JPH10237100A - Ｈｉｖ病状進行についての予後標識を表わす抗体と反応するペプチド - Google Patents

Ｈｉｖ病状進行についての予後標識を表わす抗体と反応するペプチド

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JPH10237100A
JPH10237100A JP9130879A JP13087997A JPH10237100A JP H10237100 A JPH10237100 A JP H10237100A JP 9130879 A JP9130879 A JP 9130879A JP 13087997 A JP13087997 A JP 13087997A JP H10237100 A JPH10237100 A JP H10237100A
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ヴェルイェコ・ヴェルイェコヴィック
Radmila Metlas
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＨＩＶ感染者のＡＩＤＳ発病および病状進行
の予後評価およびその抗ウイルス治療効果の監視のため
の試薬キット、ＡＩＤＳ発病を予防するワクチンなどに
用いられるペプチドを提供することである。 【解決手段】 ＩＳにおける支配的な値として頻度要素
Ｆ１が領域０.０３０−０.０４０および／またはＦ２が
領域０.１８０−０.２２０を示すＨＩＶ−１包膜糖タン
パク質ｇｐ１２０の第２保存ドメインから誘導されるペ
プチドによる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト免疫不全ウイ
ルス・タイプ１（ＨＩＶ−１）の感染者の血清中で抗体
力価が後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の進行に相関
するヒト抗体と反応するペプチド配列に関する。
【０００２】これらのペプチドは、ＨＩＶ−１感染者に
おける病状進行の予後評価のため、および抗ウイルス治
療の効果の監視のための試験キットを製造するのに有用
である。本発明に記載されるペプチドは、また、ＨＩＶ
−１感染に影響を及ぼし、免疫ネットワークを調節する
抗体の産生を誘導する。これらのペプチドは、また、Ａ
ＩＤＳの発病を予防するワクチンとしても有用である。
本発明のペプチドに対するモノクローナル抗体はＡＩＤ
Ｓの進行を予防する治療剤としても有用であろう。
【０００３】
【従来の技術】２種類のＨＩＶ感染者、すなわち感染か
ら少なくとも１０年間健康を保っている者と５年以内に
ＡＩＤＳを発病する者とにおけるＨＩＶ−１包膜糖蛋白
質ｇｐ１２０に対する抗体のスペクトルの相違について
の研究によると、ＨＩＶ−１ｇｐ１２０の第２保存領域
から誘導される配列、一文字暗号において、ＲＳＡＮＦ
ＴＤＮＡＫＴＩＩＶＱＬＮＥＳＶＥＩＮＣＴＲＰ を有
するペプチドを認識する抗体は、ＡＩＤＳ発病患者より
も無症状感染者において有意に普及している［Neurath
et al.., AIDS Res. Hum. Retrovir. 6, 1183(199
0)］。この結果は、この抗体（ＮＴＭ.Ｖ Ａｂで表示す
る）の低レベルまたは消失がＡＩＤＳの発病に関連する
因子を表わすであろうことを示している。
【０００４】ＮＴＭ.Ｖ Ａｂの起源は、ペプチドｐＣ２
を包括するＨＩＶ−１ ｇｐ１２０領域が非免疫原性で
あることから分かっていない［Bradac and mathieson,
An epitope map to immunity to HIV-1: a roadmap for
vaccine development, NIAID，NIH，Bethesda (199
1)］。ＨＩＶ−１ ｇｐ１２０−誘導ペプチド ＲＳＡ
ＮＦＴＤＮＡＫＴＩＩＶＱＬＮＥＳＶＥＩＮ（以下、
“ペプチドＮＴＭ”）とヒト血管活性腸ペプチド（ＶＩ
Ｐ）との配列およびスペクタルの同等性に基づき、ＮＴ
Ｍ．Ｖ Ａｂは天然の抗ーＶＩＰ自己抗体をおそらく表
わすことが示唆されている［Veljkovic et al..，Bioch
em. Biophys. Res. Commun. 189,7005 (1992)］。この
推測は、ＨＩＶ−陰性喘息患者から集めた血清が高力価
の天然抗−ＶＩＰ抗体を含み、ペプチドＮＴＭと強い反
応性を有すること（超免疫の主要終了点力価が１／１０
０００）により確認された［Veljkovic et al..,Bioche
m. Biophys. Res. Commun. 196,1019(1993)］。
【０００５】ＮＴＭ.Ｖ Ａｂの保護役割は、次の２つの
可能性に因るものと推測できる。 （１）この抗体は、ＨＩＶ−１ ｇｐ１２０とＣＤ４受
容体との“第２相互作用”を阻害する［Veljkovic and
Metlas, Cander Biochem. Biophys. 10,p.191(1988); P
ollard et al..,Proc. Natl. Acad Sci. USA 88,11320
(1991)］、感染過程において重要な役割を演じる［Stam
atos and Cheng-Mayer, J.Virol. 67,5635(1993); Bryn
mor et al.., J.Virol. 67,7493(1993)］。この結論
は、ジャカリン（ｊａｃａｌｉｎ）α鎖−誘導ペプチド
ＶＶＶＲＳＬＴＦＫＴＮＫＫＴがペプチドＮＴＭと高
い相同性を有して、リンパ球機能を損ねずにインビボで
ウイルス感染を効果的に阻止するとの事実に合致してい
る［Favero et al..,Eur.J Immunol. 23,179(1993)］。
【０００６】（２）ＨＩＶ−１ ｇｐ１２０第２保存領
域のＣ−末とある種のヒト抗体（図１）との通常的でな
い局所的相同性は、この領域がヒト免疫ネットワークの
組織されるエピトープの一つを含むことを示している
［Veljkovic et al..,Cancer J. 8,308(1995)］。この
ことは、ＮＴＭ−交叉−反応性抗体が免疫ネットワーク
の重要な要素を表わすことおよびこの抗体低下が免疫ネ
ットワーク原動力にマイナスに働くことを意味する［Ve
ljkovic and Metlas, Immunol. Today 13,38 (1992); M
etlas and Veljkovic, Vaccine 13,355 (1995)］。
【０００７】ＷＯ ９３／１７１０８はＨＩＶ−１ ｇｐ
１２０の内部像の同族体ペプチドを開示している。これ
は、本出願人により開示されたタンパク質情報分析技法
によるものであり［Veljkovic V. et al..,Phys. Rev.
