JPH0978277A - Production of 3-amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound - Google Patents

Production of 3-amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound

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JPH0978277A
JPH0978277A JP7262134A JP26213495A JPH0978277A JP H0978277 A JPH0978277 A JP H0978277A JP 7262134 A JP7262134 A JP 7262134A JP 26213495 A JP26213495 A JP 26213495A JP H0978277 A JPH0978277 A JP H0978277A
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JP
Japan
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amino
group
hydroxy
compound
trifluoromethyl
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JP7262134A
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Japanese (ja)
Inventor
Kazuhiko Matsuo
和彦 松尾
Masabumi Fukae
正文 深江
Kenji Inoue
健二 井上
Kazunori Suga
和憲 菅
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Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
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  • Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To industrially produce a specific 3-amino-2-hydroxy-1,1,1- trifluoromethyl compound by allowing a specific 2-aminoaldehyde compound to reductively coupling-react with iodotrifluoromethane. SOLUTION: 2-aminoaldehyde compound expressed by general formula 1 (R expresses H, a 1-30C alkyl group, a 6-35C aryl group and each of P<1> and R<2> expresses H, an amino group protecting group or phthaloyl group) is allowed to reductively coupling-react with CF3 I by an electrode reaction using a consumable electrode such as Zn. The electrode reaction is performed by using Ni or the like as an anode, tetrabutylammonium bromide or the like as a supporting electrolyte and N,N-dimethylformamide or the like as a reaction solvent. If necessary, the amino group protecting group is eliminated from the reaction product. As a result, the 3-amino-2-hydroxy-1,1,1,-trifluoromethyl compound expressed by general formula 2 (each of P<1> 0 and P<2> 0 expresses H, an amino group protecting group or phthaloyl group) is obtained at high yield.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、3−アミノ−2−
ヒドロキシ−1,1,1−トリフルオロメチル化合物の
製造法に関し、更に詳しくは、3位の不斉炭素における
立体配置がS−配置である(3S)−N,N−ジベンジ
ル−3−アミノ−4−メチル−1,1,1−トリフルオ
ロメチル−2(S)−ペンタノール及び(3S)−N,
N−ジベンジル−3−アミノ−4−メチル−1,1,1
−トリフルオロメチル−2(R)−ペンタノールの製造
法に関する。
TECHNICAL FIELD The present invention relates to 3-amino-2-
More specifically, it relates to a method for producing a hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound, and more specifically, (3S) -N, N-dibenzyl-3-amino- whose steric configuration at the asymmetric carbon at the 3-position is the S-configuration. 4-methyl-1,1,1-trifluoromethyl-2 (S) -pentanol and (3S) -N,
N-dibenzyl-3-amino-4-methyl-1,1,1
-A method for producing trifluoromethyl-2 (R) -pentanol.

【0002】[0002]

【従来の技術】一般式(2)で表される3−アミノ−2
−ヒドロキシ−1,1,1−トリフルオロメチル化合物
は、医薬品の重要中間体である。
BACKGROUND OF THE INVENTION 3-Amino-2 represented by the general formula (2)
-Hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compounds are important intermediates in pharmaceuticals.

【0003】[0003]

【化3】 Embedded image

【0004】式中、Rは、水素原子、置換若しくは無置
換の直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜30のアルキル
基、炭素数6〜35のアリール基、又は、炭素数7〜3
6のアラルキル基を表す。P0 1、P0 2は、独立して、水
素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、P0 1
0 2が一緒になってフタロイル基を表す。
In the formula, R is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 35 carbon atoms, or 7 to 3 carbon atoms.
Represents an aralkyl group of 6. P 0 1 and P 0 2 each independently represent a hydrogen atom or an amino group-protecting group, or P 0 1 ,
P 0 2 together represents a phthaloyl group.

【0005】なかでも、(3S)−3−アミノ−4−メ
チル−1,1,1−トリフルオロメチル−2−ペンタノ
ール(化合物A)は、例えば、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー(Journal of Me
dicinal Chemistry)35巻、641
頁(1992年)に記載されているようにHLE(Hu
man Leukocyte Elastase)阻害
を示す慢性気管支炎薬の中間体として極めて有用な化合
物である。
Among them, (3S) -3-amino-4-methyl-1,1,1-trifluoromethyl-2-pentanol (Compound A) is used, for example, in Journal of Medicinal Chemistry. Me
dicinal Chemistry) Volume 35, 641
HLE (Hu as described in page (1992).
It is a very useful compound as an intermediate of a chronic bronchitis drug showing man Leukocyte elastase) inhibition.

