.33％ 水素 7.34％ 窒素12.01％ 硫黄13.74％ 実験値：炭素46.15％ 水素 7.28％ 窒素11.93％ 硫黄13.67％ ｃ）６，６’−ビス−〔１，４−ジアザ−ヘキサン−３−オン〕−ジスルフィド 実施例２７ｂ）の標記化合物20g（42.86ミリモル）をトリフルオロ酢酸100ml に溶かして２時間室温で加熱する。蒸発濃縮して 乾燥し，残分を１０％炭酸ナトリウム溶液 300mlに採取してクロロホルム50ml で６回抽出する。クロロホルム相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥，そして 真空中で蒸発濃縮する。淡黄色の固形物10.96gが得られる。 収率：96％ 計算値：炭素36.07％ 水素 6.81％ 窒素21.03％ 硫黄24.07％ 実験値：炭素35.91％ 水素 6.90％ 窒素20.89％ 硫黄23.89％ ｄ）９，９’−ビス〔２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１， ４，７−トリアザノナン−３，６−ジオン〕ジスルフィド 実施例２７ａ）の標記化合物９g(25.76ミリモル)，実施例２７ｃ）の標記化合 物3.43g（12.87ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド6.19g（30ミリ モル）を０℃においてテトラヒドロフラン40mlに溶かして２時間この温度で攪拌 する。引き続いて１２時間室温で攪拌する。エーテル30mlを加えて沈殿を吸引濾 過する。濾過液を真空中で蒸発濃縮して乾燥し，そして残分をシリカゲルのクロ マトグラフィーにかける（展開液：塩化メチレン／アセトン＝２０：１）。クリ ーム色の固形物5.59gが得られる。 収率：48％〔２７ｃ）に関する〕 計算値：炭素53.08％ 水素 5.79％ 窒素 9.28％ 硫黄14.17％ 実験値：炭素52.93％ 水素 5.84％ 窒素 9.13％ 硫黄14.02％実施例２８ ａ）Ｎ−メシル−チロシンアミドの４−ベンジルエーテル 実施例１９ａ）の標記化合物20g（55.03ミリモル）をテトラヒドロフラン300m lに溶かして０℃において３時間アンモニアを通気する。蒸発濃縮して乾燥し， 残分をメタノールから再結晶する。無色の葉状片18.6gが得られる。 収率：97％ 計算値：炭素58.60％ 水素 5.79％ 窒素 8.04％ 硫黄 9.20％ 実験値：炭素58.47％ 水素 5.88％ 窒素 7.91％ 硫黄 9.05％ ｂ）２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１，４−ジアザブタン 実施例２８ａ）の標記化合物18g（51.66ミリモル）をテトラヒドロフラン200m lに溶かして窒素雰囲気下で１ＭジボランのＴＨＦ溶液310mlに添加する。２４時 間還流のもとに加熱する。氷浴で０℃に冷却して濃塩酸70mlを添加する。引き続 いて５時間還流のもとに加熱する。蒸発濃縮して乾燥し，残分を炭酸ナトリウム 飽和溶液30mlに採取する。塩化メチレン100mlで３回抽出して液相を合わせて硫 酸マグネシウム上で乾燥，真空中で蒸発濃縮して乾燥する。シリカゲルのクロマ トグラフィーで精製する（展開液：塩化メチレン／エタノール＝１０：１）。ク リーム色の固形物１5.38gが得られる。 収率：89％ 計算値：炭素61.05％ 水素 6.63％ 窒素 8.38％ 硫黄 9.59％ 実験値：炭素60.91％ 水素 6.54％ 窒素 8.27％ 硫黄 9.41％ ｃ）４−Ｎ−ブトキシカルボニル−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１− メシル−１，４，７−トリアザヘプタン−５−オン 実施例２８ｂ）の標記化合物15g（44.85ミリモル）をクロロホルム200mlに溶 かして０℃においてトリエチルアミン５g（49.34ミリモル）及びＮ−ｔ−ブトキ シカルボニル−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル12.84g（49.3 4ミリモル）を添加する。１２時間室温で攪拌する。５％の冷塩酸で２回，水で １回抽出する。有機物相を硫酸マグネシウム上で乾燥，真空中で蒸発濃縮して乾 燥する。無定形の固形物20.51g が得られる。 収率：93％ 計算値：炭素58.64％ 水素 6.77％ 窒素 8.55％ 硫黄 6.52％ 実験値：炭素58.47％ 水素 6.85％ 窒素 8.43％ 硫黄 6.41％ ｄ）２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１，４，７−トリアザ ヘプタン−５−オン 実施例２８ｃ）の標記化合物20g（42.68ミリモル）をトリフルオロ酢酸100ml に溶かして５時間室温で溶解する。真空中で蒸発濃縮して乾燥し，残分を１０％ 炭酸ナトリウム溶液200mlで採取してクロロホルム100mlで３回抽出する。有機物 相を硫酸ナトリウム上で乾燥，そして真空中で蒸発濃縮する。ガラス状の固形物 15.61gが得られる。 収率：98％ 計算値：炭素58.29％ 水素 6.44％ 窒素10.73％ 硫黄 8.19％ 実験値：炭素58.13％ 水素 6.60％ 窒素10.61％ 硫黄 8.05％ ｅ）９−クロロ−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１，４， ７−トリアザノナン−５，８−ジオン 実施例２８ｄ）の標記化合物10g（25.54ミリモル）とトリエチルアミン2.58g （25.54ミリモル）をクロロホルム200mlに溶かす。０℃においてクロロアセチル クロリド2.88g（25.54ミリモル）を３０分以内に滴下する。３時間０℃で攪拌す る。５％の冷塩酸200mlに注いで強く攪拌する。有機物相を分離してマグネシウ ム上で乾燥，真空中で蒸発濃縮して乾燥する。残分をメタノールから再結晶する 。クリーム色の固形物11.36gが得られる。 収率：95％ 計算値：炭素53.90％ 水素 5.60％ 窒素 8.98％ 硫黄 6.85％ 塩素 7.58％ 実験値：炭素53.80％ 水素 5.71％ 窒素 8.91％ 硫黄 6.73％ 塩素 7.44％ ｆ）１０−ベンゾイル−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１ ，４，７−トリアザ−１０−チアデカン−５，８−ジオン 実施例２８ｅ）の標記化合物５g（10.68ミリモル），トリエチルアミン1.08g （10.68ミリモル）及びチオ安息香酸1.48g（10.68ミリモル）をクロロホルム50m l中で１０分間還流のもとに加熱する。蒸発濃縮して乾燥し，残分をシリカゲル のクロマトグラフィーにかける（展開液：塩化メチレン／アセトン＝１５：１） 。クリーム色の無定形固形物4.93gが得られる。 収率：81％ 計算値：炭素59.03％ 水素 5.48％ 窒素 7.38％ 硫黄11.26％ 実験値：炭素58.87％ 水素 5.31％ 窒素 7.25％ 硫黄11.04％実施例２９ ａ）９，９’−ビス−〔２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１ ，４，７−トリアザノナン−３−オン〕−ジスルフィド 実施例１９ｂ）の標記化合物10g（26.35ミリモル）と炭酸カリウム10.92g（79 ミリモル）のアセトニトリル溶液100mlに，沸騰するまで加熱しながら１，６− ジクロロ−３，４−ジチアヘキサン（アセトニトリル20mlに溶解）2.00g（13.17 ミリモル）を１時間内に滴下する。１２時間還流のもとに加熱する。塩類を濾過 し，濾過液を真空中で蒸発濃縮して乾燥し，残分をシリカゲルのクロマトグラフ ィーにかける（展開液：塩化メチレン／イソプロパノール＝１０：１）。淡黄色 の結晶性粉体2.19gが得られる。 収率：19％（１，６−ジクロロ−３，４−ジチアヘキサンに関する） 計算値：炭素54.77％ 水素 6.43％ 窒素 9.58％ 硫黄14.62％ 実験値：炭素54.61％ 水素 6.53％ 窒素 9.41％ 硫黄14.51％実施例３０ ａ）６−クロロ−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１，４− ジアザヘキサン−５−オン 実施例２８ｂ）の標記化合物10g（25.54ミリモル）とトリエチルアミン3.03g （29.90ミリモル）を共にクロロホルム200mlに溶かす。０℃においてクロロアセ チルクロリド3.38g（29.90ミリ モル）を滴下して２時間この温度で攪拌する。５％の冷塩酸200mlに注いでよく 攪拌する。有機物相を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥，真空中で蒸発濃縮し て乾燥する。残分をメタノールから再結晶する。無色の結晶11.67gが得られる。 収率：95％ 計算値：炭素55.54％ 水素 5.64％ 窒素 6.82％ 硫黄 7.80％ 塩素 8.63％ 実験値：炭素55.38％ 水素 5.71％ 窒素 6.67％ 硫黄 7.63％ 塩素 8.51％ ｂ）９，９’−ビス−〔２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１ ，４，７−トリアザノナン−５−オン〕−ジスルフィド 実施例３０ａ）の標記化合物10g（24.34ミリモル），シスタミン1.52g（10ミ リモル）及び炭酸カリウム8.29g（60ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液150ml を８時間還流のもとに加熱する。塩類を濾過し，濾過液を真空中で蒸発濃縮して 乾燥し，残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開液：塩化メチレ ン／エタノール＝１５：１）。淡黄色の固形物2.02gが得られる。 収率：23％（シスタミンに関する） 計算値：炭素54.77％ 水素 6.43％ 窒素 9.58％ 硫黄14.62％ 実験値：炭素54.61％ 水素 6.52％ 窒素 9.47％ 硫黄14.48％実施例３１ ａ）シスタミン−ビス−（クロロアセトアミド） シスタミン10g（65.67ミリモル）及びトリエチルアミン13.29 g（131.34ミリモル）を０℃においてクロロホルム100mlに溶かす。クロロアセチ ルクロリド14.38g（131.34ミリモル）を滴下して３時間０℃で攪拌する。５％の 冷塩酸200mlに注入して強く攪拌する。有機物相を硫酸マグネシウム上で乾燥， そして真空中で蒸発濃縮する。クリーム色の固形物17.04gが得られる。 収率：85％ 計算値：炭素31.48％ 水素 4.62％ 窒素 9.18％ 硫黄21.01％ 塩素23.23％ 実験値：炭素31.27％ 水素 4.51％ 窒素 9.09％ 硫黄20.93％ 塩素23.12％ ｂ）９，９’−ビス〔２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１， ４，７−トリアザノナン−６−オン〕−ジスルフィド 実施例３１ａ）の標記化合物５g（16.38ミリモル），実施例２８ｂ）の標記化 合物 13.69g（40.95ミリモル）及び炭酸カリウム20.73g（150ミリモル）をエタ ノール溶液200mlの中で８時間還流のもとに加熱する。塩化メチレン200mlを加え て塩類を吸引濾過して濾過液を真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルのクロ マトグラフィーにかける（展開液：塩化メチレン／エタノール＝１５：１）。ガ ラス状の固形物4.74gが得られる。 収率：33％ 計算値：炭素54.77％ 水素 6.43％ 窒素 9.58％ 硫黄14.62％ 実験値：炭素54.65％ 水素 6.37％ 窒素 9.41％ 硫黄14.53％実施例３２ ａ）２−〔４−ベンジルオキシベンジル〕−１−メシル−１，４，７−トリアザ ヘプタン 実施例１９ｂ）の標記化合物５g（13.18ミリモル）をテトラヒドロフラン50ml に溶かして１Ｍジボラン溶液80ml（溶媒ＴＨＦ中の１Ｍ）を添加する。２４時間 還流のもとに加熱する。０℃まで冷却して濃塩酸20mlを加える。引き続いて５時 間還流のもとに加熱する。溶液を蒸発濃縮して乾燥し，炭酸ナトリウム飽和溶液 200mlに採取する。次ぎにクロロホルム100mlで５回抽出する。有機物相を合わせ て硫酸ナトリウム上で乾燥，そして真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルの クロマトグラフィーにかける（展開液：塩化メチレン／イソプロパノール＝８： １，＋２％ＮＨ4ＯＨ）。ガラス状の固形物4.19gが得られる。 収率：87％ 計算値：炭素59.15％ 水素 7.45％ 窒素11.50％ 硫黄 8.77％ 実験値：炭素59.03％ 水素 7.28％ 窒素11.37％ 硫黄 8.61％ ｂ）９，９’−ビス−〔２−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−メシル−１ ，４，７−トリアザノナン−８−オン〕−ジスルフィド 実施例３２ａ）の標記化合物４g（10.94ミリモル），２，２’−ジチオ二酢酸 0.67g（3.65ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド2.48g（12.04ミリ モル）を０℃においてテトラヒドロフラン20mlに溶かし，３時間この温度で攪拌 する。引き続いて２４時間室温で攪拌する。エーテル20mlを添加して沈殿を吸引 濾過し，濾過液を真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルのクロマトグラフィ ーにかける（展開液：塩化メチレン／エタノール＝１５：１）。無定形の固形物 0.99gが得られる。 収率：31％（ジカルボン酸に関する） 計算値：炭素54.77％ 水素 6.43％ 窒素 9.58％ 硫黄14.62％ 実験値：炭素54.58％ 水素 6.38％ 窒素 9.47％ 硫黄14.51％DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Technetium-sulfonamide-complexes, their use, medicaments containing them, AND METHOD FOR PRODUCING COMPLEX AND DRUG   The present invention relates to an object characterized in the claims, namely a sulfonamide. Chelating agents containing a group, their metal complexes, containing these compounds Pharmaceuticals, their use in radiodiagnosis and radiotherapy, these compounds and drugs For the preparation of pharmaceuticals and substances with selective accumulation in diseased tissues, especially peptides A conjugate of the compound.   The use of radiopharmaceuticals for diagnostic and therapeutic purposes has long been biological and biological. And medical research. In particular, radiopharmaceuticals are, for example, skeletons, organs or Used to indicate a particular structural regime, such as an organization. Use for diagnosis Presupposes the use of radiopharmaceuticals, which can be used in patients who require special testing after administration. Must accumulate at structural sites. Locally accumulated radiopharmaceuticals may Detected by a detector, for example a scintillation camera or other appropriate imaging method And plotted and recorded on a scintigraph. Radiopharmaceutical distribution and relative intensity When detected, the location of the radiopharmaceutical in the body is determined, and the body structure and function The presence of abnormalities in pathology, pathological changes, and the like can be displayed as images. Likewise Radiopharmaceuticals should be used as therapeutics to irradiate specific diseased tissues or sites. Can be. Such irradiation requires storage in a particular structural system, tissue or organ. It is necessary to manufacture a radiotherapeutic drug to be deposited. Cures when radioactive drugs accumulate Radiation for treatment is directly applied to the pathological tissue.   Generally, radionuclides of metals are used as diagnostic or therapeutic agents. It can be in the free state, in the form of ions or metal complexes. Discharge to form a complex Examples of radionuclide radionuclides include technetium-99m and various rhenium isotopes . The former is used for diagnosis and the latter for treatment. Radiopharmaceuticals usually contain metal (complex ) In addition to suitable carriers and excipients, such as physiological buffers, saline, etc. It is a substance that can be injected, inhaled, and fed to patients, such as   Technetium-99m is the most commonly used radionuclide in nuclear medicine setting. There are physical properties (no particle radiation, physical half-life 6 hours, gamma rays Radioactive isotope for human diagnosis This is because it is particularly suitable as Technetium-99m is an RI generator Can be easily obtained as pertechnetium salt from this product. Used directly in the production of kits for use.   To manufacture radiopharmaceuticals, it is necessary to first synthesize the appropriate ligand It is. In such cases, immediately before use at the hospital, each complexing agent (hereinafter, ligand) Or a chelating agent) to produce a complex from the desired radionuclide (labeling) . For this purpose, always use a complexing agent in the form of a lyophilization kit, It is then reacted with a solution containing a radionuclide. For example, technetium-99m If you want to produce radiopharmaceuticals, add an appropriate reducing agent to the resulting ligand and add When mixed with technetium salt solution and set to appropriate reaction conditions, the corresponding technetium complex The body is manufactured. These complexes can then be injected, inhaled or forageed in a suitable manner. Administered to patients.   The solution containing the radionuclide is commercially available Mo-99 in the case of technetium-99m. / Tc-99 for RI generator, manufactured for rhenium-186 Purchase directly from the vendor. Complex formation is suitable The reaction is carried out at a suitable temperature (for example, 20 to 100 ° C) for several minutes to several hours. U. A large excess (100-fold or more) of the prepared ligand for complete complex formation And a sufficient amount of reducing agent to completely reduce the radionuclides used (eg, For example, SnClTwo, STwoOFourEtc.) are required.   Technetium has several oxidation stages (+7 to -1) and its pharmacological properties are complex When the number of charges changes, it changes significantly, so that It is necessary to prepare a chelating agent that can stably bind By the redox process that progresses in vivo or from the corresponding radionuclide Unwanted biodispersion complicates safe diagnosis of disease with isolated technetium The occurrence is prevented.   The efficiency of radionuclides in the diagnosis and treatment of living organisms depends on the use of labeled chelators. Depends on the specificity and selectivity of the target cell. Improve this property Is achieved by linking chelating substances to biomolecules by the principle of “drug target”. Is done. Biomolecules include antibodies, their fragments, hormones, growth factors and receptors And a substrate for the enzyme. UK patent application GB 2,109,407 addresses tumor-associated antigens Describes the use of radiolabeled monoclonal antibodies, and their use for diagnosis of tumors in living organisms I do. Similarly, the donor groups (amino group, amide group, thiol group, etc.) of proteins Labeling of proteins (Rhodes, B.A. et al., J. Nucl. Med. 1986, 2) 7,685-693) or a complexing agent having technetium-99m (US Pat. No. 4,479,9). 30 and Fritzberg, A.R. et al., J. Nulk. Med. 1986, 27, 957) Was described. These experimental methods, however, have not yet been applied in hospitals. Has not been reached. On the one hand, it has low selectivity to obtain biological images, In the background of organisms Due to too high und activity.   Suitable complexing agents for technetium and rhenium isotopes are Volker et al. (Appl. Radio.Isot. 1982, 33; 891) and Trounter et al. (J. Nucl. Med. 1980, 21; 443). As mentioned, there are, for example, cyclic amines, but these have drawbacks, Only after exceeding 9, technetium-99m is in a state capable of binding in high yield.   NTwoOTwoThe system is used in hospitals, but it has drawbacks and the corresponding metal complex The body is not very stable in vivo. According to a study by Pillai and Troutner, the complex Already after 1 hour in the serum up to 30% of the complexed metal is lost (Pillai, M.R.A. utner, D.E. et al .; Inorg. Chem. 1990, 29; 1850).   For example, acyclic N such as HM-PAOFourThe major drawback of the system is the complex stability Low quality. Tc-99m-HM-PAO is unstable (Ballinger, J.R. et al., Appl. Radiat.Isot. 1991, 42; 315, Billinghurst, M.W. et al., Appl .Radia.Isot. 1991, 42; 607), label and use within 30 minutes To reduce the rate of disintegration products that differ from the drug mechanism and excretion. There must be. Such radiochemical impurities make diagnosis difficult to identify. Will be. These chelates or chelating agents are selective for other lesions When combined with a substance that accumulates in the body, it cannot be separated with a simple drug, and is generally in vivo. It will be distributed without any sign.   NTwoSTwoChelating agents (Bormans, G. et al .; Nuc. Med. Biol. 1990, 17; 499), for example For example, ethylenedicysteine (EC; Verbruggen, A.M. et al .; J. Nucl. Med. 1992) , 33, 551) satisfy the requirement of sufficient stability of the corresponding technetium-99m However, the purity is 69% only after the pH of the complexing medium solution exceeds 9. Radiation beyond It is just enough to make a radiological diagnostic.   Conventionally known NThreeS system (Fritzburg, A .; European Patent EP 0 173 42) 4 and EP 0 250 013) form stable technetium-99m-complexes, In order to produce a safe radiopharmaceutical, it must be heated to a temperature of about 100 ° C.   Demand for radiopharmaceuticals that specially accumulates in diseased tissue sites in the past years Came. This is achieved because the complexing agent can be easily combined with a substance that selectively accumulates. Then, it is when the excellent complexing properties are not lost. Functional groups on such molecules Observation of a phenomenon in which the stability of the complex is reduced when a complexing agent is combined using Prior attempts to bind chelating agents to substances that selectively accumulate Seem to be difficult to add, but this is a diagnostically unacceptable amount of isotope from the conjugate This is because the body is released into the living body (Brechbiel, M.W. et al .; Inorg. Chem. 1). 986, 25, 2772). Therefore, a bifunctional complexing agent is synthesized to produce the desired metal ion Functional groups that bind to the molecule and (other, some) agents that bind to molecules that selectively accumulate It is necessary to divide into Noh. With such bifunctional ligands, If the isotope or rhenium isotope is so-called pre-labeled, It becomes possible to make a special chemical bond to a body substance as defined.   In European patents EP 0 247 866, EP 0 188 256 and EP 0 200 492 Some chelating agents that bind to antibodies and fatty acids are described. However As the chelating agent, the NTwoSTwoSystem is used, which is stable Unsuitable due to low potency. The substance that accumulates selectively depends on its properties and the accumulator. The lipophilicity and membrane permeability can be changed by changing the chelating agent that has binding ability because the structure is greatly different. Conforms to the physiological requirements of the binding partner More is needed.   The challenge, therefore, is to find a complex or complexing agent that overcomes the shortcomings of the state of the art. Based on the -The corresponding complexing agents and their respective metal oxides / salts at physiological pH values Manufactured from -The corresponding complexing agents and their respective metal oxides at low temperatures, preferably at room temperature. Manufactured from food / salt, -High stability of the complex even under in vivo conditions, -To exhibit high selectivity or tissue / organ properties.   In addition, the complex must generally have the requirements for pharmaceuticals, This includes, for example, good compatibility (ie, no side effects), high solubility and completeness. Excretion.   This problem is solved by the present invention.   