JPH10182446A - 色素沈着症予防治療剤 - Google Patents
色素沈着症予防治療剤Info
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- JPH10182446A JPH10182446A JP32410096A JP32410096A JPH10182446A JP H10182446 A JPH10182446 A JP H10182446A JP 32410096 A JP32410096 A JP 32410096A JP 32410096 A JP32410096 A JP 32410096A JP H10182446 A JPH10182446 A JP H10182446A
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Abstract
含有する色素沈着症予防治療剤。 【効果】 本発明によれば、紫外線、ホルモンバラン
ス、中毒等の各種の原因で生じるシミ・ソバカスなどの
色素沈着症の予防・治療、ならびに皮膚の美白効果に優
れ、かつ安全性にも優れた新規の色素沈着症予防治療剤
が提供される。
Description
ノン(phenylhydroquinone)を有効成分として含有する
色素沈着症予防治療剤である。本発明の色素沈着症予防
治療剤は、メラニン生成抑制作用および脱色素作用によ
り、シミ・ソバカスに代表される各種の色素沈着症の予
防および治療、皮膚の美白化に有効である。
色素沈着は、病的なものから老化・紫外線によるものま
であり、その原因は様々である。これらを制御する色素
沈着症治療剤や美白化粧品の開発は、医薬品や化粧品の
分野において重要な課題の一つである。色素沈着の制御
を目的として、これまでアスコルビン酸誘導体あるいは
その複合化合物(例えば特開昭63-198674)、コウジ酸
(特開昭63-2770619)、ヒドロキノンやその誘導体(ア
ルブチン:特開昭60-16906)、リノール酸(特開昭64-8
5907)、その他に、植物成分(特開平1-149706)、動物
成分(特開平1-143887)等が使用されてきた。ヒドロキ
ノンは、米国では、FDAがOTC(Over the Counter)薬と
してその安全性や有効性を認めており(Federal Regist
er, 47, 39108, 1982)、一般の薬局にて販売されてい
る。しかし、わが国では皮膚一次刺激性や感作性等の点
から一部の臨床でのみ用いられているにすぎないが、そ
の有効性については皮膚科医の間で評価されている。
ne)、別名2,5-ジヒドロキシビフェニル(2,5-dihydrox
ybiphenyl)は、ヒドロキノンの化学構造から言えばそ
の2-位にフェニル基が結合したものである。フェニルヒ
ドロキノンの2つの水酸基のうちの5-位の水酸基がとれ
たオルトフェニルフェノール(ortho-phenylphenol)、
別名2-ヒドロキシビフェニル(2-hydroxybiphenyl)
は、現在、我国で、柑橘類の防かび剤として食品添加物
に指定され、また化粧品の防腐・殺菌剤にも使用されて
いる。オルトフェニルフェノールが皮膚や毛を白色化す
る作用があることをItoら(Bull. Pharm. Res. Inst.,
76, 5-13, 1968 )および Kahn(Arch. Dermatol., 10
2, 177-187, 1970)が報告している。しかし、これまで
にフェニルヒドロキノンが皮膚白色化作用やメラニン抑
制作用があることは全く知られていない。
列挙した従来の色素沈着症治療剤、美白化粧品ではいず
れもその効果が不十分であり、またシミ・ソバカスに代
表される色素沈着の予防・治療に対する関心の高まって
きた実情に鑑み、より効果の強い美白効果をもつ薬剤を
提供することである。
題を解決することができる美白効果をもつ物質の探索を
続けた結果、フェニルヒドロキノンが顕著な美白効果を
もつ化合物であることを発見し、本発明を完成するに至
った。すなわち、本発明は、フェニルヒドロキノンを有
効成分として含有する色素沈着症予防治療剤である。
メラニン生成の顕著な抑制によって肝斑、紫外線による
シミ・ソバカス、色黒等の色素沈着の発生を予防し、発
生した色素沈着を脱色素して治療することをいう。以
下、本発明を詳細に説明する。
有効成分であるフェニルヒドロキノン(フェニルハイド
ロキノン:phenylhydroquinone)、別名としてフェニル
ヒドロキノール(phenylhydroquinol)、2,5-ジヒドロ
キシビフェニル(2,5-dihydroxybiphenyl)、2,5-ジヒ
ドロキシジフェニル(2,5-dihydroxydiphenyl)、1,1'-
