JPH10101563A - 抗酸化剤 - Google Patents
抗酸化剤Info
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- JPH10101563A JPH10101563A JP25795596A JP25795596A JPH10101563A JP H10101563 A JPH10101563 A JP H10101563A JP 25795596 A JP25795596 A JP 25795596A JP 25795596 A JP25795596 A JP 25795596A JP H10101563 A JPH10101563 A JP H10101563A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、抗酸化剤を提供することを課題とす
る。 【解決手段】本発明の抗酸化剤は、一般式 【化１】 ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々低級アルキル基を示す。
Ａは炭素数２〜６の不飽和鎖状炭化水素残基を示す。］
で表されるジヒドロピリジン誘導体及びその塩からなる
群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とするもので
ある。
る。 【解決手段】本発明の抗酸化剤は、一般式 【化１】 ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々低級アルキル基を示す。
Ａは炭素数２〜６の不飽和鎖状炭化水素残基を示す。］
で表されるジヒドロピリジン誘導体及びその塩からなる
群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とするもので
ある。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗酸化剤に関す
る。
る。
【０００２】
【従来の技術】一般式
【０００３】
【化２】
【０００４】［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々低級アルキ
ル基を示す。Ａは炭素数２〜６の不飽和鎖状炭化水素残
基を示す。］で表されるジヒドロピリジン誘導体及びそ
の塩並びにそれらの製法は、特公平１−２９１８７号公
報に記載されており、該ジヒドロピリジン誘導体又はそ
の塩がカルシウム拮抗作用、血小板凝集抑制作用及びホ
スホジエステラーゼ阻害作用を有していることも知られ
ている。
ル基を示す。Ａは炭素数２〜６の不飽和鎖状炭化水素残
基を示す。］で表されるジヒドロピリジン誘導体及びそ
の塩並びにそれらの製法は、特公平１−２９１８７号公
報に記載されており、該ジヒドロピリジン誘導体又はそ
の塩がカルシウム拮抗作用、血小板凝集抑制作用及びホ
スホジエステラーゼ阻害作用を有していることも知られ
ている。
【０００５】ところで、生体にとって、酸素はエネルギ
ー産生、代謝等生命の維持に不可欠である。酸素はエネ
ルギー産生系での反応、酵素反応、紫外線、放射線等に
よる反応で酸素アニオンラジカル、過酸化αイオン、ヒ
ドロキシラジカル等の所謂活性酸素種となる。活性酸素
種は酸素添加酵素、白血球の殺菌作用等、生体にとって
有用である反面、生体に豊富に存在するオレイン酸、リ
ノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等の生体膜のリン
脂質を形成する不飽和脂肪の過酸化を促進し、過酸化脂
質を形成する。この過酸化脂質は、上記活性酸素種と同
様にアルコキシラジカルやヒドロキシラジカルの発生を
惹起し、生体膜を攻撃し、膜障害及び種々の有効酵素類
の失活を招く（代謝、１５（１０），１９８７年特集
「活性酸素」参照）。
ー産生、代謝等生命の維持に不可欠である。酸素はエネ
ルギー産生系での反応、酵素反応、紫外線、放射線等に
よる反応で酸素アニオンラジカル、過酸化αイオン、ヒ
ドロキシラジカル等の所謂活性酸素種となる。活性酸素
種は酸素添加酵素、白血球の殺菌作用等、生体にとって
有用である反面、生体に豊富に存在するオレイン酸、リ
ノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等の生体膜のリン
脂質を形成する不飽和脂肪の過酸化を促進し、過酸化脂
質を形成する。この過酸化脂質は、上記活性酸素種と同
様にアルコキシラジカルやヒドロキシラジカルの発生を
惹起し、生体膜を攻撃し、膜障害及び種々の有効酵素類
の失活を招く（代謝、１５（１０），１９８７年特集
「活性酸素」参照）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】生体内には、例えばス
ーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラー
ゼ、グルタチオンペルオキシターゼ等の活性酸素種の代
謝失活に関与する酵素類が存在し、またα−トコフェロ
ール（ビタミンＥ）をはじめとする各種の抗酸化能を有
するビタミン類等も存在し、これらの作用により正常な
ホメオスターシスが保たれている。しかし、実際には上
記酵素類、ビタミン類等の不足や失活により防御機構に
欠損が生じたり、或いはこれらの防御機構の能力を超え
る活性酸素種の発生や過酸化脂質の生成、又は蓄積が起
こることがしばしば認められる。斯かる防御機構の欠損
が生じた場合、過酸化反応の連鎖反応的進行に伴い重大
な障害、例えば血小板凝集による種々の疾病、炎症、肝
障害、動脈硬化、溶血、老化乃至老人性痴呆症、網膜
症、肺障害、ある種の薬物による心及び肺障害、虚血性
