JPH0959230A - 光学活性置換フェニルアルキルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 錐体外路障害を生ずることなく抗精神作用を
有する新規な化合物を提供すること。 【構成】 式 【化】 （式中、Ｘ¹及びＸ²は同一又は異なって水素原子、ハロ
ゲン原子、水酸基、炭素原子数１〜５のアルコキシ基又
はフェニル基で置換された炭素原子数１〜５のアルコキ
シ基を示し、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子、
炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原子数３〜７のア
ルケニル基又は炭素原子数３〜７のアルキニル基を示
し、Ｒ³は炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子
数２〜１０のアルケニル基又は炭素原子数２〜１０のア
ルキニル基を示し、Ａはフェニル基、チエニル基、又は
「ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１〜５のアルコキ
シ基」から選ばれる任意の１〜３個で置換されたフェニ
ル基を示し、ｎは２〜５の整数を示し、ｍは１〜４の整
数を示す。）で表わされる置換フェニルアルキルアミン
誘導体及びその薬理学的に許容される塩

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗精神病作用を有する
光学活性置換フェニルアルキルアミン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗精神病薬は精神分裂病治療だけでな
く、脳血管障害・老年期痴呆における問題行動（攻撃的
行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いら
れている。しかしながら、従来の抗精神病薬は副作用で
ある錐体外路障害が強く、大きな問題となっている。こ
の問題を解決するため、近年の抗精神病薬の開発は従来
の薬物の作用機作とは全く異なった側面からのアプロー
チがなされている。その一つがシグマレセプターアンタ
ゴニストである。シグマレセプターはシグマ１及びシグ
マ２レセプターに分類されており（Trends in Pharmaco
logical Sciences，第１３巻，第８５頁〜第８６頁）、
ヒトで精神症状を発現するペンタゾシン（Clinical Pha
rmacology and Therapeutics，第９巻，第１４２頁〜第
１５１頁）及びＳＫＦ１００４７（Ｎ−アリールノルメ
タゾシン）（Advances in ChemistrySeries,第４５巻，
第１７０頁〜第１７６頁）はシグマ１レセプターに高い
親和性を有している（アゴニスト）ことが明らかとなっ
ている（Trends in Pharmacological Sciences，第１３
巻，第８５頁〜第８６頁）。シグマレセプター、特にシ
グマ１レセプターは幻覚症状などの精神異常に関与した
レセプターと考えられ、このレセプターに特異的親和性
を有する化合物は錐体外路障害を生ずることなく抗精神
作用を示す。

【０００３】シグマレセプターとして、たとえばリムカ
ゾール（Ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）が知られているが、シグ
マ１レセプターに対する特異性及び親和性は未だ十分で
はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、錐体
外路障害を生ずることなく抗精神作用を有する新規な化
合物を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、光学活性
置換フェニルアルキルアミン誘導体について鋭意検討し
た結果、シグマ１レセプターに特異的かつ高い親和性を
示す新規な置換フェニルアルキルアミン誘導体を見出
し、本発明を完成した。

【０００６】以下、本発明を説明する。

【０００７】本発明は、式［１］

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基又は炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｒ
¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子、炭素原子数１〜
７のアルキル基、炭素原子数３〜７のアルケニル基又は
炭素原子数３〜７のアルキニル基を示し、Ｒ³は炭素原
子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数２〜１０のアル
ケニル基又は炭素原子数２〜１０のアルキニル基を示
し、Ａはフェニル基、チエニル基又は「ハロゲン原子、
水酸基、炭素原子数１〜５のアルコキシ基」から選ばれ
る任意の１〜３個で置換されたフェニル基を示し、ｎは
２〜５の整数を示し、ｍは１〜４の整数を示す。）で表
わされる光学活性置換フェニルアルキルアミン誘導体又
はその薬理学的に許容される塩である。

