JPH10500133A - 抗高血糖症薬としての新規なアゾリジンジオン - Google Patents

抗高血糖症薬としての新規なアゾリジンジオン

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JPH10500133A
JPH10500133A JP7529644A JP52964495A JPH10500133A JP H10500133 A JPH10500133 A JP H10500133A JP 7529644 A JP7529644 A JP 7529644A JP 52964495 A JP52964495 A JP 52964495A JP H10500133 A JPH10500133 A JP H10500133A
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マラマス，マイケル・ソティオリオス
グナワン，イワン
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アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、インスリン非依存性糖尿病（NIDDMまたはII型糖尿病）の動物モデルである糖尿病ob/obおよびdb/dbマウスにおける経口的な抗高血糖症活性を有することが実証された新規な化合物に関する。これらの化合物は、式（Ｉ）で示される［式中、Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、チエニル、フリル、ピリジル、(ａ)または(ｂ)、ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、トリフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ；Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル；Ｘは、ＯまたはＳ；ｎは、０、１、または２；Ａは、(Ｃ)または(ｄ)；ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、トリフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ；Ｂは、(ｅ)、(ｆ)または(ｇ)、ここで、Ｒ4は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、アリル、Ｃ6-Ｃ10アリール、Ｃ6-Ｃ10アリール-(ＣＨ2)1-6-、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリメチルシリルまたはＣ3-Ｃ8シクロアルキル；Ｒ5は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ6-Ｃ10アリール、またはＣ6-Ｃ10アリール-(ＣＨ2)1-6-；ｍは、０、１、または２；Ｒ6は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル；Ｒ7は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル；Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択される；Ｙは、ＯまたはＳ；ＹがＯのとき、ＺはＮまたはＣＨ、ＹがＳのとき、ＺはＣＨを表す］で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。

Description

【発明の詳細な説明】 抗高血糖症薬としての新規なアゾリジンジオン 本発明は、インスリン非依存性糖尿病（NIDDMまたはII型糖尿病）の動物モデ ルである糖尿病db/dbおよびob/obマウスにおける経口的な抗高血糖症活性を有す ることが実証された下記式Ｉで示される新規なアゾリジンに関する。式Ｉの化合 物またはその医薬組成物は、それゆえ、インスリン非依存性糖尿病を患う哺乳動 物における高血糖症を治療するのに有用である。 発明の背景 糖尿病は、異常なインスリン産生、尿量の増加および血中グルコースレベルの 上昇によって特徴付けられる症候群である。糖尿病には、２つの主要なサブクラ スが存在する。一方は、まだ若い時期に現れるので以前は若年発症型糖尿病と呼 ばれていたインスリン依存性糖尿病（IDDMまたはＩ型）であり、他方は、しばし ば成人発症型糖尿病と呼ばれるインスリン非依存性糖尿病（NIDDMまたはII型） である。注射による外与インスリンは、糖尿病を制御するために臨床上用いられ るが、いくつかの欠点を有する。インスリンはタンパクであり、それゆえ消化さ れ分解されるので、経口的に摂取することはできず、注射しなければならない。 インスリン投与によって血糖レベルの良好な制御を達成することは必ずしも可能 ではない。時々インスリン抵抗性が発生し、正常よりも非常に高い投与量のイン スリンを必要とする。インスリンの別の短所は、ホルモン性の異常を制御しうる が、神経障害、網膜障害、糸球体硬化症、または心血管障害などの合併症の発生 を必ずしも予防することができないことである。 経口的に有効な抗高血糖症薬は、血中グルコースレベルを低下させ、かつ、グ ルコース代謝に影響を及ぼす機序によって、神経系、網膜系、腎臓系または脈管 系に対する障害を減少させるために用いられる。かかる薬剤は、脂肪酸酸化の阻 害、α-グリコシダーゼの阻害、α2-受容体の拮抗および糖質新生の阻害を含む 様々な異なる機序で作用する。２つのクラスの化合物が支配的である：フェンホ を代表とするスルホニル尿素である。抗高血糖症活性を有することが示されてい る第３クラスの化合物は、シグリタゾン（ciglitazone）がプロトタイプである チアゾリジンジオンである。シグリタゾンは、糖尿病の徴候−高血糖症、高トリ グリセリド血症および高インスリン血症を抑制する[ダイアビーティーズ（Diabe tes）32，804-10(1983)]。 シグリタゾン さらに別のクラスの抗高血糖症薬は、Ｎ-アリールアルキル-Ｎ-ヒドロキシ尿 素および２-(アリールアルキル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン である。ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９２/０３４２５号は、血糖降下薬またはコ レステロール降下薬としての有用性を有する式： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ9アルキル、Ｃ3-Ｃ7シクロアル キル、フェニルなど、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、カルボニルを表 す］ で示される化合物を開示している。 ob/obマウスにおけるこれら化合物の血糖降下性は、ゴールドスタイン（Golds tein）ら［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.)36 ，2238-2240(1993)］によって考察されている。 発明の概要 高血糖症の治療に有用な新規化合物は、下記式： ［式中、 Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、チエニル、フリル、ピリ ジル、 ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1 -Ｃ6アルコキシ、トリフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ； Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｘは、ＯまたはＳ； ｎは、１または２； ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、ト リフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ； ここで、Ｒ4は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、アリル、Ｃ6-Ｃ10アリール、Ｃ6-Ｃ10 アリール-(ＣＨ2)1-6-、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリメチルシリルまた はＣ3-Ｃ8シクロアルキル； Ｒ5は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ6-Ｃ10アリール、またはＣ6-Ｃ10アリール -(ＣＨ2)1-6-； ｍは、０、１、または２； Ｒ6は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ7は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、 またはヨウ素から選択される； Ｙは、ＯまたはＳ； ＹがＯのとき、ＺはＮまたはＣＨ、ＹがＳのとき、ＺはＣＨを表す］ で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。 用語Ｃ1-Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル基を意味し、 直鎖または分岐鎖のいずれでもよい。用語Ｃ1-Ｃ6アルコキシは、Ｏ-Ｃ1-Ｃ6ア ルキル基（ここで、Ｃ1-Ｃ6基は上記と同意義）を意味する。用語Ｃ6-Ｃ10アリ ールは、フェニル、１-ナフチルまたは２-ナフチルを意味し、市販品の入手可能 性または合成手段に応じて、所望により、１〜３個の上記置換基で置換されてい てもよい。用語トリフルオロアルキルは、式：ＣＦ3-(ＣＨ2)0-2-で示される基 を意味し、用語トリフルオロアルコキシは、Ｏ-トリフルオロアルキル基（ここ で、トリフルオロアルキルは上記と同意義）である。 式Ｉで示される化合物は、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはカルシウム 塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の医薬上許容される塩に変換した り、そのような塩として単離してもよい。また、活性化合物またはその塩を、活 性化合物の薬理学的性質を有していると考えられる溶媒和物または水和物として 単離してもよいことは、当業者に認識されている。 好ましい化合物は、下記式Ｉａ： ［式中、 Ｒ10は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-Ｃ6アル コキシ、トリフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ； ｎは、１または２； ここで、ｍは、０、１、または２； Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｙは、ＯまたはＳ； ＹがＯのとき、ＺはＮまたはＣＨ、ＹがＳのとき、ＺはＣＨを表す］ で示されるもの、またはその医薬上許容される塩である。 本発明の最も好ましい化合物は、式Ｉｂ： ［式中、 Ｒ10は、水素、ＣＦ3-、ＣＦ3Ｏ-、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ-またはＣｌ-； ｎは、１または２； ここで、ｍは、０または１； Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、独立して、水素、メチルまたはエチル； Ｙは、ＯまたはＳ； ＹがＯのとき、ＺはＮまたはＣＨ、ＹがＳのとき、ＺはＣＨを表す］ で示されるもの、またはその医薬上許容される塩である。 本発明の最も好ましい化合物は、以下のものである： (Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｚ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 ２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール -４-イルメチル]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン- ３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロ-エトキシ-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)- フェニル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｚ)-２-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ]- フェニル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-{３-[３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エト キシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオ ン、 ２-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゾ フラン-５-イル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオ ン、 (Ｅ)-２-(２-メチル-３-{４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(２-エチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(３-{３-[２-(４-クロローフェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イ ルメトキシ]-フェニル}-１-メチル-アリル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３, ５-ジオン、 (Ｅ)-２-(２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｚ)-２-(２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン、 ２-[３-(４-{４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾ ール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３, ５-ジオン、 (Ｅ)-２-(２-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-シクロプロピルメチル)-[１,２,４]オキサ ジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(２-メチル-２-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-シクロプロピルメチル)-[１,２ ,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ,Ｅ)-２-{５-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ ]-フェニル}-ヘキサ-２,４-ジエニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジ オン、 (Ｚ,Ｅ)-２-{５-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ ]-フェニル}-ヘキサ-２,４-ジエニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジ オン、 ２-[３-(４-{２-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル-オキサゾ ール-４-イル]-エトキシ}-フェニル)-プロピル-２-イニル)-[１,２,４]オキサジ アゾリジン-３,５-ジオン、 ２-{１-メチル-３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキ シ)-フェニル]-プロピル-２-イニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジ オン、 (Ｅ)-５-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチル]-フ ェニル]-ブタ-２-エニル}-オキサゾリジン-２,４-ジオン、 (Ｅ)-５-[３-(３-{５-メチル-２-[４-(２,２,２-トリフェニル-エトキシ)-フ ェニル]-オキサゾール-４-イルメトキシ}-フェニル)-ブタ-２-エニル]-オキサゾ リジン-２,４-ジオン、 (Ｅ)-５-(３-{３-[５-メチル-２-(トリフェニルメトキシ-フェニル)-オキサゾ ール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-オキサゾリジン-２,４-ジ オン、 (Ｅ)-５-(３-{３-[２-(５-メチル-２-フェニル)-オキサゾール-４-イル)-エト キシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-オキサゾリジン-２,４-ジオン、 (Ｅ)-５-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]- フェニル}-ブタ-２-エニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、および (Ｅ)-５-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-チアゾリジン-２,４- ジオン 発明の詳細な説明 式Ｉの本発明化合物は、下記式II（ここで、可変要素ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ａお よびＢは上記と同意義）で示される中間体から調製すればよい。 式Ｉのオキサジアゾリジンジオンは、式IIの中間体から、まずヒドロキシルアミ ンに変換した後、Ｎ-(クロロカルボニル)イソシアネートと反応させるか、ある いは、式IIのアルコールをＮ-ヒドロキシ尿素に変換し、これをクロロギ酸メチ ルと反応させて式Ｉのオキサジアゾリジンジオンを得ることによって、調製され る。