血管疾患等が発生する。
ーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラー
ゼ、グルタチオンペルオキシターゼ等の活性酸素種の代
謝失活に関与する酵素類が存在し、またα−トコフェロ
ール（ビタミンＥ）をはじめとする各種の抗酸化能を有
するビタミン類等も存在し、これらの作用により正常な
ホメオスターシスが保たれている。しかし、実際には上
記酵素類、ビタミン類等の不足や失活により防御機構に
欠損が生じたり、或いはこれらの防御機構の能力を超え
る活性酸素種の発生や過酸化脂質の生成、又は蓄積が起
こることがしばしば認められる。斯かる防御機構の欠損
が生じた場合、過酸化反応の連鎖反応的進行に伴い重大
な障害、例えば血小板凝集による種々の疾病、炎症、肝
障害、動脈硬化、溶血、老化乃至老人性痴呆症、網膜
症、肺障害、ある種の薬物による心及び肺障害、虚血性
血管疾患等が発生する。
【０００７】従来より、上記各種障害の主要因と考えら
れる活性酸素種を除去し、過酸化脂質の生体内における
生成、蓄積を防止又は低下させる作用を有する化合物
は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、実際にその利用による上
記各種疾病の予防及び治療効果が数多く報告されている
が、臨床現場では更に有用な抗酸化剤の開発が望まれて
いる。
れる活性酸素種を除去し、過酸化脂質の生体内における
生成、蓄積を防止又は低下させる作用を有する化合物
は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、実際にその利用による上
記各種疾病の予防及び治療効果が数多く報告されている
が、臨床現場では更に有用な抗酸化剤の開発が望まれて
いる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねるうちに、上記一般式（１）で表されるジヒドロ
ピリジン誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少な
くとも１種、その中でもメチル ３−フェニル−２−プ
ロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも
１種が優れた抗酸化作用、特にリン脂質等の脂質の過酸
化反応を有意に抑制することを見い出した。本発明は斯
かる知見に基づいて完成されたものである。
を重ねるうちに、上記一般式（１）で表されるジヒドロ
ピリジン誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少な
くとも１種、その中でもメチル ３−フェニル−２−プ
ロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも
１種が優れた抗酸化作用、特にリン脂質等の脂質の過酸
化反応を有意に抑制することを見い出した。本発明は斯
かる知見に基づいて完成されたものである。
【０００９】即ち、本発明は上記一般式（１）で表され
るジヒドロピリジン誘導体及びその塩からなる群より選
ばれた少なくとも１種を有効成分とする抗酸化剤、特に
メチル ３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート及びその
塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分と
する抗酸化剤に係る。
るジヒドロピリジン誘導体及びその塩からなる群より選
ばれた少なくとも１種を有効成分とする抗酸化剤、特に
メチル ３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート及びその
塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分と
する抗酸化剤に係る。
【００１０】本発明の化合物は、抗酸化作用を有し、ま
た活性酸素種を除去し、過酸化脂質の生体内生成防止乃
至低下させる作用をも有している。従って本発明化合物
は、好中球やマクロファージが活性化されて活性酸素や
フリーラジカルを放出した際に、それらと脂質が反応し
て産生される過酸化脂質の生体内蓄積、或いはこれらに
対する防御機構の欠損に起因する各種障害乃至疾患の予
防及び治療剤として有用である。より具体的には、本発
明化合物は、虚血及び血液再開通に伴う障害から各種組
織細胞を保護するような薬剤、例えば心筋梗塞、不整脈
等の虚血性心疾患に対する治療剤；脳出血、一過性脳虚
血発作等の脳血管疾患に対する治療剤；移植、微小循環
不全等による障害に対する肺、肝、及び腎機能保護剤等
の医薬として有用である。また、抗動脈硬化剤、発癌予
防剤、抗炎症剤、鎮痛剤、自己免疫疾患治療剤、血小板
凝集抑制剤、未熟児網膜症、及び白内障予防乃至治療剤
の医薬として有用である。
た活性酸素種を除去し、過酸化脂質の生体内生成防止乃
至低下させる作用をも有している。従って本発明化合物
は、好中球やマクロファージが活性化されて活性酸素や
フリーラジカルを放出した際に、それらと脂質が反応し
て産生される過酸化脂質の生体内蓄積、或いはこれらに
対する防御機構の欠損に起因する各種障害乃至疾患の予
防及び治療剤として有用である。より具体的には、本発
明化合物は、虚血及び血液再開通に伴う障害から各種組
織細胞を保護するような薬剤、例えば心筋梗塞、不整脈
等の虚血性心疾患に対する治療剤；脳出血、一過性脳虚
血発作等の脳血管疾患に対する治療剤；移植、微小循環
不全等による障害に対する肺、肝、及び腎機能保護剤等
の医薬として有用である。また、抗動脈硬化剤、発癌予
防剤、抗炎症剤、鎮痛剤、自己免疫疾患治療剤、血小板