【００１０】好ましい本発明の化合物は、式［１］にお
いて、Ｒ³が炭素原子数４又は５のアルキル基である光
学活性置換フェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理
学的に許容される塩である。更に好ましい本発明の化合
物は、式［１］において、Ｒ³がブチル基又は３−メチ
ルブチル基である光学活性置換フェニルアルキルアミン
誘導体又はその薬理学的に許容される塩である。更に好
ましい本発明の化合物は、式［１］において、Ｒ¹が水
素原子、Ｒ²がプロピル基、Ｒ³がブチル基又は３−メチ
ルブチル基、Ｘ¹が４−メトキシ基、Ａ−(CH₂)_n−Ｏが
３−（２−フェニルエトキシ）基である光学活性置換フ
ェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学的に許容さ
れる塩である。

【００１１】本発明において、ハロゲン原子とはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。炭素
原子数１〜５のアルコキシ基とは直鎖状又は分枝鎖状の
アルコキシ基であり、たとえばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、３−メ
チルブトキシ基などである。フェニル基で置換された炭
素原子数１〜５のアルコキシ基とは、たとえばベンジル
オキシ基、２−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロ
ポキシ基などである。炭素原子数１〜７のアルキル基と
は直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基であり、たと
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シク
ロプロピルメチル基、ペンチル基、イソアミル基、３−
メチルブチル基、シクロブチルメチル基、ヘキシル基、
４−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、シクロペ
ンチルメチル基、ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、
シクロヘキシルメチル基などであり、好ましくはプロピ
ル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基な
どである。炭素原子数３〜７のアルケニル基とは直鎖状
又は分枝鎖状のアルケニル基であり、たとえば２−プロ
ペニル基、３−メチル−２−ブテニル基などである。炭
素原子数３〜７のアルキニル基とは直鎖状又は分枝鎖状
のアルキニル基であり、たとえば２−プロピニル基、４
−メチル−２−ペンチニル基などである。炭素原子数１
〜１０のアルキル基とは直鎖状、分枝鎖状又は環状アル
キル基であり、たとえばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、２−ブ
チル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソア
ミル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、３−メチル
ブチル基、シクロブチルメチル基、ヘキシル基、４−メ
チルペンチル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２
−エチルブチル基、シクロペンチルメチル基、ヘプチル
基、３−エチルペンチル基、シクロヘキシルメチル基、
オクチル基、６−メチルヘプチル基、２−オクチル基、
３−オクチル基、４−オクチル基、２−プロピルペンチ
ル基、２−シクロヘキシルエチル基、ノニル基、７−メ
チルオクチル基、２−ノニル基、３−ノニル基、４−ノ
ニル基、５−ノニル基、３−プロピルヘキシル基、デシ
ル基、８−メチルノニル基、２−デシル基、３−デシル
基、４−デシル基、５−デシル基、２−ブチルヘキシル
基などであり、好ましくはブチル基、ペンチル基、イソ
アミル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、３−メチ
ルブチル基である。炭素原子数２〜１０のアルケニル基
とは直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基であり、たとえ
ばビニル基、２−プロペン−１−イル基、３−ブテン−
１−イル基、３−メチル−２−ブテン−１−イル基など
であり、好ましくは３−メチル−２−ブテン−１−イル
基である。炭素原子数２〜１０のアルキニル基とは直鎖
状又は分枝鎖状のアルキニル基であり、たとえばエチニ
ル基、２−プロピニル基、４−メチル−２−ペンチニル
基などである。

【００１２】また、本発明化合物における薬理学的に許
容される塩とは、たとえば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸
との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、
マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など
の有機酸との塩が挙げられる。

【００１３】

【発明の実施の形態】式［１］の本発明化合物は、以下
の方法によって製造することができる（以下の反応式
中、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって炭素原子数１〜６の
アルキル基又はベンジル基であり、Ｒ⁶は炭素原子数１
〜１０のアルキル基であり、Ｒ⁷は炭素原子数１〜６の
アルキル基又はベンジル基であり、Ｒ⁸は炭素原子数１
〜７のアルキル基、炭素原子数３〜７のアルケニル基又
は炭素原子数３〜７のアルキニル基であり、Ｘは任意の
ハロゲン原子であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ¹、Ａ、ｍ及び
ｎは前記と同意義である。）。

