JPH10500688A

JPH10500688A - ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH10500688A
Application number: JP7530425A
Authority: JP
Inventors: ワイ，ジヨン・エス; カルバーソン，ジエイ・クリストフアー; グラハム，サミユエル・エル
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1994-05-20
Filing date: 1995-05-16
Publication date: 1998-01-20
Also published as: WO1995032191A1; US5753650A; EP0760813A1; AU2517695A; AU691290B2; EP0760813A4; CA2190846A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴアーゼ）を阻害し、腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する化合物を提供する。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物、並びにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害方法及び癌治療方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤発明の背景ｒａｓ遺伝子は、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病を含めた多くのヒト癌において活性状態で見出される。Ｒａｓの作用の生物学的及び生化学的研究はＲａｓがＧ−調節タンパク質のように機能することを示しており、なぜならＲａｓは原形質膜に局在してＧＴＰと結合し、それによって細胞をトランスフォームすると考えられるからである（Ｊ．Ｇｉｂｂｓ等，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．５３，ｐｐ．１７１−２８６，１９８９）。癌細胞中のＲａｓの形態は突然変異しており、この変異によって前記タンパク質は正常細胞中のＲａｓと区別される。Ｒａｓの膜局在には少なくとも三つの翻訳後修飾が関与し、三つの修飾はいずれもＲａｓのＣ末端において生起する。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡＡＸ」もしくは「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックス（Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸）と呼称される配列モチーフを有する（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ等，Ｎａｔｕｒｅ３１０，ｐｐ．５８３−５８６，１９８４）。上記モチーフを有する他のタンパク質には、ＲｈｏなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、菌類の接合因子、核ｌａｍｉｎｓ、及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。イソプレノイドファルネシルピロホスフェート（ＦＰＰ）によるＲａｓのファルネシル化はｉｎｖｉｖｏでＣｙｓにおいて生起し、その結果チオエーテル結合が形成される（Ｈａｎｃｏｃｋ等，Ｃｅｌｌ５７，ｐ．１１６７，１９８９；Ｃａｓｅｙ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６，ｐ．８３２３，１９８９）。加えて、Ｈａ−Ｒａｓ及びＮ− Ｒａｓは、Ｃ末端Ｃｙｓファルネシル受容体近傍のＣｙｓ残基におけるチオエステル形成を介してパルミトイル化される（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ等，ＥＭＢＯＪ．８，ｐｐ．１０９３−１０９８，１９８９；Ｈａｎｃｏｃｋ等，Ｃｅｌｌ５７，ｐｐ．１１６７−１１７７，１９８９）。Ｋｉ−Ｒａｓはパルミテート受容体Ｃｙｓを欠く。ＲａｓのＣ末端の最後の３個のアミノ酸はタンパク質分解によって除去され、新たなＣ末端ではメチルエステル化が生起する（Ｈａｎｃｏｃｋ等，同誌）。菌類の接合因子及び哺乳動物の核ｌａｍｉｎｓには同等の修飾ステップが施される（Ａｎｄｅｒｅｇｇ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３，ｐ．１８２３６，１９８８；Ｆａｒｎｓｗｏｒｔｈ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，ｐ．２０４２２，１９８９）。ｉｎｖｉｖｏでのＲａｓのファルネシル化の抑制がロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ）及びコンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋ等，同誌；Ｃａｓｅｙ等，同誌；Ｓｃｈａｆｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４５，ｐ．３７９，１９８９）を用いて証明されている。上記薬物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ポリイソプレノイド産生のための律速酵素、及びファルネシルピロホスフェート前駆体を阻害する。前駆体としてファルネシルピロホスフェートを用いるファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼはＲａｓのファルネシル化の原因となることが判明している（Ｒｅｉｓｓ等，Ｃｅｌｌ６２，ｐｐ．８１−８８，１９９０；Ｓｃｈａｂｅｒ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，ｐｐ．１４７０１−１４７０４，１９９０；Ｓｃｈａｆｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９，ｐｐ．１１３３ −１１３９，１９９０；Ｍａｎｎｅ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７，ｐｐ．７５４１−７５４５，１９９０）。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、それによってＲａｓタンパク質のファルネシル化を抑制すれば、正常細胞を癌細胞にトランスフォームするＲａｓの能力を遮断できる。本発明の化合物はＲａｓのファルネシル化を抑制し、それによって、後段に示すように優勢な（ｄｏｍｉｎａｎｔ）負のＲａｓ機能抑制因子として機能し得る可溶性Ｒａｓを生成させる。