凝集抑制剤、未熟児網膜症、及び白内障予防乃至治療剤
の医薬として有用である。
【００１１】
【発明の実施の形態】本明細書において、低級アルキル
基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができ
る。
基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができ
る。
【００１２】また、炭素数２〜６の不飽和鎖状炭化水素
残基としては、例えばビニレン、１−プロペニレン、１
−メチル−１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペ
ニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、１−ブテ
ニレン、３−ブテニレン、２−ペンテニレン、１−ペン
テニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１，
３−ブタジエニレン、２−ペンテン−４−イニレン、２
−ヘキセニレン、１−ヘキセニレン、５−ヘキセニレ
ン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、３，３−ジ
メチル−１−プロペニレン、２−エチル−１−プロペニ
レン、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレ
ン、１，１−ジメチル−２−プロペニレン、３，３−ジ
メチル−２−プロペニレン、２−ブチニレン、３−ブチ
ニレン、１−ブチニレン、２−ペンチニレン、１−ペン
チニレン、３−ペンチニレン、４−ペンチニレン、２−
ヘキシニレン、１−ヘキシニレン、３−ヘキシニレン、
４−ヘキシニレン、５−ヘキシニレン、１，３−ヘキサ
ジエニレン、１，４−ヘキサジエニレン、１，３，５−
ヘキサトリエニレン基等の二重結合及び／又は三重結合
を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状の不
飽和炭化水素基を挙げることができる。
残基としては、例えばビニレン、１−プロペニレン、１
−メチル−１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペ
ニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、１−ブテ
ニレン、３−ブテニレン、２−ペンテニレン、１−ペン
テニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１，
３−ブタジエニレン、２−ペンテン−４−イニレン、２
−ヘキセニレン、１−ヘキセニレン、５−ヘキセニレ
ン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、３，３−ジ
メチル−１−プロペニレン、２−エチル−１−プロペニ
レン、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレ
ン、１，１−ジメチル−２−プロペニレン、３，３−ジ
メチル−２−プロペニレン、２−ブチニレン、３−ブチ
ニレン、１−ブチニレン、２−ペンチニレン、１−ペン
チニレン、３−ペンチニレン、４−ペンチニレン、２−
ヘキシニレン、１−ヘキシニレン、３−ヘキシニレン、
４−ヘキシニレン、５−ヘキシニレン、１，３−ヘキサ
ジエニレン、１，４−ヘキサジエニレン、１，３，５−
ヘキサトリエニレン基等の二重結合及び／又は三重結合
を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状の不
飽和炭化水素基を挙げることができる。
【００１３】本発明において有効成分として用いられる
一般式（１）のジヒドロピリジン誘導体のうち、酸性基
を有する化合物は、薬理的に許容し得る塩基性化合物と
塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメ
チラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコ
ラートを例示することができる。また、本発明の一般式
（１）のジヒドロピリジン誘導体中、塩基性を有する化
合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成
し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、
臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示で
きる。尚、本発明で有効成分として含まれる一般式
（１）のジヒドロピリジン誘導体は、光学活性体、立体
異性体等をも当然に包含するものである。
一般式（１）のジヒドロピリジン誘導体のうち、酸性基
を有する化合物は、薬理的に許容し得る塩基性化合物と
塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメ
チラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコ
ラートを例示することができる。また、本発明の一般式
（１）のジヒドロピリジン誘導体中、塩基性を有する化
合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成
し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、
臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示で