【００１４】ルート１ カルボン酸［２］の合成

【００１５】

【化３】

【００１６】カルボン酸［２］はアルデヒド［３］と、
［５］から文献記載の方法（J.Am.Chem.Soc.，第８３
巻，第１７７３頁（１９６１年））により提供されるホ
スホノ酢酸誘導体［４］とをウィッティヒ−ホーナー反
応（Wittig-Horner Reaction）し、２重結合の還元、続
いて加水分解によって得られる。

【００１７】工程Ａ：アルデヒド［３］と、化合物
［５］とハロゲン化アルキル［６］より文献記載の方法
により提供されるホスホノ酢酸誘導体［４］とのウィッ
ティヒ−ホーナー反応は、反応に不活性な溶媒中、塩基
の存在下、−７８℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１０
０℃で行い、不飽和カルボン酸エステル［７］を得る。
ここで反応に不活性な溶媒とは、たとえばメタノール、
エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメト
キシエタンなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなど
の炭化水素類又は水である。また塩基とは、たとえばナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
素化ナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドカリ
ウムなどである。

【００１８】工程Ｂ：不飽和カルボン酸エステル［７］
の２重結合の還元は、たとえばパラジウムカーボン、二
酸化白金、ラネーニッケルなどの金属触媒を用い、溶媒
中水素添加し、カルボン酸エステル［８］とする。ここ
で溶媒とは、たとえば酢酸エチルなどのカルボン酸エス
テル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンなどの
エーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、酢
酸などの有機カルボン酸類などである。

【００１９】工程Ｃ：カルボン酸エステル［８］の加水
分解は、たとえばメタノール、エタノールなどのアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類の溶媒、
又はこれらの溶媒と水との混合溶媒中、塩基の存在下、
０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜９０℃で行ない、カ
ルボン酸［２］を与える。ここで塩基とは、たとえば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭
酸カリウムなどである。

【００２０】ルート２ カルボン酸［９］の合成

【００２１】

【化４】

【００２２】カルボン酸［９］は、アルデヒド［３］と
マロン酸ジエステル［１０］の縮合、２重結合の還元、
アルキル化（又はアルケニル化、アルキニル化）、続い
て加水分解及び脱炭酸することにより得られる。

【００２３】工程Ｄ：アルデヒド［３］とマロン酸ジエ
ステル［１０］の縮合は、有機溶媒中、アミン又はその
塩の存在下行なうことにより、不飽和ジカルボン酸エス
テル［１１］を与える。ここで有機溶媒とは、たとえば
メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアル
コール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、トルエ
ン、ベンゼンなどの炭化水素類などである。また、アミ
ン又はその塩とは、たとえばアンモニア、ジエチルアミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
などのアミン類又はそのアミンと塩酸、酢酸又は安息香
酸などの塩である。

【００２４】続いて、工程Ｂと同様に不飽和ジカルボン
酸エステル［１１］を水素添加し、ジカルボン酸エステ
ル［１２］を得る。

【００２５】工程Ｅ：ジカルボン酸エステル［１２］
は、有機溶媒中、塩基の存在下ハロゲン化化合物［１
３］と反応し、ジ置換ジカルボン酸エステル［１４］を
得る。ここで有機溶媒とは、たとえばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭
化水素類などであり、塩基とは、たとえばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブト
キシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムなどで
ある。

【００２６】工程Ｆ：ジ置換ジカルボン酸エステル［１
４］の加水分解は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在
下、室温〜２５０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃で行
ない、ジ置換ジカルボン酸の金属塩を与える。ここで反
応に不活性な溶媒とは、たとえばメタノール、エタノー
ル、エチレングリコールなどのアルコール類、ジオキサ
ンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケ
トン類、水、又はこれらの溶媒の混合物である。また塩
基とは、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、炭酸カリウムなどである。

【００２７】続いて、この金属塩を酸によりジ置換ジカ
ルボン酸とし、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒で、５
０℃〜２５０℃、好ましくは７０℃〜１７０℃に加熱
し、脱炭酸し、カルボン酸［９］とする。ここで酸と
は、たとえば塩酸、硫酸などの無機酸である。また反応
に不活性な溶媒とは、たとえばベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの炭化水素類、ジオキサンなどのエーテル
類、イソプロパノールなどのアルコール類、水などであ
る。