【0006】[0006]

【化4】 Embedded image

【0007】3−アミノ−4−メチル−1,1,1−ト
リフルオロメチル−2−ペンタノール(化合物A)及び
その誘導体の従来の製造法としては、次のような方法が
知られている。 (1)炭酸カリウムを用いて、2−メチル−1−ニトロ
プロパンとトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミア
セタールとをカップリングさせた後、ニトロ基を水素添
加で還元する方法(特開平5−246984号公報)、
又は、ニトロ基を水素化リチウムアルミニウムで還元す
る方法(EP−0819305号公報)。
The following methods are known as conventional methods for producing 3-amino-4-methyl-1,1,1-trifluoromethyl-2-pentanol (Compound A) and its derivatives. . (1) A method of coupling 2-methyl-1-nitropropane and trifluoroacetaldehyde ethyl hemiacetal with potassium carbonate and then reducing the nitro group by hydrogenation (JP-A-5-244694). ,
Alternatively, a method of reducing a nitro group with lithium aluminum hydride (EP-0819305).

【0008】(2)N−ベンゾイルバリンからオキサゾ
ロン化合物経由で無水トリフルオロ酢酸を用いて、トリ
フルオロアセチル化し、脱炭酸を行い、ケトン体を還元
して得る方法(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(Journalof Medicinal
Chemistry)33巻、394頁(1990
年))。 (3)ヨウ化トリフルオロメタンを使用している例とし
て、活性化亜鉛でCF3 ZnI試薬を調製し、ペプチジ
ルアルデヒドと低温(−20℃)下で反応させる方法
(テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron
Letters)33巻、4279頁(1992
年))。
(2) A method obtained by trifluoroacetylation from N-benzoylvaline via an oxazolone compound using trifluoroacetic anhydride, decarboxylation, and reduction of the ketone body (Journal of Medicinal Chemistry ( Journal of Medicinal
Chemistry, 33, 394 (1990)
Year)). (3) As an example of using trifluoromethane iodide, a method of preparing a CF 3 ZnI reagent with activated zinc and reacting it with peptidyl aldehyde at a low temperature (−20 ° C.) (Tetrahedron Letters (Tetrahedron
Letters, 33, 4279 (1992).
Year)).

【0009】[0009]

【発明が解決しようとする課題】上述の方法のうち、
(1)の方法は、爆発の危険性のあるニトロアルカンを
経由しており、難操作性のトリフルオロアセトアルデヒ
ドエチルヘミアセタールを使用しているため、工業的生
産に適していない。(2)の方法は、低収率(20%程
度)で生成物がラセミ体で生じ、それらの分割が必要と
なる。(3)の方法は、アルデヒドに対し、多量の亜鉛
とCF3 Iを使用しているため、工業的製法としては多
量の亜鉛廃棄物の後処理等の問題がある。従って、上述
の問題を解決し、工業的に製造可能である3−アミノ−
4−メチル−1,1,1−トリフルオロメチル−2−ペ
ンタノールの製造法の開発が望まれていた。
Of the above methods,
The method (1) is not suitable for industrial production because it uses nitroalkane, which has a risk of explosion, and uses trifluoroacetaldehyde ethyl hemiacetal, which is difficult to operate. In the method of (2), the product is produced in a racemic form with a low yield (about 20%), and their resolution is required. In the method (3), since a large amount of zinc and CF 3 I are used for the aldehyde, there are problems such as post-treatment of a large amount of zinc waste as an industrial manufacturing method. Therefore, 3-amino- which solves the above-mentioned problems and is industrially producible
It has been desired to develop a method for producing 4-methyl-1,1,1-trifluoromethyl-2-pentanol.

【0010】本発明は、上記に鑑み、工業的に製造可能
である3−アミノ−4−メチル−1,1,1−トリフル
オロメチル化合物の製造法を提供することを目的とする
ものである。
In view of the above, it is an object of the present invention to provide a method for producing a 3-amino-4-methyl-1,1,1-trifluoromethyl compound which can be industrially produced. .

【0011】[0011]

【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、一般式
(1);
Means for Solving the Problems The gist of the present invention is the general formula (1);

【化5】 (式中、Rは、水素原子、置換若しくは無置換の直鎖状
若しくは分岐状の炭素数1〜30のアルキル基、炭素数
6〜35のアリール基、又は、炭素数7〜36のアラル
キル基を表す。P1 、P2 は、独立して、水素原子若し
くはアミノ基保護基を表すか、又は、P1 、P2 が一緒
になってフタロイル基を表す。ただし、P1 及びP2
同時に水素原子である場合を除く。)で表される2−ア
ミノアルデヒド化合物にヨウ化トリフルオロメタンを消
耗性電極を用いた電極反応により還元的にカップリング
反応させた後、アミノ基保護基を脱離させるか又は脱離
させないで、一般式(2);
Embedded image (In the formula, R represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 35 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 36 carbon atoms. P 1 and P 2 independently represent a hydrogen atom or an amino group-protecting group, or P 1 and P 2 together represent a phthaloyl group, provided that P 1 and P 2 are At the same time, a 2-aminoaldehyde compound represented by the formula (1) is hydrogen atom, and trifluoromethane iodide is reductively coupled by an electrode reaction using a consumable electrode to remove the amino-protecting group. With or without separation, the compound represented by the general formula (2):

【化6】 (式中、Rは、上記と同じ。P0 1、P0 2は、独立して、
水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、
0 1、P0 2が一緒になってフタロイル基を表す。)で表
される3−アミノ−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリ
フルオロメチル化合物を製造するところにある。以下に
本発明を詳述する。
[Chemical 6] (In the formula, R is the same as above. P 0 1 and P 0 2 are independently
Represents a hydrogen atom or an amino group-protecting group, or
P 0 1 and P 0 2 together represent a phthaloyl group. ) In the production of the 3-amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound. The present invention is described in detail below.