きる。尚、本発明で有効成分として含まれる一般式
（１）のジヒドロピリジン誘導体は、光学活性体、立体
異性体等をも当然に包含するものである。
【００１４】上記一般式（１）で表されるジヒドロピリ
ジン誘導体又はその塩は、そのままで或いは慣用の製剤
担体と共に動物及びヒトに投与することができる。投与
単位形態としては特に限定がなく、必要に応じて適宜選
択して使用される。このような投与単位形態としては錠
剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非経口
剤等を例示できる。投与されるべき有効成分の量として
は特に限定はなく広い範囲から適宜選択されるが、所期
の効果を発揮するためには１日当たり体重１ｋｇ当たり
０．０６〜１０ｍｇとするのがよい。また、投与単位形
態中に有効成分を１〜５００ｍｇ含有せしめるのがよ
い。
ジン誘導体又はその塩は、そのままで或いは慣用の製剤
担体と共に動物及びヒトに投与することができる。投与
単位形態としては特に限定がなく、必要に応じて適宜選
択して使用される。このような投与単位形態としては錠
剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非経口
剤等を例示できる。投与されるべき有効成分の量として
は特に限定はなく広い範囲から適宜選択されるが、所期
の効果を発揮するためには１日当たり体重１ｋｇ当たり
０．０６〜１０ｍｇとするのがよい。また、投与単位形
態中に有効成分を１〜５００ｍｇ含有せしめるのがよ
い。
【００１５】本発明において、錠剤、カプセル剤、経口
用溶液等の経口剤は常法に従って製造される。即ち、錠
剤は上記有効成分化合物をゼラチン、デンプン、乳糖、
ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製
剤学的賦形剤と混合して賦形される。カプセル剤は、有
効成分化合物を不活性の製剤充填剤もしくは稀釈剤と混
合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル等
に充填される。シロップ剤もしくはエリキシル剤は、有
効成分化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−パラベン、プ
ロピル−パラベン類等の防腐剤、着色剤、調味料等と混
合して製造される。好ましい担体は水又は塩水である。
所望の透明度、安定性及び有機溶剤に溶解し、且つ分子
量が２００〜５０００であるポリエチレングリコールに
溶解して製造される。斯かる液剤にはナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール等の潤沢剤が含有さ
れているのが好ましい。更に安定性を高めるために非経
口投与用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公知の凍結
乾燥技術により水を除去することができる。このように
することで、凍結乾燥粉末は使用直前に容易に再調整す
ることができる。
用溶液等の経口剤は常法に従って製造される。即ち、錠
剤は上記有効成分化合物をゼラチン、デンプン、乳糖、
ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製
剤学的賦形剤と混合して賦形される。カプセル剤は、有
効成分化合物を不活性の製剤充填剤もしくは稀釈剤と混
合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル等
に充填される。シロップ剤もしくはエリキシル剤は、有
効成分化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−パラベン、プ
ロピル−パラベン類等の防腐剤、着色剤、調味料等と混
合して製造される。好ましい担体は水又は塩水である。
所望の透明度、安定性及び有機溶剤に溶解し、且つ分子
量が２００〜５０００であるポリエチレングリコールに
溶解して製造される。斯かる液剤にはナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール等の潤沢剤が含有さ
れているのが好ましい。更に安定性を高めるために非経
口投与用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公知の凍結
乾燥技術により水を除去することができる。このように
することで、凍結乾燥粉末は使用直前に容易に再調整す
ることができる。
【００１６】
【実施例】以下に製剤例及び薬理試験結果を掲げる。
【００１７】製剤例１（錠剤の調製） それぞれ５ｍｇのメチル ３−フェニル−２−プロペニ
ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トを含有する経口使用のための１０００錠が次の処方に
よって調製される。
ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トを含有する経口使用のための１０００錠が次の処方に
よって調製される。
【００１８】 メチル ３−フェニル−２−プロペニル １，４−ジヒドロ− ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン− ３，５−ジカルボキシレート ５ｇ 乳糖（日本薬局方品） ５０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ２５ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） ２５ｇ メチルセルロース（日本薬局方品） １．５ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １．５ｇ メチル ３−フェニル−２−プロペニル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、乳糖、コーン