Lett. 29,105,1972］、そして一連のＨＩＶ−１ ｇｐ１
６０を用いて、ｇｐ１２０のＣＤ４受容体への結合に相
関する主頻度要素として頻度０.１８５５を決定した。
この頻度に基づき、人工ペプチドは、ＨＩＶ−１ ｇｐ
１２０のＣ末から誘導されたペプチドとの免疫的交叉活
性を発現するように、設計された。しかし、頻度要素
０.１８５５は、ｇｐ１２０／ｇｐ４１相互作用と相関
するが、ｇｐ１２０／ＣＤ４相互作用には相関しない。
従って、上記のペプチドは本発明のペプチドとは全く相
違するものである。
【０００８】情報スペクトルは、エレクトロン−イオン
相互作用効力（以下、ＥＩＩＰ）の対応値を有するペプ
チド初期構造におけるアミノ酸呈示により生成する配列
数のＦｏｕｒｉｅｒ形質転換により得た増幅スペクトル
を表わす［Veljkovic et al..,IEEE Trans. Biomed. En
g. 32,337(1985)］。アミノ酸のＥＩＩＰ値は、the Gen
eral-Model Pseudopotential[Veljkovic V. and Slavic
I.,Phys. Rev. Lett.29,105(1972); Veljkovic V. Phy
s. Lett. 45A,41(1973)］によって計算され、アミノ酸
の擬結合値［Veljkovic V. A Theoretical Approach in
Preselectionof Carcinogens and Chemical Carcinoge
nesis, Gordon & Breach Sci. Pub.,New York (1980)］
を表１に示す。
【０００９】 ＊Ｒｙ＝ライスベルグ（Ｒｙｓｂｅｒｇ）単位
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ＨＩ
Ｖ感染者のＡＩＤＳ発病および病状進行の予後評価およ
びその抗ウイルス治療効果の監視のための試薬キット、
ＡＩＤＳ発病を予防するワクチンなどに用いられるペプ
チドを提供することである。
【００１１】ＨＩＶ−ｇｐ１２０“Ｔ−細胞ライン・ト
ロピック”（ＩＩＩＢ，ＬＡＶ，ＳＦおよびＲＦ）およ
び“マクロファージ−トロピック”（ＨＸＢ２，Ｂａ−
１，ＳＦ１６２およびＪＲ−ＦＬ）両者のＨＩＶ−１単
離体は上記の“情報スペクトル”分析にかけられ、それ
によるＩＳ頻度要素Ｆ（０.０３５）は“Ｔ−細胞ライ
ン・トロピック”ＨＩＶ−１単離体と膜融合タンパク質
分子との相互作用に特徴的である。
【００１２】同じ分析法により、ＣＣ−ＣＫＲ−５受容
体と“マクロファージ−トロピック”ＨＩＶ−１単離体
との相互作用はＩＳ頻度要素Ｆ（０.０２０７）により
特徴づけられる。
【００１３】重要な仕事は、ＣＣ−ＣＫＲ−５およびフ
ジン（ｆｕｓｉｎ）共−受容体との相互作用に関与する
ＨＩＶ−１ ｇｐ１２０の領域を同定することである。
この領域を同定するために、我々は、ＩＳ頻度要素Ｆ
（０.０３５）およびＦ（０.２０７）に圧倒的に寄与す
る領域を求める種々のＨＩＶ−１単離体からｇｐ１２０
分子の初期構造を走査した。この分析によると、第２保
存領域のＣ−末端（Ｃ２）は、ＨＩＶ−１単離体の両グ
ループ、“Ｔ細胞ライン・トロピック”および“マクロ
ファージ−トロピック”単離体の共−受容体との相互作
用におけるｇｐ１２０の最も重要な部分である。ｇｐ１
２０のＣ２ドメイン中の共通ペプチド ＶＶＲＳＡＮＦ
ＴＤＮＡＫＴＩＩＶＱＬＮＥＳＶＥＩＮＣＴＲＰ は、
共−受容体と“Ｔ細胞ライン・トロピック”および“マ
クロファージ−トロピック”単離体のｇｐ１２０との相
互作用に最も関与しているドメインとして同定された。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、ＩＳにおける
支配的な値として頻度要素Ｆ１が領域０.０３０−０.０
４０および／またはＦ２が領域０.１８０−０.２２０を
示すＨＩＶ−１包膜糖タンパク質ｇｐ１２０の第２保存
ドメインから誘導されるペプチドを提供する。
【００１５】より特定的には、本発明のペプチドは一般
式Ｉを有し、 Ｘ−Ｒ１−Ｒ２−Ｄ−Ｎ−Ｙ （Ｉ） 式中、Ｘは任意の長さ、かつ任意のアミノ酸組成物のア