癌細胞中の可溶性Ｒａｓは優勢な負の抑制因子となり得るが、正常細胞中の可溶性Ｒａｓは抑制因子とはならない。細胞質ゾルに局在し（Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａボックス膜ドメイン不在）、かつ活性化された（ＧＴＰアーゼ活性低下、ＧＴＰとの結合維持）形態のＲａｓは、膜結合Ｒａｓの機能に対する優勢な負のＲａｓ抑制因子として機能する（Ｇｉｂｂｓ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６，ｐｐ．６６３０−６６３４，１９８９）。正常なＧＴＰアーゼ活性を有する細胞質ゾル局在形態のＲａｓは抑制因子として機能しない。Ｇｉｂｂｓ等，同誌には、アフリカツメガエル卵母細胞及び哺乳動物細胞における上記のような結果が示されている。Ｒａｓのファルネシル化を遮断するべく本発明の化合物を投与すると、膜中のＲａｓの量が減少するのみでなく、Ｒａｓの細胞質ゾルプールが生じる。活性なＲａｓを有する腫瘍細胞では、上記細胞質ゾルプールは膜結合Ｒａｓの機能に対するもう一つの拮抗物質として機能する。正常なＲａｓを有する正常細胞では、Ｒａｓの細胞質ゾルプールは拮抗物質として機能しない。ファルネシル化の抑制が完全には達成されず、他のファルネシル化タンパク質はその機能を維持し得る。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの活性は、化合物の投与量を調節することによって低下させたり完全に阻害したりすることができる。化合物の投与量の調節によってファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の活性を低下させることは、前記酵素を用いる他の代謝過程への干渉に起因して場合によっては生起する望ましくない副作用の回避に有用である。上記化合物とその類似体は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤である。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼはファルネシルピロホスフェートを用いて、Ｒａｓその他の細胞タンパク質のＣｙｓチオール基をファルネシル基と共有結合させて修飾する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害によってファルネシルピロホスフェートの生合成を抑制すると、Ｒａｓのｉｎｖｉｖｏでの膜局在を遮断し、かつＲａｓの機能を抑制することができる。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害は、通常のイソプレン生合成抑制因子の場合に比較してより特異的に生起し、かつより少ない副作用しか伴わない。以前、ＣＡＡＸ配列と共に、アミノ末端残基としてシステインを有するテトラペプチドがＲａｓのファルネシル化を抑制することが証明された（Ｓｃｈａｂｅｒ等，同誌；Ｒｅｉｓｓ等，同誌；Ｒｅｉｓｓ等，ＰＮＡＳ８８，ｐｐｐ．７３２−７３６，１９９１）。しかし、上記テトラペプチドがプロリンなどの環状アミノ酸残基も有する場合は環状アミノ酸を有しないテトラペプチドに比較して甚だしく低い抑制活性しか有しないことが開示された（Ｒｅｉｓｓ等，１９９１）。テトラペプチド抑制因子は、Ｒａｓファルネシル−トランスフェラーゼ酵素の代替基質として機能しつつ抑制を行ない得、または純粋に競合的な抑制因子であり得る（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｘａｓの米国特許第５，１４１，８５１号）。最近、或る種のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が細胞内でＲａｓ腫瘍タンパク質のプロセシングを選択的に遮断することが証明された（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６０，ｐｐ．１９３４−１９３７，１９９３；及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６０，ｐｐ．１９３７−１９４２，１９９３）。従来技術において開示されているファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の一つに、プレニル化されたタンパク質のＣＡＡＸモチーフを模倣するベンゾジアゼピン誘導体が有る（Ｊａｍｅｓ等，上掲誌）。この化合物は強力なＦＰＴアーゼ阻害剤である。しかし、Ｊａｍｅｓ等が開示している化合物は、無損傷細胞におけるファルネシル化の抑制因子としては比較的低い活性しか有しないカルボン酸である。このような化合物を癌細胞の、トランスフォームされた表現型の抑制に有用なものとするには、Ｃ末端カルボキシレートをエステル化しなければならない。このようなプロドラッグ利用は、ＦＰＴアーゼ阻害剤の薬物動態学的及び薬力学的解析に付加的な変数を追加することによって、前記阻害剤の臨床適用を甚だしく複雑化する。従って本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する非タンパク質化合物を開発することを目的とする。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物、及び本発明の化合物を製造する方法の開発も目的とする。本発明は、これまでに開示されたベンゾジアゼピンＦＰＴアーゼ阻害剤のＣ末端ジペプチド部分は除去されていながら有意のＦＰＴアーゼ阻害活性は保持している、ベンゾジアゼピン構造を有するＦＰＴアーゼ阻害剤を提供することも目的とする。このような阻害剤はカルボン酸部分を欠き、従ってプロドラッグ開発の必要性に関連する不都合を伴わない。発明の概要本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）を阻害し、腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制するベンゾジアゼピン類似体、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物、及び本発明の化合物を製造する方法を包含する。驚くべきことに、本発明の非ペプチジル類似体は従来公知のテトラペプチド類似体に匹敵し得るＦＰＴアーゼ阻害活性を示すことが判明した。本発明の化合物は、式Ｉによって表わされる。発明の詳細な説明本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害及び腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の抑制に有用である。