スターチ及び結晶セルロースを十分混合し、メチルセル
ロースの５％水溶液で顆粒化し２００メッシュの篩に通
して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は２００メッシュ
の篩に通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤
にプレスされる。
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、乳糖、コーン
スターチ及び結晶セルロースを十分混合し、メチルセル
ロースの５％水溶液で顆粒化し２００メッシュの篩に通
して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は２００メッシュ
の篩に通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤
にプレスされる。
【００１９】製剤例２（カプセル剤の調製） それぞれ１０ｍｇのメチル ３−フェニル−２−プロペ
ニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートを含有する経口使用のための１０００個の２片硬質
ゼラチンカプセルが次の処方によって調製される。
ニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートを含有する経口使用のための１０００個の２片硬質
ゼラチンカプセルが次の処方によって調製される。
【００２０】 メチル ３−フェニル−２−プロペニル １，４−ジヒドロ− ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン− ３，５−ジカルボキシレート １０ｇ 乳糖（日本薬局方品） ８０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ２５ｇ 澱粉（日本薬局方品） ３０ｇ 滑石（日本薬局方品） ５ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ｇ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチン
カプセルに充填する。
分攪拌した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチン
カプセルに充填する。
【００２１】製剤例３（注射剤の調製） 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。
調製する。
【００２２】 メチル ３−フェニル−２−プロペニル １，４−ジヒドロ− ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン− ３，５−ジカルボキシレート １ｇ ポリエチレングリコール（日本薬局方品） ０．９ｇ 塩化ナトリウム（日本薬局方品） ０．９ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（日本薬局方品） ０．４ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム（日本薬局方品） ０．１ｇ メチル−パラベン（日本薬局方品） ０．１８ｇ プロピル−パラベン（日本薬局方品） ０．０２ｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、メチル
３−フェニル−２−プロペニル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート及びポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレートをその溶液中に溶解する。次
にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調整
し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過するこ
とにより滅菌する。
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、メチル
３−フェニル−２−プロペニル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート及びポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレートをその溶液中に溶解する。次
にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調整
し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過するこ
とにより滅菌する。
【００２３】本発明の一般式（１）のジヒドロピリジン
誘導体の抗酸化作用は、一般に脂質過酸化反応に対する
抑制効果として評価される。脂質過酸化反応の測定法と
しては、チオバルビツール酸（ＴＢＡ）法等があるが、
脂質過酸化反応のメカニズムの多様性から次の２法によ
って検討した。実験に用いた化合物は、メチル ３−フ
ェニル−２（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート（以下「供試化合物