ミノ末端配列であり、Ｒ1はフェニルアラニンまたはト
リプトファンであり、Ｒ2はスレオニンまたはセリンで
あり、Ｄはアスパラギン酸であり、Ｎはアスパラギンで
あり、アミノ末端基Ｘはアミノ酸または２−１５アミノ
酸を有するペプチド配列の残基であり、カルボキシ末端
基Ｙはアミノ酸または２−１５アミノ酸を有するペプチ
ド配列の残基であり、該ペプチドはＮＴＭペプチドおよ
び血管活性腸ペプチドと免疫的に交叉活性であって、該
ペプチドがＮＴＭペプチドおよび血管活性腸ペプチドの
いずれでもないという条件で、その情報スペクトル中に
頻度間隔０.１８０−０.２２おそらく０.２０７に属す
る支配的頻度要素を有する。
【００１６】本発明の実施化のいくつかにおける長所を
下記する。本発明のペプチドは、ＨＩＶ−１感染患者の
血清におけるＮＴＭ.Ｖ Ａｂの存在を同定する試薬キッ
トの成分として有用である。ＮＴＭ.Ｖ Ａｂ力価が疾患
の進行と相関し、この抗体が予後標識として有用である
ことを明らかにする。
【００１７】本発明のペプチドは、ＨＩＶ−１感染者に
おいてＡＩＤＳの発病を妨げるためにＮＴＭ.Ｖ Ａｂを
上昇せしめるワクチンとして有用である。本発明のペプ
チドはまた、ＡＩＤＳの発病の予防またはその進行遅延
の治療薬として用いられるモノクローナルＮＴＭ.Ｖ Ａ
ｂを誘発する免疫原として有用である。
【００１８】請求項１または２のペプチドにより誘発さ
れる抗体または該ペプチドと反応性の抗体は、ＡＩＤＳ
の予防またはその進行遅延に有用であろう。ＨＩＶ−１
感染患者の血清に対する本発明のペプチドの反応性とそ
の疾患の過程との強い相関関係が見いだされた。
【００１９】本発明のペプチドは、ＮＴＭ.Ｖ Ａｂを検
出するために酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）また
は酵素免疫ドット検定における試薬として用い得る。こ
の試験はＨＩＶ−１感染患者における病状進行の予測お
よび抗ウイルス療法あるいは免疫療法の効果の監視に利
用し得る。かかる試験キットは抗体ペプチドがあらかじ
め吸収されるかまたは共有結合している多孔性表面また
は固体基質を含有し、該表面基質は望ましくはミクロタ
イター・プレートまたはウエルの形態であり、さらに試
験血清；種々の希釈剤および緩衝液；特異的結合抗体の
検出のための複合体、および酵素基質、コファクター、
色素原などの他の標識−生成試薬を含有する。
【００２０】本発明のさらなる観点は、ＨＩＶ−１感染
患者におけるＡＩＤＳの発病を予防し、あるいはその進
行を遅延するために、本発明のペプチドを含有するワク
チン製剤に関する。該ワクチンはペプチドの効果的な免
疫原量、例えば体重当たり１ｕｇから２０ｍｇ／ｋｇを
含み、さらに該ペプチドは選択的に、ヒト血清アルブミ
ンなどのタンパク質と複合し、ワクシニアウイルスなど
の適当なウイルス・ベクターの表面で、例えば無菌水、
塩水、緩衝液などの適当な媒体中で発現する。アルミニ
ウム・ハイドロオキサイド・ゲルなどのアジュバントが
使用できる。
【００２１】本発明のペプチドは、例えば皮内、筋肉
内、腹腔内、皮下または静脈への注射により投与され
る。投与は、例えば１〜４週の間隔で１回または複数回
なされ得る。
【００２２】抗原性の増大を望むときには、例えばカニ
などの無脊椎動物からのタンパク質の抗原性配列を本発
明のペプチドに加えることもできる。本発明のペプチド
は、通常の技法を用いてモノクローナルＮＴＭ.Ｖ Ａｂ
を誘発するために免疫原として使用することができる。
このモノクローナル抗体は、ＡＩＤＳの発病の防止また
はその進行の遅延のための治療薬として使用し得る。
【００２３】（図面に関する説明）図１は、ＨＩＶ−１
の第２保存領域のペプチドＣ末端といくつかのヒトタン
パク質との同等性を示す。図２は、ＡＩＤＳ、ＡＲＣお
よびＡＳ患者から採取の血液との反応性についての天然
ペプチドＮＴＭおよびＶＩＰの比較を示す。図３は、Ｈ
ＩＶ−１感染者血液との反応プロファイルについてのペ
プチドＮＴＭおよびＰ３４の比較を示す。図４、５およ
び６は、夫々ＡＩＤＳ、ＡＲＣおよびＡＳ患者から採取