The compounds represented by the general formula I are excellent as radiodiagnostic agents and radiotherapeutic agents. Solstice was found to be suitable for its production:       Where:       V1, VTwo, VThree, VFourAre each independently a carbonyl group, ＣＨCH (COOH) —group or —CHTwo-Represents a group,       X1Is a hydrogen atom and, if necessary, a carboxyl group, an amino group or thiocyanate C substituted with an acid group1-C12An alkyl residue or atomic number of 43, 45, 46 , 75, 82 or 83 represents the metal ion equivalent of the radioactive metal ion of the element,       XTwo, XThreeIs the emission of hydrogen atoms or elements with the above atomic numbers independently Represents the metal ion equivalent of the reactive metal ion,       n, m, p represent the numbers 0 or 1, where m + n = 1       R1Represents a hydrogen atom, a carboxyl group or a group of -UZ, wherein U is Direct bond, linear or branched, saturated or unsaturated C1-C20-An alkylene residue Represents an alkylene residue, if desired, a maleic imide residue, Substituted with a mid residue, if necessary, from 1 to 5 fluorine, amino or nitro groups Phenyl residue, one or two imino groups, phenylene group, phenyleneoxy Group, phenyleneamino group, amide group, hydrazide group, carbonyl group, ureide group , Thioureido group, thioamide group, ester group, 1-2 oxygen atoms, sulfur atom And / or a nitrogen atom and, if necessary, 1 to 5 hydroxy groups, mercapto Group, oxo group, thioxo group, carboxy group, alkyl carboxylic acid group, ester group , A thiocyanate group and / or an amino group, and Z is a hydrogen atom, an amino acid residue. Group, peptide residue, polynucleotide residue or steroid residue or necessary field Amino acid residues, peptide residues, polynucleotide residues Or a functional group to which a steroid residue is bound,       RTwoIs a linear or branched C-COOH- group, if necessary.1 -CTen-Alkyl residue, C7-C12-Represents an aralkyl residue or an aromatic compound, This may be a chlorine or bromine atom, a thiocyanate group, a methyl group, Substituted by a carboxyl group, a carboxyl group and / or a methoxy group,       RFourRepresents a hydrogen atom or a carboxyl group;1Is a hydrogen atom Represents a group of -UZ when meaning a carboxyl group, wherein U and Z has the meaning described above,       RThreeIs the hydrogen atom, the metal ion equivalent of the element with the atomic number described above, Fluoroacetate residue, acetate residue, benzoate residue, C1-C6-Reed Residue, benzoyl residue, hydroxyacetyl residue, acetamidomethyl residue, If desired, chlorine or bromine, methyl, ethyl, carboxy and And / or methoxy substituted benzoic acid residues, p-methoxybenzyl residues, Toxic ethyl residue, SH-protecting group, XTwo, XThreeIs a hydrogen atom, X1Is a hydrogen atom or optionally substituted C1-C12− When representing an alkyl residue, it represents a residue of formula II:           Where V1, VTwo, VThree, VFour, X1, XTwo, XThree, N, m, p, R1, RTwo And RFourHas the meaning described above,           Where at least one and up to two residues V1, VTwo, VThree, VFourIs Cal Represents a bonyl group.   The complexing agent (chelating agent) of the invention, ie, X1, XTwo, XThreeOr RThreeIs a metal Compounds of general formula I which have the above-mentioned meaning except that they are on-equivalent, are It meets the characteristics of the requirements described in. In particular, the features are usually Complex at the physiological pH and low temperature of is there. Therefore, these substances are particularly suitable for daily use in hospitals.   During the complex formation process, RThreeIs a dimer chelator meaning a residue of general formula II? RThreeMeans a metal ion equivalent, a monomeric metal complex of the general formula I is formed.   Element having atomic number 43, 45, 46, 75, 82 or 83 as a metal ion Radioactive metal ions, such as the radioactive isotope technetium-99m, rhodium -103, Palladium-109, Reniu -186, lead-212 and bismuth-212 are used where the metal isotopes The choice depends on the desired application. Te as an element of the metal complex according to the invention Knetium and rhenium are superior.   The complex represented by the general formula I according to the invention is a gamma ray such as Tc-99m. Single-photon emission computed tomography (SPE) CT).   Complexes of the general formula I according to the invention are, for example, Bi-211, Bi-212, Bi-213, Bi-214 emitting isotopes emitting alpha particles or examples For example, if it contains Re-186 or Re-188, use it for radiation therapy. Can be.   V1And VFourIs a carbonyl group, VTwoAnd VThreeIs -CHTwo-Groups and The compounds of the general formula I according to the invention are superior when p represents the number 0.   R1Include hydrogen or carboxylic acid groups and especially -U-Z groups, wherein Z is A hydrogen atom, preferably a biomolecule or a biomolecule with properties specific to the tissue or structural regime. Represents a functional group present in the active form when necessary, and when desired through a functional group This type of biomolecule can be bound. Examples of biomolecules include amino acid residues, peptide residues or, for example, the well-known Teroids-hormones (androgens, gestagens, estrogens, cholesterics) , Chloric acid derivatives, pregnane, etc.) and RNA or DN A and the like. Examples of functional groups that bind to biomolecules when desired are -COOH, -SCN,- OH, -Cl or -NHTwo-Groups. Such groups are, for example, It can also exist as an active form, such as an imidoester or acid chloride.   U is a direct bond, preferably a linear or branched, saturated or unsaturated C1-C20 Represents an alkylene residue, where desired, the alkylene residue is a succinimide Residue, if necessary substituted by 1 to 5 fluorine atoms, amino groups or nitro groups Phenyl residue, one or two imino groups, phenylene groups, phenyleneoxy groups, Phenyleneamino group, amide group, hydrazide group, carbonyl group, ureide group, An ureido group, a thioamide group, an ester group, one or two oxygen atoms, a sulfur atom and / Or a nitrogen atom and, if necessary, 1 to 5 hydroxy groups, mercapto groups, Oxo, thioxo, carboxy, alkylcarboxylic acid, ester, It may contain an ocyanic acid group and / or an amino group.   When Z represents a biomolecule, residues U include the following groups: -CHTwo-C6HFour-O-CHTwo-C6HFour−, -CHTwo-C6HFour-O-CO-CFifteenH30−, -CHTwo-C6HFour-O-CO- (CHTwo)Two-COO-, -CHTwo-C6HFour-O-CHTwo-COO-C6HFour-NH- -CHTwo-C6HFour-O-CHTwo-COO-, − (CHTwo)Five-COO- or -CHTwo-C6HFour-O- (CHTwo)Two-O- (CHTwo )Two—O— groups.   When Z means hydrogen, residues -UZ include the following groups: -CHTwo-C6HFour-O-CHTwo-COO-C6FFive, -CHTwo-C6HFour-O-CHTwo-C6HFive, -CHTwo-C6HFour-O-CHThree, -CHTwo-C6HFour-OC6HThree, -CHTwo-C6HFour-OC12Htwenty fiveOr -CHTwo-C6HFour-O-CO-CFifteenH31Group.   When Z is necessary, it means an active functional group. Examples include: -CHTwo− (CHTwo)Four−NCS, -CHTwo-C6HFour-O-CO- (CHTwo)Two-COOH, -CHTwo-C6HFour-O-CHTwo-COO-C6HFour-NHTwo, -CHTwo-C6HFour-O-CHTwo-COO-C6HFour-NOTwo, -CHTwo-C6HFour−NCS, -CHTwo-C6HFour-O- (CHTwo)Two-O- (CHTwo)Two-OH or -CHTwo-C6HFour-O-CHTwoA group of -COOH, That is, Z is -NCS, -COOH, -NHTwo, -NOTwo, -OH or Represents a group.   RTwoAs an example of -C6HFour-NCS or -C6HFour-COOH group, especially -CHThreeGroups or phenyl rings.   RThreeTo give an example a) For complexing agents: -SH protecting group, for example -CO-CHThree, -CO-C6HFive, -CO-CFThreeOr -C (C6HFive)ThreeOr a residue of the general formula II Group, where V1, VTwo, VThree, VFour, X1, XTwo, XThree, N, m, p, R1, RTwo And RFourHas the above meaning, b) In the case of the inventive complex: one of the residues mentioned above, but excluding the residue of the general formula II .     RThreeIndicates the metal ion equivalent of the radioactive metal ion of the element having the above atomic number. Can be added.   X in the case of a complexing agentTwo, XThreeIs a hydrogen atom and X1Is a hydrogen atom or required If substituted C1-C12-An alkyl residue, in the case of a complex, Residue X depending on the oxidation stage of the metal1, XTwo, XThreeOr RThreeAt least two are metal Mean ion equivalent.   RFourRepresents a hydrogen atom or a carboxyl group. RFourIs the meaning that U and Z have previously listed Sometimes represents -UZ, where there are always two residues R1Or RFourAt most one is a group -UZ Means According to the invention, RFourAre compounds that represent hydrogen.   The indices m and n represent the numbers 0 or 1. When synthesizing the complexing agent of the invention, The sum of m and n is always set to 1 since a compound of the body may be formed.   The invention also relates to a complexing agent of the invention and a method for producing the complex, wherein Various reaction pathways are taken in synthesizing the reagents, depending on the desired target structure . Some typical synthetic methods are described below. It is described in the examples. Other complexing agents are prepared analogously to the synthetic route described. . 1. R1To -OC6HFour-CHTwo-To prepare ligands containing groups, It is preferred to start with the ester, to protect the amino group of tyrosine. First of all, the reagent Z1-Cl, where Z1Is any An amino protecting group, preferably a benzyloxycarbonyl group (hereinafter referred to as Z-group) Attached). Subsequent conversion of phenolic hydroxyl groups to alkyl iodides Thus, alkylation is carried out by a well-known method, and the amino protecting group is removed by acidification. Then, for example, tosylation is performed using toluene sulfonic acid chloride. Like this The resulting intermediate product is treated with an amino group of the ester function using ethylenediamine. Perform lysis. Subsequent invention by 2-acetylmercaptosuccinic anhydride To a complexing agent, but both types of isomers are always obtained in the final reaction step. You. 2. R1To -O-CO-CHTwo-OC6HFour-CHTwo-A ligand of the invention containing a group The preparation of the compound begins with the corresponding tyrosine ester as described above. Ru Z1-Preparation of the protected compound. Subsequent blocking of the phenolic hydroxyl group Aminoprotecting groups are alkylated with t-butyl acetic acid in a known manner. To desorb. Tosylation and aminolysis of the ester function is performed as described in 1. This is carried out using tylenediamine, followed by reaction with chloroacetyl chloride. Chlorine is reacted in a well-known manner with potassium thioacetate or sodium thioacetate. Substituted, the t-butyl ester is acidified and saponified. If you want Activated carboxylic acid groups with hydroxysuccinimide, followed by With the desired biomolecules. 3. R1Is SCN-C6HFour-CHTwoThe ligand of the invention representing the residue is first p-nitro Manufactured by tosylating the amino group of rophenylalanine ester by a well-known method can do. Subsequently, the nitro group is hydrogenated to obtain the aromatic amino group. Is protected, for example, by reaction with benzyl chloroformate. In this reaction process Subsequently, aminoylation of the ester function with ethylenediamine was performed as described in the previous example. The cis is performed with S-protected mercaptoacetic acid. As a result, benzyloxyca The rubonyl group is eliminated. Introduction of isothiocyanic acid group is carried out by reacting with thiophosgene. Do. 4. X1Is a glycine ester. The product is prepared by tosylation of the amino group of toluene with toluenesulfonic acid chloride. Continue To carry out aminolysis to react the ester function with ethylenediamine. Obtained The free amino group is a t-butoxycarbonyl group (hereinafter, referred to as a BOC group) A method well known by alkyl iodides where the nitrogen protected with a tosyl residue is substituted with a tosyl residue For N-alkylation. After the removal of the BOC-group, 2-acetylmercaptocoha Reaction with citric anhydride, where again a mixture of isomers is obtained. 5. R1Is an aminobutyl residue, the ligand of the invention has a nitrogen atom of BOC- The primary amino group remaining on the lysine ester protected with the group is first tosylated and This can be obtained by subsequent aminolysis reaction with ethylenediamine. it can. Subsequently, 2-acetylmercaptosuccinic anhydride is reacted (here, different). A mixture of the active compounds is formed), and the amino protecting group is eliminated by a known method. 6. RTwoThe ligands of the invention wherein the contains an isothiocyanatophenyl residue are Reaction of synmethyl ester with nitrobenzenesulfonyl chloride, followed by Toro group is reduced and the generated amino group is retained. Obtained by guarding. The intermediate compound thus obtained is treated with ethylenediamine. Aminolysis followed by reaction with S-protected mercaptoacetic acid. Next The elimination of the (BOC-) protecting group is performed by a well-known method. The free amino group is followed by React with thiophosgene to convert to the corresponding isothiocyanic acid group.   At least two residues X1, XTwo, XThreeAnd / or R which means metal ion equivalentThree The metal complex of the invention represented by the general formula I having the general formula I is produced by a known method. A complexing agent (obtained as described above) with a reducing agent, preferably tin chloride Or add tin (II) salts such as tin tartrate, if necessary, and Buffer (eg, tromethamine), small amount of electrolyte (eg, sodium chloride) Pass through herbal medicines, including stabilizers (eg, gluconate, phosphate or phosphonate). The commonly used additives are added and dissolved in the aqueous medium, followed by sterile filtration. For example In the case of short-lived metal isotopes such as the isotope Tc-99m, use this solution before use. In each case directly with the desired metal ions. For long-lived metal isotopes The reaction with metal salts / oxides can be carried out by the radiopharmaceutical manufacturer in advance. You. For complete metal isotope complexation, the complexing agent is usually at least 100 In other words, the agent of the invention contains a metal in addition to the desired metal complex. A complexing agent, which is preferably added in the form of a potassium salt.   Reactive solutions containing the above-mentioned metal complexes are, in principle, without further treatment. Can be used immediately.   In particular, technetium has several oxidation stages (+7 to -1), It is effective to add a stabilizer to the forming agent. Radionuclides are complexed by stabilizers. It is kept stable until it completely reacts with the agent (ligand). The stabilizer is a tiger Transfer ligand or complement Known as co-ligands, metals are initially complexed in a precisely defined oxidation step. And then ligand exchange for ligands (complex forming agents) ). Examples of auxiliary ligands include gluconeheptonic acid, tartaric acid, citric acid. There are acids (including these salts) or substances well known to the expert.   If desired, a pharmaceutically acceptable radioactive carrier substance may be added to the resulting metal complex. Add. This radioactive carrier material is compatible with radiopharmaceuticals used in the form of injection, inhalation, and foraging. To exhibit desirable properties. As a carrier substance, for example, HSA, for example Tris (hydroxymethyl) aminoethane (or its salt), phosphate, Aqueous solutions of phosphates, bicarbonates, etc., sterile water, saline, isotonic chloride Liquid or bicarbonate ion solution or Ca2+, Na+, K+And Mg2+Such as normal There are plasma ions.   When applied to the living body in nuclear medicine, the drug of the invention is 10-Five~ 5 × 10Fournmol / kg body weight, Preferably 10-3~ 5 × 10TwoThe amount of nmol / kg body weight (for metal complex) is metered You. The radioactivity required to use for diagnosis is once based on the average weight of 70 kg Per dose of 1.85 MBq to 1.85 GBq. Administration is usually by vein, internal artery, peritoneum or The injection is performed by injecting 0.1 to 2 ml of the drug solution of the present invention into the tumor. Superior is intravenous It is.   Metal complexes of the invention having metal ions of the above elements and pharmaceuticals prepared from them The features are excellent compatibility and high stability in vivo. Features of the complexing agent of the invention Has the ability to facilitate labeling, ie, the desired metal at room temperature and neutral pH. It can complex at a high yield.   The following examples explain the subject of the invention in detail, but the subject is It is not limited.Example 1 a) N-benzyloxycarbonyl-tyrosine methyl ester   97.6 g (0.5 mol) of tyrosine methyl ester was suspended in 500 to 1000 ml of dichloromethane. Benzyl chloroformate dissolved in 100 ml of dichloromethane at room temperature in a cloudy solution 86 g of solution are added. Subsequently, slowly drop 51 g of triethylamine while cooling. Lower and stir overnight. The mixture is concentrated on a rotary evaporator at 40 ° C. and the residue The sample is taken in 750 ml of tOAc and the insoluble matter is filtered. Wash the filtrate three times with saturated saline , Drying, evaporation and concentration, and recrystallization. Yield: 72% Calculated value: 65.64% carbon 5.82% hydrogen 4.25% nitrogen         24.29% oxygen Experimental value: 65.47% carbon 5.98% hydrogen 4.02% nitrogen b) N-benzyloxycarbonyl-2-[(4-hexyloxy) benzyl] -2-Aminoacetic acid methyl ester   3.29 g (10 mmol) of the compound prepared according to Example 1a) in 50 ml of DMF To the solution was added 1.12 g (10 mmol) of potassium tert-butylate at room temperature. 10 ml of a DMF solution containing 2.12 g (10 mmol) of hexyl iodide was added dropwise at 110 ° C for 3 hours. Heat to Cool to room temperature, pour onto ice, extract with dichloromethane, several times with water Wash, dry, filter and concentrate by evaporation. Silica gel column (CHTwoClTwo/ EE19: Chromatography in 1) leaves 1.8 g of a pale yellow oil. Yield: 44% Calculated value: carbon 69.71% hydrogen 7.56% nitrogen 3.39%         19.35% oxygen Experimental value: carbon 69.54% hydrogen 7.69% nitrogen 3.13% c) 2-[(4-hexyloxy) benzyl] -2-aminoacetic acid methyl ester   Z prepared according to Example 1b)1-Protected compound 4.14 g (10 mmol) of acetic acid 50 ml of the ester solution are brought to 50 ° C. in the presence of 1.5 g (10%) of palladium on activated carbon. Hydrogenation with hydrogen. After completion of the reaction, the catalyst is filtered to remove the solvent. 