式Ｉのオキサゾリジンジオンおよびチアゾリジンジオンは、式IIの中間体を 下記式IIIのハロゲン化物に変換した後、２,４-オキサゾリジンジオンまたは２, ４-チアゾリジンジオンと反応させることによって、調製される。 これらの合成変換法は、下記反応スキームＩ〜XIIに、より詳しく記載されてい る。 スキームＩは、式II（ここで、式Ｉの下で示されているように、Ａはフェニル 、Ｂはオレフィン連結基を表す）の中間体の合成の概略を示すものである。 スキームＩ 用語Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ、ｎ、およびｍは上記と同意義である。 スキームIIは、中間体VIIIから式Ｉの化合物を調製する合成経路を示す。 スキームII 用語Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ、ｎ、およびｍは、上記と同意義である。 Ｒ4がハロゲンであるとき、本発明の化合物は、スキームIIIに従って調製する ことができる。 スキームIII ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、およびｎは上記と同意義；Ｒ4はハロゲンを表す］ Ｒ6がアルキルであるとき、本発明の化合物は、スキームIVに従って調製する ことができる。 スキームIV ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、ｎおよびｍは、上記と同意義であ る］ スキームＶは、ｍが０である式VIIIの中間体から、Ｂがシクロプロピルメチル である中間体の合成の概略を示す。 スキームＶ ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、およびｎは、上記と同意義；Ｒ4は、水素、アルキ ル、アリール、アラルキル、シクロアルキルを表す］ スキームVIは、Ｂがプロピニルである式IIの中間体の合成の概略を示す。 スキームVI ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｘ、およびｎは、上記と同意義である］ スキームVIIは、式VIIIの中間体から、ＺがＣＨ、ＹがＯまたはＳである式Ｉ の化合物を調製するのに用いる反応の概略を示す。 スキームVII ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、ｎおよびｍは、上記と同意義；Ｒ4は、 水素、アルキル、アリル、アリール、アラルキル、トリメチルシリル、シクロア ルキル；ＹはＯまたはＳを表す］ Ａがベンゾフラン-２,５-ジイル、ＹがＯおよびＺがＮである式Ｉの化合物の 調製は、スキームVIIIに示されている。 スキームVIII ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、ｘおよびｍは、上記と同意義；Ｒ4は水素、アルキル、 アリル、アリール、アラルキル、トリメチルシリル、シクロアルキルを表す］ 式Ｖの出発ヘテロ環式中間体は、標準的な文献の方法に従って、調製すること ができる。例えば、４-(１'-ヒドロキシエチル)-５-Ｒ2-２-フェニルオキサゾー ルおよびチアゾール（ここで、Ｒ2は水素またはＣ1-Ｃ6アルキル）は、スキーム IXに従って調製することができる（欧州特許ＥＰ０１７７３５３Ａ２）。 スキームIX 式IVの出発ヘテロ環式中間体は、当該分野で公知の従来法によって調製するこ とができる(ヘテロサイクリック・コンパウンズ(Heterocyclic Compounds)34,19 79およびヘテロサイクリック・コンパウンズ(Heterocyclic Compounds)45,1986) 。２-フェニル-４-クロロメチル-５-メチルオキサゾールは、スキームＸに示す 反応経路に従って、調製することができる。 スキームＸ 中間体４-クロロメチル-２-フェニルオキサゾールまたはチアゾールは、スキ ームXIに示す反応に従って調製することができる。 スキームXI 式VIIの中間体は、市販品を利用可能な式IXのフェノールから、あるいは、合 成スキームXIIに従って、調製することができる。 スキームXII 以下の実施例は、例示を目的とするものであって、本発明の開示内容をいかよ うにも限定することを意図するものではない。ここで用いる試薬、中間体、また は化学薬品は、市販品を利用可能であるか、あるいは、当業者に公知の標準的な 実験室的方法を用いて容易に合成することができる。 実施例１ ( Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン 工程ａ） ３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾー ル-４-イルメトキシ)-ベンズアルデヒド ４-クロロメチル-５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾ ール(５.２５ｇ、１９.１ミリモル)、３-ヒドロキシルベンズアルデヒド(２.３ ３ｇ、１９.１ミリモル)、炭酸カリウム（３.７７ｇ、２７.３ミリモル）および ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで 、この混合物をＨ2Ｏに注加し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出 した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションおよびエチル エーテル／ヘキサンからの結晶化によって、黄色の固形物（４.４７ｇ、収率６ ５％、融点１０４〜１０５℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ14Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６３.１６；Ｈ，３.９１；Ｎ，３.８８ 実測値：Ｃ，６２.８４；Ｈ，３.９７；Ｎ，３.８７ 工程ｂ） １-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-プロパン-１-オン エチルマグネシウムブロミド（１１.１ｍＬ、３３.２４ミリモル）を、３-[５ -メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ )-ベンズアルデヒド（１２.０ｇ、３３.２４ミリモル）およびＴＨＦ（５０ｍＬ ）の冷たい（０℃）溶液に滴下した。３０分間撹拌した後、この反応混合物をＮ Ｈ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水に注加し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、ＥｔＯ Ａｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションに よって、黄色がかった油状物（１３.０ｇ）を得た。この油状物をアセトン（２ ００ｍＬ）に溶解した。この混合物を５℃に冷却し、新しく調製したジョーンズ 試薬（４０ｍＬ）を滴下した。添加後、この混合物を３０分間撹拌し、水に 注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバ ポレーションおよびエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化（０℃に冷却後）に よって、白色の固形物（９.６ｇ、収率７４％、融点７３〜７４℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ38Ｈ36Ｎ2Ｏ9として 計算値：Ｃ，６４.７８；Ｈ，４.６６；Ｎ，３.６０ 実測値：Ｃ，６４.６３；Ｈ，４.６０；Ｎ，３.９１ 工程ｃ） ( Ｅ)-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エン酸エチルエステル トリエチルホスホノアセテート（８.６７ｍｌ、４３.１ミリモル）を、水素化 ナトリウム（１.２４ｇ、４１.５ミリモル）およびトルエン（２００ｍｌ）の冷 たい（０℃）懸濁液に滴下した。添加後、この混合物を１時間撹拌し、次いでＴ ＨＦ（２０ｍｌ）中の１-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル )-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-プロパン-１-オン（８.５ｇ、２ １.８５ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水に 注加し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇ ＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマ トグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８／１）での精製によって、トランス- 異性体（白色の固形物、５.５ｇ、収率５５％、融点８５〜８６℃）およびシス 異性体（透明な油状物、２.８ｇ、収率２８％）を得た。 ａ）元素分析の結果：Ｃ25Ｈ24Ｆ3ＮＯ4（トランス-異性体）として 計算値：Ｃ，６５.３５；Ｈ，５.２７；Ｎ，３.０５ 実測値：Ｃ，６５.２５；Ｈ，５.４２；Ｎ，３.０１ ｂ）元素分析の結果：Ｃ25Ｈ24Ｆ3ＮＯ4（シス-異性体）として 計算値：Ｃ，６５.３５；Ｈ，５.２７；Ｎ，３.０５ 実測値：Ｃ，６５.１１；Ｈ，５.３１；Ｎ，３.００ 工程ｄ） ( Ｅ)-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エン-１-オール 水素化ジ-イソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中に１.０Ｍ、２５.０５ｍｌ、２ ５. ０５ミリモル）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）およびエチルエーテル（１００ｍＬ） 中における(Ｅ)-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オ キサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エン酸エチルエステル（４ .６ｇ、１０ミリモル）の冷たい（−５０℃）溶液に滴下した。この反応物を０ ℃に加温し、１時間撹拌した。この反応混合物をアセトン（滴下）、メタノール でクエンチし、水に注加し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した 。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションおよびシリカゲル 上のフラシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１）での精製に よって、透明な油状物（３.８ｇ、収率９１％）を得た。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ22Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６６.１８；Ｈ，５.３１；Ｎ，３.３６ 実測値：Ｃ，６５.８８；Ｈ，５.４１；Ｎ，３.２６ 工程ｅ） ( Ｅ)-Ｎ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-(３-{３-[５-メチル-２- (４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル} -ペンタ-２-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１.９８ｍ ｌ、１０.０７ミリモル）を、ＴＨＦ(３０ｍｌ)、トリフェニルホスフィン（２. ６４ｇ、１０.０７ミリモル）およびtert-ブチルＮ-(tert-ブトキシ-カルボニル オキシ)カルバメート（２.３５ｇ、１０.０７ミリモル）中における(Ｅ)-３-{３ -[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメト キシ]-フェニル}-ペンタ-２-エン-１-オール（３.５ｇ、８.３９ミリモル）の冷 たい（−２０℃）溶液に滴下した。添加後、この混合物を１時間撹拌し、水に注 加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポ レーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ ７／１）での精製によって、透明な油状物（５.１ｇ、収率９６％）を得 た。 元素分析の結果：Ｃ33Ｈ39Ｆ3Ｎ2Ｏ7×０.５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６１.７７；Ｈ，６.２４；Ｎ，４.３７ 実測値：Ｃ，６１.５８；Ｈ，６.４６；Ｎ，４.６０ 工程ｆ） ( Ｅ)-Ｎ-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エニル)-ヒドロキシ ルアミン (Ｅ)-Ｎ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-３-(３-{３-[５-メチル-２-(４-ト リフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペン タ-２-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(５.０ｇ、７.９ミリモル)、 ＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)、およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物を室温 で８時間撹拌した。揮発分を真空中で除去し、残渣をエチルエーテル／水に取り 入れた。それをＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨ＝９〜１０まで塩基性にし、有機層を分 離し、水および食塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エ バポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ １／１、およびＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ １／１０）での精製によって 、透明な油状物（３.０ｇ、収率８８％）を得た。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，６３.８８；Ｈ，５.３６；Ｎ，６.４８ 実測値：Ｃ，６３.６３；Ｈ，５.２７；Ｎ，６.４８ 工程ｇ） ( Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エニル)-[１,２,４] オキサジアゾリジン-３,５-ジオン Ｎ-(クロロカルボニル)イソシアネート（０.３７ｍｌ、４.６３ミリモル）を 、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における(Ｅ)-Ｎ-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフル オロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２- エニル)-ヒドロキシルアミン（２.０ｇ、４.６３ミリモル）の冷たい（−５℃） 混合物に滴下した。この混合物を３０分間撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）に注加 し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレ ーションおよび酸（５％Ｈ3ＰＯ4／ＭｅＯＨ）で洗浄したシリカゲル上のフラシ ュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１）での精製によって、白 色の固 形物（１.４８ｇ、収率６４％、融点６６〜６７℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，５９.８８；Ｈ，４.４２；Ｎ，８.３８ 実測値：Ｃ，５９.８３；Ｈ，４.３７；Ｎ，８.２８ 実施例２ ( Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン 工程ａ） ( Ｚ)-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エン-１-オール 水素化ジ-イソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中に１.０Ｍ、１０.８９ｍｌ、１ ０.８９ミリモル）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびエチルエーテル（３０ｍＬ） 中における(Ｚ)-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オ キサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エン酸エチルエステル（２ .０ｇ、４.３５ミリモル）の冷たい（−５０℃）溶液に滴下した。この反応混合 物をアセトン（滴下）、メタノールでクエンチし、水に注加し、ＨＣｌ（２Ｎ） で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。 エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィー（ヘキサン ／ＥｔＯＡｃ ３／１）での精製によって、白色の固形物（１.６５ｇ、収率９１ ％、融点８８〜８９℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ22Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６６.１８；Ｈ，５.３１；Ｎ，３.３６ 実測値：Ｃ，６５.８５；Ｈ，５.１２；Ｎ，３.１５ 工程ｂ） ( Ｚ)-Ｎ-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エニル)-ヒドロキシ ルアミン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０.６８ｍ ｌ、３.