の血液とのペプチドＰ３４の反応性と、ＣＤ４数との関
係を示す。図７は、ＡＲＣおよびＡＳ患者についての切
断（ｃｕｔ−ｏｆｆ）上下の血清数比とＣＤ４との関係
を示す。図８、９、１０および１１は、ＡＲＣおよびＡ
Ｓ患者から採取した血清とのペプチドＰ３４の反応性に
対する抗レトロウイルス治療の影響を示す。図１２は、
（ａ）健常者５２人および（ｂ）ＨＩＶ感染患者１２６
人の血清の熱不活性化後におけるペプチドＮＴＭに対す
るＩｇＧの反応性を示す。個々の患者血清の抗体結合
（熱−不活性血清希釈１：１００についてのＥＬＩＳＡ
検定により測定）は一点で表す。図１３は、図１２の標
本の非熱−不活性血清のＮＴＭとの反応性を示す。
（ａ）健常人および（ｂ）ＨＩＶ感染患者。図１４は、
ペプチドＮＴＭに対するＩｇＧ反応性についての血清不
活性化の温度変性効果を示す。健常人およびＨＩＶ感染
患者の両方の血清の熱不活性化は、４０℃および５６℃
で１０、２０および３０分間、行われた。反応性は、Ｂ
ＳＡ結合ペプチドＮＴＭ（ＮＴＭ−ＢＳＡ（ＥＤＣ）お
よび非結合ペプチドＮＴＭについて測定された。図１５
は、ペプチドＮＴＭに対するアフィニティークロマトグ
ラフィーにより精製された抗体の結合を示す。抗体は、
（ａ）熱−不活性化および（ｂ）非不活性化の両方につ
いて、健常人血清（上図）およびＨＩＶ感染患者血清
（下図）から精製された。対照として、ＨＩＶ−１ ｇ
ｐ１２０の第３超可変領域から誘導されたＶ３ペプチド
との交叉反応プロファイルが加えられる。Ｖ３ペプチド
はクロスリンカーとしてのグルタルアルデヒドによりＢ
ＳＡと結合された［Ｖ３−ＢＳＡ（ｇａ）］。反応性
は、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ−４Ｂカラムに結合しているＮ
ＴＭ−ＢＳＡからの溶出抗体のフラクションにおいて測
定された。ペプチドＮＴＭはＥＤＣによって担体（ＢＳ
Ａ）と結合された。図１６は、（ａ）“Ｔ−細胞ライン
・トロピック”ＨＩＶ−１単離体からのｇｐ１２０の共
通ＩＳ（ＩＩＩＢ，ＬＡＶ，ＳＦ２およびＲＦ）、
（ｂ）“Ｔ−細胞ライン・トロピック”ＨＩＶ−１単離
体からのｇｐ１２０の共通ＩＳとＣＤ４受容体のＩＳと
の交叉−スペクトル、（ｃ）“Ｔ−細胞ライン・トロピ
ック”ＨＩＶ−１単離体からのｇｐ１２０の共通ＩＳと
フジン受容体との交叉−スペクトル、（ｄ）“Ｔ−細胞
ライン・トロピック”ＨＩＶ−１単離体からのｇｐ１２
０の共通ＩＳとＣＣ−ＣＫＲ−５受容体との交叉−スペ
クトルを示す。図１７は、（ａ）“マクロファージ−ト
ロピック”ＨＩＶ−１単離体からのｇｐ１２０の共通Ｉ
Ｓ（ＨＸＢ２，Ｂａ−１，ＳＦ１６２およびＪＲ−Ｆ
Ｌ）、（ｂ）“マクロファージ−トロピック”ＨＩＶ−
１単離体からのｇｐ１２０の共通ＩＳとＣＤ４受容体の
ＩＳとの交叉−スペクトル、（ｃ）“マクロファージ−
トロピック”ＨＩＶ−１単離体からのｇｐ１２０の共通
ＩＳとフジン受容体との交叉−スペクトル、（ｄ）“マ
クロファージ−トロピック”ＨＩＶ−１単離体からのｇ
ｐ１２０の共通ＩＳとＣＣ−ＣＫＲ−５受容体との交叉
−スペクトルを示す。図１８は、ＨＸＢ２，Ｂａ−１お
よびＳＦ１６２ ＨＩＶ−１単離体からのｇｐ１２０の
初期構造における、ＩＳ頻度Ｆ（０.２０７）、Ｓ／Ｎ
比 ＞１のペプチドの位置を示す。
【００２４】
【実施例】
（方法） （試験対象集団）次の３群に分けたＨＩＶ−１感染患者
１９４人から血清を採取した。 無症状患者（ＡＳ）−８７人 ＡＩＤＳ関連複合患者（ＡＲＣ）−８５人 ＡＩＤＳ発病患者−２２人 感染経路により、患者は次の３群に分けられる。すなわ
ち静注薬剤使用、同性間性交渉および異性間性交渉であ
る。対象患者の約半数は抗レトロウイルス治療（ＡＺ
Ｔ，ＤＤＣ，ＤＤＩ，Ｄ４Ｔ）を受けていた。対照とし
て、健康なＨＩＶ陰性血液提供者からの血清を用いた。
【００２５】（ペプチド）本発明の下記の４人工ペプチ
ドを設計し、通常の方法で合成した。 Ｐ３２ ＲＳＡＨＦＴＤＮＡＫＴＰＥＳＶＥＩＰ （配列 Ｉｄ Ｎｏ.１） Ｐ３３ ＲＳＡＨＦＴＤＮＡＫＴＨＰＥＳＶＥＩＨ （配列 Ｉｄ Ｎｏ.２） Ｐ３４ ＨＦＴＤＮＨＰＳＶＥＩＨ （配列 Ｉｄ Ｎｏ.３） Ｐ３５ ＶＶＲＳＡＮＦＴＤＮＡＫＴＩＩＶＱＬＮＥＳＵＥＩＮＣＴＲＰ（配列 Ｉｄ Ｎｏ．４） 天然ペプチドＶＩＰおよびＮＴＭも化学的に合成した。