【００２８】ルート３ １級アミン［１５］の合成

【００２９】

【化５】

【００３０】カルボン酸［９］は通常用いられているク
ルチウス転位（Curtius Rearrangement）（J.Am.Chem.S
oc.，第９４巻，第６２０３頁(１９７２年)、J.Praktis
cheChemie，第５０巻，第２７５頁(１８９４年)などに
記載）により、式［１５］で示される１級アミンに導か
れる。

【００３１】工程Ｇ：カルボン酸［９］をジフェニルホ
スホリルアジドと塩基の存在下、反応に不活性な溶媒
中、４０〜１５０℃に加熱する事により、アシルアジド
を経由し、イソシアナート［１６］を得る。ここで塩基
とは、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジンなどであり、反応に不活性な溶媒と
は、たとえばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどである。

【００３２】また、公知の方法（Organic Syntheses，C
ol.Vol.III，第８４６頁，(１９５５年)などに記載）の
ように、カルボン酸［９］を混合酸無水物又は酸ハロゲ
ン化物などに変換の後、アジ化ナトリウム又はアジ化カ
リウムと反応することによってもイソシアナート［１
６］が得られる。

【００３３】工程Ｈ：イソシアナート［１６］はアルコ
ールと加熱することにより、カルバミド酸エステル［１
７］を与える。ここでアルコールとは、たとえばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ベンジ
ルアルコールなどである。また、工程Ｇにおいて反応溶
媒として上記アルコールを使用すると、アシルアジド続
いてイソシアナート［１６］を経由し、対応するカルバ
ミド酸エステル［１７］を与える。

【００３４】工程Ｉ：カルバミド酸エステル［１７］は
溶媒中、塩基又は酸により加水分解する事により、式
［１５］で示される１級アミンに導かれる。ここで溶媒
とは、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピル
エーテル、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、
ベンゼン、トルエン、水、又は有機溶媒と水の混合溶媒
である。また、塩基とは、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化バリウムなどであり、酸と
は、たとえば塩酸、塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸又
はトリフルオロ酢酸などである。

【００３５】更に、工程Ｈでベンジルアルコールを用い
た場合得られるカルバミド酸ベンジルエステルは、たと
えばパラジウムカーボン、水酸化パラジウムオンカーボ
ン、ラネーニッケルなどの金属触媒を用い、溶媒中水素
添加することにより、式［１５］で示される１級アミン
を与える。ここで溶媒とは、たとえば酢酸エチルなどの
カルボン酸エステル類、メタノール、エタノールなどの
アルコール類、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキ
シエタンなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの
炭化水素類、酢酸などの有機カルボン酸類などである。

【００３６】ルート４ １級アミンの光学分割

【００３７】

【化６】

【００３８】工程Ｊ：１級アミン［１５］は光学活性カ
ルボン酸又はスルホン酸塩などとした後、溶媒中再結晶
することにより本発明化合物である光学活性１級アミン
［１８］を与える。ここで光学活性カルボン酸又はスル
ホン酸とは、（−）又は（＋）−マンデル酸、（−）又
は（＋）−Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸、（−）又は
（＋）−しょうのう酸、アビエチン酸、（−）又は
（＋）−しょうのう−１０−スルホン酸、（−）又は
（＋）−酒石酸などの光学活性有機カルボン酸、又はＬ
体又はＤ体のＮ保護アミノ酸である。溶媒とはエタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、
トルエンなどの炭化水素、酢酸エチルなどの有機カルボ
ン酸エステル、ジクロロメタンなどのハロアルキル類又
は水などであり、これらの溶媒を単独又は混合して使用
する。