一具体例において、本発明のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、式Ｉ〔式中Ｒ¹はＨ及びＣ₁ _〜4アルキルの中から選択され、Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁ _〜4アルキル、非置換または置換Ｃ₃ _〜6シクロアルキル、非置換または置換複素環、及び非置換または置換アリールの中から選択され、その際置換基はａ）Ｃ₁ _〜4アルコキシ、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）及びｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁶ の中から選択され、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立にＨ、Ｃ₁ _〜4アルキル及びハロゲンの中から選択され、ただしＲ²がＨの時Ｒ³はＨ以外であり、Ｒ⁶はＣ₁ _〜4アルキルまたはアラルキルであり、ＸはＯまたはＨ₂である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはジスルフィドである。より好ましい具体例では、本発明のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、式Ｉ〔式中Ｒ¹はＣ₁ _〜4アルキルであり、Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁ _〜4アルキル、非置換または置換Ｃ₃ _〜6シクロアルキル、及び非置換または置換アリールの中から選択され、その際置換基はａ）Ｃ₁ _〜4アルコキシ、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）及びｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁶ の中から選択され、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立にＨ、Ｃ₁ _〜4アルキル及びハロゲンの中から選択され、ただしＲ²がＨの時Ｒ³はＨ以外であり、Ｒ⁶はＣ₁ _〜4アルキルまたはアラルキルであり、ＸはＯまたはＨ₂である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはジスルフィドである。本発明の特定化合物として、３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（１−ナフチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］− ７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、３−［Ｎ−２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］−２，３−ジヒドロ−６−ナフチルメチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（８−キノリニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、及び３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、またはその医薬に許容可能な塩もしくはジスルフィドが挙げられる。好ましい本発明の化合物は、阻害剤３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンまたはその医薬に許容可能な塩もしくはジスルフィドである。本発明の化合物は、不斉中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めたあらゆる可能な異性体は本発明に含まれる。本発明は、二つの同じ化合物から派生した、特許請求した化合物のジスルフィドも総て包含する。任意の構成要素が任意の可変部分（例えばアリール、複素環、アルキル、アリール等）を２個以上有する場合、それらの定義は互いに独立である。また、置換基／または可変部分の組み合わせは、安定な化合物をもたらすようなもののみが使用可能である。本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。「アルコキシ」という語は、示した数の炭素原子が酸素橋を介して結合しているアルキル基を意味する。本明細書中に用いた「ハロゲン」または「ハロ」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。本明細書中に用いた「アリール」という語は、各環が７員以下であり、少なくとも１個の環は芳香環である任意の安定な単環、二環または三環炭素環を意味するものとする。上記のようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。本明細書中に用いた「複素環」という語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）_m （ｍは０、１または２）の中から選択された１〜４個のヘテロ原子とから成る飽和または不飽和の安定な５〜７員単環、安定な８〜１１員二環、または安定な１１〜１５員三環である複素環を意味し、このように定義した複素環のうちのいずれかがベンゼン環と縮合した任意の二環基も包含する。複素環は、安定な構造の創出を実現する任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。上記のような複素環要素の例には、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンソフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２− オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが非限定的に含まれる。本発明の化合物の医薬に許容可能な塩には本発明の化合物の、例えば無毒の無機または有機酸から形成される通常の無毒塩が含まれる。このような通常の無毒塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等といった無機酸から得られる塩、及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等といった有機酸から製造される塩が含まれる。本発明の化合物の医薬に許容可能な塩は、塩基性部分を有する本発明の化合物から通常の化学的方法で合成可能である。塩は通常、遊離塩基を所望の塩を形成する化学量論量または過剰量の無機または有機酸と、適当な溶媒または様々な溶媒の組み合わせ中で反応させることによって製造する。本発明の化合物は、医薬の分野で良く知られた方法、及び後述する付加的な方法によって合成可能である。標準的なベンゾジアゼピン合成方法は、例えばＢ．