【００２６】（酵素結合免疫吸着検定）抗原被覆−ペプ
チドを被覆緩衝液に希釈し、ミクロタイタープレートを
ペプチド９溶液１００μｌ（１μｇ／ｗｅｌｌ）で被覆
した。プレートを４℃で一夜インキュベートし、リン酸
塩−緩衝液（ＰＢＳ）／Ｔｗｅｅｎで３回洗った。洗浄
ごとに吸引前にすべてのウエルにＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎを
満たし、次いで紙タオル上に注いだ。
【００２７】阻害−残る結合部位を阻害緩衝液２００μ
／ｗｅｌｌで１時間室温で阻害し、ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ
で２回洗った。初期抗体反応−血液をＰＢＳ中０．１％
ウシ血清アルブミンに希釈し、各ウエルに１００μｌ加
えた。室温で１時間インキュベート後、プレートをＰＢ
Ｓ／Ｔｗｅｅｎで５回洗い、最後にＰＢＳで１回洗っ
た。基質−Ｈ2Ｏ2を補充したＡＢＴＳ基質で発色させ
た。３０分インキュベートした後、０.０１％ＮａＮ3と
共に０.１Ｍクエン酸１５０μｌを加えて反応を中止せ
しめた。ミクロプレート・リーダーで４５０ｍｍで吸光
度を測定した。
【００２８】試薬 被覆緩衝液：０.１Ｍ ＮａＨＣＯ3および０.１Ｍ Ｎ
ａ2ＣＯ3，ｐＨ９.６； ＰＢＳ溶液：０.２ｇ ＫＨ2ＰＯ4，１.２ｇ ＮａＨＰ
Ｏ4，８.０ｇ ＮａＣｌおよび０.２ｇ ＫＣＬ、１Ｉ
ｍｉｌｌｉＱ水中； ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ：Ｔｗｅｅｎ２０の０.５ｍｌおよ
びＮａＮ3の０.１ｇを有する１Ｉ ＰＢＳ溶液； 阻害緩衝液：ＰＢＳ中の１％ＢＳＡ； ＡＢＴ基質：０.１Ｍクエン酸０.１ｍｌ中ＡＢＴＳ
（２，２’−アチドビス（３−エチルベンツチアゾリン
−６−スルホン酸）５ｍｌ１０ｐＨ４.３５にＮａＯＨ
で調整した。使用前に３０％Ｈ２Ｏ２４μｌを加えた； ペプチド保存溶液：ｍｉｌｌｉＱ水１ｍｌにつきペプチ
ド１ｍｇ，−２０℃で一定量で保存する。
【００２９】実施例１ ＨＩＶ−１感染患者の血清との反応性について、本発明
の判定基準に従い設計された人工ペプチドとＶＩＰおよ
びＮＴＭ天然ペプチドとを比較するために実験を行っ
た。
【００３０】すべての人工ペプチドＰ３２、Ｐ３３、Ｐ
３４およびＰ３５は、天然ペプチドＮＴＭおよびＶＩＰ
と類似したＨＩＶ感染血清との反応性を示した。検査し
たペプチドのいずれも健康なＨＩＶ陰性血液提供者の血
液と有意な反応性を示さなかった。ＶＩＰ，ＮＴＭおよ
びＰ３４についての反応性の比較は図２に表す。
【００３１】実施例２ ペプチドＰ３４の反応性とＨＩＶ−１感染患者およびそ
の疾患段階との関係を確認するのに試験は効果的であっ
た。この研究の結果を図３〜６に示す。
【００３２】超免疫ＮＴＭ．Ｖ Ａｂ血清を非超免疫血
清から分離する吸光度（Ｏ.Ｄ.）の切断値をＯ.Ｄ.ｃｕ
ｔ−ｏｆｆ ＞ ０.７として選択し、その値を正常血
清の３ｘＯ.Ｄ.Ｎｍｅａｎとして計算する［Ritchie et
al..,Methods in Immunology,Academic Press,New Yor
K(1983)］。平均値として得たＯ.Ｄ.Ｎｍｅａｎは０．
２３３であった。
【００３３】図３〜６は、ほとんどのＯ.Ｄ.＞０.７の
分析血清がＣＤ４値２００−４００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３
のＨＩＶ患者に対応することを示す。この間のＣＤ４数
において、超免疫／非超免疫ＨＩＶ感染血清の比率は、
ＡＲＣ患者よりＡＳ患者で３．７倍大きい。ＣＤ４数＜
２００の領域において超免疫ＮＴＭ．Ｖ Ａｂ血清の患
者数は非免疫血清患者よりもかなり小さい（図３および
４）。同じ状況がＣＤ４数＞４００の領域に対応する
（図５）。
【００３４】上記結果を基に、疾患の進行について次の