【００３９】ルート５ ２級アミン［１８］及び３級ア
ミン［１９］の合成

【００４０】

【化７】

【００４１】工程Ｋ：光学活性１級アミン［１８］はハ
ロゲン化化合物［２１］と塩基の存在下、反応に不活性
な溶媒中、０〜１５０℃、好ましくは室温〜９０℃で、
８時間〜４日間反応することにより、本発明化合物であ
る２級アミン［１９］及び３級アミン［２０］を与え
る。ここでハロゲン化化合物［２１］を１当量用いた場
合は２級アミン［１９］を優先的に与え、ハロゲン化化
合物［２０］を１.５当量用いた場合は２級アミン［１
９］と３級アミン［２０］を与え、ハロゲン化化合物
［２１］を２当量以上用いた場合は３級アミン［２０］
を優先的に与える。また、ここで塩基とは、たとえば炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を
示す。反応に不活性な溶媒とは、たとえばＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタ
ノール、トルエン、テトラヒドロフラン、水などであ
る。

【００４２】

【発明の効果】本発明に係る式［１］の化合物は、シグ
マ１レセプター拮抗作用が優れ、精神分裂病、うつ症、
不安症及び脳血管障害・老年期問題行動の治療、神経変
性疾患であるアルツハイマ−病、パ−キンソン病、ハン
チントン病等の認知機能障害及び運動機能障害に有効で
ある。さらに、薬物乱用（麻薬、覚醒剤、アルコール、
向精神薬、マリファナなど）による依存症の治療に有効
である。

【００４３】

【実施例】以下、実施例及び試験例を示し本発明を具体
的に説明する。 実施例１ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ペンチル−２−［４
−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］
エチルアミンの合成 （１）６０％水素化ナトリウム（油性）０.８４７ｍｇ
の１,２−ジメトキシエタン２５ｍｌの懸濁溶液に、ホ
スホノ酢酸トリエチル４.２０ｍｌを１０分間で滴下
し、更に１時間室温で撹拌した。この反応溶液に臭化ペ
ンチル２.６５ｍｌを加え、３時間撹拌下加熱還流し
た。反応液を室温まで冷やし、６０％水素化ナトリウム
（油性）０.８５７ｍｇを加えた。室温で３０分間撹拌
後、４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）ベン
ズアルデヒド５.１５ｇを加え、２時間撹拌下加熱還流
した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加
えて分液した。分離した有機層は水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム乾燥し、乾燥剤を濾別し、続いて濾液を減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製し、
３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フ
ェニル］−２−ペンチルアクリル酸エチルをＥ，Ｚ異性
体混合物（Ｅ体：Ｚ体＝７.０：１）として５.３９ｇを
得た。

【００４４】（２）上記異性体混合物５.１６ｇをエタ
ノール２５ｍｌに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃを０.５２ｇ加
え、室温で水素添加した。反応終了後、５％Ｐｄ／Ｃを
セライトプレートを通し濾別し、濾液を減圧下濃縮し、
粗３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）
フェニル］−２−ペンチルプロピオン酸エチルを得た。
この粗化合物は精製せずに次の工程に用いた。

【００４５】（３）上記残渣に再びエタノール２５ｍｌ
及び水酸化カリウム３.６５ｇ／水３.７ｍｌの溶液を加
え、室温にて一夜撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、
残渣を水５０ｍｌに溶解し、これに濃塩酸を滴下し酸性
とし、酢酸エチル抽出した。酢酸エチル抽出液は飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥
剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗３−［４−メトキ
シ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−ペ
ンチルプロピオン酸４.７５ｇを得た。この粗化合物は
精製せずに次の工程に用いた。

【００４６】（４）粗３−［４−メトキシ−３−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］−２−ペンチルプロピオ
ン酸４.０１ｇのベンゼン４０ｍｌ溶液にトリエチルア
ミン１.６５ｍｌ及びジフェニルホスホリルアジド２.６
ｍｌを加え、２時間加熱還流後、減圧下濃縮した。残渣
にｔ−ブタノール２０ｍｌを加え、１２時間加熱還流し
た。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル５０ｍｌ
に溶解し、０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、５％硫酸
水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥
し、続いて濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
２５：１）にて精製し、ヘキサンより再結晶し、Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−ペンチル−２−［４−メト
キシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル
アミン３.０８ｇを得た。ｍ.ｐ.９１.５〜９２.５℃。