【0012】本発明で使用される2−アミノアルデヒド
化合物は、上記一般式(1)で表される。
The 2-aminoaldehyde compound used in the present invention is represented by the above general formula (1).

【0013】上記Rは、水素原子、置換若しくは無置換
の直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜30のアルキル
基、炭素数6〜35のアリール基、又は、炭素数7〜3
6のアラルキル基を表し、例えば、H−、CH3 −、C
3 (CH2 n −〔nは、1〜29の整数〕、(CH
3 2 CH−、(CH3 3 C−CH2 −、(CH3
2 CH(CH2 )−、Ph−〔Phは、フェニル基〕、
Ph(CH2 m −〔mは、1〜9の整数〕等を挙げる
ことができる。なかでも、水素原子、メチル基、イソプ
ロピル基、ベンジル基が好ましい。
R is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 35 carbon atoms, or 7 to 3 carbon atoms.
6 represents an aralkyl group, for example, H-, CH 3- , C
H 3 (CH 2) n - [where n is an integer of 1 to 29], (CH
3) 2 CH -, (CH 3) 3 C-CH 2 -, (CH 3)
2 CH (CH 2) -, Ph- [Ph is a phenyl group],
Ph (CH 2) m - [m is an integer from 1 to 9] and the like can be given. Of these, a hydrogen atom, a methyl group, an isopropyl group, and a benzyl group are preferable.

【0014】上記P1 、P 2は、独立して、水素原子又
はアミノ基保護基を表す。ただし、P1 及びP 2が同時
に水素原子である場合を除く。上記アミノ基保護基は、
通常アミノ基の保護基に用いられる保護基であれば特に
限定されず、例えば、プロテクティブ・グループス・イ
ン・オーガニック・シンセシス、第2版(Protec
tive Groups in Organic Sy
nthesis,2nd Ed.)、テオドラ・ダブリ
ュ・グリーン(Theodra W.Green)著、
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(John Wil
ey & Sons)出版(1990年)の309〜3
84頁に記載されているようなアセチル基、ベンジル基
等を挙げることができる。なかでも、P1 、P2 がとも
にベンジル基であるものが好ましい。上記P1 、P
2は、両者が一緒になってフタロイル基である場合も、
上記アミノ基保護基の一形態である。
The above P 1 and P 2 independently represent a hydrogen atom or an amino group-protecting group. However, the case where P 1 and P 2 are simultaneously hydrogen atoms is excluded. The amino protecting group is
There is no particular limitation as long as it is a protecting group usually used as an amino-protecting group. For example, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (Protec
live Groups in Organic Sy
nthesis, 2nd Ed. ), By Theodora W. Green,
John Willie and Sons (John Wil
ey & Sons) (1990) 309-3
Examples thereof include an acetyl group and a benzyl group as described on page 84. Among them, it is preferable that P 1 and P 2 are both benzyl groups. Above P 1 , P
In the case where 2 is a phthaloyl group when both are taken together,
It is a form of the amino-protecting group.

【0015】次に、本発明の製造法の条件について説明
する。まず、一般式(1)で表される2−アミノアルデ
ヒド化合物は、例えば、対応するアミノ酸からアミノニ
トリル、カルボン酸エステルの還元又はアルコールの酸
化により調製することができる。上記還元には、例え
ば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBA
H)、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4 )等
を還元剤として用いることができる。
Next, the conditions of the manufacturing method of the present invention will be described. First, the 2-aminoaldehyde compound represented by the general formula (1) can be prepared, for example, from the corresponding amino acid by reduction of aminonitrile or carboxylic acid ester or oxidation of alcohol. For the reduction, for example, diisobutylaluminum hydride (DIBA
H), lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) or the like can be used as the reducing agent.

【0016】上記酸化としては特に限定されず、例え
ば、常法のジョーンズ(Jones)酸化、コリンズ
(Collins)酸化、PCC酸化、スワン(Swe
rn)酸化、TEMPO酸化等を用いることができ、N
保護されたアミノアルコールをアルデヒドへ誘導するこ
とができる。
The above-mentioned oxidation is not particularly limited, and for example, conventional Jones oxidation, Collins oxidation, PCC oxidation, Swan (Swe).
rn) oxidation, TEMPO oxidation, etc. can be used, and N
Protected amino alcohols can be converted to aldehydes.

【0017】次に、一般式(1)で表される2−アミノ
アルデヒド化合物を還元的にカップリング反応させて一
般式(2)で表される3−アミノ−2−ヒドロキシ−
1,1,1−トリフルオロメチル化合物を製造する工程
を説明する。上記3−アミノ−2−ヒドロキシ−1,
1,1−トリフルオロメチル化合物は、CF3 Iを試剤
とする電極反応によって調製される。
Next, the 2-aminoaldehyde compound represented by the general formula (1) is subjected to a reductive coupling reaction to give 3-amino-2-hydroxy-formula represented by the general formula (2).
The process of producing a 1,1,1-trifluoromethyl compound will be described. The above 3-amino-2-hydroxy-1,
The 1,1-trifluoromethyl compound is prepared by an electrode reaction using CF 3 I as a reagent.