2.7 g of a colorless oil remain. Yield: 97% Calculated value: carbon 68.79% hydrogen 9.02% nitrogen 5.01%         17.18% oxygen Experimental value: carbon 68.64% hydrogen 9.11% nitrogen 5.09% d) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-hexyloxy) benzyl] -2 -Aminoacetic acid methyl ester   8.38 g (30 mmol) of the amine prepared according to Example 1c) are Toluenesulfonic acid dissolved in 0 ml and dissolved in 30 ml of dichloromethane at 0 ° C 5.72 g of chloride are added. 3.0 g of triethylamine was added dropwise while stirring vigorously at 0 ° C. And stir at room temperature for 1 hour. After complete reaction, add ice water and add dichloromethane. Extract several times. Combine the organic extracts twice with 10% cold HCl, 10% NaHC OThreeWash three times with solution and twice with saturated NaCl solution. Remove solvent by drying Chromatography (silica gel, CHTwoClTwo). Yield: 60% Calculated value: 63.72% carbon 7.21% hydrogen 3.23% nitrogen         18.45% oxygen 7.40% sulfur Experimental value: 63.48% carbon 7.52% hydrogen 3.02% nitrogen                      7.25% sulfur e) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-hexyloxy) benzyl] -2 -Aminoacetic acid [N- (2-aminoethyl)] amide   1 ml of a water-free dichloromethane solution of 1.2 g (20 mmol) of ethylenediamine In addition, 433 mg (1 mmol) of the tosyl glucine ester prepared according to Example 1d) 1) Slowly drop 1 ml of water-free dichloromethane solution and boil under reflux You. After the completion of the reaction, the mixture is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed (Si Ricagel, MeOH) Yield: 42% Calculated value: 62.45% carbon 7.64% hydrogen 9.10% nitrogen         13.864% oxygen 6.95% sulfur Experimental value: carbon 62.36% hydrogen 7.81% nitrogen 8.94%                       6.80% sulfur f) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-hexyloxy) benzyl] -2 -Aminoacetic acid-N- ｛2-N [(3-carboxy-2-mercaptoacetyl-1 -Oxopropyl)] aminoethyl diamide   1.00 g (2.2 mmol) of the amine prepared according to Example 1e) in pyridine / DM 0.38 g (2.2 mm) of 2-acetylmercaptosuccinic anhydride was added to 10 ml of F (50:50) solution. Mol) and stirred at room temperature for 4 hours. Subsequently, the solvent is removed, and the residue is Collected in Cl and CHTwoClTwoExtract with Flash chromatography 420 mg of yellow oil remains. Yield: 31% Calculated value: 56.67% carbon 6.50% hydrogen 6.61% nitrogen         20.13% oxygen 10.09% sulfur Experimental value: Carbon 56.41% Hydrogen 7.01% Nitrogen 6.43%                      9.90% sulfur g) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-hexyloxy) benzyl] -2 -Aminoacetic acid-N- ｛2-N [(3-carboxy-2-mercaptoacetyl-1 -Oxopropyl)] aminoethyldiamide Tc-99m-complex   1 mg of the compound prepared according to Example 1f) is dissolved in 100 μl of EtOH. this 50 μl of the solution are added to 250 μl of 0.1 M phosphate buffer, pH 8.5, followed by 99m-T 100 μl of c-gluconate solution is added and left for 15 minutes. HPLC labeling yield Ask for.Example 2 a) N-benzyloxycarbonyl-2-[(4-methyloxy) benzyl]- 2-aminoacetic acid methyl ester   3.29 g (10 mmol) of the alcohol prepared according to Example 1a) are added to 50 ml of DMF And 1.12 g (10 mmol) of potassium tert-butylate were added at room temperature. Subsequently, 10 ml of a DMF solution containing 1.42 g (10 mmol) of methyl iodide was added dropwise to the solution at 110 ° C. Heat to After complete reaction, cool to room temperature, pour on ice and add dichloromethane. Extract, wash with water several times, dry, filter and evaporate. Column chromatography (Silica gel, CHTwoClTwo/ EE 19: 1) leaves 1.92 g of oil. Yield: 56% Calculated value: 66.46% carbon 6.16% hydrogen 4.08% nitrogen         23.30% oxygen Experimental value: 66.18% carbon 6.41% hydrogen 3.97% nitrogen b) 2-[(4-methyloxy) benzyl] -2-aminoacetic acid methyl ester   Z prepared according to Example 2a)1-3.43 g of protected compound (10 Mmol) in a 50 ml acetate solution containing 1.5 g (10%) of palladium on activated carbon. Hydrogenation with hydrogen at room temperature in the presence. After the reaction is completed, the catalyst is filtered and the solvent Is removed. Yield: 98% Calculated value: 63.14% carbon 7.23% hydrogen 6.69% nitrogen         22.94% oxygen Experimental value: Carbon 62.91% Hydrogen 7.36% Nitrogen 6.50% c) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-methyloxy) benzyl] -2- Aminoacetic acid methyl ester   6.28 g (30 mmol) of the amine prepared according to Example 2b) 0 ml and dissolve 5.72 g of toluenesulfonic acid chloride in dichloromethane at 0 ° C. Dissolve in 30 ml and add. 3.0 g of triethylamine was added dropwise while stirring vigorously at 0 ° C. And stir at room temperature for 1 hour. After complete reaction, add ice water and add dichloromethane. Extract several times. Combine the organic extracts twice with 10% cold HCl, 10% NaHC OThreeWash three times with solution and twice with saturated NaCl solution. Remove solvent by drying . Yield: 76% Calculated value: 59.49% carbon 5.82% hydrogen 3.85% nitrogen         22.01% oxygen 8.82% sulfur Experimental value: carbon 59.32% hydrogen 6.03% nitrogen 3.66%                      8.64% sulfur d) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-methyloxy) benzyl] -2- Aminoacetic acid [N- (2-aminoethyl)] amide   Water-free dichloromethane solution of ethylenediamine 600mg (10mmol) 1m l does not contain 363 mg (1 mmol) of the ester prepared according to Example 2c) in water Slow down 1 ml of dichloromethane solution Drop slowly and boil under reflux. After completion of the reaction, evaporate and concentrate in vacuo. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Remove the solvent and recrystallize the residue . Yield: 49% Calculated: 58.29% carbon 6.44% hydrogen 10.73% nitrogen         16.35% oxygen 8.19% sulfur Experimental value: Carbon 57.89% Hydrogen 6.84% Nitrogen 10.01%                      7.52% sulfur e) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-methyloxy) benzyl] -2- Aminoacetic acid-N- {2-N [(3-carboxy-2-mercaptoacetyl-1- Oxopropyl)] aminoethyldiamide   941 mg (2.2 mmol) of the amine prepared according to Example 2d) in pyridine / DM 0.38 g (2.2 mmol) of 2-acetylmercaptosuccinic anhydride was added to 10 ml of F (50:50) solution. And stirred at room temperature for 4 hours. Subsequently, the solvent was removed and the residue was treated with 0.5N HCl. Collected in CHTwoClTwoExtract with Yellow after flash chromatography 905 mg of a colored oil remain. Yield: 73% Calculated value: 53.08% carbon 5.52% hydrogen 7.43% nitrogen         22.63% oxygen 11.34% sulfur Experimental value: 52.31% carbon 5.45% hydrogen 7.06% nitrogen                      11.61% sulfur f) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-methyloxy) benzyl] -2- Aminoacetic acid-N- {2-N [(3-carboxy-2-mercaptoacetyl-1- Oxopropyl)] aminoethyldiamide Tc-99m-complex   1 mg of the compound prepared according to Example 2e) is dissolved in 100 μl of EtOH. this Dilute 50 μl of the solution with 250 μl of EtOH and add to 50 μl of 0.1 M phosphate buffer pH 8.5. Then, 100 μl of 99m-Tc-gluconate solution is added and left for 15 minutes You. After filtration, the labeling yield is determined by HPLC.Example 3 a) N-benzyloxycarbonyl-2-[(4-dodecyloxy) benzyl] -2-Aminoacetic acid methyl ester   3.29 g (10 mmol) of the alcohol prepared according to Example 1a) in DMF 5 To 12 ml of potassium tert-butylate at room temperature was added 1.12 g (10 mmol). A solution of 3.55 g (12 mmol) of dodecyl bromide in 10 ml of DMF was added dropwise and the mixture was heated at 110 ° C. for 3 hours. heat. It is then cooled to room temperature, poured onto ice, extracted with dichloromethane, and several times with water. Wash, dry, filter and concentrate by evaporation. SC (silica gel, CHTwoClTwo/ EE1 9: 1) leaves 2.2 g of the desired material. Yield: 44% Calculated value: carbon 72.40% hydrogen 8.71% nitrogen 2.81%         16.07% oxygen Experimental value: carbon 72.08% hydrogen 8.85% nitrogen 2.68% b) 2-[(4-dodecyloxy) benzyl] -2-aminoacetic acid methyl ester   Z prepared according to Example 3a)1-4.98 g (10 mmol) of the protected compound was treated with acetic acid At 50 ° C. in the presence of 1.5 g (10%) of palladium on activated carbon in 50 ml of ester solution. And hydrogenate with hydrogen. After completion of the reaction (4 hours), the catalyst was filtered and the solvent was removed. Leave. Yield: 91% Calculated value: carbon 72.69% hydrogen 10.26% nitrogen 3.85%         13.20% oxygen Experimental value: 72.53% carbon 9.98% hydrogen 3.82% nitrogen c) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-dodecyloxy) benzyl] -2 -Aminoacetic acid methyl ester   10.91 g (30 mmol) of the amine prepared according to Example 3b) are Toluenesulfonic acid dissolved in 50 ml and dissolved in 30 ml of dichloromethane at 0 ° C 5.72 g of chloride are added. 3.0 g of triethylamine was added dropwise while stirring vigorously at 0 ° C. And stir at room temperature for 1 hour. After complete reaction, add ice water and add dichloromethane. Extract several times. Combine the organic extracts twice with 10% cold HCl, 10% NaHC OThreeWash three times with solution and twice with saturated NaCl solution. Remove solvent by drying Chromatography (silica gel, CHTwoClTwo). Yield: 75% Calculated value: carbon 67.28% hydrogen 8.37% nitrogen 2.71%         15.45% oxygen 6.19% sulfur Experimental value: 66.96% carbon 8.26% hydrogen 2.60% nitrogen                      6.11% sulfur d) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-dodecyloxy) benzyl] -2 -Aminoacetic acid [N- (2-aminoethyl)] amide   1.92 mg (31.9 mmol) of ethylenediamine in dichloromethane without water 20 ml contain 3.3 g (6.38 mmol) of the ester prepared according to Example 3c) in water 10 ml of neat dichloromethane solution are added dropwise and boiled under reflux for 4 hours. End of reaction Thereafter, the mixture is concentrated by evaporation in a vacuum, and the residue is recrystallized. 2.3 g of white crystals remain. Yield: 80% Calculated value: 66.02% carbon 8.68% hydrogen 7.70% nitrogen         Oxygen 11.73% sulfur 5.86% Experimental value: 65.88% carbon 8.80% hydrogen 7.59% nitrogen                      5.76% sulfur e) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-dodecyloxy) benzyl] -2 -Aminoacetic acid-N- ｛2-N [(3-carboxy-2-mercaptoacetyl-1 -Oxopropyl)] aminoethyl diamide   1.00 g (1.8 mmol) of amine prepared according to Example 3d) in pyridine / DM 0.32 g (1.8 mmol) of 2-acetylmercaptosuccinic anhydride was added to 10 ml of F (50:50) solution. And stirred at room temperature for 4 hours. Subsequently, the solvent was removed, and the residue was 0.5 N HC l to CHTwoClTwoExtract with Flash chromatography (EtOA c / MeOH 9: 1) leaves 420 mg of a yellow oil. Yield: 32% Calculated value: carbon 60.06% hydrogen 7.42% nitrogen 5.84%         17.78% oxygen 8.91% sulfur Experimental value: Carbon 59.76% Hydrogen 7.61% Nitrogen 5.77%                      8.78% sulfur f) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-dodecyloxy) benzyl] -2 -Aminoacetic acid-N- ｛2-N [(3-carboxy-2-mercaptoacetyl-1 -Oxopropyl)] aminoethyldiamide Tc-99m-complex   1 mg of the compound prepared according to Example 3e) is dissolved in 100 μl of EtOH. this 50 μl of the solution are added to 250 μl of 0.1 M phosphate buffer, pH 8.5, followed by 99m-Tc Add 100 μl of gluconate solution and leave for 15 minutes. Labeling yield by HPLC Ask.Example 4 a) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-benzyloxy) benzyl] -2 -Aminoacetic acid-N- ｛2-N [(3-carboxy-2-mercaptoacetyl-1 -Oxopropyl)] aminoethyl diamide   Acetyl mercapto succinic anhydride 3.48 g (20 mmol) in THF solution 50 ml 4.68 mg (10 mmol) of the amino compound prepared according to Example 16b) 150 ml of the F solution is slowly added dropwise and stirred overnight. Followed by crystallization at -20 ° C . 2.8 g of white crystals remain. Yield: 44% Calculated value: 58.02% carbon 5.50% hydrogen 6.55% nitrogen         19.95% oxygen, 9.99% sulfur Experimental value: 57.80% carbon 5.72% hydrogen 6.51% nitrogen                      9.85% sulfur b) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-benzyloxy) benzyl] -2 -Aminoacetic acid-N- ｛2-N [(3-carboxy-2-mercaptoacetyl-1 -Oxopropyl)] aminoethyldiamide Tc-99m-complex   1 mg of the substance prepared according to Example 4a) is dissolved in 100 μl of EtOH. This solution 50 μl of the solution was added to 250 μl of 0.1 M phosphate buffer at pH 8.5, followed by 99m-Tc Add 100 μl of gluconate solution and leave for 15 minutes. Labeling yield after filtration Is determined by HPLC.Example 5 a) Np-toluenesulfonyl- (4-nitrophenyl) alanine methyles Tell   7.56 g (30 mmol) of 4-nitrophenylalanine methyl ester in 30 ml of water Toluenesulfonic acid solution suspended in 20 ml of diethyl ether at 0 ° C was suspended. Add 5.72 g of lid. 3.0 g of sodium carbonate without water while stirring vigorously at 0 ° C Is added little by little within one hour and stirred overnight at room temperature. Add water and add ethyl acetate. Extract with Combine the organic extracts twice with 10% cold HCl, 10% NaHC OThreeWash three times with solution and twice with saturated NaCl solution. Remove solvent by drying . 8.6 g of yellow crystals remain. Yield: 76% Calculated value: 53.96% carbon 4.80% hydrogen 7.40% nitrogen         25.37% oxygen 8.47% sulfur Experimental value: 53.79% carbon 4.99% hydrogen 7.29% nitrogen                      8.30% sulfur b) Np-toluenesulfonyl- (4-aminophenyl) alanine methyles Tell   Dissolve methanol in a suspension of 500 mg of Pd / C (10%) in 25 ml of methanol Np-toluenesulfonyl- (4-nitrophenyl) alanine methyl ester 2.0 g and hydrogenate at 55 ° C. with hydrogen. Filtration and evaporation 1.4 g of white crystals remain. Yield: 76% Calculated value: 58.60% carbon 5.79% hydrogen 8.04% nitrogen         18.37% oxygen 9.20% sulfur Experimental value: carbon 58.09% hydrogen 5.99% nitrogen 8.80%                      9.01% sulfur c) Np-toluenesulfonyl- {4- [N- (t-butyloxycarbonyl) )] Aminophenyl} -alanine methyl ester   3.78 g (10 mmol) of the amino compound prepared according to Example 5b) and Dissolve 3 g (30 mmol) of tylamine in 50 ml of dichloromethane and di-t-dicarbonate. 7.4 g (34 mmol) of butyl are added in small portions. (Gas generation!). Solution at room temperature 3 Stir for hours, then pour into ice water and extract three times with acetate. Organic extract And washed three times with water and once with a saturated saline solution, and dried (MgSO 4).Four) 、 Evaporation concentration Shrink and recrystallize. Yield: 89% Calculated value: carbon 58.91% hydrogen 6.29% nitrogen 6.25%         21.40% oxygen 7.15% sulfur Experimental value: 58.12% carbon 6.69% hydrogen 6.21% nitrogen                      6.59% sulfur d) Np-toluenesulfonyl- {4- [N- (t-butyloxycarbonyl) )] Aminophenyl} -alanine [N- (2-amino-ethyl)] amide   Water-free dichloromethane solution of 450 mg (7.5 mmol) of ethylenediamine 5 Add Np-toluenesulfonyl- {4- [N- (t-butyloxycarbonyl) )] Containing 700 mg (1.6 mmol) of aminophenyl｝ -alanine methyl ester in water. 1 ml of dichloromethane solution was added dropwise and the mixture was boiled under reflux for 8 hours. End of reaction After completion, evaporate in vacuo and concentrate the residue on silica gel (silica gel, Ethyl acetate / MeOH 9: 1) Yield: 85% Calculated value: 57.97% carbon 6.77% hydrogen 11.76% nitrogen         16.79% oxygen 6.73% sulfur Experimental value: 57.08% carbon 6.12% hydrogen 12.33% nitrogen                      6.41% sulfur e) Np-toluenesulfonyl- {4- [N- (t-butyloxycarbonyl) )] Aminophenyl} -alanine [N- (chloroacetylaminoethyl)] ami Do   4.77 g (10 mmol) of the amine prepared according to Example 5d in dichloromethane To 10 ml of the solution, 1.24 g of chloroacetyl chloride dissolved in 5 ml of dichloromethane (11 ml) ) Was added dropwise at 0 ° C, followed by tris dissolved in 5 ml of dichloromethane. 2.02 g of ethylamine are slowly added dropwise (caution: generation of strong heat) and stirred overnight. Pull Then add water and extract with EtOAc, wash with water in neutral, dry and evaporate. Perform shrinkage. 2.77 g of white crystals remain. Yield: 50% Calculated value: 54.29% carbon 6.01% hydrogen 10.13% nitrogen         17.38% oxygen 5.80% sulfur Experimental value: 53.76% carbon 5.78% hydrogen 9.66% nitrogen                      5.92% sulfur f) Np-toluenesulfonyl- {4- [N- (t-butyloxycarbonyl) )] Aminophenyl} -alanine [N- (2- (acetylmercapto) acetyl] Aminoethyl)] amide   553 mg (1 mmol) of the derivative prepared according to Example 5e and a catalytic amount of NaI Is dissolved in 5 ml of water-free DMF and contains no water under an atmosphere of nitrogen. 