Ｅ．Ｅｖａｎｓ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，ｐ．２２３５，１９８８及びＭ．Ｇ．Ｂｌｏｃｋ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，ｐ．３２３２，１９８７に開示されている。これらの研究の教示は本明細書に参考として含まれる。化学的操作の説明において、また後出の実施例中で用いた略号は次のとおりである。Ａｃ₂Ｏ酢酸無水物Ｂｏｃｔ−ブトキシカルボニルＢＯＰビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸塩化物ＣＡＮ硝酸第二セリウムアンモニウムＣＢｚベンジルオキシカルボニルＤＢＵ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７− エンＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジンＤＭＥ１，２−ジメトキシエタンＤＭＦジメチルホルムアミドＥＤＣ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩ＨＯＢＴ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物Ｅｔ₃ＮトリエチルアミンＥｔＯＡｃ酢酸エチルＦＡＢ高速原子衝撃ＨＯＯＢＴ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィーＫＨＭＤＳカリウムビス（トリメチルシリル）アミドＭＣＰＢＡｍ−クロロペルオキシ安息香酸ＭｓＣｌメタンスルホニルクロリドＮａＨＭＤＳナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＰＭＢｐ−メトキシベンジルＰｙピリジンＴＦＡトリフルオロ酢酸ＴＨＦテトラヒドロフランＴｒトリチル即ちトリフェニルメチル本発明の化合物は、参考文献から知られる、または実験操作中に一例として用いたエステル加水分解、保護基の分離（ｃｌｅａｖａｇｅ）等といった他の標準的操作に加え、反応図式Ａ及びＢに示したようにして製造する。〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は先に規定したとおりであり、示した反応条件と相容性であるその保護形態、例えばシステインのトリフェニルメチル（トリチル）保護側鎖を包含する〕。反応図式Ａに示した本発明の化合物の製造では特に、アミノベンゾジアゼピンへのシステイン残基の結合はアミド結合を介して実現する（可変部分ＸがＯ）。この図式から知見されるように、ベンゾジアゼピンに結合した窒素はシステイン残基結合前に任意にアルキル化し得る。典型的には、最終的に得られるジアステレオマー生成物混合物は当業者に良く知られたクロマトグラフィー技術で分離可能である。しかし、そのような異性体分離が可能でなかったとしても、本発明の化合物はそのラセミ混合物も治療に有用であると理解される。反応図式Ｂに示した本発明の化合物の製造では、アミノベンゾジアゼピンへのシステイン残基の結合は還元アミド結合を介して実現する（可変部分ＸがＨ₂）。本発明の化合物はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する。本発明の化合物は哺乳動物用、特にヒト用の薬物として有用である。本発明の化合物は、癌の治療に用いるべく患者に投与し得る。本発明の化合物で治療し得る癌の種類の例には、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病が非限定的に含まれる。本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに単独で、または好ましくは標準的な医薬調製法に従い医薬に許容可能なキャリヤもしくは稀釈剤と、場合によってはミョウバンなどの公知のアジュバントと組み合わせて医薬組成物の形態で投与し得る。本発明の化合物は経口投与、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内及び局所投与を含めた非経口投与が可能である。本発明による化学療法用化合物を経口使用する場合は、選択した化合物を例えば錠剤もしくはカプセル剤、または水性の溶液剤もしくは懸濁液剤の形態で投与し得る。経口使用用錠剤の場合、通常用いられるキャリヤにはラクトース及びコーンスターチが含まれ、またステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常添加される。カプセル剤形態での経口投与に有用な稀釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁液が必要である場合は、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と配合する。所望であれば、何らかの甘味剤及び／または着香料を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには普通活性成分の滅菌溶液を調製するが、この溶液のｐＨは適宜調節及び緩衝するべきである。静脈内使用の場合は溶質の総濃度を、製剤が等張性となるように制御するべきである。本発明は、医薬に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤を伴ってまたは伴わずに治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む癌治療に有用な医薬組成物も包含する。適当な本発明の組成物には、本発明の化合物と、ｐＨレベルが例えば７．４である食塩液などの医薬に許容可能なキャリヤとを含有する水溶液が含まれる。この溶液は患者の筋肉内血流中に、局所的ボーラス注射（ｌｏｃａｌｂｏｌｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）によって導入し得る。本発明による化合物をヒトの患者に投与する場合、１日当たりの投与量は通常処方医によって決定されるが、この投与量は通常個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度に従って変化する。適用の一例では、癌の治療を受けている哺乳動物に適量の化合物を投与する。１日当たりの投与量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜約６０ｍｇ、好ましくは０．５〜約４０ｍｇとする。実施例本発明を更に理解する一助として実施例を示す。特定の使用物質、種及び条件は本発明を更に良く説明するものとして採用してあり、本発明の合理的範囲を限定するものではない。