(ビフェニル)-2,5-ジオール [1,1'-(biphenyl)-2,5-dio
l] 、1,1'-(ジフェニル)-2,5-ジオール [1,1'-(dipheny
l)-2,5-diol] 等と呼ばれている。その化学式は、C12H
10O2で、構造式は、次式で示される。
場合、フェニルヒドロキノンの配合量は、特に制限され
ないが、全重量当たり、好ましくは0.1〜5重量%、より
好ましくは0.25〜2重量%であることができる。この配合
量は、皮膚の吸収率や残留率を高くする適切な基剤と共
に用いた場合はさらに低濃度で有効である。なお、その
配合量が5重量%を越える場合、長期間の使用で白斑を生
じる場合がある。
方法で各種軟膏剤(油脂性、乳剤性、水溶性)、ローシ
ョン剤等の剤形に調製することができる。また、これら
の剤形の調製において使用することができる構成成分の
種類、配合量等は、当業者に知られる慣用例に従って適
宜決定されることができる。
定されるべきではなく、その目的の剤形を調製し得るこ
とが知られている任意の種類、配合量等であることがで
きる。尚、かかる色素沈着症予防治療剤の調製において
は、慣用のメラニン生成抑制剤、紫外線吸収剤、紫外線
散乱剤、抗炎症剤、ビタミン剤、ステロイド剤等を合わ
せて配合してもよい。
ノンは、光や温度上昇により、またフェニルヒドロキノ
ンを含んだ製剤がアルカリ性になると酸化を受けやすく
なり、やや安定性に欠ける。そのため、冷暗所保存する
か、酸化防止剤(例えばアスコルビン酸、ジブチルヒド
ロキシトルエン、クエン酸、没食子酸プロピル、トコフ
ェロール等)や製剤の基剤を酸性にする薬剤(例えば、
亜硫酸水素ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸等)
を加えると安定性を増すことができる。
であるフェニルヒドロキノンの皮膚白色化やメラニン生
成抑制効果は、後記各試験例によりヒドロキノンより約
2倍強く、一方、文献上に報告されているオルトフェニ
ルフェノールにはそれらの効果は認められないことが判
明した。
上記の各種剤形に代表される皮膚外用剤として経皮的に
行うことが例示される。また、投与量としては、患者の
症状、年齢、剤形により異なるが、軟膏剤の場合、例え
ば1%フェニルヒドロキノン含有のものを適量、1日1
〜2回塗布すればよい。
であるフェニルヒドロキノンは、高濃度を長期間にわた
って連続使用しない限り、副作用として考えられる白斑
の残存を生ずることはない。
に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例により
何ら限定されるものではない。 〔実施例1〕(軟膏1)
検物質、塗布方法および皮膚の白色化の評価方法を以下
に示す。
り東京都立衛生研究所に導入し、以後兄妹交配により維
持されている)10〜15週齢の雌雄を各試験例当たり4匹
用いた。本動物は、表皮にドーパ(L-β-3,4-dihydroxy
phenylalanine:DOPA)陽性の活性化メラノサイトをも
ち、皮膚色は黒灰色である。
フェニルフェノール、ヒドロキノン、アルブチンおよび
コウジ酸を用いた。被検物質の各濃度はW/V%[100ml中
の含量 (g)を示す] で調整された。
マーカーで 4x4cmあるいは 4x3cmの四角に区切った部位
(前者は動物1匹当たり6箇所、後者は動物1匹当たり
8箇所)を設けた。その区画にマイクロピペットで、10
0μlの被検物質溶液およびその溶媒を1日1回、週6
日、5週間連続して塗布した。塗布部位の被毛は週1回
剪毛した。また、白色化した皮膚の回復試験について
は、13週間連続して塗布を行った群も設けた。
判定した。 4段階評価法: − :白色化を認めない ± :僅かな白色化を認める + :十分な白色化を認める ++:顕著な白色化を認める さらに、試験例3〜5の実験については肉眼的白色化の
評価を確認するために分光測色計(CM-2022、ミノルタ
カメラ (株) 製)を用い判定した。
は1976年に国際照明委員会(略称:CIE)で規格化され
たL*a*b*を用いて測定した。L*は明度、a*,b*は色相と
彩度を示す色度を表し、L*値は適当な範囲では皮膚のメ
ラニン含量に大まかに比例する数値であることが期待で
きる。L*値の1区画5箇所の機器による自動平均化の計
測を行い、各群のモルモット4匹当たりの平均値±標準
偏差を算出し、Dunnettの多重比較検定法で溶媒対照群
との間の有意差検定を行った。
ルトフェニルフェノールの皮膚白色化作用の検討) 本発明の色素沈着症予防治療剤の有効成分であるフェニ
ルヒドロキノンと今まで文献で報告されているオルトフ
ェニルフェノールの皮膚白色化作用に対する効果を評価