４５ミリモル）を、(Ｚ)-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチ ル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エン-１- オール(１.２ｇ、２.８７ミリモル)、ＴＨＦ(２０ｍｌ)、トリフェニルホスフィ ン（０.９ｇ、３.４５ミリモル）およびtert-ブチルＮ-(tert-ブトキシ-カルボ ニルオキシ)カルバメート（０.８ｇ、３.４５ミリモル）の冷たい（−２０℃） 溶液に滴下した。添加後、この混合物を１時間撹拌し、水に注加し、ＥｔＯＡｃ で抽出した。エバポレーションによって、黄色がかった油状物（１.７ｇ）を得 た。この油状物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３.０ ｍＬ）で処理した。室温で８時間撹拌した後、揮発分を真空中で除去し、残渣を エチルエーテル／水に取り入れた。それをＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨ＝９〜１０ま で塩基性にし、有機層を分離し、水および食塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇ ＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマ トグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １／１、およびＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ １ ／１０）での精製によって、白色の固形物（３.０ｇ、収率８２％、融点７２〜 ７３℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，６３.８８；Ｈ，５.３６；Ｎ，６.４８ 実測値：Ｃ，６３.７４；Ｈ，５.３４；Ｎ，６.２６ 工程ｃ） ( Ｚ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エニル)-[１,２,４] オキサジアゾリジン-３,５-ジオン Ｎ-(クロロカルボニル)イソシアネート（０.１２ｍｌ、１.５ミリモル）を、 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中における(Ｚ)-Ｎ-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオ ロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エ ニル)-ヒドロキシルアミン（０.６５ｇ、１.５ミリモル）の冷たい（−５℃）混 合物に滴下した。この混合物を３０分間撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）に注加し 、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレー ションおよび酸（５％Ｈ3ＰＯ4／ＭｅＯＨ）で洗浄したシリカゲル上のフラシュ クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２／１）での精製によって、白色 の固 形物（０.４８ｇ、収率６４％、融点１２６〜１２７℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，５９.８８；Ｈ，４.４２；Ｎ，８.３８ 実測値：Ｃ，６０.０３；Ｈ，４.５５；Ｎ，８.０３ 実施例３ ( Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジアゾ リジン-３,５-ジオン 工程ａ） ４,５-ジメチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾ ール Ｎ-オキシド塩酸塩 ＨＣｌガス（２１.２ｇ、５８.１ミリモル）を、４-トリフルオロメチルベン ズアルデヒド(５０ｇ、２８.７ミリモル)、２,３-ブタンジオンモノオキシム(２ ６.４０ｇ、２６.１ミリモル)、およびＥｔＯＡｃ（１０５ｍｌ）の０℃溶液中 にシリンジで吹き込んだ。この反応物を５℃で３時間撹拌した。次いで、氷冷エ ーテル（５７５ｍｌ）を添加し、生じた沈澱を濾過し、エーテルで洗浄し、２５ ℃で１６時間乾燥させて、生成物を白色の固形物（５４.７９ｇ、収率７１％、 融点１４９〜１５９℃）として得た。 元素分析の結果：Ｃ12Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ2として 計算値：Ｃ，４９.０８；Ｈ，３.７７；Ｎ，４.７７ 実測値：Ｃ，４９.４８；Ｈ，３.８１；Ｎ，４.８８ 工程ｂ） ４-クロロメチル-５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル )-オキサゾール ＣＨＣｌ3（５６０ｍｌ）中における４,５-ジメチル-２-(４-トリフルオロメ チル-フェニル)-オキサゾール Ｎ-オキシド塩酸塩（１１３.７１ｇ、３８７.５ ミリモル）の５℃溶液に、ＣＨＣｌ3中におけるオキシ塩化リン（３９.４ｍｌ、 ４２２.４ミリモル）を１５分間かけて滴下した。この反応物を２.５時間還流し 、次いで５℃に冷却し、氷水に注加し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性にした。有機 層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。エバポレーションおよびエーテル／ヘキサンから の 再結晶によって、黄色の固形物（３０.０ｇ、収率２８％、融点８４〜８５℃） を得た。 元素分析の結果：Ｃ12Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯとして 計算値：Ｃ，５２.２９；Ｈ，３.２９；Ｎ，５.０８ 実測値：Ｃ，５２.５４；Ｈ，３.２０；Ｎ，４.９２ 工程ｃ） １-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾ ール-４-イルメトキシ]-フェニル}-エタノン ４-クロロメチル-５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾ ール(２４.３ｇ、８８.２ミリモル)、３-ヒドロキシアセトフェノン(１０.０ｇ 、７３.５ミリモル)、および炭酸カリウム（１３.２ｇ、９５.６ミリモル）の混 合物を７０℃で１６時間撹拌した。この反応物を水に注加し、ＨＣｌ（１Ｎ）で 酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エ バポレーションおよびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン ／ＥｔＯＡｃ ９／１）での精製によって、灰色がかった白色の固形物（２０.１ ４g、収率６０％、融点９０〜９１℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ20Ｈ16Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６３.９９；Ｈ，４.２９；Ｎ，３.７３ 実測値：Ｃ，６３.８６；Ｈ，４.３０；Ｎ，３.６４ 工程ｄ） ( Ｅ)-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エン酸エチルエステル 水素化ナトリウム（４.２７ｇ、１４２.６ミリモル）およびトルエン（５００ ｍＬ）の０℃混合物に、トリエチルホスホノアセテート（２９.７９ｍｌ、１５ ０.１ミリモル）をシリンジで滴下した。この反応物を１時間撹拌し、次いでＴ ＨＦ（１５０ｍｌ）中の１-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-エタノン（２８.１５ｇ、７５. １ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水に注加し 、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4 上で乾燥させた。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラ フィ ー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０／１）での精製によって、白色の固形物（２４. ４２ｇ、収率７３％、融点９１〜９２℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ24Ｈ23Ｆ3ＮＯ4として 計算値：Ｃ，６４.５７；Ｈ，５.１９；Ｎ，３.１４ 実測値：Ｃ，６４.８１；Ｈ，５.０１；Ｎ，３.１３ 工程ｅ） ( Ｅ)-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エン-１-オール 水素化ジ-イソブチルアルミニウム(ＴＨＦ中に１.０Ｍ)（２１９.２ｍｌ、２ １９.２ミリモル）を、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中における３-{３-[５-メチル-２- (４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル} -ブタ-２-エン酸エチルエステル（２４.４２ｇ、５４.８ミリモル）の−２５℃ 溶液にシリンジで滴下した。この反応物を０℃に加温し、１.５時間撹拌した。 それを氷水に注加し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、４５分間撹拌し、次いでＥｔ ＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーション およびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３ ／１）での精製によって、明るい黄色の固形物（１７.６８ｇ、収率８２％、融 点１４５〜１４６℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ18Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６５.８３；Ｈ，４.５２；Ｎ，３.４９ 実測値：Ｃ，６５.７８；Ｈ，４.５３；Ｎ，３.４５ 工程ｆ） ( Ｅ)-Ｎ-tert-ブトキシカルボニルオキシ-３-{３-[５-メチル-２-( ４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}- ブタ-２-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル ＴＨＦ（５０ｍｌ）中における３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチ ル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エン-１-オ ール（３.１ｇ、７.６９ミリモル）の−２０℃溶液に、トリフェニルホスフィン （２.４２ｇ、９.２３ミリモル）およびtert-ブチルＮ-(tert-ブトキシ-カルボ ニルオキシ)カルバメート（２.１５ｇ、９.２３ミリモル）を添加した。次いで 、 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１.４５ｍｌ、９.２ ３ミリモル）をシリンジで添加し、この反応物を０℃で１時間撹拌した。この反 応物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥さ せた。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィー（ヘ キサン／ＥｔＯＡｃ ６／１）での精製によって、明るい黄色の油状物（４.６９ ｇ、収率９８％）を得た。 元素分析の結果：Ｃ32Ｈ37Ｆ3Ｎ2Ｏ7として 計算値：Ｃ，６２.１３；Ｈ，６.０３；Ｎ，４.５３ 実測値：Ｃ，６２.１７；Ｈ，６.１２；Ｎ，４.６７ 工程ｇ） ( Ｅ)-Ｎ-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]フェニル}-ブタ-２-エニル)-ヒドロキシル アミン トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を、(Ｅ)-Ｎ-tert-ブトキシカルボニルオキシ- ３-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール- ４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)カルバミン酸tert-ブチルエステ ル（４.５ｇ、７.２８ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）の溶液に添加し た。この反応混合物を室温で８時間撹拌した。揮発分を真空中で除去し、残渣を エーテル／水に取り入れた。それをＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨ＝９〜１０まで塩基 性にし、有機層を分離し、水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で 乾燥させた。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィ ー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １／１およびＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ １／１０）での 精製によって、透明な油状物（２.７０ｇ、収率８８％）を得た。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，６３.１５；Ｈ，５.０６；Ｎ，６.７０ 実測値：Ｃ，６３.３４；Ｈ，４.７９；Ｎ，６.５３ 工程ｈ） ( Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン Ｎ-(クロロカルボニル)イソシアネート（０.５４８ｍｌ、６.２２ミリモル） に、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中におけるＮ-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオ ロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニ ル)-ヒドロキシルアミン（２.６ｇ、６.２２ミリモル）の−５℃混合物に滴下し た。この混合物を３０分間撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）に注加し、ＥｔＯＡｃ で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションおよび 酸（５％Ｈ3ＰＯ4／ＭｅＯＨ）で洗浄したシリカゲル上のフラシュクロマトグラ フィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１）での精製によって、白色の固形物（１. ８５ｇ、収率６１％、融点１３６〜１３８℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ24Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，５９.１４；Ｈ，４.１３；Ｎ，８.６２ 実測値：Ｃ，５８.９５；Ｈ，３.９２；Ｎ，８.７７ 実施例４ ( Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例３の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物とし て得た。融点１４５〜１４６℃。 元素分析の結果：Ｃ24Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ6として 計算値：Ｃ，５７.２６；Ｈ，４.００；Ｎ，８.３５ 実測値：Ｃ，５７.２６；Ｈ，３.９４；Ｎ，８.２２ 実施例５ ( Ｅ)-２-[３-(３-{５-メチル-２-[４-(２,２,２-トリフルオロ-エトキシ)-フ ェニル]-オキサゾール-４-イルメトキシ}-フェニル)-ブタ-２-エニル]-[１,２, ４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例３の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物とし て得た。融点１４５〜１４６℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ6として 計算値：Ｃ，５８.０３；Ｈ，４.２９；Ｎ，８.１２ 実測値：Ｃ，５８.０５；Ｈ，３.２８；Ｎ，８.３０ 実施例６ ( Ｅ)-２-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)- フェニル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例３の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物とし て得た。融点１３１〜１３２℃。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，６５.８６；Ｈ，５.０５；Ｎ，１０.０２ 実測値：Ｃ，６５.８９；Ｈ，５.１０；Ｎ，９.８７ 実施例７ ( Ｚ)-２-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ]- フェニル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例３の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物とし て得た。融点１１８〜１１９℃。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，６５.８６；Ｈ，５.０５；Ｎ，１０.０２ 実測値：Ｃ，６５.８３；Ｈ，５.１８；Ｎ，９.９７ 実施例８ ( Ｅ)-２-(３-{３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エト キシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオ ン 表題化合物を実施例２の記載と実質的に同様にして調製した。