【0018】上記電極反応に用いられる電極の陽極とし
ては特に限定されず、例えば、亜鉛、マグネシウム、ア
ルミニウム等を挙げることができる。なかでも、亜鉛が
好ましい。また、陰極としては特に限定されず、例え
ば、ニッケル、ステンレススチール、炭素、白金等を挙
げることができる。なかでも、ニッケルが好ましい。上
記電極の形状としては特に限定されず、例えば、板状、
棒状、泡沫状等を挙げることができる。
The anode of the electrode used in the above electrode reaction is not particularly limited, and examples thereof include zinc, magnesium and aluminum. Of these, zinc is preferred. The cathode is not particularly limited, and examples thereof include nickel, stainless steel, carbon and platinum. Of these, nickel is preferable. The shape of the electrode is not particularly limited, and for example, a plate shape,
Examples thereof include a rod shape and a foam shape.

【0019】上記電極反応に用いる支持電解質としては
特に限定されず、例えば、臭化テトラブチルアンモニウ
ム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、テトラフルオロ
ほう酸テトラブチルアンモニウム等を挙げることができ
る。なかでも、臭化テトラブチルアンモニウムが好まし
い。上記支持電解質の添加量は、2−アミノアルデヒド
化合物に対して0.01〜5モル当量が好ましい。0.
01モル当量未満であると、反応に長時間を要し、5モ
ル当量を超えると、他の反応基質の溶解度が阻害され、
反応時間、収率面で好ましくない。より好ましくは、
0.2〜0.5モル当量である。
The supporting electrolyte used in the above electrode reaction is not particularly limited, and examples thereof include tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, and tetrabutylammonium tetrafluoroborate. Of these, tetrabutylammonium bromide is preferred. The amount of the supporting electrolyte added is preferably 0.01 to 5 molar equivalents relative to the 2-aminoaldehyde compound. 0.
If it is less than 01 molar equivalent, the reaction takes a long time, and if it exceeds 5 molar equivalent, the solubility of other reaction substrates is inhibited,
It is not preferable in terms of reaction time and yield. More preferably,
It is 0.2 to 0.5 molar equivalent.

【0020】本発明で使用される2−アミノアルデヒド
化合物の溶液中濃度は、特に限定されないが、通常0.
02〜5モル濃度で行う。
The concentration of the 2-aminoaldehyde compound used in the present invention in the solution is not particularly limited, but it is usually 0.
It is carried out at a concentration of 02 to 5 molar.

【0021】本発明で使用されるヨウ化トリフルオロメ
タンの添加量は、2−アミノアルデヒド化合物に対して
1〜10モル当量が好ましい。1モル当量未満である
と、反応が完結せず、10モル当量を超えて使用して
も、反応の収率向上は期待されない。より好ましくは、
1〜5モル当量である。
The amount of trifluoromethane iodide used in the present invention is preferably 1 to 10 molar equivalents relative to the 2-aminoaldehyde compound. If it is less than 1 molar equivalent, the reaction will not be completed, and even if it is used in excess of 10 molar equivalent, improvement of the reaction yield is not expected. More preferably,
It is 1 to 5 molar equivalents.

【0022】本発明で使用される反応溶媒としては特に
限定されず、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド
(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DM
A)、アセトニトリル、テトラメチルウレア、N−メチ
ルピロリドン、ヘキサメチル亜リン酸トリアミド(HM
PT)、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。
なかでも、N,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。
これらは単独で使用してもよく、2種以上を併用しても
よい。
The reaction solvent used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include N, N-dimethylformamide (DMF) and N, N-dimethylacetamide (DM).
A), acetonitrile, tetramethylurea, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphorous triamide (HM
PT), tetrahydrofuran, etc. can be mentioned.
Of these, N, N-dimethylformamide is preferable.
These may be used alone or in combination of two or more.

【0023】本発明において、反応は、定電流条件で行
う。上記定電流条件としては、2−アミノアルデヒド化
合物に対し0.5〜15F/モル通電が好ましい。0.
5F/モル未満であると、反応が完結せず、15F/モ
ルを超えて通電しても、反応の収率の向上はそれ以上望
めず、副生成物が多くなる。より好ましくは、2.0〜
3.0F/モルである。
In the present invention, the reaction is carried out under constant current conditions. As the above-mentioned constant current condition, it is preferable to apply 0.5 to 15 F / mol to the 2-aminoaldehyde compound. 0.
If the amount is less than 5 F / mol, the reaction is not completed, and even if the current exceeds 15 F / mol, the yield of the reaction cannot be further improved, and the amount of by-products increases. More preferably, 2.0 to
It is 3.0 F / mol.