Ａ」という）である。
誘導体の抗酸化作用は、一般に脂質過酸化反応に対する
抑制効果として評価される。脂質過酸化反応の測定法と
しては、チオバルビツール酸（ＴＢＡ）法等があるが、
脂質過酸化反応のメカニズムの多様性から次の２法によ
って検討した。実験に用いた化合物は、メチル ３−フ
ェニル−２（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート（以下「供試化合物
Ａ」という）である。
【００２４】薬理試験１（ローズベンガルを用いた微弱
発光検出法） 卵黄レシチン（リン脂質）に過酸化反応惹起剤であるメ
トヘモグロビンを作用させると、脂質過酸化産物の反応
中間体としてぺルオキシラジカルが生成し、更に２分子
のぺルオキシラジカルが反応して励起カルボニルを生成
する。この励起カルボニルのエネルギーをローズベンガ
ルで捕捉して増感された光を測定した。本試験では、メ
トヘモグロビン添加数十秒後に検出される最大発光量か
ら、初期の脂質過酸化反応に対する供試化合物Ａの作用
を調べた。その結果、供試化合物Ａは、１μＭ及び１０
μＭで各々１６．４％、３９．１％の割合で脂質過酸化
産物の産生を抑制した。
発光検出法） 卵黄レシチン（リン脂質）に過酸化反応惹起剤であるメ
トヘモグロビンを作用させると、脂質過酸化産物の反応
中間体としてぺルオキシラジカルが生成し、更に２分子
のぺルオキシラジカルが反応して励起カルボニルを生成
する。この励起カルボニルのエネルギーをローズベンガ
ルで捕捉して増感された光を測定した。本試験では、メ
トヘモグロビン添加数十秒後に検出される最大発光量か
ら、初期の脂質過酸化反応に対する供試化合物Ａの作用
を調べた。その結果、供試化合物Ａは、１μＭ及び１０
μＭで各々１６．４％、３９．１％の割合で脂質過酸化
産物の産生を抑制した。
【００２５】薬理試験２（チオバルビツール酸法） 本法は、脂質過酸化反応を測定する最も一般的な方法
で、卵黄レシチン（リン脂質）に過酸化反応惹起剤であ
るメトヘモグロビンを作用させ、生成した脂質過酸化産
物をチオバルビツール酸反応物として測定するものであ
る。本試験では、メトヘモグロビン添加後６０分後まで
チオバルビツール酸反応物を測定することにより、供試
化合物Ａの脂質過酸化反応に対する作用を調べた。
で、卵黄レシチン（リン脂質）に過酸化反応惹起剤であ
るメトヘモグロビンを作用させ、生成した脂質過酸化産
物をチオバルビツール酸反応物として測定するものであ
る。本試験では、メトヘモグロビン添加後６０分後まで
チオバルビツール酸反応物を測定することにより、供試
化合物Ａの脂質過酸化反応に対する作用を調べた。
【００２６】卵黄レシチンにメトヘモグロビンを作用さ
せると、脂質過酸化反応によりチオバルビツール酸反応
物は経時的に増加した（コントロール群）。供試化合物
Ａは、１．０μＭ以上の濃度で本反応におけるリン脂質
の過酸化反応を抑制し、この薬物が抗酸化作用を有する
ことが示された。
せると、脂質過酸化反応によりチオバルビツール酸反応
物は経時的に増加した（コントロール群）。供試化合物
Ａは、１．０μＭ以上の濃度で本反応におけるリン脂質
の過酸化反応を抑制し、この薬物が抗酸化作用を有する
ことが示された。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々低級アルキル基を示す。
Ａは炭素数２〜６の不飽和鎖状炭化水素残基を示す。］
で表されるジヒドロピリジン誘導体及びその塩からなる
群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とする抗酸化
剤。 - 【請求項２】 ジヒドロピリジン誘導体がメチル ３−
フェニル−２−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−
３，５−ジカルボキシレート及びその塩からなる群より
選ばれた少なくとも１種を有効成分とする抗酸化剤。 - 【請求項３】 請求項１又は請求項２に記載されたジヒ
ドロピリジン誘導体及びその塩からなる群より選ばれた
少なくとも１種を有効成分とする脂質酸化防止剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25795596A JPH10101563A (ja) | 1996-09-30 | 1996-09-30 | 抗酸化剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25795596A JPH10101563A (ja) | 1996-09-30 | 1996-09-30 | 抗酸化剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10101563A true JPH10101563A (ja) | 1998-04-21 |
Family
ID=17313540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25795596A Pending JPH10101563A (ja) | 1996-09-30 | 1996-09-30 | 抗酸化剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10101563A (ja) |
-
1996
- 1996-09-30 JP JP25795596A patent/JPH10101563A/ja active Pending
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