必要な１-{４-[ ２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-フェニル}-エタ ノンは、以下の方法に従って調製した。表題化合物は、白色の固形物として得た 。融点１４２〜１４３℃。 元素分析の結果：Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，６６.５０；Ｈ，５.３５；Ｎ，９.６９ 実測値：Ｃ，６６.１８；Ｈ，５.４１；Ｎ，９.４８ １-{４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エトキシ]-フェ ニル}-エタノンの調製 ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（２０.７ｍＬ、１ ３１.６ミリモル）を、４-(２'-ヒドロキシ-エチル)-５-メチル-２-フェニルオ キサゾール(２５.０ｇ、１２３.０ミリモル)、トリフェニルホスフィン(３４.５ ｇ、１３１.６ミリモル)、および３'-ヒドロキシアセトフェノン（１８.０ｇ、 １３１.６ミリモル）およびＴＨＦ（１８０ｍＬ）の冷たい（０℃）溶液に滴下 した。この混合物を室温にし、４８時間撹拌した。次いで、それをＨ2Ｏに注加 し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4 上で乾燥させた。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグ ラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５／１）での精製によって、白色の固形物（ ３０.５ｇ、収率７７％、融点７０〜７１℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ20Ｈ19ＮＯ3として 計算値：Ｃ，７４.７５；Ｈ，５.９６；Ｎ，４.３６ 実測値：Ｃ，７４.７０；Ｈ，６.１５；Ｎ，４.２８ 実施例９ ( Ｅ)-２-{３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチル]-ベ ンゾフラン-５-イル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５- ジオン 工程ａ） １-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチル)-ベ ンゾフラン-５-イル]-エタノール 塩化メチルマグネシウム（４.２ｍｌ、１２.６２ミリモル）を、２-(５-メチ ル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチル)-ベンゾフラン-５-カルバルデヒ ド（EP 0 428 312 A2に従って調製、４.０ｇ、１２.６２ミリモル）およびＴＨ Ｆ（２０ｍｌ）の冷たい（０℃）溶液に添加した。この反応物を０℃で２０分間 、室温で３０分間撹拌し、次いで水に注加し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーション お よびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２／ １）での精製によって、黄色の固形物（３.７５ｇ、収率８８％、融点１０３〜 １０５℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ19ＮＯ3として 計算値：Ｃ，７５.６６；Ｈ，５.７４；Ｎ，４.２０ 実測値：Ｃ，７５.３５；Ｈ，５.８０；Ｎ，４.１１ 工程ｂ） １-{２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチル)-ベ ンゾフラン-５-イル]-エタノン 新しく調製したジョーンズ試薬（６.５ｍＬ、１０.５１ミリモル）を、１-[２ -(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチル)-ベンゾフラン-５-イル ]-エタノール（３.５ｇ、１０.５１ミリモル）およびアセトン（５０ｍＬ）の冷 たい（１０℃）溶液に滴下した。３０分後、この混合物を水に注加し、エチルエ ーテル／ＥｔＯＡｃ：１／１で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ た。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィー（ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ ２／１）での精製によって、黄色の固形物（３.４ｇ、収率９ ７％、融点１０８〜１０９℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ17ＮＯ3として 計算値：Ｃ，７６.１２；Ｈ，５.１７；Ｎ，４.２３ 実測値：Ｃ，７６.３８；Ｈ，５.１３；Ｎ，４.０９ 工程ｃ） ( Ｅ)-３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチ ル)-ベンゾフラン-５-イル]-ブタ-２-エン酸エチルエステル 表題化合物を実施例３、工程ｄの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点８１〜８３℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ23ＮＯ4として 計算値：Ｃ，７４.８０；Ｈ，５.７７；Ｎ，３.４９ 実測値：Ｃ，７４.６８；Ｈ，５.７５；Ｎ，３.４０ 工程ｄ） ( Ｅ)-３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチ ル)-ベンゾフラン-５-イル]-ブタ-２-エン-１-オール 表題化合物を実施例３、工程ｅの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点１１９〜１２１℃。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ21ＮＯ3として 計算値：Ｃ，７６.８６；Ｈ，５.８９；Ｎ，３.９０ 実測値：Ｃ，７６.７１；Ｈ，５.８７；Ｎ，３.７７ 工程ｅ） ( Ｅ)-１-ヒドロキシ-１-(３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサ ゾール-４-イルメチル)-ベンゾフラン-５-イル]-ブタ-２-エニル)-尿素 ジエチルアゾジカルボキシレート（２.５６ｍＬ、１６.３ミリモル）を、(Ｅ) -３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチル）-ベンゾフラン -５-イル]-ブタ-２-エン-１-オール(４.５ｇ、１２.５ミリモル)、トリフェニル ホスフィン(４.２７ｇ、１６.３ミリモル)、Ｎ,Ｏ-ビス(カルボフェノキシ)ヒド ロキシルアミン（４.４５ｇ、１６.３ミリモル）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の 冷たい（−２０℃）溶液に滴下した。−２０℃で３０時間撹拌した後、この混合 物を０℃にし、２時間撹拌した。次いで、それをＨ2Ｏに注加し、ＥｔＯＡｃで 抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションによって 、黄色の油状物（６.５）を得た。これを圧力容器に入れた。無水アンモニア（ ２０ｍＬ）を容器内で凝縮させた。この混合物を−５℃〜−１０℃で３時間、次 いで室温で１８時間撹拌した。過剰のアンモニアを酸性溶液に吸収させ、残渣を エチルエーテル／アセトンから再結晶させて、白色の固形物（２.５ｇ、収率４ ８％、融点１１１〜１１３℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ4として 計算値：Ｃ，６９.０５；Ｈ，５.５５；Ｎ，１０.０７ 実測値：Ｃ，６８.６６；Ｈ，５.３６；Ｎ，９.８３ 工程ｆ） ( Ｅ)-１-メトキシカルボニルオキシ-1-(３-[２-(５-メチル-２-フ ェニル-オキサゾール-４-イルメチル)-ベンゾフラン-５-イル]-ブタ-２-エニル) -尿素 水素化ナトリウム（０.３ｇ、１０.０ミリモル）を、(Ｅ)-１-ヒドロキシ-１- (３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチル)-ベンゾフラン- ５-イル]-ブタ-２-エニル)-尿素（１.９ｇ、４.５５ミリモル）およびＴＨＦ（ ２０ｍＬ）の冷たい（０℃）溶液に少しずつ添加した。１時間撹拌した後、クロ ロギ酸メチル（１.６ｍＬ、１８.２ミリモル）を滴下した。この反応混合物を１ 時間撹拌し、ジオキサン（５０ｍＬ）／ＭａＯＨ（２Ｎ、５ｍＬ）溶液に注加し 、１０分後、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭ ｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロ マトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２／１）での精製によって、黄色の固 形物（１.７２ｇ、収率７９％、融点６５〜６７℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ6として 計算値：Ｃ，６５.６８；Ｈ，５.３０；Ｎ，８.８４ 実測値：Ｃ，６５.９４；Ｈ，５.０６；Ｎ，８.８３ 工程ｇ） ( Ｅ)-２-{３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル メチル]-ベンゾフラン-５-イル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジ ン-３,５-ジオン 水素化ナトリウム（７６ｍｇ、２.５２ミリモル）を、(Ｅ)-Ｎ-カルバモイル- Ｎ-メトキシカルボニルオキシ-３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール- ４-イルメチル)-ベンゾフラン-５-イル]-ブタ-２-エニル-アミン（１.２ｇ、２. ５２ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の冷たい（０°）溶液に少しずつ添加 した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）に注加し、ＨＣ ｌ（２Ｎ）で酸性し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥 させた。エバポレーションおよびエチルエーテルからの結晶化によって、黄色の 固形物（０.７２ｇ、収率６５％、融点１６３〜１６５℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ21Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，６７.７１；Ｈ，４.７７；Ｎ，９.４７ 実測値：Ｃ，６７.７９；Ｈ，４.５６；Ｎ，９.３９ 実施例１０ ( Ｅ)-２-(２-メチル-３-{４-[５-メチル-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジアゾリ ジン-３,５-ジオン 工程ａ） ( Ｅ)-２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル- フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アクリル酸エチルエステ ル ２-ホスホノプロピオン酸トリエチル（２.６４ｍｌ、１１.０８ミリモル）を 、水素化ナトリウム（０.３１ｇ、１０.５２ミリモル）およびトルエン（５０ｍ ｌ）の冷たい（０℃）懸濁液に滴下した。添加後、この混合物を１時間撹拌し、 次いでＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェ ニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンズアルデヒド（２.０ｇ、５.５４ミ リモル）を滴下した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水に注加し、Ｈ Ｃｌ（２Ｎ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で 乾燥させた。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィ ー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８／１）での精製によって、透明な油状物（２.２ ｇ、収率８９％）を得た。 元素分析の結果：Ｃ24Ｈ22Ｆ3ＮＯ4として 計算値：Ｃ，６４.７１；Ｈ，４.９８；Ｎ，３.１４ 実測値：Ｃ，６４.８２；Ｈ，４.９９；Ｎ，２.９３ 工程ｂ） ( Ｅ)-２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル- フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-プロパ-２-エン-１-オー ル 表題化合物を実施例３、工程ｅの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点９０〜９１℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ20Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６５.５０；Ｈ，４.９９；Ｎ，３.４７ 実測値：Ｃ，６５.４０；Ｈ，５.１２；Ｎ，３.３３ 工程ｃ） ( Ｅ)-２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル- フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-アリル)-ヒドロキシアミン 表題化合物を実施例２、工程ｂの記載と実質的に同様にして調製し、黄色の油 状物として得た。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，６３.１５；Ｈ，５.０６；Ｎ，６.６９ 実測値：Ｃ，６２.８２；Ｈ，４.９９；Ｎ，６.６４ 工程ｄ） ( Ｅ)-２-(２-メチル-３-{４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチ ル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４] オキサジアゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例１、工程ｈの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点１４４〜１４６℃。 元素分析の結果：Ｃ24Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，５９.１４；Ｈ，４.１３；Ｎ，８.６２ 実測値：Ｃ，５９.２０；Ｈ，３.９５；Ｎ，８.５７ 実施例１１ ( Ｅ)-２-(２-エチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例１０の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物と して得た。融点１２４〜１２５℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，５９.８８；Ｈ，４.４２；Ｎ，８.３８ 実測値：Ｃ，５９.９４；Ｈ，４.４０；Ｎ，８.３４ 実施例１２ ２-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オ キサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジアゾリジ ン-３,５-ジオン 工程ａ） ３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾー ル-４-イルメトキシ]-ベンズアルデヒド 表題化合物を実施例１、工程ａの記載と実質的に同様にして調製し、黄色の固 形物として得た。融点１０４〜１０５℃。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ14Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６３.１６；Ｈ，３.９１；Ｎ，３.８８ 実測値：Ｃ，６２.８４；Ｈ，３.９７；Ｎ，３.８７ 工程ｂ） ( Ｅ)-４-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-３-エン-２-オン 水（１５ｍＬ）中における水酸化ナトリウム（１.１３ｇ、２８.２５ミリモル ）の溶液を、３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾー ル-４-イルメトキシ]-ベンズアルデヒド（６.０ｇ、１６.６２ミリモル）および アセトン（１００ｍＬ）の混合物に添加した。この反応物を１時間撹拌し、過剰 のアセトンを真空中で除去した。残渣をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にし、１０分間撹 拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。 エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ ｃ ４／１）での精製によって、白色の固形物（４.６ｇ、収率６９％、融点８４ 〜８４℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ18Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６５.８３；Ｈ，４.５２；Ｎ，３.４９ 実測値：Ｃ，６５.７４；Ｈ，４.４１；Ｎ，３.５２ 工程ｃ） ( Ｅ)-４-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-３-エン-２-オール ホウ水素化ナトリウム（.３８９ｇ、１０.２２ミリモル）を、(Ｅ)-４-{３-[ ５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキ シ]-フェニル}-ブタ-３-エン-２-オン(４.