実施例１３−［Ｎ−２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチル］アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（化合物１）の製造ステップ１：２，３−ジヒドロ−１−［４−メトキシベンジル］−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピンの製造２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（１３．４３ｇ；５７ｍｍｏｌ；ＭａｒｋＧ．Ｂｏｃｋ等がＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５２，ｐｐ．３２３２−３２３９，１９８７に述べているように製造）と、４−メトキシベンジルクロリド（１２．６ｍｌ；６２．５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５．７ｇ；１１４ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）に加えた混合物をアルゴン雰囲気下に６０℃ で一晩加熱した。得られたスラリーを濃縮し、残留物を酢酸エチル及び水で処理した。有機抽出物を分離し、ブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を、１：１の酢酸エチル及びヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに掛けた。適当な画分を回収及び濃縮して２，３−ジヒドロ−１−［４−メトキシベンジル］−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンを得た。ステップ２：（±）３−アジド−２，３−ジヒドロ−１− ［４−メトキシベンジル］−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの製造乾燥アルゴン雰囲気下に、２，３−ジヒドロ−１−［４−メトキシベンジル］ −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（５．３３ｇ；１５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１００ｍｌ）に溶解させた無色透明の冷（−７８℃）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（３３ｍｌ；０．５Ｍ；１６４ｍｍｏｌ）を５分掛けて添加した。得られた深紅色の溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（５．７９ｇ；１８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた溶液で２分間処理した。得られた薄い金色の溶液を−７８℃ で１０分間攪拌し、４ｍｌの氷酢酸で処理した。混合物を室温まで加温し、更に１．５時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で稀釈し、水、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで逐次洗浄した。分離した有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を、クロロホルム中の１．５％メタノールで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに掛けた。適当な画分を回収及び濃縮して標記アジド化合物を得た。ステップ３：（±）３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１− ［４−メトキシベンジル］−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの製造（±）３−アジド−２，３−ジヒドロ−１−［４−メトキシベンジル］−２− オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（５．０３ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４．３ｇ；１６．４ｍｍｏｌ）と、水（２．３ｍｌ；１２．６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（８０ｍｌ）に加えた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物をシリカゲル（２０ｇ）上へと濃縮し、残留物を、クロロホルム中の５％メタノールで飽和させたシリカゲルのカラム上に装填した。クロロホルム中の５％メタノールで溶離して標記アミノ化合物を得た。ステップ４：（±）３−［Ｎ−カルボベンジルオキシ］アミノ−２，３−ジヒドロ−１−［４−メトキシベンジル］−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの製造（±）３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−［４−メトキシベンジル］−２− オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（３．２ｇ；８．６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ；１０ｍｍｏｌ）と、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ）とをジクロロメタン（４３ｍｌ）に加えた冷（０℃）溶液にクロロ蟻酸ベンジル（１．４８ｍｌ；１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに掛けた。適当な画分を回収及び濃縮して標記ベンゾジアゼピンを得た。ステップ５：（±）３−［Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ −メチル］アミノ−２，３−ジヒドロ−１− ［４−メトキシベンジル］−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの製造乾燥アルゴン雰囲気下に、（±）３−［Ｎ−カルボベンジルオキシ］アミノ− ２，３−ジヒドロ−１−［４−メトキシベンジル］−２−オキソ−５−フェニル −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（１．０ｇ；１，９８ｍｍｏｌ；ジクロロメタンとベンゼンとの混合物に溶解させることによって脱水し、減圧下に濃縮し、かつＰ₂Ｏ₅上で真空下に貯蔵）をＴＨＦ（２７ｍｌ）に溶解させた冷（−７８℃）溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（２．４ｍｌ；２．４ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（０．