【0024】反応操作としては、例えば、上記溶媒中に
2−アミノアルデヒド化合物と支持電解質を溶解させ、
−60〜50℃、好ましくは、−20〜0℃条件下、ヨ
ウ化トリフルオロメタンを反応溶媒に溶解させ、攪拌し
ながら通電することにより行うことができる。上記反応
は、溶媒等を乾燥させて、無水条件で行うことが好まし
い。
As the reaction operation, for example, a 2-aminoaldehyde compound and a supporting electrolyte are dissolved in the above solvent,
It can be carried out by dissolving trifluoromethane iodide in a reaction solvent under conditions of −60 to 50 ° C., preferably −20 to 0 ° C., and applying current while stirring. The reaction is preferably carried out under anhydrous conditions after drying the solvent and the like.

【0025】上記反応の後処理としては、例えば、以下
のような方法により行う。反応後、反応液に希塩酸、塩
化アンモニウム水溶液等を加え、酢酸エチル、ジエチル
エーテル、トルエン等の溶媒で抽出し、更に、希塩酸、
塩化アンモニウム水溶液等で2〜3回洗浄する。抽出液
を飽和食塩水等で洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネ
シウム等の乾燥剤で乾燥した後、これらを濾別し、濾液
を濃縮した後、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の
一般的な方法により、一般式(2)で表されるN保護さ
れた3−アミノ−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリフ
ルオロメチル化合物を分離することができる。
The post-treatment of the above reaction is carried out, for example, by the following method. After the reaction, diluted hydrochloric acid, an aqueous solution of ammonium chloride, etc. are added to the reaction solution, and the mixture is extracted with a solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, toluene, and further diluted hydrochloric acid,
Wash with an aqueous solution of ammonium chloride 2-3 times. The extract is washed with saturated saline, dried with a desiccant such as sodium sulfate, magnesium sulfate, etc., and then filtered off, and the filtrate is concentrated, followed by a general method such as recrystallization or column chromatography. The N-protected 3-amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound represented by the general formula (2) can be separated.

【0026】次に、一般式(2)で表される3−アミノ
−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリフルオロメチル化
合物のアミノ基保護基の脱離工程について説明する。ア
ミノ基保護基の脱離工程は、所望により行われる工程で
ある。N保護された3−アミノ−2−ヒドロキシ−1,
1,1−トリフルオロメチル化合物を脱保護する工程と
しては、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・
オーガニック・シンセシス、第2版(Protecti
ve Groups in Organic Synt
hesis,2nd Ed.)、テオドラ・ダブリュ・
グリーン(Theodra W.Green)著、ジョ
ン・ウィリー・アンド・サンズ(John Wiley
& Sons)出版(1990年)同書の309〜3
84頁に記載されている脱アミノ基の方法等で行うこと
ができる。
Next, the step of removing the amino-protecting group of the 3-amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound represented by the general formula (2) will be described. The step of removing the amino-protecting group is an optional step. N-protected 3-amino-2-hydroxy-1,
Examples of the step of deprotecting the 1,1-trifluoromethyl compound include, for example, Protective Groups in
Organic Synthesis, 2nd Edition (Protecti
ve Groups in Organic Synt
hesis, 2nd Ed. ), Theodora W
Thedra W. Green, John Wiley and Sons (John Wiley)
& Sons) Publishing (1990) 309-3 of the same book
The deamination method described on page 84 can be used.

【0027】例えば、P0 1、P0 2が、ベンジル基である
N,N−ジベンジル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−
1,1,1−トリフルオロメチル化合物の場合は、メタ
ノール、エタノール等の溶媒中でPd/C等を触媒とし
て用いる水素添加法による脱保護を行うことにより、3
−アミノ−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリフルオロ
メチル化合物を得ることができる。上記水素添加法によ
る脱保護は、常温、常圧下で行い、上記Pd/C等の触
媒は、上記N,N−ジベンジル−3−アミノ−2−ヒド
ロキシ−1,1,1−トリフルオロメチル化合物に対し
て5〜10重量%使用することが好ましい。
For example, P 0 1 and P 0 2 are benzyl groups, N, N-dibenzyl-3-amino-2-hydroxy-
In the case of a 1,1,1-trifluoromethyl compound, deprotection by a hydrogenation method using Pd / C or the like as a catalyst in a solvent such as methanol or ethanol is carried out to 3
-Amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound can be obtained. The deprotection by the hydrogenation method is performed at room temperature and atmospheric pressure, and the catalyst such as Pd / C is the N, N-dibenzyl-3-amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound. It is preferable to use 5 to 10% by weight.

【0028】上記水素添加法による脱ベンジル反応の場
合、反応に使用するN,N−ジベンジル−3−アミノ−
2−ヒドロキシ−1,1,1−トリフルオロメチル化合
物の濃度は、特に限定されないが、通常0.1〜1モル
濃度で行う。
In the case of the debenzylation reaction by the above hydrogenation method, N, N-dibenzyl-3-amino-used for the reaction is used.
The concentration of the 2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound is not particularly limited, but is usually 0.1 to 1 molar.