１ｇ、１０.２２ミリモル)、三塩化セ リウム(３.８１ｇ、１０.２２ミリモル)、メタノール(１５０ｍＬ)、およびＴＨ Ｆ（３０ｍＬ）の−２０℃溶液に添加した。この反応物を３０分間撹拌し、次い で水に注加し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物 をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュ クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２／１）での精製によって、 白色の固形物（３.７ｇ、収率８９％、融点４８〜５０℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ20Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６５.５０；Ｈ，４.９９；Ｎ，３.４７ 実測値：Ｃ，６５.７８；Ｈ，５.０７；Ｎ，３.５８ 工程ｄ） ( Ｅ)-Ｎ-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチ ル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-ヒドロキシ ルアミン 表題化合物を実施例１、工程ｂの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点１１８〜１２０℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，６３.１５；Ｈ，５.０６；Ｎ，６.６９ 実測値：Ｃ，６２.７２；Ｈ，５.０４；Ｎ，６.５９ 工程ｅ） ２-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フ ェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサ ジアゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例２、工程ｃの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点１１９〜１２１℃。 元素分析の結果：Ｃ24Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，５９.１４；Ｈ，４.１３；Ｎ，８.６２ 実測値：Ｃ，５９.００；Ｈ，３.９６；Ｎ，８.８２ 実施例１３ ( Ｅ)-２-(３-{３-[２-(４-クロロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イ ルメトキシ]-フェニル}-１-メチル-アリル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３, ５-ジオン 表題化合物を実施例１２の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物と して得た。融点１７２〜１７４℃。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，６０.８６；Ｈ，４.４４；Ｎ，９.２６ 実測値：Ｃ，６０.９２；Ｈ，４.３９；Ｎ，９.１７ 実施例１４ ( Ｅ)-２-(２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン 工程ａ） ( Ｅ)-２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル- フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エン酸エチルエ ステル ( Ｚ)-２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エン酸エチルエステル 表題化合物を実施例１、工程ｃの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。 （トランス-） 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ24Ｆ3ＮＯ4として 計算値：Ｃ，６５.３５；Ｈ，５.２６；Ｎ，２.３.０５ 実測値：Ｃ，６６.７４；Ｈ，５.３９；Ｎ，２.８４ （シス-） 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ24Ｆ3ＮＯ4として 計算値：Ｃ，６５.４５；Ｈ，５.２６；Ｎ，３.０５ 実測値：Ｃ，６５.４５；Ｈ，５.２９；Ｎ，２.８０ 工程ｂ） ( Ｅ)-２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル- フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エン-１-オール 表題化合物を実施例２、工程ａの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点１１５〜１１６℃。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ22Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６６.１８；Ｈ，５.３１；Ｎ，３.５６ 実測値：Ｃ，６６.０４；Ｈ，５.３２；Ｎ，３.４９ 工程ｃ） ( Ｅ)-Ｎ-(２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチ ル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-ヒ ドロキシルアミン 表題化合物を実施例２、工程ｂの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点１１５〜１１６℃。 元素分析の結果：Ｃ33Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3×１Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６１.３３；Ｈ，５.５５；Ｎ，６.２２ 実測値：Ｃ，６１.３４；Ｈ，５.５７；Ｎ，５.８４ 工程ｄ） ( Ｅ)-２-(２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチ ル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１ ,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例２、工程ｃの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点１５２〜１５３℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，５９.８８；Ｈ，４.４２；Ｎ，８.３８ 実測値：Ｃ，５９.７９；Ｈ，４.３３；Ｎ，８.１６ 実施例１５ ( Ｚ)-２-(２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例１３の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物と して得た。融点１４４〜１４５℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，５９.８８；Ｈ，４.４２；Ｎ，８.３８ 実測値：Ｃ，５９.６９；Ｈ，４.４５；Ｎ，８.３７ 実施例１６ ( Ｅ)-２-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン 工程ａ） ( Ｅ)-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エナール ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）中における(Ｅ)-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフ ルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２- エン-１-オール（２１.４８ｇ、５３.３ミリモル）の溶液に、二酸化マンガン（ ２７.８ｇ、３１９.８ミリモル）を添加し、この反応物を室温で６０時間撹拌し た。この混合物をソルカ・フロック（solka floc）で濾過した。エバポレーショ ンおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７／１）での精製によって、明るい黄色の固形物（１７.６８ｇ、収率８２％、 融点１４５〜１４６℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ18Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６５.８３；Ｈ，４.５２；Ｎ，３.４９ 実測値：Ｃ，６５.７８；Ｈ，４.５３；Ｎ，３.４５ 工程ｂ） ( Ｅ)-４-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-３-エン-２-オール 臭化メチルマグネシウム(エーテル中の３.０Ｍ)（１３.９ｍｌ、４１.４ミリ モル）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中における(Ｅ)-３-{３-[５-メチル-２-(４-ト リフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ- ２-エナール（１６.６８ｇ、４１.６ミリモル）の０℃混合物に添加した。この 反応物を０〜５℃で２５分間撹拌し、次いで水に注加し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性 にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポ レーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ ４／１）での精製によって、黄色の固形物（５.８５ｇ、収率３３％、融 点４５〜４７℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ22Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６６.１８；Ｈ，５.３１；Ｎ，３.３６ 実測値：Ｃ，６５.９７；Ｈ，５.２４；Ｎ，３.３４ 工程ｃ） ( Ｅ)-Ｎ-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチ ル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-ヒ ドロキシルアミン 表題化合物を実施例２、工程ｂの記載と実質的に同様にして調製し、透明な油 状物として得た。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，６３.８８；Ｈ，５.３６；Ｎ，６.４８ 実測値：Ｃ，６３.４８；Ｈ，５.３３；Ｎ，５.０８ 工程ｄ） ( Ｅ)-２-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチ ル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル}-[１ ,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例２、工程ｃの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物（０.３１ｇ、収率２７％、融点５５〜５６℃）として得た。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，５９.８８；Ｈ，４.４２；Ｎ，８.３８ 実測値：Ｃ，６０.１４；Ｈ，４.４９；Ｎ，８.３２ 実施例１７ ( Ｅ)-２-(３-{４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン- ３,５-ジオン 工程ａ） ( Ｅ)-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アクリル酸エチルエステル トリエチルホスホノアセテート（４.３８ｍｌ、２２.０６ミリモル）を、水素 化ナトリウム（０.５９ｇ、１９.７４ミリモル）およびトルエン（１００ｍＬ） の冷たい（０℃）懸濁液に滴下した。添加後、この混合物を１時間撹拌し、次い でＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル )-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンズアルデヒド（５.７ｇ、１５.７９ミリ モル）を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、水に注加し、ＨＣｌ （２Ｎ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥 させた。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィー （ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５／１）での精製によって、白色の固形物（６.３ｇ、 収率９３％、融点７９〜８０℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，６４.０３；Ｈ，４.６７；Ｎ，３.２５ 実測値：Ｃ，６４.２５；Ｈ，４.６３；Ｎ，３.１６ 工程ｂ） ( Ｅ)-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-プロパ-２-エン-１-オール 表題化合物を実施例１、工程ｄの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点１１７〜１１８℃。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ18Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６４.７８；Ｈ，４.６６；Ｎ，３.５９ 実測値：Ｃ，６４.６０；Ｈ，４.５４；Ｎ，３.６５ 工程ｃ） ( Ｅ)-Ｎ-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]フェニル}-アリル)-ヒドロキシルアミン 表題化合物を実施例２、工程ｂの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点１２８〜１３０℃。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，６２.３７；Ｈ，４.７３；Ｎ，６.９３ 実測値：Ｃ，６２.１７；Ｈ，４.７１；Ｎ，６.７９ 工程ｄ） ( Ｅ)-２-(３-{４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例１、工程ｇの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点１７９〜１８１℃。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，５８.３５；Ｈ，３.８３；Ｎ，８.８８ 実測値：Ｃ，５８.４７；Ｈ，３.７０；Ｎ，８.８６ 実施例１８ ( Ｅ)-２-(２-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-シクロプロピルメチル)-[１,２,４}オキサ ジアゾリジン-３,５-ジオン (Ｅ)-２-(２-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-シクロプロピルメチル)-[１,２,４]オキサ ジアゾリジン-３,５-ジオン 工程ａ） ( Ｅ)-２-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-シクロプロピル)-メタノール クロロヨードメタン（３.３７ｍＬ、４６.２８ミリモル）を、ジエチル亜鉛（ ２３.１４ｍＬ、２３.１４ミリモル）およびジクロロエタン（４０ｍＬ）の冷た い（０℃）溶液に滴下した。１０分間撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ） 中の(Ｅ)-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール -４-イルメトキシ]-フェニル}-プロパ-２-エン-１-オール（４.５ｇ、１１.５７ ミリモル）を滴下した。この反応混合物を１時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でク エンチし、室温にした。１５分後、それを水に注加し、エチルエーテルで抽出し た。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションおよびシリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／２）での精 製によって、透明な油状物（２.８ｇ、収率８０％）を得た。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ20Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６５.５０；Ｈ，５.００；Ｎ，３.４７ 実測値：Ｃ，６５.３６；Ｈ，５.１２；Ｎ，３.４３ 工程ｂ） ( Ｅ)-Ｎ-(２-{３-[５-メチル-２-(トリフルオロメチル-フェニル)- オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-シクロプロピルメチル)-ヒドロキシ ルアミン 表題化合物を実施例２、工程ｂの記載と実質的に同様にして調製し、透明な油 状物として得た。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，６３.１５；Ｈ，５０６；Ｎ，６.６９ 実測値：Ｃ，６２.９０；Ｈ，５.０７；Ｎ，６.