する実験を行った。
ニルフェノールには皮膚の白色化作用はみられず、フェ
ニルヒドロキノンで白色化作用がみられた。
色化した皮膚の回復試験) フェニルヒドロキノンについて連続塗布終了後、フェニ
ルヒドロキノンにより白色化した区画の皮膚が、一定の
期間を置いて、元の皮膚色に回復するか否かを調べた。
塗布期間は5週で終了した動物の群と、塗布をさらに1
3週まで続けた動物の群を作製し、各々、その後さらに
13週間、無処置で飼育し、色調を調べた。この結果を
表2に示す。
ン溶液(溶媒:エタノール)を13週間塗布した群の1
匹にわずかな白斑の残存が認められ、その他の群では白
色化は消失し元の皮膚色に戻った。
ドロキノンの皮膚白色化作用の比較検討1) 本発明の色素沈着症予防治療剤の有効成分であるフェニ
ルヒドロキノンとメラニン生成抑制作用を有することが
知られているヒドロキノンの両者につき、皮膚白色化作
用を比較する実験を行った。
表4に示す(図2参照)。
ルヒドロキノンは、ヒドロキノンよりも強い(およそ2
倍)皮膚白色化作用を有している。
ドロキノンの皮膚白色化作用の比較検討2) 試験例3の実験よりも濃度をあげてフェニルヒドロキノ
ンとヒドロキノンを比較した。 被検物質:4%, 2%, 1% フェニルヒドロキノン溶液 4%, 2%, 1% ヒドロキノン溶液 溶媒 :エタノール 塗布期間:5週間 この結果の肉眼的判定を表5、分光測色計による評価を
表6に示す(図3参照)。
ルヒドロキノンは、ヒドロキノンよりも強い(およそ2
倍)皮膚白色化作用を有している。
ウジ酸およびアルブチンの皮膚白色化作用の比較検討) 本発明の色素沈着症予防治療剤の有効成分であるフェニ
ルヒドロキノンとメラニン生成抑制作用を有することが
知られているコウジ酸(特開昭63-270619号参照)およ
びヒドロキノン誘導体のアルブチン(特開昭60-16906号
参照)を使用して、皮膚白色化作用を比較する実験を行
った。
エタノールが1:4の混合液 塗布期間:5週間 この結果の肉眼的判定を表7、分光測色計による評価を
表8に示す(図4参照)。
ルヒドロキノンは、アルブチンおよびコウジ酸よりも
(4倍以上)強い皮膚白色化作用を有している。
イトの顕微鏡による観察) 試験例5の実験の皮膚を採取し、凍結切片作製用包埋剤
で包埋し、液体窒素で凍結した。その組織について、ク
リオスタット(cryostat)を用いて凍結切片標本を作製
し、10%中性緩衝ホルマリン液で5分固定し、水洗後、
0.1%ドーパ溶液(溶媒:pH 6.8のリン酸緩衝液)で37℃
において6 時間反応させた。その後、水洗し、ケルンエ
ヒトロート(Kernechtrot)による核染色を行い、脱水
後、封入剤で封入し、光学顕微鏡で観察した。その結
果、表皮のドーパ陽性メラノサイトはアルブチンおよび
コウジ酸の1%および4%の両濃度群およびフェニルヒドロ
キノンの1%群において溶媒対照群と比較してあまり変化
なく観察されたが、フェニルヒドロキノンの4%群では顕
著に減少した。アルブチン, コウジ酸, フェニルヒドロ
キノンの4%群についての光学顕微鏡観察の結果をそれぞ
れ図5,6,7に示す。
キノン塗布群、溶媒対照群、および無処置群の電子顕微
鏡的観察では、各群の皮膚組織細片を2%グルタールア
ルデヒド・1%オスミウム酸二重固定法で固定してエタ
ノール上昇系列で脱水し、エポキシ樹脂包埋し、樹脂重
合後、超薄切し、その切片を酢酸ウラン・クエン酸鉛二
重電子染色して透過型電子顕微鏡で観察し撮影した。そ
の結果、5%フェニルヒドロキノン塗布群の皮膚では表
皮メラノサイトの胞体内のメラノゾーム数の明らかな減
少および残存メラノゾームの破壊像が観察された。無処
置群および溶媒対照群にはそのような像は観察されなか
った。5%フェニルヒドロキノン群および無処置群の皮
膚メラノサイトの電子顕微鏡像をそれぞれ図8,9に示
す。
ン生成抑制作用はメラニン産生に必用なチロシナーゼ酵
素の活性阻害が考えられている(秋保暁ら,アルブチン
のメラニン生成抑制作用,B16メラノーマ培養細胞によ
る生化学的研究,日本皮膚科学会雑誌,101,609-613,
1991 および比嘉良喬,コウジ酸のmelanin生成抑制作用
について,Fragrance Journal, 63, 40-44, 1983)。し
かしヒドロキノンの作用ついては、Jimbowら(J. Inves
t. Dermatol., 62, 436-449, 1974 )が電子顕微鏡によ
る観察から、比較的高い選択性をもってメラノサイトの
傷害によりメラニン生成を抑制することを報告してい
る。今回のフェニルヒドロキノン塗布により、肉眼的に
観察された皮膚白色化、組織学的に観察した表皮のドー