238 mg (2 mmol) of potassium thioacetate dissolved in DMF was added dropwise, and 3 hours 11 Heat at 0 ° C. Allow the heated solution to cool to room temperature and place in 1N HCl (50 ml). inject. Then extract with EtOAc, wash with water in neutral, dry, evaporate And then chromatographed (silica gel, EtOAc / MeOH 9: 1). Yield: 35% Calculated value: 54.71% carbon 6.12% hydrogen 9.45% nitrogen         18.90% oxygen 10.82% sulfur Experimental value: 54.40% carbon 6.45% hydrogen 9.25% nitrogen                      10.04% sulfur g) Np-toluenesulfonyl- {4-aminophenyl} -alanine- [N- (2- (acetylmercapto) acetylaminoethyl)] amide hydrochloride   Np-toluenesulfonyl- {4- [N- (t-butoxycarbonyl) amido Nophenyl} -alanine [N- (2- (acetylmercapto) acetylamino [Tyl)] amide (85 mg) was dissolved in ethyl acetate (2 ml) in 3 M HCl solution and stirred at room temperature for 6 hours. Mix. Removal of the solvent leaves 70 mg of white crystals. Yield: 100% Calculated value: 49.95% carbon 5.53% hydrogen 10.59% nitrogen         15.12% oxygen 12.12% sulfur Experimental: 49.32% carbon 5.76% hydrogen 10.20% nitrogen                      11.77% sulfur h) Np-toluenesulfonyl- {4-isothiocyanatophenyl} -alani -[N- (2- (acetylmercapto) acetylaminoethyl) amide   Np-toluenesulfonyl- {4-aminophenyl} -alanine- [N- ( 2- (acetylmercapto) acetylaminoethyl)] amide hydrochloride (53 mg) Dissolve 20 µl of triethylamine in 4 ml of dichloromethane, block moisture, and A solution of 11.5 mg of thiophosgene dissolved in chloromethane was added dropwise and stirred at room temperature for 4 hours. I do. Removal of the solvent leaves 45 mg of yellow crystals. Yield: 84% Calculated value: 51.67% carbon 4.90% hydrogen 10.48% nitrogen         14.96% oxygen 17.99% sulfur Experimental value: carbon 50.99% hydrogen 5.15% nitrogen 10.21%                      18.56% sulfurExample 6 a) Np-toluenesulfonyl- {4- [N- (t-butyloxycarbonyl) )] Aminophenyl} -alanine- [N- (2- (benzoylmercapto) acetate Tylaminoethyl)] amide   S-benzoyl-2-mercaptoacetic acid 2 mmol (394 mg), NEtThree4 mmol (560 μl) and Np-toluenesulfonyl- {4- [N- (t-butoxycarbo) Nyl) aminophenyl} -alanine- [N- (2-aminoethyl)] amide Limol (953 mg) is mixed with 5 ml of dichloromethane and cooled to 10 ° C. Continue 1-benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) -hexafluoro 2 mmol of phosphonium phosphonium chloride (hereinafter referred to as BOP-Cl) 509 mg), and the mixture was stirred for 4 hours while cooling with water. Then, water was added, and the mixture was added with 4N HCl. To bring the pH to 1 to 1.5. Subsequently, it is extracted with dichloromethane, and the organic extract is extracted. NaHCO togetherThreeWash with water and water, dry, evaporate and concentrate for chromatography I can. Yield: 60% Calculated value: 58.70% carbon 5.85% hydrogen 8.56% nitrogen         17.10% oxygen 9.79% sulfur Experimental value: 58.04% carbon 6.03% hydrogen 8.39% nitrogen                      9.30% sulfur b) Np-toluenesulfonyl- {4-aminophenyl} -alanine- [N- (2- (benzoyl-mercapto) acetylaminoethyl)] amide hydrochloride   654 mg (1 mmol) of the protected amine prepared according to Example 6a) were dissolved A freshly prepared solution of 3M HCl in EtOAc in 5 ml of EtOAc (10 ml, 30 mm Mol) is added dropwise. Stir for 30 minutes at room temperature. Remove the solvent and leave the residue in a vacuum chamber Dry in warm. Yield: 98% Calculated value: 54.86% carbon 5.29% hydrogen 9.48% nitrogen         13.53% oxygen 10.85% sulfur Experimental value: 53.90% carbon 5.52% hydrogen 9.09% nitrogen                      9.97% sulfur c) Np-toluenesulfonyl- {4-isothiocyanatophenyl} -alani N- [N- (2- (benzoylmercapto) -acetylaminoethyl)] amide   296 mg (0.5 mmol) of the title compound prepared according to Example 6b) and triethyl Dissolve 200 μl of L-amine in 4 ml of dichloromethane and dissolve in a small amount of dichloromethane. A solution of 115 mg of thiophosgene was added dropwise while excluding moisture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Removal of the solvent leaves a residue which is collected in chloroform and dissolved in 0.1% citric acid. Wash with liquid, NaHCOThreeWash twice with solution and once with water. Dry and evaporate This leaves 45 mg of yellow crystals. Yield: 85% Calculated value: 56.36% carbon 4.73% hydrogen 9.39% nitrogen         13.14% oxygen 16.12% sulfur Experimental value: 56.31% carbon 4.98% hydrogen 9.08% nitrogen                      17.01% sulfurExample 7 a) N- (3-nitrobenzenesulfonyl) glycine methyl ester   Dissolve 25.11 g (0.2 mmol) of glycine methyl ester in 500 ml of dichloromethane 3-nitrobenzene sulfone dissolved in 100 ml of dichloromethane at 0 ° C 44.32 g of acid chloride are added dropwise. Dissolve in 50 ml of dichloromethane while stirring vigorously at 0 ° C. 40 g of triethylamine thus obtained is added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. Completely reacted Thereafter (DC control), add ice water and extract several times with dichloromethane. Organic extraction Combine the effluents twice with 10% cold HCl, 10% NaHCO3ThreeSolution three times, Na Wash twice with a saturated solution of Cl. The solvent is removed by drying. Yield: 82% Calculated value: 39.42% carbon 3.68% hydrogen 10.22% nitrogen         35.00% oxygen 11.69% sulfur Experimental value: 40.31% carbon 3.37% hydrogen 9.89% nitrogen                      11.04% sulfur b) N- (3-aminobenzenesulfonyl) glycine methyl ester   2.74 g (10 mmol) of the nitro compound prepared according to Example 7a) were dissolved in glacial acetic acid. Use hydrogen at room temperature in the presence of 1.5 g (10%) of palladium on activated carbon in 50 ml of liquid And hydrogenate. After completion of the reaction, the catalyst is filtered and the solvent is removed. Yield: 90% Calculated value: carbon 44.26% hydrogen 4.95% nitrogen 11.47%         26.20% oxygen 13.13% sulfur Experimental value: carbon 44.01% hydrogen 5.11% nitrogen 12.08%                      12.76% sulfur c) N-[(3-aminobenzenesulfonyl)] glycyl- [N '-(2-amido Noethyl)] amide   2.5 g of a dichloromethane solution containing 2.2 g (36 mmol) of ethylenediamine without water 1 g of N- (3-aminobenzenesulfonyl) -glycine methyl ester (3.6 g (Mmol) of 2.5 ml of a water-free dichloromethane solution was slowly added dropwise to the solution. And boil. After completion of the reaction, evaporate in vacuo and concentrate the residue on chromatography. Apply (silica gel, CHTwoClTwo/ MeOH 9: 1). Yield: 76% Calculated value: carbon 44.11% hydrogen 5.92% nitrogen 20.57%         17.63% oxygen 11.78% sulfur Experimental value: 43.09% carbon 6.41% hydrogen 21.82% nitrogen                      10.68% sulfur d) N-[(3-aminobenzenesulfonyl) glycyl- {N "-[(acetyl Mercapto) acetyl (2-aminoethyl) amide   272 mg (1 mmol) of the amine prepared according to Example 7c) in water-free T SATA (manufactured by SIGMA Chemie, 1994; A) 9043) 250 mg (1.08 mmol) of a THF solution is humidified under an argon atmosphere. And slowly add dropwise and stir at 0 ° C for 2 hours, then stir at room temperature for 12 hours I do. The solvent is removed and the residue is chromatographed (silica gel, CHTwo ClTwo/ MeOH 9: 1). Yield: 60% Calculated value: 43.29% carbon 5.19% hydrogen 14.42% nitrogen         Oxygen 20.59% Sulfur 16.51% Experimental value: Carbon 42.45% Hydrogen 5.23% Nitrogen 15.64%                      15.36% sulfur e) N-[(3-isothiocyanatobenzenesulfonyl)] glycyl- {N "- [(Acetylmercapto) acetyl]-(2-amino Ethyl) amide   N-[(3-aminobenzenesulfonyl) glycyl- {N "-[(acetyl (Rucapto) -acetyl]-(2-aminoethyl) amide 200 mg and triethyl Dissolve 20 μl of amine in 4 ml of dichloromethane and dissolve in a small amount of dichloromethane. 65 mg of thiophosgene was added dropwise while excluding moisture, and stirred at room temperature for 4 hours. Remove solvent On removal, a residue remains, which is collected in chloroform and washed with 0.1% citric acid solution. , NaHCOThreeWash twice with solution and once with water. Yellow when dried and evaporated 197 mg of crystals remain. Yield: 89% Calculated value: 41.85% carbon 4.21% hydrogen 13.01% nitrogen         18.58% oxygen 22.35% sulfur Experimental value: 40.44% carbon 3.93% hydrogen 12.57% nitrogen                      23.66% sulfurExample 8 a) N-benzyloxycarbonyl-Ot-butyloxycarbonylmethyl- (Tyrosine methyl ester)   Z prepared according to Example 1a)1-3.29 g of protected tyrosine methyl ester in water 1.12 g of potassium tert-butyrate dissolved in DMF free from. 30 minutes Thereafter, a solution of 1.95 g of bromoacetic acid-t-butyl ester was added dropwise, and the temperature was raised to 110 ° C for 4 hours. Heat and subsequently stir at room temperature for 4 hours. Pour the mixture into water and add CHTwoClTwoExtract with Wash, dry, and evaporate. Column chromatography (silica gel , CHTwoClTwo/ EE 19: 1) leaves 2.5 g of a yellow oil. Yield: 57% Calculated value: carbon 65.00% hydrogen 6.59% nitrogen 3.16%         25.25% oxygen Experimental value: 64.65% carbon 6.82% hydrogen 3.09% nitrogen b) O- (t-butyloxycarbonylmethyl) -tyrosine methyl ester   Z prepared according to Example 8a)1-1.5 g (3.4 mmol) of protected compound in acetic acid At 50 ° C. in the presence of 1.5 g (10%) of palladium on activated carbon in 50 ml of ester And hydrogenate with hydrogen. After completion of the reaction, the catalyst is filtered and the solvent is removed. colorless 1.0 g of oil remains. Yield: 99% Calculated value: 62.12% carbon 7.49% hydrogen 4.53% nitrogen         25.86% oxygen Experimental value: Carbon 61.88% Hydrogen 7.67% Nitrogen 4.47% c) N-toluenesulfonyl-Ot-butyloxycarbonylmethyl-tyrosi Methyl ester   Ot- (butyloxycarbonylmethyl) -tyrosine methyl ester 920 mg CHTwoClTwoAdd CH at 0 ° C to the solutionTwoClTwoToluenesulfonic acid chromate dissolved in Add 570mg of Lido, then slowly add 300mg of triethylamine and stir overnight I do. Pour CH into ice waterTwoClTwoAnd extract the organic phase twice with 10% HCl, 10 times % NaHCOThreeWash twice with a solution and twice with a saturated NaCl solution, dry and evaporate Do. Treatment with ether gives 900 mg of white crystals. Yield: 65% Calculated value: 59.60% carbon 6.31% hydrogen 3.02% nitrogen         24.16% oxygen 6.92% sulfur Experimental value: 59.38% carbon 6.55% hydrogen 3.08% nitrogen                      6.66% sulfur d) N-toluenesulfonyl-Ot-butyloxycarbonylmethyl-N- ( 2-aminoethyl) tyrosinamide   Ethylenediamine 5g CHTwoClTwoN-toluenesulfonyl-O- is added to 50 ml of the solution. 3.0 g of t-butyloxycarbonylmethyl-tyrosine methyl ester (6.5 mmol Le) CHTwoClTwoAnd dripped. Then boil under reflux for 4 hours . After cooling, water is added, the organic phase is separated and CHTwoClTwoExtract several times with. Organic The combined extracts are washed, dried and concentrated by evaporation. Column chromatography Lycagel, MeOH) leaves 1.5 g of a colorless oil. Yield: 47% Calculated value: 58.64% carbon 6.77% hydrogen 8.55% nitrogen         19.53% oxygen 6.52% sulfur Experimental value: 58.39% carbon 6.91% hydrogen 8.38% nitrogen                      6.56% sulfur e) N-toluenesulfonyl-O-carboxymethyl- [N- (2-aminoethyl Le) tyrosine amide   2 ml of trifluoroacetic acid were added at room temperature to the t-butyi prepared according to Example 8d). To a 25 ml dichloromethane solution of 491 mg (1 mmol) of Mix. After the reaction is completed, the trifluoroacetic acid is removed in vacuo, and the residue is Collect, wash with water, dry and evaporate. Yield: 83% Calculated value: 55.16% carbon 5.79% hydrogen 9.65% nitrogen         22.04% oxygen 7.36% sulfur Experimental value: 53.88% carbon 5.64% hydrogen 10.02% nitrogen                      7.44% sulfur f) N-toluenesulfonyl-O-carboxymethyl-tyrosine- [N- (2- Piperonyl mercapto) -acetylaminoethyl)] amide   435 mg of the amine prepared according to Example 8e) are dissolved in water-free THE, Piperonyl mercaptoacetic acid-N-hydroxysulfate dissolved in THF at 0 ° C. 350 mg of cinimide ester was slowly dropped under an atmosphere of argon while excluding moisture. Stir at 0 ° C. for 2 hours, then at room temperature for 12 hours. The solvent is removed and the residue is chromatographed. Chromatography (silica gel, CHTwoClTwo/ MeOH / HOAc 9: 1: 0.1) . Yield: 58% Calculated value: 55.98% carbon 5.17% hydrogen 6.53% nitrogen         22.37% oxygen 9.96% sulfur Experimental value: carbon 55.38% hydrogen 5.04% nitrogen 6.68%                      Sulfur 9.09% g) N-toluenesulfonyl-O-carboxymethyl-tyrosine- {N- [2- (Mercaptoacetyl) -aminoethyl)] amide   Protected S-compound prepared according to Example 8f) in 10 ml of trifluoroacetic acid at room temperature 644 mg (1 mmol) and traces of anisole are added and boiled briefly. Heat with. After the reaction is completed, the trifluoroacetic acid is removed in a vacuum and the residue is dissolved in a suitable solvent. Collect in a medium, wash, dry, evaporate and chromatograph. Yield: 34% Calculated value: 51.85% carbon 5.34% hydrogen 8.25% nitrogen         21.98% oxygen 12.59% sulfur Experimental value: Carbon 51.62% Hydrogen 5.53% Nitrogen 8.65%                      13.61% sulfur h) N-toluenesulfonyl-O-carboxymethyl-tyrosine- {N- [2- (Mercaptoacetyl) aminoethyl)] {Tc-99m-complex of amide   1 mg of the compound prepared according to Example 8 g) is dissolved in 100 μl of EtOH. this Add 50 μl of the solution to 250 μl of 0.1 M phosphate buffer, pH 8.5, and add the citrate solution. 50 μl (50 mg of trisodium citrate in 1 ml of water) and 2.5 μl of tin (II) chloride solution (0 5.0 mg of tin (II) chloride are added to 1 ml of .1N HCl. Continue to 99m-Tc-di Add 100 μl of the generator eluate and let stand for 15 minutes. Determine labeling yield by HPLC Confuse.Example 9 a) Cholesteryl diethylene glycol (DEG-cholesterine)   Cholesteryl toluene sulfonate 54.1 g (100 mmol) and diethylene glycol 106 g of water-free dioxane in 250 ml of dioxane and reflux under a nitrogen atmosphere. (DC control). After complete reaction, add water to CHTwoClTwoso Extract. Column chromatography (silica gel, CHTwoClTwo/ MeOH 9 : 1) leaves a colorless solid. Yield: 81% Calculated value: 78.43% carbon 11.46% hydrogen 10.11% oxygen Experimental value: carbon 76.99% hydrogen 12.32% b) Cholesteryl-2-chloroethyl (ethylene glycol)   4.75 g (10 mmol) of DEG-cholesterin prepared according to Example 9a) Dissolve in 50 ml of water-free carbon tetrachloride solution and powdery triphenyl under nitrogen atmosphere 3.14 g (12 mmol) of phosphine are added and heated under reflux. Cool down Diluted with 50 ml of petroleum ether or hexane and kept at -20 ° C for a while. Precipitation The above method is repeated until no new precipitate is formed by suction filtration. Followed by drying, Evaporate and concentrate. Column chromatography (silica gel, CHTwoClTwo/ MeOH   Applying 9: 1) leaves 3.70 g of oil. Yield: 75% Calculated value: carbon 75.49% hydrogen 10.83% oxygen 6.49% Experimental value: 74.73% carbon 11.74% hydrogen c) N-benzyloxycarbonyl-2-[(4-cholesteryldiethyleneglycol (Cholyl) benzyl] -2-aminoacetic acid methyl ester   N-benzyloxycarbonyl-tyrosine methyl ester 295 mg (1 mmol ) (Produced according to Example 1a) and 183 mg (1 mmol) of potassium carbonate 493 mg (1 mmol) of a cholesterol derivative was added to 10 ml of toluene (according to Example 9b). Is dissolved in 10 ml of toluene and heated under reflux for 6 hours. Fully responsive After cooling to room temperature, evaporation and concentration, chromatography (silica gel, petroleum Ether / ethyl acetate 1: 1). Yield: 29% Calculated value: 73.46% carbon 9.78% hydrogen 1.86% nitrogen         14.89% oxygen Experimental value: 73.28% carbon 10.01% hydrogen 1.70% nitrogen d) 2-[(4-cholesteryldiethyleneglycolyl) benzyl] -2-amino Acetic acid methyl ester hydrochloride   7.52 g (10 mmol) of the Z-protected compound prepared according to Example 9 c) Dissolve in 50 ml of HCl in ethyl acetate and stir at room temperature for 6 hours. When the solvent is removed 6.02 g of white crystals remain. Yield: 93% Calculated value: carbon 71.53% hydrogen 9.66% nitrogen 2.04%         11.62% oxygen Experimental value: carbon 71.82% hydrogen 9.39% nitrogen 2.01% e) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-cholesteryldiethylene glycoli) Benzyl) -2-aminoacetic acid methyl ester   19.53 g (30 mmol) of the amine prepared according to Example 9d) are Toluenesulfonic acid dissolved in 50 ml and dissolved in 30 ml of dichloromethane at 0 ° C 5.72 g of chloride are added. 3.0 g of triethylamine was added dropwise while stirring vigorously at 0 ° C. And stir at room temperature for 1 hour. After complete reaction, add ice water and add dichloromethane. Extract several times. Combine the organic extracts twice with 10% cold HCl, 10% NaHC OThreeWash three times with solution and twice with saturated NaCl solution. Dried to remove solvent Chromatography (silica gel, CHTwoClTwo). Yield: 77% Calculated value: carbon 71.52% hydrogen 8.88% nitrogen 1.74%         13.89% oxygen 3.98% sulfur Experimental value: carbon 70.89% hydrogen 9.02% nitrogen 1.66%                      3.70% sulfur f) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-cholesteryldiethylene glycol) L) benzyl] -2-aminoacetic acid [N- (2-aminoethyl)] amide   1 ml of a water-free dichloromethane solution of 1.2 g (20 mmol) of ethylenediamine 806 mg (1 mmol) of the tosylglycine ester prepared according to Example 9e Of 1 ml of water-free dichloromethane is added dropwise and boiled under reflux. reaction After completion, concentrate in vacuo and chromatograph the residue (silica gel , M OH). Yield: 85% Calculated value: 70.55% carbon 9.06% hydrogen 5.04% nitrogen         11.51% oxygen 3.84% sulfur Experimental: 69.24% carbon 9.31% hydrogen 4.83% nitrogen                      3.71% sulfur g) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-cholesteryldiethylene glycoli) L) benzyl] -2-aminoacetic acid-N- {2-N [(3-carboxy-2-mer Captoacetyl-1-oxopropyl)] aminoethyl diamide   1.83 g (2.2 mmol) of amine prepared according to Example 9f) in pyridine / DM 0.38 g (2.2 mmol) of 2-acetylmercaptosuccinic anhydride was added to 10 ml of F (50:50) solution. And stirred at room temperature for 4 hours. Subsequently, the solvent was removed, and the residue was 0.5N HC l to CHTwoClTwoExtract with Flash chromatography 887 mg of a yellow oil remain. Yield: 40% Calculated value: 65.51% carbon 8.10% hydrogen 4.17% nitrogen         15.87% oxygen 6.36% sulfur Experimental value: 63.66% carbon 7.58% hydrogen 3.99% nitrogen                      7.41% sulfur h) Np-toluenesulfonyl-2 [(4-cholesteryldiethylene glycoli) Benzyl) -2-aminoacetic acid-N- {2-N [(3-carboxy-2-meth Lcaptoacetyl-1-oxopropyl)] aminoethyldiamide Tc-99 m-complex   1 mg of the ligand prepared according to Example 9g is dissolved in 100 μl of ethanol. This 50 μl of a 0.1 M phosphate buffer (pH 8) .5) Add 250 μl, and then add 50 μl of citrate solution (trinatto citrate to 1 ml of water) 50mg) and 2.5μl of tin (II) chloride solution (5.0m of tin (II) chloride in 0.1N HCl) g) is added. Subsequently, 50 μl of Tc-99m-generator eluate was added. And leave for 15 minutes. The labeling yield is determined by HPLC.Example 10 a) 1-tosyl-1,4,7-triazaheptan-3-one   To a 50 ml water-free dichloromethane solution of 30 g (0.5 mol) of ethylenediamine 25.73 g (0.1 mol) of silglycine methyl ester in water-free dichloromethane The solution is dripped slowly. Stir at room temperature for 12 hours, then evaporate in vacuo You. 24 g of yellow oil remains. Yield: 88% Calculated value: 48.69% carbon 6.32% hydrogen 15.49% nitrogen         17.69% oxygen 11.82% sulfur Experimental value: carbon 47.23% hydrogen 6.67% nitrogen 15.34%                      11.54% sulfur b) 7-Nt-butoxycarbonyl-1-tosyl-1,4,7-triazahep Tan-3-one   27 g (100 mmol) of the amino compound prepared according to Example 10a) 74 g (340 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate are added in small portions to 500 ml of the solution. Dissolution The solution is stirred at room temperature for 3 hours, then poured into ice water and extracted three times with acetate. . The combined organic extracts were washed three times with water and once with saturated saline solution and dried (MgSO 4).Four ), Evaporate and concentrate to recrystallize. 