６６ 工程ｃ） ( Ｅ)-２-(２-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-シクロプロピルメチル)-[１,２ ,４}オキサジアゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例１、工程ｇの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点１２６〜１２８℃。 元素分析の結果：Ｃ24Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，５９.１４；Ｈ，４.１４；Ｎ，８.６２ 実測値：Ｃ，５９.２７；Ｈ，３.９９；Ｎ，８.７８ 実施例１９ ( Ｅ)-２-(２-メチル-２-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェ ニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-シクロプロピルメチル)-[１, ２，４}オキサジアゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例１７の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物と して得た。融点４２〜４３℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ6として 計算値：Ｃ，５８.０３；Ｈ，４.２８；Ｎ，８.１２ 実測値：Ｃ，５７.６９；Ｈ，４.３２；Ｎ，８.０９ 実施例２０ ( Ｅ,Ｅ)-２-{５-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ )-フェニル]-ヘキサ-２,４-ジエニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジ オン 工程ａ） ( Ｅ,Ｅ)-５-(３-[５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメ トキシ]-フェニル)-ヘキサ-２,４-ジエン酸エチルエステル リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（４５.１２ｍＬ、４５.１２ミリモル ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中における４-ホスホノクロトン酸トリエチル（１ ０.０ｍｌ、４５.１２ミリモル）の冷たい溶液に滴下した。１時間撹拌した後、 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１-(３-[５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル メ トキシ]-フェニル)-エタノン（１２.０ｇ、３９.１ミリモル）を滴下した。この 反応混合物を室温にし、２４時間撹拌した。次いで、それをＮＨ4Ｃｌ水溶液で クエンチし、水に注加し、ＨＣＬ（２Ｎ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。 有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションおよびシリカゲル上 のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８／１）での精製に よって、黄色の油状物（９.６ｇ、シス-およびトランス-異性体の分離できない 混合物）を得た。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ25ＮＯ4×０.２５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７３.６２；Ｈ，６.２６；Ｎ，３.４３ 実測値：Ｃ，７３.６９；Ｈ，５.８６；Ｎ，３.４４ 工程ｂ） ( Ｅ,Ｅ)-５-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメ トキシ]-フェニル)-ヘキサ-２,４-ジエン-１-オール 水素化ジ-イソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中に１.０Ｍ、５５.８３ｍｌ、５ ５.８３ミリモル）を、(Ｅ,Ｅ)-５-(３-[５-メチル-２-フェニル-オキサゾール- ４-イルメトキシ]-フェニル)-ヘキサ-２,４-ジエン酸エチルエステル(７.５ｇ、 １８.６１ミリモル、シス-およびトランス-異性体の混合物)、ＴＨＦ（１００ｍ ｌ）およびエチルエーテル（１００ｍＬ）中の冷たい（−５０℃）溶液に滴下し た。この反応物を０℃に加温し、１時間撹拌した。この反応混合物をアセトン（ 滴下）、メタノールでクエンチし、水に注加し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、Ｅ ｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーショ ンおよびシリカゲル上のフラシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１）での精製によって、トランス-（４.９ｇ）およびシス-（１.７ｇ）異性 体を黄色の油状物として得た。 （トランス-） 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ23ＮＯ3として 計算値：Ｃ，７６.４３；Ｈ，６.４１；Ｎ，３.８８ 実測値：Ｃ，７６.２５；Ｈ，６.３６；Ｎ，４.０３ （シス-） 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ23ＮＯ3として 計算値：Ｃ，７６.４３；Ｈ，６.４１；Ｎ，３.８８ 実測値：Ｃ，７５.９８；Ｈ，６.２１；Ｎ，３.６９ 工程ｃ） ( Ｅ,Ｅ)-Ｎ-(５-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イ ルメトキシ]-フェニル)-ヘキサ-２,４-ジエニル)-ヒドロキシルアミン 表題化合物を実施例２、工程ｂの記載と実質的に同様にして調製し、明るい黄 色の油状物として得た。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，７３.３８；Ｈ，６.４３；Ｎ，７.４４ 実測値：Ｃ，７３.４１；Ｈ，６.４５；Ｎ，７.２０ 工程ｄ） ( Ｅ,Ｅ)-２-{５-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イ ルメトキシ)-フェニル]-ヘキサ-２,４-ジエニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジ ン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例２、工程ｃの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点１５１〜１５２℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，６７.４０；Ｈ，５.２０；Ｎ，９.４３ 実測値：Ｃ，６７.７０；Ｈ，５.２８；Ｎ，９.３５ 実施例２１ ( Ｚ,Ｅ)-２-{５-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ )-フェニル]-ヘキサ-２,４-ジエニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジ オン 表題化合物を実施例２０の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物と して得た。融点１１７〜１１８℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，６７.４０；Ｈ，５.２０；Ｎ，９.４３ 実測値：Ｃ，６７.３２；Ｈ，５.２１；Ｎ，９.３２ 実施例２２ ２-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オ キサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-プロパ-２-イニル)-[１,２,４]オキサ ジアゾリジン-３,５-ジオン 工程ａ） ４-(３-エチニル-フェノキシメチル)-５-メチル-２-(４-トリフル オロメチル-フェニル)-オキサゾール (ブロモメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド（２１.２ｇ、４８.６１ミ リモル）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中におけるカリウムtert-ブトキシド（１０. ９ｇ、９７.２３ミリモル）の−７８℃混合物に少しずつ添加した。この混合物 を２時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３-[５-メチル-２-(４-トリフ ルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンズアルデヒド（ １１.７ｇ、３２.４１ミリモル）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間、 次いで室温で２日間撹拌した。この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし 、水に注加し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物 をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラッシ ュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８／１）での精製によって、白 色の固形物（７.５ｇ、収率６７％、融点６２〜６４℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ20Ｈ14Ｆ3ＮＯ2×０.２５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６６.３９；Ｈ，４.０１；Ｎ，３.８７ 実測値：Ｃ，６６.６７；Ｈ，３.７５；Ｎ，４.１５ 工程ｂ） ４-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-３-イン-２-オール リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（１０.５ｍＬ、１０.５ミリモル）を 、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における４-(３-エチニル-フェノキシメチル)-５-メ チル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール（３.０ｇ、８.７７ ミリモル）の冷たい（０℃）溶液に添加した。０℃で１時間後、アセトアルデヒ ド（０.５９ｍＬ、１０.５ミリモル）を滴下した。この混合物を３０分間撹拌し 、次いでＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水に注加し、ＨＣＬ（２Ｎ）で酸性に し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレ ーションおよびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ ４／１）での精製によって、黄色の固形物（２.１ｇ、収率５９％、融点 ８６〜 ８７℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ18Ｆ3ＮＯ3として 計算値：Ｃ，６５.８３；Ｈ，４.５２；Ｎ，３.４９ 実測値：Ｃ，６５.８９；Ｈ，４.３８；Ｎ，３.３６ 工程ｃ） Ｎ-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フ ェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-プロパ-２-イニル)-ヒドロ キシルアミン 表題化合物を実施例２、工程ｂの記載と実質的に同様にして調製し、明るい黄 色の固形物として得た。融点１１０〜１１２℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ19Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，６３.４６；Ｈ，４.６０；Ｎ，６.７３ 実測値：Ｃ，６６.７１；Ｈ，４.５６；Ｎ，６.６９ 工程ｄ） ２-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フ ェニル)−オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-プロパ-２-イニル)-[１, ２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン 表題化合物を実施例１、工程ｇの記載と実質的に同様にして調製し、白色の固 形物として得た。融点８４〜８６℃。 元素分析の結果：Ｃ24Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ5として 計算値：Ｃ，５９.３８；Ｈ，３.７４；Ｎ，８.６６ 実測値：Ｃ，５９.３８；Ｈ，３.５０；Ｎ，８.５６ 実施例２３ ２-{１-メチル-３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキ シ)-フェニル]-プロパ-２-イニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオ ン 表題化合物を実施例２１の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物と して得た。融点５５〜５７℃。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ19Ｎ3Ｏ5×０.２５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６５.４０；Ｈ，４.０１；Ｎ，９.９５ 実測値：Ｃ，６５.２０；Ｈ，４.３６；Ｎ，１０.２３ 実施例２４ ( Ｅ)-５-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチル]-フ ェニル]-ブタ-２-エニル}-オキサゾリジン-２,４-ジオン 工程ａ） ( Ｅ)-４-[３-(３-クロロ-１-メチル-プロペニル)-フェノキシメチ ル]-５-メチル-２-フェニル-オキサゾール エーテル（５０ｍＬ）中の３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４- イルメトキシ)-フェニル]-ブタ-２-エン-１-オール（１０.０ｇ、２９.８５ミリ モル）を、オキシ塩化リン（９.３１ｇ、４４.７７ミリモル）、炭酸カルシウム （４.４７ｇ、４４.７７ミリモル)、およびエーテル（３００ｍＬ）の冷たい（ ０℃）懸濁液に添加した。３０分後、この反応混合物を水に注加した。有機層を 分離し、水および食塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。 エバポレーションおよびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ ５／１）での精製によって、透明な油状物（９.１ｇ、収率８６ ％）を得た。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ20ＣｌＮＯ2として 計算値：Ｃ，７１.２８；Ｈ，５.７０；Ｎ，３.９６ 実測値：Ｃ，７１.４２；Ｈ，５.７１；Ｎ，３.８８ 工程ｂ） ( Ｅ)-５-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル メチル]-フェニル]-ブタ-２-エニル}-オキサゾリジン-２,４-ジオン tert-ブチルリチウム（１７.５ｍＬ、２９.７ミリモル）を、ＴＨＦ（９０ｍ Ｌ）中における塩化リチウム（３.６ｇ、８４.８４ミリモル）およびオキサゾリ ジン-２,４-ジオン（１.４３ｇ、１４.１４ミリモル）の急速に撹拌した冷たい （−７８℃）溶液に滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで 徐々に０℃に加温した。−７８℃に再冷却した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の(Ｅ)- ４-[３-(３-クロロ-１-メチル-プロペニル)-フェノキシメチル]-５-メチル-２- フェニル-オキサゾール（５.０ｇ、１４.１４ミリモル）を一度に全部添加した 。−７８℃で１０分間撹拌した後、この混合物を徐々に室温に加温し、５時間撹 拌 した。次いで、この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水に注加し、 ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥さ せた。エバポレーションおよびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１）での精製によって、白色の固形物（３.５ｇ、収 率５９％、融点１３８〜１３９℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ5として 計算値：Ｃ，６８.８９；Ｈ，５.３０；Ｎ，６.６９ 実測値：Ｃ，６８.４９；Ｈ，５.２９；Ｎ，６.７１ 実施例２５ ( Ｅ)-５-[３-(３-{５-メチル-２-[４-(２,２,２-トリフルオロ-エトキシ)-フ ェニル]-オキサゾール-４-イルメトキシ}-フェニル)-ブタ-２-エニル]-オキサゾ リジン-２,４-ジオン 表題化合物を実施例２４の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物と して得た。融点１２０〜１２１℃。 元素分析の結果：Ｃ26Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ6として 計算値：Ｃ，６０.４６；Ｈ，４.４９；Ｎ，５.４２ 実測値：Ｃ，６０.６２；Ｈ，４.４７；Ｎ，５.１８ 実施例２６ ( Ｅ)-５-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-オキサゾリジン-２,４ -ジオン 表題化合物を実施例２４の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物と して得た。