一般的様相がＨＩＶ−１感染患者におけるＮＴＭ.Ｖ Ａ
ｂ産生との関連で言い得る。感染の初期（ＣＤ４＞＞５
００）では、ＮＴＭ.Ｖ Ａｂ力価は低く、ＨＩＶ陰性の
健常人と類似している。ＣＤ４数５００近くで、この抗
体が増加する。予後について、この増加が疾患の進行の
始まりを表していると結論できよう。ＣＤ４数２００−
４００の間で、ＮＴＭ．Ｖ Ａｂ力価は、しばらく高く
続き、次いでＡＳからＡＲＣおよびＡＩＤＳへと疾患が
進行するにつけ低下する。最後に、ＮＴＭ.Ｖ Ａｂが低
力価である多くのＡＲＣおよびＡＩＤＳ患者はＣＤ４数
＜２００を有する。
【００３５】上記の結果は、ＣＤ４数と一緒にＮＴＭ.
Ｖ ＡｂがＨＩＶ−１感染患者における疾患の進行を監
視するのに有用な予後標識であることを示している。従
って、本発明のペプチドは、例えば予後ＥＬＩＳＡ試験
における抗原成分として有用である。
【００３６】実施例３ ＮＴＭ.Ｖ Ａｂ力価に対する抗レトロウイルス治療効果
を評価するために、処置および未処置患者から採取した
血清を別個に分析した。結果は、図８〜１１に示すよう
に、ＡＳ患者（ＣＤ４数 ＞ ４００）におけるＮＴ
Ｍ.Ｖ Ａｂ力価の低下およびＣＤ４数２００−４００の
ＡＲＣ患者におけるこの抗体力価の上昇について相関関
係を支持する傾向がある。逆に、ＣＤ４数＜２００のＡ
ＲＣ患者において、抗レトロウイルス治療はＮＴＭ.Ｖ
Ａｂ力価の低下と相関する。この結果は、ＨＩＶ患者１
３人について抗レトロウイルス治療の延長効果について
の報告と一致する［O'Brien et al..,New Engl.J.Med.3
34,426(1996)］。
【００３７】実施例４ 循環器系のＮＴＭ.Ｖ Ａｂは熱過敏性免疫複合体として
生じた。何故なら、ＩＩＩＶ−陽性者および健常人の非
熱−不活性化血清の反応性（図１２）は、同じ熱−不活
性血清の反応性（図１３）に比して非常に低い。健康な
ＨＩＶ−陰性者およびＨＩＶ−陽性者から採取した血清
の反応性は４０℃および５６℃で熱不活性化した後に検
討した。血清の熱処理は１０、２０および３０分間行わ
れた。得た結果（図１４）から、免疫複合体からのＮＴ
Ｍ.Ｖ Ａｂの放出は温度および時間依存的であると結論
し得る。これらの実験においてＮＴＭペプチドの２型に
対するＩｇＧ反応性を監視した。すなわち非カップル型
とＢＡＳ−カップル型である。両方ＮＴＭ型の反応性の
様相は同じであった。
【００３８】実施例５ ＮＴＭ−保持−カップル−セファローズ４Ｂカラム上の
精製抗体の親和性についての実験で、実施例４のＮＴ
Ｍ.Ｖ Ａｂの熱過敏性を確認した。これらの結果（図１
５）によると、ＮＴＭ.Ｖ Ａｂの親和精製は、健康なＨ
ＩＶ−陰性および陽性者から採取した熱−不活化血清で
のみ得ることができる。
【００３９】実施例６ “Ｔ−細胞ライン・トロピック”ＨＩＶ−１単離体から
のｇｐ１２０のＩＳの特徴的頻度のどれがＣＤ４受容体
およびフジン共受容体との相互作用に関連しているかを
定めるために、これらのタンパク質のＩＳＭ分析を行っ
た。これらの分析によると、ＩＩＩＢ，ＬＡＶおよびＲ
Ｆ ＨＩＶ−１単離体からのｇｐ１２０の共通ＩＳ（Ｃ
ＩＳ）（図１６ａ）、このＣＩＳとＣＤ４受容体のＩＳ
との交叉スペクトル（図１６ｂ）、このＣＩＳとフジン
分子のＩＳとの交叉スペクトル（図１６ｃ）は、頻度要
素Ｆ（０.０３５）に対応する１つの特徴的ピークを有
している。逆に、“Ｔ−細胞トロピック”ＨＩＶ単離体
からのｇｐ１２０のＣＩＳと“マクロファージ−トロピ
ック”単離体の共受容体を代表するＣＣ−ＣＫＲ−５分
子のＩＳとの交叉スペクトルはノイズ上に何らの特徴的
ピークを含んでいない（図１６ｄ）。
【００４０】実施例７ “マクロファージ−トロピック”ＨＩＶ−１単離体から
のｇｐ１２０のＩＳの特徴的頻度のどれがＣＤ４受容体
およびＣＣ−ＣＫＲ−５共受容体との相互作用に関連し
ているかを定めるために、これらのタンパク質のＩＳＭ
分析を行った。これらの分析によると、ＨＸＢ２，Ｂａ
−１，ＳＦ１６２およびＪＲ−ＦＬＨＩＶ−１単離体か
らのｇｐ１２０の共通ＩＳ（ＣＩＳ）（図１７ａ）、こ
のＣＩＳとＣＤ４受容体のＩＳとの交叉スペクトル（図