パ陽性メラノサイトの著しい減少および電子顕微鏡的に
観察したメラノゾームの破壊像などから、フェニルヒド
ロキノンの皮膚白色化は表皮メラノサイトの顕著なメラ
ニン生成抑制によることは確実である。
ンス、中毒等の各種の原因で生じるシミ・ソバカスなど
の色素沈着症の予防・治療、ならびに皮膚の美白効果に
優れ、かつ安全性にも優れた新規の色素沈着症予防治療
剤が提供される。
フェニルフェノールの1%、5%溶液および溶媒(エタノー
ル)を5週間塗布した黒色モルモットJY-4の背部皮膚の
外観(生物の形態)を示す写真である。
液、ヒドロキノンの0.25%、0.5%、1%溶液および溶媒
(エタノール)を5週間塗布した黒色モルモットJY-4の
背部皮膚の外観(生物の形態)を示す写真である。
ロキノンの1%、2%、4%溶液および溶媒(エタノール)を
5週間塗布した黒色モルモットJY-4の背部皮膚の外観
(生物の形態)を示す写真である。
ンの1%、4%溶液、コウジ酸の1%、4%溶液および溶媒(ジ
メチルスルホキシド:エタノールが1:4の混合液)を
5週間塗布した黒色モルモットJY-4の背部皮膚の外観
(生物の形態)を示す写真である。
モットJY-4の背部皮膚について、凍結組織標本を作製
し、ドーパ反応およびケルンエヒトロートによる核染色
を行った組織像を示す顕微鏡写真である。
ットJY-4の背部皮膚について、凍結組織標本を作製し、
ドーパ反応およびケルンエヒトロートによる核染色を行
った組織像を示す顕微鏡写真である。
の黒色モルモットJY-4の背部皮膚について、凍結組織標
本を作製し、ドーパ反応およびケルンエヒトロートによ
る核染色を行った組織像を示す顕微鏡写真である。
の黒色モルモットJY-4の背部皮膚について、グルタール
アルデヒド・オスミウム酸二重固定を行いエポキシ樹脂
包埋して電子顕微鏡試料を作製し、表皮メラノサイトを
撮影した電子顕微鏡写真である。
について、グルタールアルデヒド・オスミウム酸二重固
定を行いエポキシ樹脂包埋して電子顕微鏡試料を作製
し、表皮メラノサイトを撮影した電子顕微鏡写真であ
る。
Claims (2)
- 【請求項1】 フェニルヒドロキノンを有効成分として
含有する色素沈着症予防治療剤。 - 【請求項2】 皮膚外用剤の形態にある、請求項1に記
載の色素沈着症予防治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32410096A JP3657373B2 (ja) | 1996-12-04 | 1996-12-04 | 色素沈着症予防治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32410096A JP3657373B2 (ja) | 1996-12-04 | 1996-12-04 | 色素沈着症予防治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH10182446A true JPH10182446A (ja) | 1998-07-07 |
JP3657373B2 JP3657373B2 (ja) | 2005-06-08 |
Family
ID=18162168
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP32410096A Expired - Fee Related JP3657373B2 (ja) | 1996-12-04 | 1996-12-04 | 色素沈着症予防治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3657373B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007517836A (ja) * | 2004-01-06 | 2007-07-05 | リポテック,エス.アー. | 局所適用の脱色素組成物及び類似の組成物の調整でのイデベノンの使用 |
-
1996
- 1996-12-04 JP JP32410096A patent/JP3657373B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007517836A (ja) * | 2004-01-06 | 2007-07-05 | リポテック,エス.アー. | 局所適用の脱色素組成物及び類似の組成物の調整でのイデベノンの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3657373B2 (ja) | 2005-06-08 |
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