27.9 g of white crystals remain. Yield: 75% Calculated value: Carbon 51.74% Hydrogen 6.78% Nitrogen 11.31%         21.54% oxygen 8.63% sulfur Experimental value: 51.41% carbon 6.96% hydrogen 11.12% nitrogen                      8.91% sulfur c) 7-Nt-butyloxycarbonyl-1-n-hexyl-1-tosyl-1 , 4,7-Triazaheptan-3-one   3.71 g (10 mmol) of the sulfonamide prepared according to Example 10b) in DM To 50 ml of the F solution was added 5 g of potassium carbonate at room temperature, followed by 2.54 g of hexyl iodide ( (12 mmol) of DMF solution is added dropwise and heated to 110 ° C. for 3 hours. Completely anti Then cool to room temperature and pour on iceTwoClTwoExtraction, washing several times with water, drying , Filtration and evaporation. The residue is recrystallized from ethyl acetate. Yield: 89% Calculated value: 58.00% carbon 8.19% hydrogen 9.22% nitrogen         17.56% oxygen 7.04% sulfur Experimental value: 57.37% carbon 7.87% hydrogen 9.01% nitrogen                      6.95% sulfur d) 1-n-hexyl-1-tosyl-1,4,7-triazaheptan-3-one   The sulfo prepared according to Example 10c) at 0 ° C. in 10 ml of trifluoroacetic acid. 456 mg (1 mmol) are added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. reaction After completion, pour the mixture on ice to weakly alkaline (NaHCO3).Three), Then extract, evaporate, Then, drying is performed. Yield: 94% Calculated value: 57.44% carbon 8.22% hydrogen 11.82% nitrogen         13.50% oxygen 9.02% sulfur Experimental value: 57.96% carbon 8.01% hydrogen 11.63% nitrogen                      8.75% sulfur e) 10-acetyl-9-carboxymethyl-1-n-hexyl-1-tosyl- 10-thia-1,4,7-triazadecane-3,8-dione   Dissolve 1.91 mg (20 mmol) of acetylmercaptosuccinic anhydride in 20 ml of DMF Then, a solution of 3.55 mg (10 mmol) of the amino compound dissolved in 10 ml of DMF was slowly diluted at room temperature. Drop slowly and stir overnight. Subsequently, the mixture was poured into concentrated hydrochloric acid diluted to a half and CHTwo ClTwoAnd chromatographed (silica gel, EtOAc / Me OH 9: 1 to 1: 1). Yield: 66% Calculated value: 52.16% carbon 6.66% hydrogen 7.93% nitrogen         21.15% oxygen 12.11% sulfur Experimental value: 52.85% carbon 6.87% hydrogen 7.52% nitrogen                      11.66% sulfur f) 10-acetyl-9-carboxymethyl-1-n-hexyl-1-tosyl- Tc-99m complex of 10-thia-1,4,7-triazadecane-3,8-dione body   N, N [hexyl-p-toluenesulfonyl] glycyl-N-[(3-carbo Xy-2-mercaptoacetyl-1-oxopropyl)] aminoethyl diamide 1 mg is dissolved in 100 μl of EtOH. Dilute 50 μl of this solution with 100 μl of EtOH, 100 μl of 0.1 M phosphate buffer at pH 7.5 and 100 μl of Tc-99m-gluconate solution Is added. Labeling yields are greater than 95% (silica gel, 95% EtOH).Example 11 a) N-α-toluenesulfonyl-N-ε-t-butyloxycarbonyl lysine Methyl ester   2.60 g of N-ε-t-butyloxycarbonyllysine methyl ester (10 mmol A) in 50 ml of water-free pyridine solution at 0 ° C in small portions. 1.91 g of acid chloride are added and left at 4 ° C. for 24 hours. Then pour into ice water and sink And recrystallize. Yield: 78% Calculated value: 55.05% carbon 7.30% hydrogen 6.76% nitrogen         23.16% oxygen 7.74% sulfur Experimental value: 54.67% carbon 7.42% hydrogen 6.64% nitrogen                      7.54% sulfur b) N-α-toluenesulfonyl-N-ε-t-butyloxycarbonyl lysine -[N- (2-aminoethyl)] amide   Water-free dichloromethane solution of ethylenediamine 600mg (10mmol) 1m 415 mg (1 mmol) of the tosyl lysine ester prepared according to Example 11a) Slowly add 1 ml of water-free dichloromethane solution and boil under reflux . After completion of the reaction, the residue is recrystallized by evaporating in vacuo. Yield: 59% Calculated value: 54.28% carbon 7.74% hydrogen 12.66% nitrogen         18.08% oxygen 7.25% sulfur Experimental value: 54.54% carbon 7.57% hydrogen 12.18% nitrogen                      7.06% sulfur c) N-α-toluenesulfonyl-N-ε-t-butyloxycarbonyllysine -[N- (2- (piperonylmercapto) -acetylaminoethyl)] amide   443 mg (1 mmol) of the amine prepared according to Example 11b) free of water Pipero dissolved in THF at 0 ° C in THF solution Nilmercaptoacetic acid-N-hydroxysuccinimide ester 350 mg (1.08 mm Mol) was slowly added dropwise under an argon atmosphere while excluding moisture, and the mixture was pulled at 0 ° C for 2 hours. Subsequently, the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The solvent is removed and the residue is chromatographed. (Silica gel, CHTwoClTwo/ MeOH 9: 1). Yield: 54% Calculated value: 55.37% carbon 6.51% hydrogen 8.61% nitrogen         19.67% oxygen 9.85% sulfur Experimental value: 55.22% carbon 6.85% hydrogen 8.41% nitrogen                      9.66% sulfur d) N-α-toluenesulfonyl-lysine- [N- (2-piperonylmercapto ) Acetylaminoethyl)] amide   N-α-toluenesulfonyl-N-ε-t-butyloxycarbonyllysine- [N- (2- (piperonylmercapto) -acetylaminoethyl)] amide 651m g is dissolved in 5 ml of 3M HCl in ethyl acetate and stirred for 6 hours at room temperature. Remove solvent On leaving, 530 mg of white crystals remain. Yield: 96% Calculated value: 54.63% carbon 6.05% hydrogen 10.19% nitrogen         17.46% oxygen 11.67% sulfur Experimental value: 54.40% carbon 6.47% hydrogen 10.01% nitrogen                      11.84% sulfurExample 12 a) N-α-toluenesulfonyl-N-ε-t-butyloxycarbonyl lysine -[N- (2- (benzoylmercapto) -acetylaminoethyl)] amide   443 mg (1 mmol) of the amine prepared according to Example 11b) Benzoyl mercapto vinegar in water-free tetrahydrofuran solution at 0 ° C 316 mg (1.08 mmol) of acid-N-hydroxysuccinimide ester was treated with tetrahydric acid. Dissolve in lofran, add moisture slowly under an argon atmosphere, shut off moisture, and add Stir for hours at 0 ° C. and subsequently for 12 hours at room temperature. Remove solvent and chromatographic residue Apply to chromatography (silica gel, CHTwoClTwo/ MeOH 9: 1). Yield: 65% Calculated: 56.11% carbon 6.50% hydrogen 9.03% nitrogen         18.04% oxygen 10.33% sulfur Experimental value: carbon 55.98% hydrogen 6.86% nitrogen 8.88%                      Sulfur 10.05% b) N-α-toluenesulfonyl-lysine- [N- (2- (benzoylmercap G) acetylaminoethyl)] amide   Dissolve 621 mg of the title compound from Example 12a) in 5 ml of 3M HCl in ethyl acetate. Stir for 6 hours at room temperature. Removal of the solvent leaves 500 mg of white crystals. Yield: 90% Calculated value: 51.74% carbon 5.97% hydrogen 10.06% nitrogen         14.36% oxygen 11.51% sulfur Experimental value: 51.40% carbon 6.14% hydrogen 10.10% nitrogen                      11.48% sulfur c) N-α-toluenesulfonyl-lysine- [N- (2- (benzoylmercap G) Acetylaminoethyl)] amide Tc-99m-complex   10 mg of the amide prepared according to Example 12b) are added to 500 μl of a 1N NaOH solution Leave for 15 minutes. Add 50 μl of this solution to 250 μl of 0.1 M phosphate buffer pH 8.5 , 50 μl of citrate solution ( Trisodium citrate (50 mg) in water (1.0 ml) and tin (II) chloride solution (2.5 μl, 0.1N) 5.0 mg of tin (II) chloride are added to 1.0 ml of HCl. Then Tc-99m-J Add 50 μl of Nerator eluate and let stand for 15 minutes. Labeling yield is determined by HPLC. (> 95%).Example 13 a) N- [3- (Nt-butyloxycarbonyl) aminobenzenesulfonyl ] -Glycine methyl ester   2.12 g (10 mmol) of the amino compound prepared according to Example 7b) 3 g (30 mmol) of tylamine are dissolved in 50 ml of dioxane to give di-tert-butyl dicarbonate. 7.4 g (34 mmol) are added in small portions. (Gas generation!). 30 minutes at room temperature Stir and subsequently pour into ice water and extract three times with acetate. Combine organic extracts And then washed three times with water and once with a saturated saline solution, and dried (MgSO 4).Four) 、 Evaporation concentration To recrystallize. Yield: 85% Calculated value: 48.83% carbon 5.85% hydrogen 8.13% nitrogen         Oxygen 27.88% Sulfur 9.31% Experimental value: 47.44% carbon 5.93% hydrogen 8.57% nitrogen                      9.66% sulfur b) N- [3- (Nt-butyloxycarbonyl) aminobenzenesulfonyl ] -Glycyl- [N '-(2-aminoethyl)] amide   Boil 100 ml of water-free toluene solution of 42 g (700 mmol) of ethylenediamine 12.11 g (35 mmol) of the glycine ester prepared according to Example 13a) by boiling 250 ml of water-free toluene / dioxane solution or optionally dioxane Only 250 ml of solution And boil under reflux. After the reaction is completed, evaporate and concentrate in vacuo. Collect with chloroform and wash with water. 78% yield Calculated value: carbon 44.06% hydrogen 6.16% nitrogen 13.70%         19.56% oxygen 7.84% sulfur Experimental value: carbon 45.44% hydrogen 6.63% nitrogen 14.57%                      7.66% sulfur c) N- [3- (Nt-butyloxycarbonyl) aminobenzenesulfonyl ] -Glycyl- {N "-[(S-benzoylmercapto) acetyl]-(2-a Minoethyl)｝ amide   S-benzoyl-2-mercaptoacetic acid 5 mmol (0.98 g), NEtThree10 mmol (1.4 ml) and 5 mmol (1.86 g) of the amine prepared according to Example 13b) Mix with 50 ml of dichloromethane and cool to 10 ° C. Then BOP-Cl 5.5mm A mole (1.375 g) is added and stirred while cooling with water. (Clear solution after 10-20 minutes become). Subsequently, the mixture was stirred for 1 hour, water was added, and the pH was adjusted to 1 to 1 with 4 n HCl. Make 5 Yield: 62% Calculated value: 52.16% carbon 5.84% hydrogen 10.14% nitrogen         Oxygen 20.27% Sulfur 11.60% Experimental value: 53.44% carbon 6.63% hydrogen 10.57% nitrogen                      11.66% sulfur d) N- [3-aminobenzenesulfonyl] -glycyl- {N "-[(S-ben Zoylmercapto) acetyl]-(2-aminoethyl)｝ amide   552 mg (1 mmol) of the protected amine prepared according to Example 13c) AcO solution 5 ml freshly prepared 3M HCl EtO An Ac solution (10 ml, 30 mmol) is added. Stir for 30 minutes at room temperature. Remove solvent The residue is dried at room temperature in a vacuum. Yield: 93% Calculated value: carbon 46.86% hydrogen 4.76% nitrogen 11.51%         16.43% oxygen 13.17% sulfur Experimental value: Carbon 45.44% Hydrogen 5.33% Nitrogen 10.57%                      13.66% sulfur e) N- [3-isothiocyanatobenzenesulfonyl] -glycyl- {N "-[ (S-benzoylmercapto) acetyl]-(2-aminoethyl) エ チ ル amide   N- [3-Aminosulfonyl] glycyl- ｛prepared according to Example 13d) N '-[(acetylmercapto) acetyl] (2-aminoethyl) amide 200 m g of solution and 20 ml of triethylamine in 4 ml of dichloromethane. A solution of 65 mg of thiophosgene dissolved in dichloromethane was added dropwise while keeping the moisture out, and the room was kept for 4 hours. Stir at warm. After the solvent was removed, a residue remained. Wash with 1% citric acid solution, wash twice with sodium chloride solution and once with water, dry , Evaporated and chromatographed. Yield: 66% Calculated value: carbon 48.77% hydrogen 4.09% nitrogen 11.37%         16.24% oxygen 19.53% sulfur Experimental value: carbon 48.44% hydrogen 4.63% nitrogen 11.75%                      20.06% sulfurExample 14 a) N-toluenesulfonyl-O-methoxycarbonylmethyl- [N- (2-A Minoethyl) tyrosinamide]   4.35 g (10 mmol) of the amine prepared according to Example 8e) in water-free meta Stir overnight by passing HCl gas into 100 ml of the knol solution until saturation. Remove solvent This leaves a crystalline residue. Yield: 92% Calculated value: 51.90% carbon 5.81% hydrogen 8.65% nitrogen         19.75% oxygen 6.60% sulfur Experimental value: 51.59% carbon 5.93% hydrogen 8.47% nitrogen                      6.49% sulfur b) N-toluenesulfonyl-O-methoxycarbonylmethyltyrosine- [N- (2-Tritylmercapto) -acetylaminoethyl)] amide   4.35 g (10 mmol) of the amine prepared according to Example 14a) and triethyl In a solution of 2.02 g of amine in tetrahydrofuran / water, add tetrahydrofuran -Tritylmercaptoacetic acid-N-hydroxysuccinimide ester dissolved in water 4.66 mg (10.8 mmol) was slowly added dropwise at 0 ° C under an argon atmosphere. Stir at 0 ° C. for 2 hours and at room temperature for 12 hours. Remove the solvent and clean the residue. Apply to chromatography (silica gel, CHTwoClTwo). Yield: 68% Calculated value: 65.86% carbon 5.66% hydrogen 5.49% nitrogen         14.62% oxygen 8.37% sulfur Experimental value: 65.66% carbon 5.71% hydrogen 5.36% nitrogen                      Sulfur 8.21% c) N-toluenesulfonyl-O-carboxymethyltyrosine- [N- (2-t Lityl mercapto) acetylaminoethyl)] amide   766 mg (1 mm) of the methyl ester prepared according to Example 14b) Was dissolved in 2.5 ml of methanol, and added to a methanolic KOH solution at room temperature. Stir. After the completion of the reaction, the solvent was removed, and the potassium salt was collected with water and made weakly acidic. Extract with chloroform. The organic extract is washed with water, dried and concentrated by evaporation. Yield: 63% Calculated value: 65.49% carbon 5.50% hydrogen 5.59% nitrogen         14.90% oxygen 8.53% sulfur Experimental value: 65.26% carbon 5.72% hydrogen 5.43% nitrogen                      8.43% sulfur d) N-toluenesulfonyl-[(HOOC-Trp-Ile-Ile Asp-Leu-His Gly-NH ) -Carbonylmethyltyrosine- [N- (2-tritylmercapto) acetyla Minoethyl)] amide   1 mmol (980 mg) of the acid prepared according to Example 14c) and N-hydroxy 115 mg (1 mmol) of succinimide in 2 ml of water-free dimethylformamide Dicyclohexylcarbodiimide dissolved in 2 ml of dimethylformamide 206 mg (1 mmol) are added dropwise at 0 ° C. within 5 minutes. Next 30 more And stirred at 0 ° C. for 1 min, followed by 1 mmol of peptide (853 mg) HTwoN-Gly-His-Leu -Asp-Ile-Ile-Trp (manufactured by a method similar to: Barany und Merrifield, The P eptides: Analysis, Biology, Academic Press New York, 1980; Steward und Y oung, Solid Phase Peptides Syntheses, 2nd ed .; Pierce Chemical W., Rockf ord, II, 1984) and 10 ml of water-free dimethylformamide. Add 304 mg (3 mmol) of ethylamine within 30 minutes under argon atmosphere I do. Stir for another 12 hours at room temperature, add 200 μl of glacial acetic acid and stir for 30 minutes The product N, N'-dicyclohexylurea is filtered and the residue is evaporated down. Jie Stir well with chill ether This leaves a white residue which is recrystallized from dimethylformamide / ether. Yield: 35% Calculated value: 62.07% carbon 6.29% hydrogen 4.04% nitrogen         16.13% oxygen 4.04% sulfur Experimental value: Carbon 61.77% Hydrogen 6.52% Nitrogen 4.32%                      4.34% sulfur e) N-toluenesulfonyl-[(HOOC-Trp-Ile-Ile Asp-Leu-His Gly-NH ) Carbonyl] -Methyltyrosine- [N- (mercapto) acetylaminoethyl )] Amide   Prepared according to Example 14d) in 10 ml of trifluoroacetic acid under an argon atmosphere at room temperature. 