３７ｍｌ；４ｍｍｏｌ；脱水し、かつ新たに活性化した塩基性アルミナの小塊（ｓｍａｌｌｐｌｕｇ）に通すことによってヨウ化水素を除去）を添加し、混合物を−７８℃で１時間、室温で２時間攪拌した。得られた溶液をジエチルエーテルで稀釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶離するシリカケル上でのカラムクロマトグラフィーに掛けた。適当な画分を回収及び濃縮して標記メチル化化合物を得た。ステップ６：（±）３−［Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ −メチル］アミノ−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの製造（±）３−［Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル］アミノ−２，３−ジヒドロ−１−［４−メトキシベンジル］−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．７８ｇ；１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．４ｍｌ）と、水（１．６ｍｌ）と、硝酸アンモニウムセリウム（IV ）（４．０ｇ）との混合物中に懸濁させた懸濁液を５分間激しく攪拌した。得られた透明なオレンジ色の溶液を室温で２０分間攪拌し、これを酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液（５２ｍｌ）と、水（３５ｍｌ）と、酢酸エチル（２５０ｍｌ）との混合物に滴下し加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を、クロロホルム中の２％メタノールで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに掛けた。適当な画分を回収及び濃縮して標記化合物を得た。ステップ７：（±）２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３− Ｎ−メチルアミノ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン臭化水素酸塩の製造（±）３−［Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル］アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２９３ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解させた溶液に、酢酸中の３０％ＨＢｒ２ｍｌを添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、無水ジエチルエーテル（８０ｍｌ）で処理した。溶液から沈澱した淡黄色の固体を濾別し、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で洗浄し、２時間真空乾燥した。得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次のステップに用いた。ステップ８：３｛Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−ｔ−（ブチルオキシ）カルボニルアミノ−３−Ｓ−トリフェニルメチルメルカプトプロピオニル］−Ｎ−メチル｝アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの製造０℃において、（±）２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−Ｎ−メチルアミノ −５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（４２ｍｇ；１２１μｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン（１４２ｍｇ；３０６μ ｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（７６μｌ；４３６μｍｏｌ）とを無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に加えた混合物をビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（７７．２ｍｇ；３０３μｍｏｌ）で処理し、これを一晩０℃に維持した。得られた溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で稀釈し、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに掛けた。適当な画分を回収及び濃縮して、必要なジアステレオマー生成物の１：１混合物を得た。ステップ９：３−［Ｎ−２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチル］アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（化合物１）の製造室温において、３｛Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−ｔ−（ブチルオキシ）カルボニルアミノ−３−Ｓ−トリフェニルメチルメルカプトプロピオニル］−Ｎ−メチル｝アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（６５ｍｇ；８２μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させた溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。得られた濃黄色の溶液を、トリエチルシラン（８２μｍｏｌ以下）を滴下し加えることによって無色となるまで滴定した。生成物混合物を濃縮し、トリフルオロ酢酸の０．１％水溶液（２０ｍｌ）及びヘキサン（２０ｍｌ）で分配した。有機層をデカンテーションによって除去し、水性層をヘキサンで繰り返し抽出した（４回）。水溶液を一晩凍結乾燥し、残留物（３６ｍｇ；ジアステレオマーの１：１混合物）を、９５：５から５：９５まで（５０分直線状勾配）の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液及び０．０９％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液で溶離するＣ−１８Ｖｙｄａｃタンパク質−ペプチドカラム（１ｉｎ．）上での高速液体クロマトグラフィーに掛けた。各ジアステレオマーの純画分を回収及び凍結乾燥して、早く溶離されたものと遅く溶離されたものと、２種の純粋なジアステレオマーを得た。Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・１．２５ＣＦ₃ＣＯＯＨ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析計算値：Ｃ５０．１０；Ｈ４．２５；Ｎ１０．８７実測値（遅く溶離された方の異性体）：Ｃ５０．１２；Ｈ４．２８；Ｎ１０．９１実施例２３−［Ｎ−２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル］アミノ−２，３− ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（化合物２）の製造ステップ１：（±）３−［Ｎ−カルボベンジルオキシ］アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの製造（±）３−［Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ−メチル］アミノ−２，３−ジヒドロ−１−［４−メトキシベンジル］−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．５８ｇ；１．１５ｍｍｏｌ；実施例１のステップ５で製造）を、アセトニトリル（３．３ｍｌ）と、水（１．２ｍｌ）と、硝酸アンモニウムセリウム（IV）（３．１ｇ）との混合物中に懸濁させた懸濁液を５分間激しく攪拌した。得られた透明なオレンジ色の溶液を室温で２０分間攪拌し、これを酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液（４０ｍｌ）と、水（２７ｍｌ）と、酢酸エチル（１９０ｍｌ）との混合物に滴下し加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を、クロロホルム中の２％メタノールで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに掛けた。適当な画分を回収及び濃縮して標記化合物を得た。ステップ２：（±）２，３−ジヒドロ−２−オキソ−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン臭化水素酸塩の製造（±）３−［Ｎ−カルボベンジルオキシ］アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２９３ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解させた溶液に酢酸中の３０％ＨＢｒ２ｍｌを添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、無水ジエチルエーテル（８０ｍｌ）で処理した。溶液から沈澱した淡黄色の固体を濾別し、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で洗浄し、２時間真空乾燥した。得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次のステップに用いた。ステップ３：３Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−ｔ−（ブチルオキシ）カルボニルアミノ−３−Ｓ−トリフェニルメチルメルカプトプロピオニル］アミノ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの製造室温において、（±）２，３−ジヒドロ−２−オキソ− アミノ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン臭化水素酸塩（１４６ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン（２２３ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（８４μｌ；０．４８ｍｍｏｌ）とを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に加えた混合物を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９３ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６６．５ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。得られた溶液を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチル及び水に溶解させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに掛けた。適当な画分を回収及び濃縮して、必要なジアステレオマー生成物の１：１混合物を得た。ステップ４：３−［Ｎ−２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニルアミノ］−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン（化合物２）の製造室温において、３Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−ｔ−（ブチルオキシ）カルボニルアミノ−３−Ｓ−トリフェニルメチルメルカプトプロピオニル］アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（１７０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．４ｍｌ）に溶解させた溶液にトリフルオロ酢酸（１．７ｍｌ）を添加した。得られた濃黄色の溶液を、トリエチルシラン（５３μｍｏｌ以下）を滴下し加えることによって無色となるまで滴定した。生成物混合物を濃縮し、トリフルオロ酢酸の０．１％水溶液（２０ｍｌ）及びヘキサン（２０ｍｌ）で分配した。有機層をデカンテーションによって除去し、水性層をヘキサンで繰り返し抽出した（４回）。水溶液を一晩凍結乾燥し、残留物（７３ｍｇ）を、９５：５から４０：６０まで（４５分直線状勾配）の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液及び０．０９％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液で溶離するＣ−１８Ｖｙｄａｃタンパク質−ペプチドカラム（１ｉｎ．）上での高速液体クロマトグラフィーに掛けた。各ジアステレオマーの純画分を回収及び凍結乾燥して、早く溶離されたものと遅く溶離されたものと、２種の純粋なジアステレオマーを得た。Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・１．