１７ｂ）、このＣＩＳとＣＣ−ＣＫＲ−５分子のＩＳと
の交叉スペクトル（図１７ｃ）は、頻度要素Ｆ（０.２
０７）に対応する１つの特徴的ピークを有している。逆
に、“マクロファージ−トロピック”ＨＩＶ−１単離体
からのｇｐ１２０のＣＩＳと“Ｔ−細胞トロピック”単
離体の共受容体を代表するフジン分子のＩＳとの交叉ス
ペクトルはノイズ上に何らの特徴的ピークを含んでいな
い（図１７ｄ）。これらの分析によると、ＩＳ頻度要素
Ｆ（０.２０７）が“マクロファージ−トロピック”Ｈ
ＩＶ−１単離体からのｇｐ１２０とＣＤ４受容体および
ＣＣ−ＣＫＲ−５共受容体との相互作用に特徴的である
と結論し得る。
【００４１】実施例８ ＩＳ頻度Ｆ（０.２０７）で最大増幅を有する“マクロ
ファージ−トロピック”ＨＩＶ−１単離体からのｇｐ１
２０のドメインを同定するために、その初期構造を種々
の長さのペプチド（２０−３０アミノ酸）で走査した。
ＨＸＢ２，Ｂａ−１およびＳＦ１６０単離体について、
この分析結果を図１８に示す。これらの分析によると、
“マクロファージ−トロピック”ＨＩＶ−１単離体から
のｇｐ１２０Ｃ２ドメインのＣ−末端からの共通ペプチ
ドＶＶＲＳＡＮＦＴＤＮＡＫＴＩＩＶＱＬＮＥＳＶＥＩ
ＮＣＴＲＰは、頻度要素１０Ｆ（０.２０７）に対応す
る最も高い増幅を有する領域を表す。これは、“マクロ
ファージ−トロピック”ＨＩＶ−１単離体からのｇｐ１
２０のこの領域がＣＣ−ＣＫ１Ｒ−５共受容体との相互
作用において最も重要であることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ＨＩＶ−１の第２保存領域のペプチ
ドＣ末端といくつかのヒトタンパク質との同等性を示
す。
【図２】 図２は、ＮＴＭおよびＶＩＰの患者血液との
反応性の比較を示す。
【図３】 図３は、ＮＴＭおよびＰ３４のＨＩＶ感染者
血液との反応プロファイルの比較を示す。
【図４】 図４は、ＡＩＤＳ患者血液とＰ３４の反応性
と、ＣＤ４数の関係を示す。
【図５】 図５は、ＡＲＣ患者血液とＰ３４の反応性
と、ＣＤ４数の関係を示す。
【図６】 図６は、ＡＳ患者血液とＰ３４の反応性と、
ＣＤ４数の関係を示す。
【図７】 図７は、切断による血清数比とＣＤ４の関係
を示す。
【図８】 図８は、ＡＳ患者血清（治療なし）とＰ３４
の反応性と、ＣＤ４数の関係を示す。
【図９】 図９は、ＡＳ患者血清（治療あり）とＰ３４
の反応性と、ＣＤ４数の関係を示す。
【図１０】 図８は、ＡＲＣ患者血清（治療なし）とＰ
３４の反応性と、ＣＤ４数の関係を示す。
【図１１】 図８は、ＡＲＣ患者血清（治療あり）とＰ
３４の反応性と、ＣＤ４数の関係を示す。
【図１２】 図１２は、ＮＴＭ（熱−不活血清）に対す
るＩｇＧの反応性を示す。
【図１３】 図１３は、ＮＴＭ（非熱−不活血清）に対
するＩｇＧの反応性を示す。
【図１４】 図１４は、ペプチドＮＴＭに対するＩｇＧ
反応性についての血清不活性化の温度変性効果を示す。
【図１５】 図１５は、ペプチドＮＴＭに対するアフィ
ニティークロマトグラフィーにより精製された抗体の結
合を示す。
【図１６】 図１６は、“Ｔ−細胞ライン・トロピッ
ク”ＨＩＶ−１単離体からのｇｐ１２０の共通ＩＳにつ
いての交叉−スペクトルを示す。
【図１７】 図１７は、“マクロファージ−トロピッ
ク”ＨＩＶ−１単離体からのｇｐ１２０の共通ＩＳにつ
いての交叉−スペクトルを示す。
【図１８】 図１８は、ＨＩＶ−１単離体のｇｐ１２０
の初期構造におけるペプチドの位置を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 7/08 Ｃ０７Ｋ 16/10 16/10 Ｇ０１Ｎ 33/569 Ｈ Ｇ０１Ｎ 33/569 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＹ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＩＳにおける支配的な値として頻度要素
    Ｆ１が領域０.０３０−０.０４０および／またはＦ２が
    領域０.１８０−０.２２０を示すＨＩＶ−１包膜糖タン