530 mg (0.3 mmol) of the prepared protected S-compound and traces of anisole were added. Heat to a boil in a short time. Subsequent removal of trifluoroacetic acid in vacuo The residue is collected in tetrahydrofuran, concentrated by evaporation and subjected to chromatography. I can. Yield: 59% Calculated value: 56.67% carbon 6.32% hydrogen 13.42% nitrogen         18.87% oxygen 4.73% sulfur Experimental value: 56.14% carbon 6.48% hydrogen 12.98% nitrogen                      4.81% sulfur f) N-toluenesulfonyl-[(HOOC-Trp-Ile-Ile Asp-Leu-His Gly-NH ) Carbonylmethyl tyrosine- [N- (mercaptoacetyl) aminoethyl)] Amide Tc-99m-complex   Dissolve 1 mg of the above compound (Example 14e) in 100 μl of EtOH / water (1: 1) You. 50 µl of this solution was added to 100 µl of 0.1 M phosphate buffer at pH 9.5 and Tc-99m- Mix with 100 μl of gluconate solution. Labeling yield exceeds 95% (HPLC, LiChr ospher RP 18, HTwoO / MeCN + 0.1% TFA).Example 15 a) N-toluenesulfonyl-Ot-butyloxycarbonylmethyl tyrosine -[N- (2- (benzoylmercapto) -acetylaminoethyl)] amide   S-benzoyl-2-mercaptoacetic acid 2 mmol (394 mg), NEtThree4 mmol (560 μl) and 2 mmol (982 mg) of the compound obtained according to Example 8d) Mix with 5 ml of dichloromethane and cool to 10 ° C. Subsequently, 12 mmol of BOP-C (509 mg), stirred for 12 hours while cooling with water, added water, and added 4N HCl. To a pH of 1-1.5. Subsequently, extract with dichloromethane and combine the organic extracts. NaHCOThreeWash with water and water, dry, evaporate and chromatograph You. Yield: 76% Calculated value: 59.18% carbon 5.87% hydrogen 6.27% nitrogen         19.11% oxygen 9.58% sulfur Experimental value: carbon 60.88% hydrogen 5.89% nitrogen 5.63%                      8.74% sulfur b) N-toluenesulfonyl-O-carboxymethyltyrosine- [N- (2- ( Benzoylmercapto) acetylaminoethyl)] amide   Protected form prepared according to Example 15a) in 10 ml of trifluoroacetic acid at room temperature Add 644 mg (1 mmol) of S-compound and stir at room temperature. After the reaction, The fluoroacetic acid was removed in vacuo, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with water, dried, Evaporate and chromatograph. Yield: 77% Calculated value: carbon 56.76% hydrogen 5.09% nitrogen 6.85%         20.86% oxygen 10.45% sulfur Experimental value: 57.14% carbon 5.68% hydrogen 7.23% nitrogen                      11.31% sulfur c) N-toluenesulfonyl-[(HOOC-Trp-Ile-Ile Asp-Leu- (D-Trp) -NH ) Carbonylmethyltyrosine- [N- (2-benzoylmercapto) acetyla Minoethyl)] amide   1 mmol (614 mg) of the acid prepared according to Example 15b) and N-hydroxy 115 mg (1 mmol) of succinimide in 2 ml of water-free tetrahydrofuran Dicyclohexylcar dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C 206 mg (1 mmol) of bodiimide are added dropwise within 5 minutes. Next for another 30 minutes, Stir at 0 ° C., followed by 1 mmol of peptide (845 mg) HTwoN- (D-Trp) -Leu-Asp -Ile-Ile-Trp (manufactured by a method similar to: Barany und Merrifield, The Pepti des: Analysis, Biology, Academic Press, New York, 1980; Steward und Youn g, Solid Phase Peptides Syntheses, 2nd ed .; Pierce Chemical W., Rockford , II, 1984) and triethyl dissolved in 10 ml of water-free dimethylformamide. 304 mg (3 mmol) of the amine are added within 30 minutes under an argon atmosphere. Stir at room temperature for another 12 hours, add 200 μl of glacial acetic acid and stir again for 30 minutes to produce The product N, N'-dicyclohexylurea is filtered and the residue is boiled. Extract twice with furan. Combine the filtrates, evaporate and dry, then chromatograph Chromatography (silica gel, CHTwoClTwo). Yield: 40% Calculated value: carbon 60.86% hydrogen 6.23% nitrogen 10.69%         17.77% oxygen 4.45% sulfur Experimental value: carbon 60.77% hydrogen 6.42% nitrogen 10.32%                      4.65% sulfur d) N-toluenesulfonyl-[(HOOC-Trp-Ile-Ile Asp-Leu- (D-Trp) -NH ) Carbonylmethyl tyrosine- [N- (2-mercaptoacetyl) aminoethyl )] Tc-99m-complexes of amides   2 mg of the compound prepared according to Example 15c) are dissolved in 100 μl of EtOH and 1N   Add 100 μl of NaOH solution. Fifteen minutes later, 50 µl of this solution was added to a 0.1 M solution of pH 8.5. Add 250 μl of citrate buffer and 50 μl of citrate solution (1.0 ml of water to 1.0 ml of water). 50 mg) and 2.5 μl of tin (II) chloride solution (1.0 ml of 0.1N HCl in tin (II) chloride) 5.0 mg). Subsequently, add 50 μl of Tc-99m-generator eluate And leave for another 15 minutes. Labeling yield is determined by HPLC (> 95%) .Example 16 a) N-tosyl-tyrosine methyl ester-4-benzyl ether   Tyrosine methyl ester-4-benzyl ether hydrochloride 50 g (155.37 mmol ) At 0 ° C in 300 ml of a pyridine solution of p-toluenesulfonic acid chloride 100 ml of gin solution is added dropwise and stirred at 0 ° C. for 3 hours. Evaporate in vacuo and dry Dissolve the residue in 500 ml of methylene chloride. The organic phase is shaken twice with 300 ml of 5N hydrochloric acid. You. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The rest Recrystallize from a small amount of methanol. 68.29 g of a colorless crystalline powder are obtained. Yield: 93% Calculated value: 65.58% carbon 5.73% hydrogen 3.19% nitrogen         7.29% sulfur Experimental value: 65.30% carbon 5.81% hydrogen 3.02% nitrogen         7.18% sulfur b) 2- (4-benzyloxybenzyl) -1-tosyl-1,4,7-triaza Heptane-3-one   45 g (102.38 mmol) of the title compound of Example 16a) were obtained Add 1 l of aminoethane and continue to stir at 80 ° C. for 3 hours. Evaporate the residue And shrink the residue thoroughly in 200 ml of water. The precipitate is filtered off with suction and washed with plenty of water. You. It is then dried at 60 ° C. in a vacuum overnight. 46.91 g of creamy amorphous powder is obtained It is. Yield: 98% Calculated value: 64.22% carbon 6.25% hydrogen 8.95% nitrogen         6.86% sulfur Experimental value: 64.05% carbon 6.17% hydrogen 9.05% nitrogen         6.78% sulfur c) 9-chloro-2- (4-benzyloxybenzyl) -1-tosyl-1,4, 7-triaza-nonane-3,8-dione   Dissolve 10 g (21.39 mmol) of the title compound of Example 16b) in 100 ml of chloroform. Thus 2.38 g (23.53 mmol) of triethylamine are added. At 0 ° C 20 ml of a chloroform solution containing 2.66 g (23.53 mmol) of roacetyl chloride was added for 30 minutes or more. Drop into. Stir at 0 ° C. for 30 minutes. Add 200 ml of 1N hydrochloric acid and shake vigorously You. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and concentrated in a vacuum. The residue is recrystallized from a small amount of methanol. 10.36 g of a cream crystalline solid are obtained Can be Yield: 89% Calculated value: 59.61% carbon 5.56% hydrogen 7.72% nitrogen         5.89% sulfur 6.52% chlorine Experimental value: 59.50% carbon 5.69% hydrogen 7.55% nitrogen         5.71% sulfur 6.38% chlorine d) 10-benzoyl-2- (4-benzyloxybenzyl) -1-tosyl-1 0-thia-1,4,7-triazadecane-3,8-dione   9 g (16.54 mmol) of the title compound of Example 16c) was dissolved in 100 ml of chloroform. Thus 1.67 g (16.54 mmol) of triethylamine are added. Followed by cheap thio 2.29 g (16.54 mmol) of benzoic acid are added and boiled under reflux for 10 minutes. room temperature Shake well once with 2N hydrochloric acid and once with 5% sodium carbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Small amount of residue Recrystallize from methanol. 9.61 g of a colorless crystalline powder are obtained. Yield: 90% Calculated value: 63.24% carbon 5.46% hydrogen 6.51% nitrogen         9.93% sulfur Experimental value: 63.15% carbon 5.57% hydrogen 6.40% nitrogen         9.81% sulfurExample 17 a) 10-acetyl-2- (4-benzyloxybenzyl) -1-tosyl-1, 4,7-triazadecane-3,8-dione   9 g (16.54 mmol) of the title compound of Example 16c) was dissolved in 100 ml of chloroform. Thus 1.67 g (16.54 mmol) of triethylamine are added. Followed by thio vinegar 1.28 g (16.54 mmol) of acid are added and boiled under reflux for 10 minutes. To room temperature Cool and shake thoroughly with 2N hydrochloric acid, followed by 5% sodium carbonate solution. Organic The product phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Remove the residue with a small amount of Recrystallize from tons. 8.20 g of creamy crystals are obtained You. Yield: 85% Calculated value: 59.67% carbon 5.70% hydrogen 7.20% nitrogen         10.98% sulfur Experimental value: 59.51% carbon 5.81% hydrogen 7.05% nitrogen         10.80% sulfurExample 18 a) 10-Trifluoroacetyl-2- (4-benzyloxybenzyl) -1- Tosyl-10-thia-1,4,7-triazadecane-3,8-dione   9 g (16.54 mmol) of the title compound of Example 16c) was dissolved in 100 ml of chloroform. Then add 1.67 g (16.54 mmol) of trifluoromethylthioacetic acid for 10 minutes Boil under reflux. Cool to room temperature and add 2N hydrochloric acid, followed by 1% sodium carbonate Shake well with the solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and Evaporate and concentrate. The residue is recrystallized from a small amount of acetone / ether. Colorless crystals 8. 75 g are obtained. Yield: 83% Calculated value: 54.62% carbon 4.74% hydrogen 6.59% nitrogen         Sulfur 10.05% Fluorine 8.94% Experimental value: Carbon 54.47% Hydrogen 4.61% Nitrogen 6.50%         9.90% sulfur 8.81% fluorineExample 19 a) N-mesyl-tyrosine methyl ester-4-benzyl ether   Tyrosine methyl ester-4-benzyl ether hydrochloride 50 g (155.37 mmol ) Was dissolved in 300 ml of pyridine and 19.58 g (171 mm) of methanesulfonic acid chloride was added at 0 ° C. Mole) at 0 ° C. for 3 hours Stir. Evaporate and concentrate under vacuum to dryness, and dissolve the residue in 500 ml of methylene chloride . The organic phase is shaken well twice with 300 ml of 5N hydrochloric acid. Magnesium sulfate organic phase Dried on a vacuum and evaporated in vacuo. Recrystallize the residue from a small amount of methanol You. 53.64 g of a colorless crystalline powder are obtained. Yield: 95% Calculated value: 59.49% carbon 5.82% hydrogen 3.85% nitrogen         8.82% sulfur Experimental value: 59.30% carbon 5.95% hydrogen 3.71% nitrogen         8.70% sulfur b) 2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1,4,7-triaza Heptane-3-one   37.2 g (102.38 mmol) of the title compound of Example 19a) were treated with 1,2 dia in 1 h. Add to 1 liter of minoethane and subsequently stir at 80 ° C. for 3 hours. Evaporate residue Concentrate to dryness and stir the residue thoroughly in 200 ml of water. The precipitate is filtered off with suction. Wash with water. Then dry overnight at 60 ° C. in vacuum. Creamy amorphous powder 37.6 8 g are obtained. Yield: 97% Calculated: 56.97% carbon 6.64% hydrogen 11.07% nitrogen         8.45% sulfur Experimental value: 56.81% carbon 6.72% hydrogen 10.93% nitrogen         8.32% sulfur c) 9-chloro-2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1,4, 7-triaza-nonane-3,8-dione   Dissolve 10 g (26.35 mmol) of the title compound of Example 19b) in 100 ml of chloroform. 2.93 g of triethylamine (28.99 mmol ) Is added. At 0 ° C., 3.27 g (28.99 mmol) of chloroacetyl chloride 20 ml of a chloroform solution are added dropwise in 30 minutes. Stir at 0 ° C. for 30 minutes. 1N hydrochloric acid Add 200 ml and shake vigorously. Separate the organic phase and dry over magnesium sulfate And evaporate in vacuo. The residue is recrystallized from a small amount of methanol. cream 10.93 g of a colored crystalline solid are obtained. Yield: 91% Calculated value: 52.68% carbon 5.75% hydrogen 9.22% nitrogen         Sulfur 7.03% Chlorine 7.78% Experimental value: 52.51% carbon 5.82% hydrogen 9.13% nitrogen         6.90% sulfur 7.68% chlorine d) 10-benzoyl-2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1 0-thia-1,4,7-triaza-decane-3,8-dione   7.54 g (16.54 mmol) of the title compound of Example 16c) in 100 ml of chloroform Dissolve and add 1.67 g (16.54 mmol) of triethylamine. Followed by thio Add 2.29 g (16.54 mmol) of benzoic acid and boil under reflux for 10 minutes. room temperature Shake well once with 2N hydrochloric acid and once with 5% sodium carbonate solution I do. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The rest Recrystallize from a small amount of methanol. 8.11 g of a colorless crystalline powder are obtained. Yield: 88% Calculated value: 58.15% carbon 5.60% hydrogen 7.53% nitrogen         11.50% sulfur Experimental value: 58.03% carbon 5.71% hydrogen 7.61% nitrogen         11.38% sulfurExample 20 a) 9-chloro-2- (4-hydroxybenzyl) -1-tosyl-1,4,7- Triazanonane-3,8-dione   Dissolve 20 g (36.76 mmol) of the title compound of Example 16c) in 200 ml of methylene chloride. Then add 2 ml of glacial acetic acid. Next, 3 g of palladium catalyst (10% Pd / C) In addition, hydrogenation is performed overnight. The catalyst is filtered, evaporated down in vacuo and dried. Nothing 16.52 g of a fixed solid are obtained. Yield: 99% Calculated value: 52.92% carbon 5.33% hydrogen 9.26% nitrogen         7.06% sulfur 7.81% chlorine Experimental value: 52.81% carbon 5.26% hydrogen 9.11% nitrogen         6.93% sulfur 7.72% chlorine b) 9-chloro-2- (4-palmitoyloxybenzyl) -1-tosyl-1, 4,7-triazanonane-3,8-dione   Dissolve 10 g (22.03 mmol) of the title compound of Example 20a) in 100 ml of chloroform. Thus 2.45 g (23.53 mmol) of triethylamine are added. Pal at 0 ° C 6.66 g (24.23 mmol) of mitic acid chloride was added dropwise in 10 minutes and stirred at the same temperature for 2 hours. Mix. Add 200 ml of 2N hydrochloric acid and shake well to separate the organic phase over magnesium sulfate. And evaporate and concentrate. The residue is chromatographed on silica gel (development Liquid: methylene chloride / acetone = 20: 1). 11.90 g of a waxy solid are obtained You. Yield: 78% Calculated value: 62.45% carbon 7.86% hydrogen 6.07% nitrogen         4.63% sulfur 5.12% chlorine Experimental value: 62.28% carbon 7.70% hydrogen 5.89% nitrogen         4.54% sulfur 4.98% chlorine c) 9-benzoyl-2- (4-palmitoyloxybenzyl) -1-tosyl- 10-thia-1,4,7-triazadecane-3,8-dione   Dissolve 8 g (11.55 mmol) of the title compound of Example 20b) in 100 ml of chloroform. Thus 1.17 g (11.55 mmol) of triethylamine are added. Followed by cheap thio Add 1.60 g (11.55 mmol) of benzoic acid and boil under reflux for 10 minutes. To room temperature And shake well once with 2N hydrochloric acid and once with 5% sodium carbonate solution You. After drying over magnesium sulphate, the organic phase is evaporated down i. Chromatography on silica gel (developing solution: methylene chloride / hexane / Acetone: 20: 10: 1). 8.53 g of colorless foliate pieces (from ether) are obtained . Yield: 93% Calculated value: 65.04% carbon 7.49% hydrogen 5.29% nitrogen         8.07% sulfur Experimental value: 64.90% carbon 7.55% hydrogen 5.17% nitrogen         7.91% sulfurExample 21 a) 3-Cholesterin succinic acid half ester and 9-chloro-2- (4-hydroxy Benzyl) -1-tosyl-1,4,7-triazanonane-3,8-dione Phenol ester   10 g (22.03 mmol) of the title compound of Example 20a) and cholesterine succinic acid Dissolve 10.72 g (22.03 mmol) of the half ester in 49 ml of dimethylformamide to give 0 Cool to ° C. Next, 4-methylaminopyridine 300 mg and dicyclohexylcal 5.45 g (26.44 mmol) of bonyl are added and stirred at 0 ° C. for 3 hours. Overnight at room temperature And stir. 50 ml of ether was added, and the precipitated urea was filtered off. Dilute with 250 ml of water and shake well 5 times with 250 ml of water. Magnesium sulfate organic phase Dry on a system and evaporate in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel. Apply (developing solution: methylene chloride / hexane / acetic acid ester = 10: 5: 1). Wa 17.60 g of a box-like solid is obtained. Yield: 78% Calculated value: 66.39% carbon 7.87% hydrogen 4.55% nitrogen         3.48% sulfur 3.84% chlorine Experimental value: 66.28% carbon 7.95% hydrogen 4.47% nitrogen         3.31% sulfur 3.70% chlorine b) Cholesterin succinic acid half ester and 10-benzoyl-2- (4-hydroxy Cibenzyl) -1-tosyl-10-thia-1,4,7-triazadecane-3,8 -Phenolic esters composed of diones   Dissolve 6 g (6.50 mmol) of the title compound of Example 21a) in 50 ml of chloroform. Then 0.66 g (6.50 mmol) of triethylamine are added. Followed by thio repose 0.9 g (6.50 mmol) of perfumed acid are added and boiled under reflux for 10 minutes. Cool to room temperature And shake well once with 2N hydrochloric acid and once with 5% sodium carbonate solution. Yes Separate the organic phase and dry over magnesium sulfate. Remaining after evaporation in a vacuum The fraction is recrystallized from methyl-t-butyl ether. 6.06g of waxy leaves can get. Yield: 91% Calculated value: carbon 68.01% hydrogen 7.58% nitrogen 4.10%         6.26% sulfur Experimental value: Carbon 67.85% Hydrogen 7.43% Nitrogen 3.98%         6.17% sulfurExample 22 a) 7-N- (t-butoxycarbonyl) -2- (4-benzyloxybenzyl) ) -1-Tosyl-1,4,7-triazaheptan-3-one   Dissolve 20 g (42.77 mmol) of the title compound of Example 16b) in 200 ml of chloroform. Then 4.76 g (47.05 mmol) of triethylamine are added. 2 charcoal at 0 ° C Dissolve 10.27 g (47.05 mmol) of di-t-butyl acid in 50 ml of chloroform and add dropwise And stir at 0 ° C. for 30 minutes. The mixture is subsequently stirred at room temperature for 5 hours. 5% sodium carbonate The organic phase is dried over magnesium sulfate by shaking well three times with a And evaporate. The residue is recrystallized from a small amount of methanol. 22.34 g of colorless crystals can get. Yield: 92% Calculated value: 63.47% carbon 6.55% hydrogen 7.40% nitrogen         5.65% sulfur Experimental: 63.31% carbon 6.42% hydrogen 7.45% nitrogen         5.49% sulfur b) 7-Nt-butoxycarbonyl-2- (4-hydroxybenzyl) -1- Tosyl-1,4,7-triazaheptan-3-one   Dissolve 21 g (36.99 mmol) of the title compound of Example 22a) in 300 ml of methylene chloride. Thus, 4 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Perform hydrogenation overnight. Touch The medium is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. 16.39 g of a glassy foam are obtained But solidifies in a short time. Yield: 99% Calculated value: 57.84% carbon 6.54% hydrogen 8.80% nitrogen         6.71% sulfur Experimental value: Carbon 57.70% Hydrogen 6.61% Nitrogen 8.69%         6.54% sulfur c) 7-Nt-butoxycarbonyl-2- [4- (benzyloxycarbonyl Methyloxy) -benzyl] -1-tosyl-1,4,7-triazaheptane-3 -ON   15 g (33.51 mmol) of the title compound of Example 22b), benzyl bromoacetate 7.68 g (33.51 mmol) of terium and 13.8 g (100 mmol) of potassium carbonate were mixed with acetonitrile. Dissolve in 300 ml of tril and heat under reflux for 24 hours. Filter the salt and filtrate Is evaporated to dryness. Dissolve the residue in 200 ml of methylene chloride and use 100 ml of water twice Shake. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (developing solution: methylene chloride / hex. Sun / acetone: 20/10/1). 