融点１０５〜１０６℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ6として 計算値：Ｃ，５９.７６；Ｈ，４.２１；Ｎ，５.５８ 実測値：Ｃ，５９.９２；Ｈ，４.１２；Ｎ，５.５４ 実施例２７ ( Ｅ)-５-(３-{３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エト キシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-オキサゾリジン-２,４-ジオン 表題化合物を実施例２４の記載と実質的に同様にして調製し、白色の固形物と して得た。融点１００〜１０１℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ24Ｎ2Ｏ5として 計算値：Ｃ，６９.４３；Ｈ，５.５９；Ｎ，６.４８ 実測値：Ｃ，６９.５９；Ｈ，５.８９；Ｎ，６.１６ 実施例２８ ( Ｅ)-５-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)- フェニル]-ブタ-２-エニル}-チアゾリジン-２,４-ジオン ブチルリチウム（１６.６ｍＬ、４１.５８ミリモル）を、チアゾリジン-２,４ -ジオン（２.３１ｇ、１９.８ミリモル）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）の冷たい（ −７８℃）溶液に滴下した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで徐 々に０℃に加温し、３０分間撹拌して、ジアニオン形成を完了させた。−７８℃ に再冷却した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４-[３-(３-クロロ-１-メチル-プロペ ニル)-フェノキシメチル]-５-メチル-２-フェニル-オキサゾール（７.０ｇ、１ ９.８ミリモル）を一度に全部添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、この 混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＮＨ4 Ｃｌ水溶液でクエンチし、水に注加し、ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出 した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。エバポレーションおよび酸（５ ％Ｈ3ＰＯ4／ＭｅＯＨ）洗浄したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー （ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１）での精製によって、白色の固形物（２.９ｇ、 収率３３％、融点４８〜４９℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ×０.２５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６５.６８；Ｈ，５.１３；Ｎ，６.３８ 実測値：Ｃ，６５.７２；Ｈ，５.１９；Ｎ，６.４５ 実施例２９ ( Ｅ)-５-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-チアゾリジン-２,４- ジオン 表題化合物を実施例２７の記載と実質的に同様にして調製し、明るい黄色の固 形物として得た。融点５０〜５１℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓとして 計算値：Ｃ，５７.９１；Ｈ，４.０８；Ｎ，５.４０ 実測値：Ｃ，５７.５７；Ｈ，４.１６；Ｎ，５.３０ 薬理学 db/dbマウスにおける血中グルコース低下の測定 第１日目の朝に、３５匹のマウス［雄の糖尿病db/db（C57BL/KsJ）マウス(ジ ャクソン・ラボラトリーズ(Jackson Laboratories))、２〜７月齢および５０〜 ７０ｇ］を４時間断食させ、体重を測り、麻酔をかけることなく、各マウスの尾 の先端から基準血液試料（１５〜３０μｌ）を採取し、フッ化物含有チューブに 直接入れ、混合し、氷上で保持した。次いで、マウスに餌を返した。血漿を分離 し、血漿中のグルコースレベルをアボット（Abbott）ＶＰアナライザーで測定し た。db/dbマウスの血漿グルコースレベルは変動しやすいので、最も極端な（す なわち、最高または最低の）血漿グルコースレベルを有する５匹のマウスを除外 し、残りの３０匹のマウスを無作為に平均血漿グルコースレベルが等しい７つの グループに割り当てた(賦形剤グループはＮ＝６および各薬物グループはＮ＝４) 。第１、２および３日目の午後に、賦形剤、対照または試験薬物を不断給餌マウ スに経口（p.o.）投与した。第４日目の朝に、マウスの体重を測り、餌は与えな かったが、水は絶えず飲めるようにした。３時間後、血液試料を採取し、次いで マウスに４回目の薬剤または賦形剤の投与を行った。薬物投与の２および４時間 後に麻酔していないマウスから血液試料を再び採取した。血漿を分離し、血漿中 のグルコースレベルをアボット（Abbott）ＶＰアナライザーで測定した。 各マウスについて、薬剤投与前の各レベル（第１日目の基準試料）を基準とす る第４日目の血漿グルコースレベル（２および４時間後の試料の平均値）の変化 率（％）を以下のように決定する： ダンネット多重比較法(Dunnett's multiple comparison)（片側）による分散 の分析を用いて、賦形剤対照グループと個々の薬物処理グループとの間における 差の統計的有意度を評価する。血漿グルコースレベルの差がｐ＜０.０５であれ ば、投与した特定の用量で、薬物は活性であると見なされる。賦形剤グループと 薬物処理グループとの平均変化率（％）の実際の差を表１に示す。 正の対照であるシグリタゾンは、１００ｍｇ/ｋｇ/日を４日間経口（p.o.）投 与した場合に、血漿グルコースレベルに１８〜３４％の減少を生じる。 ob/obマウスにおける血中グルコース低下効果の測定 インスリン非依存性糖尿病の症候群は、典型的には、肥満、高血糖症、異常な インスリン分泌、高インスリン血症およびインスリン抵抗性によって特徴付けら れる。遺伝的に肥満で高血糖症のob/obマウスは、これらの代謝異常の多くを示 し、NIDDMを治療するための血糖降下薬を探索するのに有用な媒体であると考え られる（コールマン(Coleman)、1978）。 同様の年齢の雄または雌ob/obマウス(C57B1/6J)、２〜５月齢（１０〜６５ｇ ）を、血漿グルコースにしたがって、１０匹ずつ４つのグループに無作為に分類 する。これらのマウスを、１カゴあたり５匹づつ収容し、水を絶えず与えながら 、通常の齧歯類用の餌で飼育する。マウスには、試験化合物を毎日与える。試験 化合物は、０.５ｍＬの０.５％メチルセルロースに懸濁し、(飲用水に溶解した) 栄養で投与するか、あるいは、餌に混合する。与える化合物の投与量は、２.５ 〜２００ｍｇ/ｋｇ/日の範囲内である。飼育動物の体重を各週の始めに測定し、 この体重を用いて、週全体の投与量を計算し、化合物の有効部分によって表す。 対照マウスには、賦形剤だけを与える。 第４、７または１４日目の朝に、尾動脈から、あるいは、断頭後に、２滴の血 液（約５０μｌ）をフッ化ナトリウム含有チューブに採取する。化合物を栄養で 毎日投与する研究の場合、血液試料は化合物投与の４時間後に採取する。血漿は 遠心分離で単離し、グルコースの濃度をアボット（Abbott）ＶＰアナライザーで 酵素的に測定し、インスリンの血漿濃度を放射免疫定量法で決定する(ヘディン グ(Heding)、1972)。各マウスについて、賦形剤処理したマウスの平均血漿グル コースに対する第４、７または１４日目における血漿グルコースの変化率（％） を計算する。ダンネット比較試験(Dunnett's Comparison Test)（片側）による 分散の分析を用いて、対照グループと各化合物処理グループとの間における血漿 グルコース値の有意な差を評価する。結果を表IIに示す。 糖尿病db/db（C57BL/KsJ）マウスは、ヒトにおけるインスリン非依存性糖尿病 （II型）に関連する多くの代謝異常を示す。これらの動物は、肥満で、非耐糖性 であり、時として奇異性高インスリン血症に伴うことがある空腹時の高血糖を示 す(１)。さらに、db/dbマウスは、やがて、糖尿病に関連する長期合併症のいく つかを発現する(１)。これらの共通性にもかかわらず、スルホニル尿素の急性投 与（極めて高い投与量てあっても）は、db/dbマウスの高血糖を低下させない(２ )。この種において有効である少数の他の血糖降下薬の能力は、これら他の薬剤 がスルホニル尿素とは異なる作用機序を有することを示唆している(２，３，４ ，５)。このような化合物は、それゆえ、スルホニル尿素療法に応答しないII 型糖尿病患者の集団に有効であると考えられる。 医薬組成物 薬理学的分析法の結果に基いて、本発明の化合物は、糖尿病における高血糖症 の治療に有用である。 これら化合物は、そのままで、または、医薬用担体と共に、それを必要とする 哺乳動物に投与すればよい。医薬用担体は、固形または液状のいずれであっても よく、有効化合物は治療上有効量である。 固形担体としては、香味剤、潤沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤 、圧縮捕助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上 の物質を挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤 の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効 成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と 適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は 、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例え ば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキ ストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメ チルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオ ン交換樹脂が挙げられる。 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成 物を調製するのに用いられる。有効成分は、医薬上許容される液状担体（例えば 、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂）中に溶解または 懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加剤（例えば、可溶 化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤 、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤）を含有することができる。経口お よび非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(上記の添加剤、例えば、 セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部 分的に含有する)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば 、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油 および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチル お よびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の 液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状 担体は、ハロゲン炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができ る。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する こともできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口 投与することができる。 好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位 投与形態である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含 有する単位投与量に細分される。単位投与形態は、包装された組成物、例えば、 分包散剤、バイアル、アンプル、前充填シリンジまたは含液薬袋とすることがで きる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、この ような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。０.１〜２００ｍ ｇ/ｋｇ/日という用量範囲が考えられるが、好ましい用量は０.１〜１００ｍｇ/ ｋｇ/日である。実験室マウスによる研究データを他の哺乳動物に関連づける際 の不確定性、高血糖症の程度、および選択される化合物によって、インスリン非 依存性糖尿病の治療に用いられる用量は、医師または獣医師が、標準的な医学ま たは獣医学の実務に従って、主観的に決定しなければならない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２７１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２７１ 417/12 ２６３ 9053−4Ｃ 417/12 ２６３ 417/14 ２６３ 9053−4Ｃ 417/14 ２６３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式Ｉ： ［式中、 Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、チエニル、フリル、ピリ ジル、 ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1 -Ｃ6アルコキシ、トリフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ； Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｘは、ＯまたはＳ； ｎは、１または２； ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、ト リフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ； ここで、Ｒ4は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、アリル、Ｃ6-Ｃ10アリール、Ｃ6- Ｃ10アリール-(ＣＨ2)1-6-、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリメチルシリルま たはＣ3-Ｃ8シクロアルキル； Ｒ5は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ6-Ｃ10アリール、またはＣ6-Ｃ10アリール -(ＣＨ2)1-6-； ｍは、０、１、または２； Ｒ6は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ7は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、 またはヨウ素から選択される； Ｙは、ＯまたはＳ； ＹがＯのとき、ＺはＮまたはＣＨ、ＹがＳのとき、ＺはＣＨを表す］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．式Ｉａ： ［式中、 Ｒ10は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-Ｃ6アル コキシ、トリフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ； ｎは、１または２； ここで、ｍは、０、１、または２； Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｙは、ＯまたはＳ； ＹがＯのとき、ＺはＮまたはＣＨ、ＹがＳのとき、ＺはＣＨを表す］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．式Ｉｂ： ［式中、 Ｒ10は、水素、ＣＦ3-、ＣＦ3Ｏ-、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ-またはＣｌ-； ｎは、１または２； ここで、ｍは、０または１； Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、独立して、水素、メチルまたはエチル； Ｙは、ＯまたはＳ； ＹがＯのとき、ＺはＮまたはＣＨ、ＹがＳのとき、ＺはＣＨを表す］ で示される請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ４．(Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オ キサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサ ジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｚ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 ２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール -４-イルメチル]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン- ３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロ-エトキシ-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-{３-[３-(５−メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)- フェニル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｚ)-２-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ]- フェニル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-{３-[３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エト キシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオ ン、 ２-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゾ フラン-５-イル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオ ン、 (Ｅ)-２-(２-メチル-３-{４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(２-エチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(３-{３-[２-(４-クロロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イ ルメトキシ]-フェニル}-１-メチル-アリル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３, ５-ジオン、 (Ｅ)-２-(２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｚ)-２-(２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン、 ２-[３-(４-{４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾ ール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３, ５-ジオン、 (Ｅ)-２-(２-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-シクロプロピルメチル)-[１,２,４]オキサ ジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(２-メチル-２-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-シクロプロピルメチル)-[１,２ ,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ,Ｅ)-２-{５-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ ]-フェニル}-ヘキサ-２,４-ジエニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジ オン、 (Ｚ,Ｅ)-２-{５-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ ]-フェニル}-ヘキサ-２,４-ジエニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジ オン、 ２-[３-(４-{２-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル-オキサゾ ール-４-イル]-エトキシ}-フェニル)-プロピル-２-イニル)-[１,２,４]オキサジ アゾリジン-３,５-ジオン、 ２-{１-メチル-３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキ シ)-フェニル]-プロピル-２-イニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジ オン、 (Ｅ)-５-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチル]-フ ェニル]-ブタ-２-エニル}-オキサゾリジン-２,４-ジオン、 (Ｅ)-５-[３-(３-{５-メチル-２-[４-(２,２,２-トリフェニル-エトキシ)-フ ェニル]-オキサゾール-４-イルメトキシ}-フェニル)-ブタ-２-エニル]-オキサゾ リジン-２,４-ジオン、 (Ｅ)-５-(３-{３-[５-メチル-２-（トリフェニルメトキシ-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-オキサゾリジン-２,４- ジオン、 (Ｅ)-５-(３-{３-[２-(５-メチル-２-フェニル)-オキサゾール-４-イル)-エト キシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-オキサゾリジン-２,４-ジオン、 (Ｅ)-５-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]- フェニル}-ブタ-２-エニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、および (Ｅ)-５-(３−{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-チアゾリジン-２,４- ジオン からなる群から選択される請求項３記載の化合物。 ５．哺乳動物におけるインスリン非依存性糖尿病の高血糖症を治療する方法で あって、治療上有効量の式Ｉ： ［式中、 Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、チエニル、フリル、ピリ ジル、 ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1 -Ｃ6アルコキシ、トリフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ； Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｘは、ＯまたはＳ； ｎは、１または２； ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、ト リフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ； ここで、Ｒ4は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、アリル、Ｃ6-Ｃ10アリール、Ｃ6-Ｃ10 アリール-(ＣＨ2)1-6-、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリメチルシリルまた はＣ3-Ｃ8シクロアルキル； Ｒ5は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ6-Ｃ10アリール、またはＣ6-Ｃ10アリール -(ＣＨ2)1-6-； ｍは、０、１、または２； Ｒ6は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ7は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、 またはヨウ素から選択される； Ｙは、ＯまたはＳ； ＹがＯのとき、ＺはＮまたはＣＨ、ＹがＳのとき、ＺはＣＨを表す］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 ６．用いる化合物が式Ｉａ： ［式中、 Ｒ10は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-Ｃ6アル コキシ、トリフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ； ｎは、１または２； ここで、ｍは、０、１、または２； Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｙは、ＯまたはＳ； ＹがＯのとき、ＺはＮまたはＣＨ、ＹがＳのとき、ＺはＣＨを表す］ で示されるか、またはその医薬上許容される塩である請求項５記載の治療方法。 ７．用いる化合物が式Ｉｂ： ［式中、 Ｒ10は、水素、ＣＦ3-、ＣＦ3Ｏ-、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ-またはＣｌ-； ｎは、１または２； ここで、ｍは、０または１： Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、独立して、水素、メチルまたはエチル； Ｙは、ＯまたはＳ； ＹがＯのとき、ＺはＮまたはＣＨ、ＹがＳのとき、ＺはＣＨを表す］ で示されるか、またはその医薬上許容される塩である請求項６記載の治療方法。 ８．用いる化合物が、 (Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｚ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ペンタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 ２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール -４-イルメチル]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン- ３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロ-エトキシ-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)- フェニル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｚ)-２-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ]- フェニル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-{３-[３-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イル)-エト キシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオ ン、 ２-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゾ フラン-５-イル]-ブタ-２-エニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオ ン、 (Ｅ)-２-(２-メチル-３-{４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(２-エチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジア ゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(３-{３-[２-(４-クロロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イ ルメトキシ]-フェニル}-１-メチル-アリル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３, ５-ジオン、 (Ｅ)-２-(２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｚ)-２-(２-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[1,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(１-メチル-３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-[１,２,４]オ キサジアゾリジン-３,５-ジオン、 ２-[３-(４-{４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾ ール-４-イルメトキシ]-フェニル}-アリル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３, ５-ジオン、 (Ｅ)-２-(２-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサ ゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-シクロプロピルメチル)-[１,２,４]オキサ ジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ)-２-(２-メチル-２-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニ ル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-シクロプロピルメチル)-[１,２ ,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジオン、 (Ｅ,Ｅ)-２-{５-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ ]-フェニル}-ヘキサ-２,４-ジエニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジ オン、 (Ｚ,Ｅ)-２-{５-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ ]-フェニル}-ヘキサ-２,４-ジエニル)-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジ オン、 ２-[３-(４−{２-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル-オキサゾ ール-４-イル]-エトキシ}-フェニル)-プロピル-２-イニル)-[１,２,４]オキサジ アゾリジン-３,５-ジオン、 ２-{１-メチル-３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキ シ)-フェニル]-プロピル-２-イニル}-[１,２,４]オキサジアゾリジン-３,５-ジ オン、 (Ｅ)-５-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメチル]-フ ェニル]-ブタ-２-エニル}-オキサゾリジン-２,４-ジオン、 (Ｅ)-５-[３-(３-{５-メチル-２-[４-(２,２,２-トリフェニル-エトキシ)-フ ェニル]-オキサゾール-４-イルメトキシ}-フェニル)-ブタ-２-エニル]-オキサゾ リジン-２,４-ジオン、 (Ｅ)-５-(３-{３-[５-メチル-２-(トリフェニルメトキシ-フェニル)-オキサゾ ール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-オキサゾリジン-２,４-ジ オン、 (Ｅ)-５-(３-{３-[２-(５-メチル-２-フェニル)-オキサゾール-４-イル)-エト キシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-オキサゾリジン-２,４-ジオン、 (Ｅ)-５-{３-[３-(５-メチル-２-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]- フェニル}-ブタ-２-エニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン、および (Ｅ)-５-(３-{３-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-オキ サゾール-４-イルメトキシ]-フェニル}-ブタ-２-エニル)-チアゾリジン-２,４- ジオン からなる群から選択される請求項７記載の治療方法。 ９．哺乳動物における高血糖症を治療するための医薬組成物であって、医薬用 担体および治療上有効量の式： ［式中、 Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、チエニル、フリル、ピリ ジル、 ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1 - Ｃ6アルコキシ、トリフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ； Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｘは、ＯまたはＳ； ｎは、１または２； ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、ト リフルオロアルキルまたはトリフルオロアルコキシ； ここで、Ｒ4は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、アリル、Ｃ6-Ｃ10アリール、Ｃ6-Ｃ10 アリール-(ＣＨ2)1-6-、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリメチルシリルまた はＣ3-Ｃ8シクロアルキル； Ｒ5は、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ6-Ｃ10アリール、またはＣ6-Ｃ10アリール -(ＣＨ2)1-6-； ｍは、０、１、または２； Ｒ6は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ7は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フッ素、塩素、臭素、 またはヨウ素から選択される； Ｙは、ＯまたはＳ； ＹがＯのとき、ＺはＮまたはＣＨ、ＹがＳのとき、ＺはＣＨを表す］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬組成物。
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