【0029】本発明において、入手が容易で光学活性で
あるアミノ酸を使用することにより、(3S)及び(3
R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリ
フルオロメチル化合物を光学分割することなく製造する
ことができる。上記アミノ酸として、L−バリンを用い
ると、(3S)−3−アミノ−4−メチル−1,1,1
−トリフルオロメチル−2−ペンタノールを得ることが
できる。
In the present invention, (3S) and (3
R) -3-Amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound can be produced without optical resolution. When L-valine is used as the amino acid, (3S) -3-amino-4-methyl-1,1,1
-Trifluoromethyl-2-pentanol can be obtained.

【0030】なお、L−バリンのアミノ基をベンジル保
護したアミノアルデヒドを反応させて得られる(3S)
−N,N−ジベンジル−3−アミノ−1,1,1−トリ
フルオロメチル−2−ペンタノールは新規化合物であ
り、化合物Aの前駆体として重要な化合物である。
It can be obtained by reacting an aminoaldehyde in which the amino group of L-valine is benzyl-protected (3S).
-N, N-dibenzyl-3-amino-1,1,1-trifluoromethyl-2-pentanol is a novel compound and is an important compound as a precursor of compound A.

【0031】また、他の光学活性であるアミノ酸、例え
ば、L−フェニルアラニン、L−アラニン等に対応する
N保護されたアミノアルデヒドから同様の方法により、
3−アミノ−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリフルオ
ロメチル化合物を製造することができる。
Further, from other optically active amino acids, for example, N-protected aminoaldehyde corresponding to L-phenylalanine, L-alanine and the like, by the same method,
The 3-amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound can be prepared.

【0032】本発明において、2位の不斉炭素の立体配
置は、中間体としての有用性に影響しないので、本発明
での反応の立体選択性に特に配慮する必要はない。
In the present invention, the configuration of the asymmetric carbon at the 2-position does not affect the usefulness as an intermediate, so that it is not necessary to pay particular attention to the stereoselectivity of the reaction in the present invention.

【0033】[0033]

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
The present invention will be described in more detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

【0034】実施例1 (3S)−N,N−ジベンジル
−3−アミノ−4−メチル−1,1,1−トリフルオロ
メチル−2−ペンタノールの製造 電極は、陽極に亜鉛板(5cm×5cm)、陰極にニッ
ケル板(5cm×5cm)を使用する。アルゴン置換し
た(2S)−N,N−ジベンジル−2−アミノ−3−メ
チルブチルアルデヒド(5.74g、20.4mmo
l)と臭化テトラブチルアンモニウム(0.32g、1
mmol)を含むDMF溶液に、−15℃でヨウ化トリ
フルオロメタン(12g、61.3mmol)を溶解さ
せ、攪拌しながら0.3A定電流で2.5F/mol通
電を行った。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。更に、塩化アンモニウム水溶液
で2度、飽和塩化ナトリウム水溶液で1度洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮してシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、(3S)−N,N−
ジベンジル−3−アミノ−4−メチル−1,1,1−ト
リフルオロメチル−2−ペンタノール(3.8g、1
0.8mmol、収率53%)を得た。1 H−NMR(CDCl3 )δ;7.4−7.2(m,
10H),4.1−4.0(m,1H),3.8−3.
7(d,4H),3.2(bs,1H),2.7(d
d,1H),2.3−2.2(m,1H),1.25
(d,3H),0.97(d,3H)
Example 1 Production of (3S) -N, N-dibenzyl-3-amino-4-methyl-1,1,1-trifluoromethyl-2-pentanol The electrode was a zinc plate (5 cm × 5 cm) on the anode. 5 cm) and a nickel plate (5 cm x 5 cm) is used for the cathode. Argon-substituted (2S) -N, N-dibenzyl-2-amino-3-methylbutyraldehyde (5.74 g, 20.4 mmo)
l) and tetrabutylammonium bromide (0.32 g, 1
(3 mmol) in a DMF solution containing trifluoromethane iodide (12 g, 61.3 mmol) was dissolved at −15 ° C., and a current of 2.5 F / mol was applied at a constant current of 0.3 A while stirring. Ammonium chloride aqueous solution was added to the reaction solution,
It was extracted with ethyl acetate. Further, after washing twice with an ammonium chloride aqueous solution and once with a saturated sodium chloride aqueous solution,
It was dried over anhydrous sodium sulfate. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography, (3S) -N, N-
Dibenzyl-3-amino-4-methyl-1,1,1-trifluoromethyl-2-pentanol (3.8 g, 1
0.8 mmol, yield 53%) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ; 7.4-7.2 (m,
10H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.8-3.
7 (d, 4H), 3.2 (bs, 1H), 2.7 (d
d, 1H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.25
(D, 3H), 0.97 (d, 3H)