    パク質ｇｐ１２０の第２保存ドメインから誘導されるペ
    プチド。
  2. 【請求項２】 Ｘ−Ｒ１−Ｒ２−Ｄ−Ｎ−Ｙ （Ｉ） 式中、Ｘは任意の長さ、かつ任意のアミノ酸組成物のア
    ミノ末端配列であり、Ｒ1はフェニルアラニンまたはト
    リプトファンであり、Ｒ2はスレオニンまたはセリンで
    あり、Ｄはアスパラギン酸であり、Ｎはアスパラギンで
    あり、アミノ末端基Ｘはアミノ酸または２−１５アミノ
    酸を有するペプチド配列の残基であり、カルボキシ末端
    基Ｙはアミノ酸または２−１５アミノ酸を有するペプチ
    ド配列の残基であり、該ペプチドはＮＴＭペプチドおよ
    び血管活性腸ペプチドと免疫的に交叉活性であって、該
    ペプチドがＮＴＭペプチドおよび血管活性腸ペプチドの
    いずれでもないという条件で、その情報スペクトル中に
    頻度間隔０.１８０−０.２２に属する支配的頻度要素を
    有する、一般式Ｉのペプチド。
  3. 【請求項３】 ＲＳＡＨＦＴＤＮＡＳＴＰＥＳＶＥＩＰ ＲＳＡＨＦＴＤＮＡＫＴＨＰＥＳＶＥＩＨ ＨＦＴＤＮＨＰＳＶＥＩＨ ＶＶＲＳＡＮＦＴＤＮＡＫＴＩＩＶＱＬＮＥＳＶＥＩＮ
    ＣＴＲＰ から選択される配列を有する、請求項１または２のペプ
    チド。
  4. 【請求項４】 請求項２または３の抗体ペプチドを含
    み、多孔性表面または固体基質と結合した、ＨＩＶ−１
    およびヒトＶＩＰの第２保存領域から誘導されるペプチ
    ドＮＴＭ（ＲＳＡＮＦＴＤＮＡＫＴＩＩＶＱＬＮＥＳＶ
    ＥＩＮ）を認識するＮＴＭ.Ｖ抗体を検出するための試
    薬キット。
  5. 【請求項５】 抗原ペプチドがミクロタイター・プレー
    トのウエルに結合した、請求項４の試薬キット。
  6. 【請求項６】 活性成分として請求項１、２または３の
    ペプチドとその薬学的担体を含む医薬組成物。
  7. 【請求項７】 タンパク質と複合した請求項１または２
    のペプチドを含む組成物。
  8. 【請求項８】 タンパク質がヒト血清アルブミンであ
    る、請求項７の組成物。
  9. 【請求項９】 ウイルスベクターの表面上で発現された
    請求項１、２または３のペプチドを含む組成物。
  10. 【請求項１０】 ウイルスベクターがワクシニアウイル
    スである、請求項９の組成物。
  11. 【請求項１１】 ペプチド−担体−結合−カラム（ペプ
    チドは請求項１または２に定義したもの）を用いて、４
    ０℃以上に加熱したヒトＨＩＶ−陽性および／またはＨ
    ＩＶ−陰性の血清から得たアフィニティ精製抗体を活性
    成分として含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 ＡＩＤＳの予防またはその進行の遅延
    のための医薬の製造における、請求項１、２または３の
    ペプチドの使用。
  13. 【請求項１３】 ＡＩＤＳの予防またはその進行の遅延
    のため、請求項１、２または３のペプチドにより誘発さ
    れるか、またはそのペプチドに活性である抗体の使用。
  14. 【請求項１４】 抗−ＡＩＤＳ治療における使用のため
    の請求項１、２または３のペプチド。
  15. 【請求項１５】 抗−ＡＩＤＳ治療における使用のため
    の請求項１、２または３のペプチドを認識できる抗体。
JP9130879A 1996-05-22 1997-05-21 Ｈｉｖ病状進行についての予後標識を表わす抗体と反応するペプチド Pending JPH10237100A (ja)

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GB9610673 1996-05-22
GB9623340 1996-11-08
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EP0808846A3 (en) 1998-08-26

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