10.69 g of a colorless oil are obtained. Yield: 51% Calculated value: 61.42% carbon 6.28% hydrogen 6.72% nitrogen         Sulfur 5.12% Experimental value: 61.27% carbon 6.09% hydrogen 6.68% nitrogen         Sulfur 5.03% d) 1-tosyl-2- (4- (benzyloxycarbonylmethyloxy) -ben (Jill) -1,4,7-triazaheptan-3-one (as trifluoroacetate) )   10 g (15.98 mmol) of the title compound of Example 22c) were added in 100 ml of trifluoroacetic acid For 1 hour at room temperature. Evaporate in vacuo and dry. Glass foamy 10 .22 g is obtained, but solidifies on standing. Yield: 100% Calculated value: carbon 54.45% hydrogen 5.04% nitrogen 6.57%         Sulfur 5.01% Fluorine 8.91% Experimental value: 54.51% carbon 5.10% hydrogen 6.43% nitrogen         4.89% sulfur 9.15% fluorine e) 9-chloro-2- (4- (benzyloxycarbonylmethyloxy) -ben (Jill) -1-tosyl-1,4,7-triazanonane-3,8-dione   10 g (15.63 mmol) of the title compound of Example 22d) and 4.75 g of triethylamine (46.90 mmol) is dissolved in 200 ml of chloroform. Chloroacetyl at 0 ° C 1.94 g of luchloride (17.19 mmol) were added dropwise over 30 minutes, followed by 2 hours at 0 ° C. Stir. The organic phase was thoroughly shaken twice with 5% hydrochloric acid and twice with water. Dry on a system and evaporate in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel. Apply (developing solution: methylene chloride / acetic acid ester = 20: 1). Waxy solid 7.62 g of product are obtained. Yield: 81% Calculated value: 57.85% carbon 5.36% hydrogen 6.98% nitrogen         5.32% sulfur 5.89% chlorine Experimental value: Carbon 57.70% Hydrogen 5.49% Nitrogen 6.82%         5.25% sulfur 5.78% chlorine f) 9-chloro-2- (4- (carboxymethyloxy) -benzyl) -1-to Sil-1,4,7-triazanonane-3,8-dione   7 g (11.63 mmol) of the title compound of Example 22e) are dissolved in 150 ml of methylene chloride. Thus, 2 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Perform hydrogenation overnight. Touch The medium is filtered and the filtrate is evaporated down in vacuo and dried. 5.89 g of glassy solid Is obtained. Yield: 99% Calculated value: 51.61% carbon 5.12% hydrogen 8.21% nitrogen         6.26% sulfur 6.92% chlorine Experimental value: Carbon 51.45% Hydrogen 5.03% Nitrogen 8.13%         6.11% sulfur 6.79% chlorine g) 10-acetyl-2- (4- (carboxymethyloxy) -benzyl) -1 -Tosyl 10-thia-1,4,7-triazadecane-3,8-dione   Dissolve 5 g (9.77 mmol) of the title compound of Example 22f) in 80 ml of chloroform. Then 1.98 g (19.53 mmol) of triethylamine are added. 0.74 g of thioacetic acid (9.77 Mmol) and heat under reflux for 10 minutes. Pour into 200ml of ice-cold 5% hydrochloric acid Stir vigorously. Separate the organic phase, dry over magnesium sulfate and evaporate in vacuo Concentrate and dry. Chromatography on silica gel (developing solution: hexane / acetic acid Purification by ethyl ester = 3: 1) gave 4.47 g of the title compound as a glassy solid. Is obtained. Yield: 83% Calculated value: 52.26% carbon 5.30% hydrogen 7.62% nitrogen         11.62% sulfur Experimental value: 52.11% carbon 5.39% hydrogen 7.50% nitrogen         11.49% sulfur h) 10-acetyl-2- (4- (carboxymethyloxy) -benzyl) -1 The N-hydroxy of tosyl-10-thia-1,4,7-triazadecane-3,8-dione Droxysuccinimide ester   Example 22 g), 4 g (7.25 mmol) of the title compound, dicyclohexylcarbo 1.65 g (7.98 mmol) of diimide, 30 mg of 4-dimethylaminopyridine and N- 0.92 g (7.98 mmol) of droxysuccinimide in 20 ml of chloroform at 0 ° C Dissolved in 1 Stir at room temperature for hours. Subsequently, further stirring is carried out at room temperature for 24 hours. 20 ml of ether The precipitated dicyclohexylurea was filtered by suction, and the filtrate was evaporated in vacuo. Shrink. The residue is chromatographed on silica gel (developing solution: methyl chloride) / Dioxane = 10: 1). 4.09 g of a colorless solid are obtained. Yield: 87% Calculated value: carbon 51.84% hydrogen 4.97% nitrogen 8.64%         9.88% sulfur Experimental value: Carbon 51.68% Hydrogen 4.80% Nitrogen 8.53%         9.68% sulfurExample 23 a) 10-acetyl-2- (4- (carboxymethyloxy) -benzyl) -1 4-dionyl of tosyl-10-thia-1,4,7-triazadecane-3,8-dione Trophenol ester   Example 22 g) 4 g (7.25 mmol) of the title compound, 4-nitrophenol 1.1 1 g (7.97 mmol), 30 mg of 4-dimethylaminopyridine and dicyclohexylcal Dissolve 1.65 g (7.97 mmol) of bodimide in 20 ml of chloroform at 0 ° C Stir at room temperature for 3 hours. Then stir at room temperature for 24 hours. Add 20 ml of ether The precipitate is filtered off with suction and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel. The mixture is subjected to chromatography (developing solution: methylene chloride / dioxane = 15: 1). Chestnut 3.85 g of a grey-colored solid are obtained. Yield: 79% Calculated value: 53.56% carbon 4.79% hydrogen 8.33% nitrogen         Sulfur 9.53% Experimental value: 53.41% carbon 4.63% hydrogen 8.17% nitrogen         9.38% sulfurExample 24 a) 10-acetyl-2- (4- (carboxymethyloxy) -benzyl) -1 Penta of tosyl-10-thia-1,4,7-triazadecane-3,8-dione Fluorophenol ester   Example 22 g), 4 g (7.25 mmol) of the title compound, pentafluorophenol 1.47 g (7.97 mmol), 4-dimethylaminopyridine 30 mg and dicyclohexyl 1.65 g (7.97 mmol) of silcarbodiimide was added to 20 ml of chloroform at 0 ° C. Dissolve and stir at room temperature for 3 hours. Then stir at room temperature for 24 hours. 20 ml of ether Is added and the precipitate is filtered off with suction and the filtrate is concentrated in vacuo. Silica gel residue (Developing solution: methylene chloride / dioxane = 15: 1) ). 3.95 g of a colorless solid are obtained. Yield: 76% Calculated value: carbon 50.20% hydrogen 3.93% nitrogen 5.85%         8.93% sulfur 13.24% fluorine Experimental value: carbon 50.05% hydrogen 3.87% nitrogen 5.69%         8.71% sulfur 13.03% fluorineExample 25 a) 7-Nt-butoxycarbonyl-2- (4-benzyloxybenzyl)- 1-mesyl-1,4,7-triazaheptan-3-one   16.23 g (42.77 mmol) of the title compound of Example 19b) in 200 ml of chloroform Dissolve and add 4.76 g (47.05 mmol) of triethylamine. At 0 ° C Dissolve 10.27 g (47.05 mmol) of di-tert-butyl carbonate in 50 ml of chloroform and add dropwise. Lower, 30 Stir at 0 ° C. for minutes. The mixture is subsequently stirred at room temperature for 5 hours. 5% sodium carbonate solution Shake well three times with the solution, dry the organic phase over magnesium sulfate, evaporate in vacuo Shrink. The residue is recrystallized from a small amount of methanol. 20.19 g of a foamy solid is obtained You. Yield: 96% Calculated value: 58.64% carbon 6.77% hydrogen 8.55% nitrogen         6.52% sulfur Experimental value: 58.48% carbon 6.59% hydrogen 8.41% nitrogen         6.42% sulfur b) 7-Nt-butoxycarbonyl-2- (4-hydroxybenzyl) -1- Mesyl-1,4,7-triazaheptan-3-one   Dissolve 20 g (40.68 mmol) of the title compound of Example 25a) in 300 ml of methylene chloride. Thus, 4 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Perform hydrogenation overnight. Touch The medium is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. 16.17 g of a glassy foam are obtained But solidifies in a short time. Yield: 99% Calculated value: carbon 50.86% hydrogen 6.78% nitrogen 10.47%         7.99% sulfur Experimental value: Carbon 50.70% Hydrogen 6.69% Nitrogen 10.31%         7.78% sulfur c) 7-Nt-butoxycarbonyl-2- (4-benzyloxycarbonyl Tyloxy) -benzyl) -1-mesyl-1,4,7-triazaheptane-3- on   15 g (37.36 mmol) of the title compound of Example 25b), benzyl bromoacetate 8.56 g (37.36 mmol) of tel and 13.8 g (100 mmol) of potassium carbonate were mixed with acetonitrile. 24 hours return in 300ml Toril Heat under flow. The salts are filtered and the filtrate is evaporated to dryness. Salt the residue Dissolve in 200 ml of methylene chloride and shake well with 100 ml of water. Magnesium sulfate organic phase And dried under vacuum and evaporated in vacuo. Chromatography of the residue on silica gel (Developing solution: methylene chloride / hexane / acetone: 20/10/1). foam 10.06 g of a solid are obtained. Yield: 49% Calculated value: 56.82% carbon 6.42% hydrogen 7.64% nitrogen         5.83% sulfur Experimental value: 56.65% carbon 6.35% hydrogen 7.51% nitrogen         5.72% sulfur d) 2- (4- (benzyloxycarbonylmethyloxy) -benzyl) -1- Mesyl-1,4,7-triazaheptane-3-one (as trifluoroacetate) )   10 g (18.19 mmol) of the title compound of Example 25c) were added for 1 hour to trifluoroacetic acid Stir at room temperature in 100 ml. Evaporate in vacuo and dry. Glass foam This gives 9.95 g of a substance, which solidifies on standing. Yield: 97% Calculated value: carbon 49.02% hydrogen 5.01% nitrogen 7.46%         5.69% sulfur 10.11% fluorine Experimental value: 48.91% carbon 4.90% hydrogen 7.30% nitrogen         Sulfur 5.51% Fluorine 9.96% e) 9-chloro-2- (4- (benzyloxycarbonylmethyloxy) -ben (Jill) -1-mesyl-1,4,7-triazanonane-3,8-dione   9 g (15.97 mmol) of the title compound of Example 25d) and triethyl 1.78 g (17.57 mmol) of ruamine are dissolved in 200 ml of chloroform. Smells 0 ° C Chloroacetyl chloride (1.98 g, 17.57 mmol) was added dropwise over 30 minutes. And stir at 0 ° C. for 2 hours. The organic phase was shaken well twice with 5% hydrochloric acid and twice with water, Dry over magnesium sulfate and evaporate in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel. The mixture is subjected to chromatography (developing solution: methylene chloride / acetic acid ester = 20: 1). Yield: 83% Calculated value: 52.52% carbon 5.37% hydrogen 7.99% nitrogen         6.09% sulfur 6.74% chlorine Experimental value: 52.37% carbon 5.43% hydrogen 7.81% nitrogen         5.93% sulfur 6.58% chlorine f) 9-Chloro-2- (4- (carboxymethyloxy) -benzyl) -1-me Sil-1,4,7-triazanonane-3,8-dione   Dissolve 6.5 g (12.36 mmol) of the title compound of Example 25e) in 150 ml of methylene chloride. Thus, 2 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Perform hydrogenation overnight. Touch The medium is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. 5.33 g of a glassy solid is obtained . Yield: 99% Calculated value: carbon 44.09% hydrogen 5.09% nitrogen 9.64%         7.36% sulfur 8.13% chlorine Experimental value: 43.93% carbon 4.95% hydrogen 9.52% nitrogen         Sulfur 7.22% chlorine 8.03% g) 10-acetyl-2- (4- (carboxymethyloxy) -benzyl) -1 -Mesyl-10-thia-1,4,7-triazadecane-3,8-dione   5 g (11.47 mmol) of the title compound of Example 22f) Dissolve in 80 ml of LUM and add 1.98 g (19.53 mmol) of triethylamine dropwise. Thio Add 0.74 g (9.77 mmol) of acetic acid and heat under reflux for 10 minutes. This solution Is poured into 200 ml of ice-cold 5% hydrochloric acid and stirred vigorously. Separate the organic phase and add Dry over nesium and evaporate in vacuo to dryness. Silica gel chroma Purification by chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 3: 1) 4.64 g of the title compound are obtained as a glassy solid. Yield: 85% Calculated value: 45.46% carbon 5.30% hydrogen 8.84% nitrogen         13.48% sulfur Experimental value: carbon 45.28% hydrogen 5.17% nitrogen 8.61%         13.38% sulfur h) 10-acetyl-2- (4- (carboxymethyloxy) -benzyl) -1 -N-hydroxy of mesyl-10-thia-1,4,7-triazadecane-3,8-dione Droxysuccinimide ester   Example 25 g), 4 g (8.41 mmol) of the title compound, dicyclohexylcarbo 1.91 g (9.25 mmol) of diimide, 30 mg of 4-dimethylaminopyridine and N- 1.06 g (9.25 mmol) of droxysuccinimide in 20 ml of chloroform at 0 ° C And stirred at this temperature for 1 hour. Continue to stir further for 24 hours at room temperature You. Dicyclohexylurea precipitated by adding 20 ml of ether was filtered by suction, and the filtrate was filtered. Is concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (exhibition Opening liquid: methylene chloride / dioxane = 10: 1). 3.47 g of a cream colored solid Can be Yield: 72% Calculated value: 46.15% carbon 4.93% hydrogen 9.78% nitrogen         11.20% sulfur Experimental value: 46.03% carbon 4.83% hydrogen 9.64% nitrogen         11.05% sulfurExample 26 a) 10-acetyl-2- (4- (carboxymethyloxy) -benzyl) -1 -Mesyl-10-thia-1,4,7-triazadecane-3,8-dione and gly 3-glycerin-ester consisting of syn-1,2-dipalmitate   2 g (5.27 mmol) of the title compound of Example 25 g), 4-dimethylaminopyri Gin 20 mg, glycerin-1,2-dipalmitate 3.30 g (5.80 mmol ) And 1.20 g (5.80 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide at 0 ° C Dissolve in 5 ml of chloroform and stir at this temperature for 3 hours. Then at room temperature for 24 hours Stir further. 20 ml of ether are added and the precipitate is filtered. Evaporate the filtrate in vacuum After concentration, the residue is chromatographed on silica gel (developing solution: hexane / Ethyl acetate = 30: 1). 3.35 g of a waxy solid are obtained. Yield: 62% Calculated value: 62.02% carbon 8.94% hydrogen 4.09% nitrogen         6.25% sulfur Experimental value: 61.91% carbon 8.75% hydrogen 3.91% nitrogen         6.18% sulfurExample 27 a) 4-benzyl ether of N-mesyl-tyrosine   10 g (27.5 mmol) of the title compound of Example 19a) and 5.50 g of sodium hydroxide (137.6 mmol) was added to a mixture of 50 ml of water / 150 ml of ethanol and refluxed for 3 hours. Heat to Evaporate and dry to dryness. Take up in 200 ml of hydrochloric acid and stir for 2 hours at room temperature. Suction filtration of the precipitated acid, washing with water And dried at 70 ° C. in vacuum. 9.42 g of a cream colored solid are obtained. Yield: 98% Calculated: 58.44% carbon 5.48% hydrogen 4.01% nitrogen         9.18% sulfur Experimental value: 58.28% carbon 5.37% hydrogen 3.91% nitrogen         9.02% sulfur b) 6,6'-bis- [1-Nt-butoxycarbonyl-1,4-diaza- Xan-3-one] -disulfide   Cystamine 10 g (65.67 mmol), N-Boc-glycine 11.50 g (65.67 mmol) Mol) and 14.90 g (72.24 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide at 0 ° C. In 50 ml of tetrahydrofuran and stirred at this temperature for 2 hours. Continue And stir at room temperature for 12 hours. 50 ml of ether are added, and the precipitate which has fallen off is filtered off with suction. The excess is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel. (Developing liquid: hexane / acetone = 6: 1). 20.84 g of a glassy solid is obtained . Yield: 68% Calculated value: 46.33% carbon 7.34% hydrogen 12.01% nitrogen         13.74% sulfur Experimental value: 46.15% carbon 7.28% hydrogen 11.93% nitrogen         13.67% sulfur c) 6,6'-bis- [1,4-diaza-hexane-3-one] -disulfide   20 g (42.86 mmol) of the title compound of Example 27b) are added in 100 ml of trifluoroacetic acid And heat at room temperature for 2 hours. Evaporate and concentrate Dry, collect the residue in 300 ml of 10% sodium carbonate solution, and add 50 ml of chloroform. Extract 6 times with. Combine the chloroform phases and dry over magnesium sulfate, and Evaporate in vacuo. 10.96 g of a pale yellow solid are obtained. Yield: 96% Calculated value: 36.07% carbon 6.81% hydrogen 21.03% nitrogen         24.07% sulfur Experimental value: Carbon 35.91% Hydrogen 6.90% Nitrogen 20.89%         23.89% sulfur d) 9,9'-bis [2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1, 4,7-Triazanonane-3,6-dione] disulfide   9 g (25.76 mmol) of the title compound of Example 27a), the title compound of Example 27c) 3.43 g (12.87 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide 6.19 g (30 mmol) Mol) is dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. and stirred at this temperature for 2 hours. I do. The mixture is subsequently stirred for 12 hours at room temperature. 30 ml of ether is added and the precipitate is filtered off with suction. Spend. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and dried and the residue is chromatographed on silica gel. The mixture is subjected to chromatography (developing solution: methylene chloride / acetone = 20: 1). Chestnut 5.59 g of a grey-colored solid are obtained. Yield: 48% [related to 27c]] Calculated value: 53.08% carbon 5.79% hydrogen 9.28% nitrogen         14.17% sulfur Experimental value: 52.93% carbon 5.84% hydrogen 9.13% nitrogen         14.02% sulfurExample 28 a) 4-benzyl ether of N-mesyl-tyrosinamide   20 g (55.03 mmol) of the title compound of Example 19a) are added in 300 ml of tetrahydrofuran Dissolve in l and bubbling ammonia at 0 ° C for 3 hours. Evaporate and dry The residue is recrystallized from methanol. 18.6 g of colorless leaf-like pieces are obtained. Yield: 97% Calculated value: 58.60% carbon 5.79% hydrogen 8.04% nitrogen         9.20% sulfur Experimental: 58.47% carbon 5.88% hydrogen 7.91% nitrogen         9.05% sulfur b) 2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1,4-diazabutane   18 g (51.66 mmol) of the title compound of Example 28a) are added in 200 ml of tetrahydrofuran and added to 310 ml of a 1M diborane in THF solution under a nitrogen atmosphere. 24:00 Heat under reflux for a while. Cool to 0 ° C. in an ice bath and add 70 ml of concentrated hydrochloric acid. Continue And heat under reflux for 5 hours. Evaporate and concentrate to dryness. Collect in 30 ml of saturated solution. Extract three times with 100 ml of methylene chloride, combine the liquid phases and add sulfuric acid. Dry over magnesium acid and evaporate in vacuo to dryness. Silica gel chroma Purify by chromatography (developing solution: methylene chloride / ethanol = 10: 1). K 15.38 g of a reamy solid are obtained. Yield: 89% Calculated value: 61.05% carbon 6.63% hydrogen 8.38% nitrogen         9.59% sulfur Experimental value: carbon 60.91% hydrogen 6.54% nitrogen 8.27%         9.41% sulfur c) 4-N-butoxycarbonyl-2- (4-benzyloxybenzyl) -1- Mesyl-1,4,7-triazaheptan-5-one   15 g (44.85 mmol) of the title compound of Example 28b) was dissolved in 200 ml of chloroform. Thus, at 0 DEG C., 5 g (49.34 mmol) of triethylamine and Nt-butoxy were added. 12.84 g of cicarbonyl-glycine-N-hydroxysuccinimide ester (49.3 4 mmol) is added. Stir at room temperature for 12 hours. 