【0035】参考例1 (2S)−N,N−ジベンジル
−2−アミノ−3−メチルブチルアルデヒドの製造 塩化オキサリル(7.4g、58.3mmol)を含む
ジクロロメタン(150ml)に、ジメチルスルホキシ
ド(7.25g、92.8mmol)を含むジクロロメ
タン(30ml)溶液を−78℃で滴下し、10分間攪
拌した。次に、L−バリンより一般的手法で調製した
(2S)−N,N−ジベンジル−2−アミノ−3−メチ
ルブタノール(12.5g、44.2mmol)を含む
ジクロロメタン(60ml)溶液を30分間で滴下し、
更に1時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン(1
7.9g、177mmol)を加え、0℃で20分間攪
拌した後、水(200ml)を加えて、酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮して
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(2S)−
N,N−ジベンジル−2−アミノ−3−メチルブチルア
ルデヒド(11.5g、40.9mmol、収率92
%)を得た。1 H−NMR(CDCl3 )δ;9.8(s,1H),
7.4−7.2(m,10H),4.0(d,2H),
3.7(d,2H),2.7(dd,1H),2.3−
2.2(m,1H),1.08(d,3H),0.87
(d,3H)
Reference Example 1 Preparation of (2S) -N, N-dibenzyl-2-amino-3-methylbutyraldehyde Dimethyl sulfoxide (7) was added to dichloromethane (150 ml) containing oxalyl chloride (7.4 g, 58.3 mmol). A dichloromethane (30 ml) solution containing 0.25 g, 92.8 mmol) was added dropwise at -78 ° C, and the mixture was stirred for 10 minutes. Then, a solution of (2S) -N, N-dibenzyl-2-amino-3-methylbutanol (12.5 g, 44.2 mmol) in dichloromethane (60 ml) prepared from L-valine by a general method was added for 30 minutes. Drop by
The mixture was further stirred for 1 hour. Triethylamine (1
7.9 g, 177 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes, water (200 ml) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The filtrate is concentrated and purified by silica gel chromatography, (2S)-
N, N-dibenzyl-2-amino-3-methylbutyraldehyde (11.5 g, 40.9 mmol, yield 92)
%) Was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ; 9.8 (s, 1H),
7.4-7.2 (m, 10H), 4.0 (d, 2H),
3.7 (d, 2H), 2.7 (dd, 1H), 2.3-
2.2 (m, 1H), 1.08 (d, 3H), 0.87
(D, 3H)

【0036】実施例2 (3S)−3−アミノ−4−メ
チル−1,1,1−トリフルオロメチル−2−ペンタノ
ールの製造 (3S)−N,N−ジベンジル−3−アミノ−4−メチ
ル−1,1,1−トリフルオロメチル−2−ペンタノー
ル(3.8g、10.8mmol)をエタノール(20
0ml)に溶解後、系内を窒素置換し、Pd/C(10
%w/w、0.68g)を加えた。系内を水素置換後、
水素雰囲気下で激しく攪拌した。水素の消費が停止した
後、Pd/Cを濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をエー
テル50mlに溶解させ、塩酸ガスを吹き込むことによ
り、(3S)−3−アミノ−4−メチル−1,1,1−
トリフルオロメチル−2−ペンタノール塩酸塩(2.2
g)を得た。1 H−NMR(CDCl3 )δ;5.2−5.5(b
d,2H),4.1−4.0(m,1H),3.2(b
s,1H),2.7(dd,1H),2.3−2.2
(m,1H),1.25(d,3H),0.97(d,
3H) 元素分析値 (C6 13ClF3 NO)
Example 2 Preparation of (3S) -3-amino-4-methyl-1,1,1-trifluoromethyl-2-pentanol (3S) -N, N-dibenzyl-3-amino-4- Methyl-1,1,1-trifluoromethyl-2-pentanol (3.8 g, 10.8 mmol) was added to ethanol (20
After dissolving in 0 ml), the system was replaced with nitrogen, and Pd / C (10
% W / w, 0.68 g) was added. After replacing the system with hydrogen,
Stir vigorously under a hydrogen atmosphere. After the consumption of hydrogen ceased, Pd / C was filtered and the filtrate was concentrated. The concentrate was dissolved in 50 ml of ether and blown with hydrochloric acid gas to give (3S) -3-amino-4-methyl-1,1,1-.
Trifluoromethyl-2-pentanol hydrochloride (2.2
g) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ; 5.2-5.5 (b
d, 2H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.2 (b)
s, 1H), 2.7 (dd, 1H), 2.3-2.2
(M, 1H), 1.25 (d, 3H), 0.97 (d,
3H) Elemental analysis value (C 6 H 13 ClF 3 NO)

【0037】[0037]

【発明の効果】本発明は、上述したように、アミノ酸か
ら誘導されるN保護された2−アミノアルデヒド化合物
とヨウ化トリフルオロメタンとを電極反応条件下で反応
させることにより、N保護された3−アミノ−2−ヒド
ロキシ−1,1,1−トリフルオロメチル化合物を製造
することができるので、L−バリンのアミノ基をベンジ
ル保護したアミノアルデヒドから(3S)−3−アミノ
−4−メチル−1,1,1−トリフルオロメチル−2−
ペンタノール(化合物A)を製造することができ、有用
な医薬品の中間体を提供することができる。
INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, according to the present invention, by reacting an N-protected 2-aminoaldehyde compound derived from an amino acid with trifluoromethane iodide under electrode reaction conditions, N-protected 3 -Amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound can be prepared, so that from the amino aldehyde in which the amino group of L-valine is benzyl-protected, (3S) -3-amino-4-methyl- 1,1,1-trifluoromethyl-2-
Pentanol (Compound A) can be produced and can provide useful intermediates for pharmaceuticals.