４５ＣＦ₃ＣＯＯＨ・０．４５Ｈ₂Ｏの元素分析計算値：Ｃ４７．５６；Ｈ３．８９；Ｎ１０．６１実測値（早く溶離された方の異性体）：Ｃ４７．６１；Ｈ４．０２；Ｎ１０．２４実施例３Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎｖｉｔｒｏ阻害ウシ脳由来のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴアーゼ）を、ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｃｅｌ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；０→０．８ＭＮａＣｌ勾配溶離）、Ｎ−オクチルアガロース（Ｓｉｇｍａ；０→０．６ＭＮａＣｌ勾配溶離）及びモノＱＨＰＬＣカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；０→０．３ＭＮａＣｌ勾配）上でのクロマトグラフィーに掛けた。３．５μＭのＲａｓ− ＣＶＬＳ、０．２５μＭ［³Ｈ］ＦＰＰを用い、指示された化合物を部分精製ウシ酵素調製物または組み換えヒト酵素調製物と共にインキュベートした。組み換えヒト酵素は、Ｃ．Ａ．Ｏｍｅｒ，Ａ．Ｍ．Ｋｒａｌ，Ｒ．Ｅ．Ｄｉｅｈｌ，Ｇ．Ｃ．Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ，Ｓ．Ｐｏｗｅｒｓ，Ｃ．Ｍ．Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．Ｇｉｂｂｓ及びＮ．Ｅ．Ｋｏｈｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２，ｐｐ．５１６７−５１７６，１９９３に述べられているように調製した。下記表１に掲げたＦＴアーゼデータは、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３１，ｐ．３８００，１９９２に記載されているＲａｓのファルネシル化をｉｎｖｉｔｒｏで抑制する能力を試験化合物が有することを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者カルバーソン，ジエイ・クリストフアーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者グラハム，サミユエル・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中Ｒ¹はＨ及びＣ₁ _〜4アルキルの中から選択され、Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁ _〜4アルキル、非置換または置換Ｃ₃ _〜6シクロアルキル、非置換または置換複素環、及び非置換または置換アリールの中から選択され、その際置換基はａ）Ｃ₁ _〜4アルコキシ、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）及びｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁶ の中から選択され、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立にＨ、Ｃ₁ _〜4アルキル及びハロゲンの中から選択され、ただしＲ²がＨの時Ｒ³はＨ以外であり、Ｒ⁶はＣ₁ _〜4アルキルまたはアラルキルであり、ＸはＯまたはＨ₂である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはジスルフィド。２．式Ｉ〔式中Ｒ¹はＣ₁ _〜4アルキルであり、Ｒ²はＨ、非置換または置換Ｃ₁ _〜4アルキル、非置換または置換Ｃ₃ _〜6シクロアルキル、及び非置換または置換アリールの中から選択され、その際置換基はａ）Ｃ₁ _〜4アルコキシ、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）及びｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁶ の中から選択され、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立にＨ、Ｃ₁ _〜4アルキル及びハロゲンの中から選択され、ただしＲ²がＨの時Ｒ³はＨ以外であり、Ｒ⁶はＣ₁ _〜4アルキルまたはアラルキルであり、ＸはＯまたはＨ₂である〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはジスルフィド。３．３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５ −（２−ナフチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（１−ナフチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］− ７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、３−［Ｎ−２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］−２，３−ジヒドロ−６−ナフチルメチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（８−キノリニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、及び３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの中から選択された化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはジスルフィド。４．３−［２（Ｓ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル−Ｎ−メチルアミノ］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはジスルフィド。５．医薬用キャリヤ、及び該キャリヤ中に分散した治療有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。６．ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって、前記阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項５に記載の組成物を投与することを含む方法。７．癌を治療する方法であって、前記治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項５に記載の組成物を投与することを含む方法。