2 times with 5% cold hydrochloric acid and with water Extract once. Dry the organic phase over magnesium sulfate, evaporate in vacuo to dryness Dry. 20.51 g of amorphous solid Is obtained. Yield: 93% Calculated value: 58.64% carbon 6.77% hydrogen 8.55% nitrogen         6.52% sulfur Experimental value: 58.47% carbon 6.85% hydrogen 8.43% nitrogen         6.41% sulfur d) 2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1,4,7-triaza Heptane-5-one   20 g (42.68 mmol) of the title compound of Example 28c) are added in 100 ml of trifluoroacetic acid And dissolve at room temperature for 5 hours. Evaporate and concentrate in vacuum to dry, residue 10% Extract with 200 ml of sodium carbonate solution and extract three times with 100 ml of chloroform. organic matter The phases are dried over sodium sulfate and concentrated in a vacuum. Glassy solid 15.61 g are obtained. Yield: 98% Calculated: 58.29% carbon 6.44% hydrogen 10.73% nitrogen         8.19% sulfur Experimental value: 58.13% carbon 6.60% hydrogen 10.61% nitrogen         8.05% sulfur e) 9-chloro-2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1,4, 7-triazanonane-5,8-dione   10 g (25.54 mmol) of the title compound of Example 28d) and 2.58 g of triethylamine (25.54 mmol) in 200 ml of chloroform. Chloroacetyl at 0 ° C 2.88 g (25.54 mmol) of chloride are added dropwise within 30 minutes. Stir at 0 ° C for 3 hours You. Pour into 200 ml of cold 5% hydrochloric acid and stir vigorously. Separate the organic phase and extract magnesium Drying on a vacuum and evaporating and concentrating in vacuum. Recrystallize the residue from methanol . 11.36 g of a cream colored solid are obtained. Yield: 95% Calculated value: 53.90% carbon 5.60% hydrogen 8.98% nitrogen         6.85% sulfur 7.58% chlorine Experimental value: 53.80% carbon 5.71% hydrogen 8.91% nitrogen         6.73% sulfur 7.44% chlorine f) 10-benzoyl-2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1 , 4,7-Triaza-10-thiadecane-5,8-dione   5 g (10.68 mmol) of the title compound of Example 28e), 1.08 g of triethylamine (10.68 mmol) and 1.48 g (10.68 mmol) of thiobenzoic acid in chloroform 50m Heat under reflux in l for 10 minutes. Evaporate to dryness and dry the residue. (Developing solution: methylene chloride / acetone = 15: 1) . 4.93 g of a creamy amorphous solid are obtained. Yield: 81% Calculated value: carbon 59.03% hydrogen 5.48% nitrogen 7.38%         11.26% sulfur Experimental value: carbon 58.87% hydrogen 5.31% nitrogen 7.25%         11.04% sulfurExample 29 a) 9,9'-bis- [2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1 , 4,7-Triazanonan-3-one] -disulfide   10 g (26.35 mmol) of the title compound from Example 19b) and 10.92 g (79 Mmol) in 100 ml of acetonitrile solution while heating until boiling. 2.00 g of dichloro-3,4-dithiahexane (dissolved in 20 ml of acetonitrile) (13.17 Mmol) within 1 hour. Heat under reflux for 12 hours. Filter salts The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel. (Developing solution: methylene chloride / isopropanol = 10: 1). Pale yellow 2.19 g of a crystalline powder are obtained. Yield: 19% (based on 1,6-dichloro-3,4-dithiahexane) Calculated value: 54.77% carbon 6.43% hydrogen 9.58% nitrogen         14.62% sulfur Experimental value: 54.61% carbon 6.53% hydrogen 9.41% nitrogen         14.51% sulfurExample 30 a) 6-chloro-2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1,4- Diazahexane-5-one   10 g (25.54 mmol) of the title compound of Example 28b) and 3.03 g of triethylamine (29.90 mmol) are dissolved in 200 ml of chloroform. At 0 ° C 3.38 g of chill chloride (29.90 mm Mol) is added dropwise and stirred at this temperature for 2 hours. Pour it into 200ml of 5% cold hydrochloric acid Stir. Separate the organic phase, dry over magnesium sulfate and evaporate in vacuo And dry. The residue is recrystallized from methanol. 11.67 g of colorless crystals are obtained. Yield: 95% Calculated value: 55.54% carbon 5.64% hydrogen 6.82% nitrogen         7.80% sulfur 8.63% chlorine Experimental value: Carbon 55.38% Hydrogen 5.71% Nitrogen 6.67%         7.63% sulfur 8.51% chlorine b) 9,9'-bis- [2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1 , 4,7-Triazanonan-5-one] -disulfide   10 g (24.34 mmol) of the title compound of Example 30a), 1.52 g of cystamine (10 mg Solution) and potassium carbonate 8.29 g (60 mmol) in tetrahydrofuran 150 ml Is heated under reflux for 8 hours. Filter the salts and evaporate the filtrate in vacuo. After drying, the residue is chromatographed on silica gel (developing solution: methyl chloride / Ethanol = 15: 1). 2.02 g of a pale yellow solid are obtained. Yield: 23% (on cystamine) Calculated value: 54.77% carbon 6.43% hydrogen 9.58% nitrogen         14.62% sulfur Experimental value: 54.61% carbon 6.52% hydrogen 9.47% nitrogen         14.48% sulfurExample 31 a) Cystamine-bis- (chloroacetamide)   Cystamine 10 g (65.67 mmol) and triethylamine 13.29 g (131.34 mmol) are dissolved in 100 ml of chloroform at 0 ° C. Chloroacetyl 14.38 g (131.34 mmol) of luchloride are added dropwise and stirred at 0 ° C. for 3 hours. 5% Pour into 200 ml of cold hydrochloric acid and stir vigorously. The organic phase is dried over magnesium sulfate, Then, it is concentrated by evaporation in a vacuum. 17.04 g of a cream solid are obtained. Yield: 85% Calculated value: 31.48% carbon 4.62% hydrogen 9.18% nitrogen         21.01% sulfur 23.23% chlorine Experimental value: Carbon 31.27% Hydrogen 4.51% Nitrogen 9.09%         20.93% sulfur 23.12% chlorine b) 9,9'-bis [2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1, 4,7-Triazanonan-6-one] -disulfide   5 g (16.38 mmol) of the title compound of Example 31a), title compound of Example 28b) Compound 13.69 g (40.95 mmol) and potassium carbonate 20.73 g (150 mmol) Heat at reflux for 8 hours in 200 ml of ethanol solution. Add 200 ml of methylene chloride The salts are suction filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is separated by silica gel chromatography. The mixture is subjected to chromatography (developing solution: methylene chloride / ethanol = 15: 1). Moth 4.74 g of a lath solid are obtained. Yield: 33% Calculated value: 54.77% carbon 6.43% hydrogen 9.58% nitrogen         14.62% sulfur Experimental value: 54.65% carbon 6.37% hydrogen 9.41% nitrogen         14.53% sulfurExample 32 a) 2- [4-benzyloxybenzyl] -1-mesyl-1,4,7-triaza Heptane   5 g (13.18 mmol) of the title compound of Example 19b) are added in 50 ml of tetrahydrofuran And add 80 ml of a 1M diborane solution (1M in solvent THF). 24 hours Heat under reflux. Cool to 0 ° C. and add 20 ml of concentrated hydrochloric acid. 5 o'clock in succession Heat under reflux for a while. The solution is concentrated by evaporation and dried, saturated sodium carbonate solution Collect 200 ml. Then extract five times with 100 ml of chloroform. Combine organic phases And dry over sodium sulfate and evaporate in vacuo. Residue of silica gel Chromatography (developing solution: methylene chloride / isopropanol = 8: 1, + 2% NHFourOH). 4.19 g of a glassy solid are obtained. Yield: 87% Calculated value: 59.15% carbon 7.45% hydrogen 11.50% nitrogen         8.77% sulfur Experimental value: carbon 59.03% hydrogen 7.28% nitrogen 11.37%         8.61% sulfur b) 9,9'-bis- [2- (4-benzyloxybenzyl) -1-mesyl-1 , 4,7-Triazanonan-8-one] -disulfide   4 g (10.94 mmol) of the title compound of Example 32a), 2,2'-dithiodiacetic acid 0.67 g (3.65 mmol) and 2.48 g (12.04 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide Was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C and stirred at this temperature for 3 hours. I do. The mixture is subsequently stirred at room temperature for 24 hours. Add 20 ml of ether and aspirate the precipitate Filter and evaporate the filtrate in vacuo. Chromatography of the residue on silica gel (Developing solution: methylene chloride / ethanol = 15: 1). Amorphous solid 0.99 g is obtained. Yield: 31% (based on dicarboxylic acid) Calculated value: 54.77% carbon 6.43% hydrogen 9.58% nitrogen         14.62% sulfur Experimental value: 54.58% carbon 6.38% hydrogen 9.47% nitrogen         14.51% sulfur

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/60 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 327/38 327/38 7106−4Ｈ 331/18 331/18 7106−4Ｈ 331/28 331/28 9638−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/46 Ｃ０７Ｄ 207/46 9454−4Ｃ 317/68 317/68 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 13/00 Ｃ０７Ｆ 13/00 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 21/00 Ｃ０７Ｈ 21/00 7419−4Ｈ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８Ｃ // Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ 7419−4Ｈ １０８Ｄ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 49/02 Ｂ Ｃ０７Ｍ 5:00 9454−4Ｃ Ｃ (72)発明者 ディンケルボルク，ルドゲール ドイツ連邦共和国，デー−13585 ベルリ ン，エンデンツァイル ５──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Agency reference number FI C07C 323/60 7106-4H C07C 327/38 327/38 7106-4H 331/18 331/18 7106-4H 331 / 28 331/28 9638-4C C07D 207/46 C07D 207/46 9454-4C 317/68 317/68 9450-4H C07F 13/00 C07F 13/00 8615-4C C07H 21/00 C07H 21/00 7419-4H C09K 3/00 108C // C09K 3/00 108 7419-4H 108D 9454-4C A61K 49/02 B C07M 5:00 9454-4C C (72) Inventor Dinkelborg, Ludger D-13585 Berlin, Germany Endenzile 5

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： 〔式中， Ｖ1，Ｖ2，Ｖ3，Ｖ4はそれぞれ独立にカルボニル基，＝ＣＨ（ＣＯＯＨ）− 基又は−ＣＨ2−基を表し， Ｘ1は水素原子，必要な場合にはカルボキシル基，アミノ基又はチオシアン 酸基で置換されたＣ1−Ｃ12−アルキル残基又は原子番号が４３，４５，４６， ７５，８２又は８３である元素の放射性金属イオンの金属イオン当量を表し， Ｘ2，Ｘ3はそれぞれ独立に水素原子又は上述の原子番号をもつ元素の放射性 金属イオンの金属イオン当量を表し， ｎ，ｍ，ｐは数字０又は１を表し，ここでｍ＋ｎ＝１であり， Ｒ1は水素原子，カルボキシル基又は−Ｕ−Ｚの基を表し，ここで，Ｕは直 接結合，直鎖状又は分枝状，飽和又は不飽和のＣ1−Ｃ20−アルキレン残基を表 し，望ましい場合にはア ルキレン残基が，マレイン酸イミド残基，スクシンイミド残基，必要な場合には １〜５個のフッ素原子，アミノ基又はニトロ基で置換されたフェニル残基，１又 は２個のイミノ基，フェニレン基，フェニレンオキシ基，フェニレンアミノ基， アミド基，ヒドラジド基，カルボニル基，ウレイド基，チオウレイド基，チオア ミド基，エステル基，１〜２個の酸素原子，硫黄原子及び／又は窒素原子並びに 必要な場合には１〜５個のヒドロキシ基，メルカプト基，オキソ基，チオキソ基 ，カルボキシ基，アルキルカルボン酸基，エステル基，チオシアン酸基及び／又 はアミノ基を含有し，及びＺは水素原子，アミノ酸残基，ペプチド残基，ポリヌ クレオチド残基あるいはステロイド残基又は必要な場合にはアミノ酸残基，ペプ チド残基，ポリヌクレオチド残基あるいはステロイド残基が結合している官能基 を表し， Ｒ2は，必要な場合には−ＣＯＯＨ−基を含有する直鎖状又は分枝状のＣ1− Ｃ10−アルキル残基，Ｃ7−Ｃ12−アラルキル残基又は芳香族化合物を表し，こ れは必要な場合には塩素原子又は臭素原子，チオシアン酸基，メチル基，エチル 基，カルボキシル基及び／又はメトキシ基によって置換され， Ｒ4は水素原子あるいはカルボキシル基を表し，又はＲ1が水素原子あるいは カルボキシル基を意味する場合にはさらに−Ｕ−Ｚの基も表し，ここでＵ及びＺ は上に述べた意味であり， Ｒ3は水素原子，上に述べた原子番号をもつ元素の金属イオン当量，トリフ ルオロアセタート残基，アセタート残基，ベンゾアート残基，Ｃ1−Ｃ6−アシル 残基，ベンゾイル残基，ヒドロキシアセチル残基，アセトアミドメチル残基，望 まし い場合には塩素原子又は臭素原子，メチル基，エチル基，カルボキシ基及び／又 はメトキシ基で置換された安息香酸残基，ｐ−メトキシベンジル残基，エトキシ エチル残基，ＳＨ−保護基， Ｘ2，Ｘ3が水素原子，Ｘ1が水素原子又は必要な場合には置換されたＣ1−Ｃ12− アルキル残基を表す場合には，式IIの残基を表し， 式中，Ｖ1，Ｖ2，Ｖ3，Ｖ4，Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3，ｎ，ｍ，ｐ，Ｒ1，Ｒ2及び Ｒ4は上に述べた意味であり， ここで少なくとも１個及び最大２個の残基Ｖ1，Ｖ2，Ｖ3，Ｖ4はカルボニ ル基を表す〕 で表される化合物。 ２．残基Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3又はＲ3の少なくとも２残基が原子番号４３，４５，４ ６，７５，８２又は８３を有する放射性金属同位体の金属イオン当量であること を特徴とする一般式Ｉで表される化合物。 ３．Ｚがアミノ酸又はペプチドを表すことを特徴とする上記請求項のいずれか １項記載の化合物。 ４．Ｚがポリヌクレオチドを表すことを特徴とする上記請求項のいずれか１項 記載の化合物。 ５．Ｖ1及びＶ4がそれぞれカルボニル基，Ｖ2及びＶ3がそれぞれ−ＣＨ2−基 及びｐが数字０を表すことを特徴とする上記請求項のいずれか１項記載の化合物 。 ６．放射性金属イオンとして９９ｍ−テクネチウムが含有されることを特徴と する上記請求項のいずれか１項記載の化合物。 ７．Ｒ4が水素又はカルボン酸基であることを特徴とする上記請求項のいずれ か１項記載の化合物。 ８．Ｒ2がｐ−ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−残基であることを特徴とする上記請求項のいず れか１項記載の化合物。 ９．Ｘ1，Ｘ2及びＸ3が水素原子並びにＲ3が式IIの残基を表すことを特徴とす る請求項１記載の化合物。 10．式Ｉで表される少なくとも１個の金属錯体を含有し，ここで残基Ｘ1，Ｘ2 ，Ｘ3及び／又はＲ3の少なくとも２残基が金属イオン当量を表すことを特徴とす る医薬。 11．放射線診断又は放射線治療における請求項１記載の金属錯体の使用。 12．Ｘ2，Ｘ3が水素原子を意味し，Ｘ1が水素原子又は必要に応じて置換され たＣ1−Ｃ12−アルキル残基を意味する式Ｉで表される化合物及び還元剤を，生 薬で通常使用される添加剤を加えて水 媒質に溶かし，引き続いて，必要な場合にはトランスファーリガンドを添加して 所望する金属イオンの金属塩又は金属酸化物と反応させ，希望する場合には薬剤 として許容される放射線用の担体物質を加え，ここで錯体形成剤は必要な場合に はアルカリ塩の形で過剰に添加することを特徴とする請求項１０記載の医薬を製 造する方法。[Claims]   1. General formula I:     [Where,     V1, VTwo, VThree, VFourAre each independently a carbonyl group, = CH (COOH)- Group or -CHTwo-Represents a group,     X1Is a hydrogen atom and, if necessary, a carboxyl group, an amino group or thiocyanate C substituted with an acid group1-C12The alkyl residue or the atomic number is 43, 45, 46, Represents the metal ion equivalent of the radioactive metal ion of the element 75, 82 or 83,     XTwo, XThreeIs the radioactivity of each of the hydrogen atoms or elements with the above atomic numbers independently Represents the metal ion equivalent of the metal ion,     n, m, p represent the numbers 0 or 1, where m + n = 1,     R1Represents a hydrogen atom, a carboxyl group or a group of -UZ, wherein U is Tangentially bonded, linear or branched, saturated or unsaturated C1-C20-Alkylene residue And, if desired, If the alkylene residue is a maleimide or succinimide residue, if necessary A phenyl residue substituted with 1 to 5 fluorine atoms, amino groups or nitro groups, 1 or Represents two imino groups, a phenylene group, a phenyleneoxy group, a phenyleneamino group, Amide group, hydrazide group, carbonyl group, ureido group, thioureido group, thioa A mid group, an ester group, one or two oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms and If necessary, 1-5 hydroxy, mercapto, oxo, thioxo groups , Carboxy group, alkyl carboxylic acid group, ester group, thiocyanic acid group and / or Contains an amino group, and Z is a hydrogen atom, an amino acid residue, a peptide residue, Nucleotide or steroid residues or, if necessary, amino acid residues, peptides Functional groups to which tide residues, polynucleotide residues or steroid residues are bound Represents     RTwoIs a linear or branched C-COOH- group, if necessary.1− CTen-Alkyl residue, C7-C12-Represents an aralkyl residue or an aromatic compound, If necessary, chlorine or bromine, thiocyanate, methyl, ethyl Substituted by a group, carboxyl group and / or methoxy group,     RFourRepresents a hydrogen atom or a carboxyl group;1Is a hydrogen atom or When a carboxyl group is meant, the group also represents -UZ, where U and Z Has the meaning described above,     RThreeIs the hydrogen atom, the metal ion equivalent of the element with the atomic number described above, Fluoroacetate residue, acetate residue, benzoate residue, C1-C6-Acyl Residue, benzoyl residue, hydroxyacetyl residue, acetamidomethyl residue, Better If not, chlorine or bromine, methyl, ethyl, carboxy and / or Is a benzoic acid residue substituted with a methoxy group, a p-methoxybenzyl residue, ethoxy Ethyl residue, SH-protecting group, XTwo, XThreeIs a hydrogen atom, X1Is a hydrogen atom or optionally substituted C1-C12− When representing an alkyl residue, it represents a residue of formula II:       Where V1, VTwo, VThree, VFour, X1, XTwo, XThree, N, m, p, R1, RTwoas well as RFourHas the meaning described above,       Where at least one and up to two residues V1, VTwo, VThree, VFourIs Carboni Represents a radical)     A compound represented by the formula:   2. Residue X1, XTwo, XThreeOr RThreeAt least two residues have atomic numbers 43, 45, 4 The metal ion equivalent of a radioactive metal isotope having 6, 75, 82 or 83 A compound represented by the general formula I, characterized by the following:   3. A method according to any of the preceding claims, wherein Z represents an amino acid or a peptide. A compound according to claim 1.   4. 2. A method according to claim 1, wherein Z represents a polynucleotide. A compound as described.   5. V1And VFourIs a carbonyl group, VTwoAnd VThreeIs -CHTwo-Group And p represents the number 0. The compound according to claim 1, wherein .   6. It is characterized by containing 99m-technetium as a radioactive metal ion. A compound according to any one of the preceding claims, wherein   7. RFourIs a hydrogen or carboxylic acid group. Or the compound of claim 1.   8. RTwoIs p-CHThree-C6HFourAny one of the preceding claims, which is a residue A compound according to any one of the preceding claims.   9. X1, XTwoAnd XThreeIs a hydrogen atom and RThreeRepresents a residue of formula II A compound according to claim 1, wherein   Ten. Containing at least one metal complex of the formula I, wherein the residue X1, XTwo , XThreeAnd / or RThreeAt least two residues represent a metal ion equivalent. Medicine.   11． Use of the metal complex according to claim 1 in radiodiagnosis or radiotherapy.   12． XTwo, XThreeRepresents a hydrogen atom, and X1Is a hydrogen atom or optionally substituted C1-C12-A compound of formula I meaning an alkyl residue and a reducing agent Add additives commonly used in medicine and add water Dissolve in the medium, then add transfer ligand if necessary React with the metal salt or metal oxide of the desired metal ion and, if desired, the drug A carrier material for radiation, which is acceptable as a complex, where the complexing agent is Is added in excess in the form of an alkali salt. How to build.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006501149A (en) * 2002-05-06 2006-01-12 エンドサイト，インコーポレイテッド Contrast agents targeting vitamins

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5028422A (en) * 1986-05-27 1991-07-02 Schering Corporation Treatment of basal cell carcinoma intralesionally with recombinant human alpha interferon
US6586467B2 (en) * 2000-07-06 2003-07-01 Array Biopharma Inc. Preparation of phosphatase inhibitors
KR100445971B1 (en) * 2002-04-15 2004-08-25 한국원자력연구소 Process for labeling technetium or rhenium using borohydride exchange resin

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4980147A (en) * 1984-06-25 1990-12-25 University Of Utah Research Foundation Radiolabeled technetium chelates for use in renal function determinations
ATE52516T1 (en) * 1986-05-28 1990-05-15 Mallinckrodt Inc TECHNETIUM CHELATE FOR DETERMINING KIDNEY FUNCTION.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006501149A (en) * 2002-05-06 2006-01-12 エンドサイト，インコーポレイテッド Contrast agents targeting vitamins
JP2011012066A (en) * 2002-05-06 2011-01-20 Endocyte Inc Contrast medium using vitamin as target

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