Claims (8)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】 一般式(1); 【化1】 (式中、Rは、水素原子、置換若しくは無置換の直鎖状
若しくは分岐状の炭素数1〜30のアルキル基、炭素数
6〜35のアリール基、又は、炭素数7〜36のアラル
キル基を表す。P1 、P2 は、独立して、水素原子若し
くはアミノ基保護基を表すか、又は、P1 、P2 が一緒
になってフタロイル基を表す。ただし、P1 及びP2
同時に水素原子である場合を除く。)で表される2−ア
ミノアルデヒド化合物にヨウ化トリフルオロメタンを消
耗性電極を用いた電極反応により還元的にカップリング
反応させた後、アミノ基保護基を脱離させるか又は脱離
させないで、一般式(2); 【化2】 (式中、Rは、前記と同じ。P0 1、P0 2は、独立して、
水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、
0 1、P0 2が一緒になってフタロイル基を表す。)で表
される3−アミノ−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリ
フルオロメチル化合物を得ることを特徴とする3−アミ
ノ−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリフルオロメチル
化合物の製造法。
1. A compound represented by the general formula (1): (In the formula, R represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 35 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 36 carbon atoms. P 1 and P 2 independently represent a hydrogen atom or an amino group-protecting group, or P 1 and P 2 together represent a phthaloyl group, provided that P 1 and P 2 are At the same time, a 2-aminoaldehyde compound represented by the formula (1) is hydrogen atom, and trifluoromethane iodide is reductively coupled by an electrode reaction using a consumable electrode to remove the amino-protecting group. With or without separation, the compound of the general formula (2): (In the formula, R is the same as above. P 0 1 and P 0 2 are independently,
Represents a hydrogen atom or an amino group-protecting group, or
P 0 1 and P 0 2 together represent a phthaloyl group. ) The production of a 3-amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound, characterized by obtaining a 3-amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound Law.
【請求項2】 消耗性電極が、亜鉛である請求項1記載
の3−アミノ−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリフル
オロメチル化合物の製造法。
2. The method for producing a 3-amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound according to claim 1, wherein the consumable electrode is zinc.
【請求項3】 P1 、P2 が、独立して、置換若しくは
無置換の直鎖状若しくは分岐状の炭素数1〜30のアル
キル基、又は、炭素数6〜35のアリール基である請求
項1又は2記載の3−アミノ−2−ヒドロキシ−1,
1,1−トリフルオロメチル化合物の製造法。
3. P 1 and P 2 are independently a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms or an aryl group having 6 to 35 carbon atoms. 3-amino-2-hydroxy-1, as described in Item 1 or 2,
Process for producing 1,1-trifluoromethyl compound.
【請求項4】 P1 、P2 が、ともにベンジル基である
請求項1又は2記載の3−アミノ−2−ヒドロキシ−
1,1,1−トリフルオロメチル化合物の製造法。
4. The 3-amino-2-hydroxy-group according to claim 1 , wherein P 1 and P 2 are both benzyl groups.
Process for producing 1,1,1-trifluoromethyl compound.
【請求項5】 Rが、イソプロピル基である請求項1、
2、3又は4記載の3−アミノ−2−ヒドロキシ−1,
1,1−トリフルオロメチル化合物の製造法。
5. The method according to claim 1, wherein R is an isopropyl group.
3-amino-2-hydroxy-1, described in 2, 3 or 4.
Process for producing 1,1-trifluoromethyl compound.
【請求項6】 3−アミノ−2−ヒドロキシ−1,1,
1−トリフルオロメチル化合物の3位の不斉炭素におけ
る立体配置が、S−配置である請求項5記載の3−アミ
ノ−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリフルオロメチル
化合物の製造法。
6. 3-amino-2-hydroxy-1,1,
The method for producing a 3-amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound according to claim 5, wherein the configuration at the asymmetric carbon at the 3-position of the 1-trifluoromethyl compound is S-configuration.
【請求項7】 還元的にカップリング反応させた後、ア
ミノ基保護基を脱離させる請求項4記載の3−アミノ−
4−メチル−1,1,1−トリフルオロメチル化合物の
製造法。
7. The 3-amino- according to claim 4, wherein the amino-protecting group is eliminated after the reductive coupling reaction.
Process for producing 4-methyl-1,1,1-trifluoromethyl compound.
【請求項8】 Rが、イソプロピル基である請求項7記
載の3−アミノ−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリフ
ルオロメチル化合物の製造法。
8. The method for producing a 3-amino-2-hydroxy-1,1,1-trifluoromethyl compound according to claim 7, wherein R is an isopropyl group.
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