【００４７】同様にして下記の化合物を得た。 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−プロピル−２−［４
−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］
エチルアミン ｍ.ｐ.８９.３〜９０.３℃（ヘキサンより再結晶） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ブチル−２−［４−
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エ
チルアミン ｍ.ｐ.１０１.５〜１０２.０℃（ヘキサンより再結晶） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ヘキシル−２−［４
−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］
エチルアミン ｍ.ｐ.８５.０〜８６.０℃（ヘキサンより再結晶） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ヘプチル−２−［４
−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］
エチルアミン ｍ.ｐ.８２.５〜８３.５℃（ヘキサンより再結晶） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−オクチル−２−［４
−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］
エチルアミン ｍ.ｐ.８０.５〜８０.８℃（ヘキサンより再結晶） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−メチルブチ
ル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］エチルアミン ｍ.ｐ.１０３.１〜１０３.８℃（ヘキサンより再結晶） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−シクロプロピルメチ
ル−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］エチルアミン ｍ.ｐ.８８.８〜８９.５℃（ヘキサンより再結晶） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−メチルプロピ
ル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］エチルアミン ｍ.ｐ.８９.６〜９０.３℃（酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−メチルペンチ
ル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］エチルアミン ｍ.ｐ.８７.７〜８８.３℃（酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶）。

【００４８】実施例２ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−２−［４−
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エ
チルアミンの合成 （１）４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）ベ
ンズアルデヒド５.０９ｇ、２−ホスホノ酪酸トリエチ
ル１０.７６ｇ及び６Ｍ炭酸カリウム水溶液８.３ｍｌの
混合物を１５０℃に加熱し、８時間激しく撹拌した。反
応混合物を室温に冷却後、トルエン抽出し、０.５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム乾燥し、乾燥剤を濾別し、続いて濾
液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）に
て精製し、３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエ
トキシ）フェニル］−２−エチルアクリル酸エチルを
Ｅ，Ｚ異性体混合物（Ｅ体：Ｚ体＝５.７：１）として
４.０８ｇを得た。

【００４９】（２）上記異性体混合物３.８８ｇを実施
例１の（２）と同様に処理し、粗３−［４−メトキシ−
３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−エチル
プロピオン酸エチルを得た。この粗化合物は精製せずに
次の工程に用いた。

【００５０】（３）上記残渣を実施例１の（３）と同様
に処理し、粗３−［４−メトキシ−３−（２−フェニル
エトキシ）フェニル］−２−エチルプロピオン酸３.５
０ｇを得た。この粗化合物は精製せずに次の工程に用い
た。

【００５１】（４）粗３−［４−メトキシ−３−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］−２−エチルプロピオン
酸３.４１ｇを実施例１の（４）と同様に処理し、ヘキ
サンより再結晶し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
エチル−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］エチルアミン２.５２ｇを得た。ｍ.
ｐ.８８.５〜８９.５℃。

【００５２】同様にして下記の化合物を得た。 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−２−［４−
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エ
チルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；1.05(3H,d,J=6.6H
z),1.40(9H,s),2.56(1H,dd,J=7.5,13.5Hz),2.75(1H,dd,
J=5.8,13.5Hz),3.16(2H,t,J=7.6Hz),3.83(1H,m),3.84(3
H,s),4.19(2H,t,J=7.6Hz),4.33(1H,brs),6.69-6.83(3H,
m),7.26-7.32(5H,m) ＭＳ ｍ／ｅ；385(M⁺),105(100%)。

【００５３】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
−２−［３−メトキシ−２−（２−フェニルエトキシ）
フェニル］エチルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；0.93(3H,d,J=6.5H
z),1.40(9H,s),2.35-2.53(2H,m),3.09(2H,t,J=6.7Hz),
3.73(1H,m),3.82(3H,s),4.18(2H,t,J=6.7Hz),4.48(1H,b
rs),6.73(1H,dd,J=1.5,7.9Hz),6.76(1H,dd,J=1.5,7.9H
z),6.96(1H,t,J=7.9Hz),7.26-7.32(5H,m) ＭＳ ｍ／ｅ；385(M⁺),105(100%)。

【００５４】実施例３ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−プロペン−１
−イル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエ
トキシ）フェニル］エチルアミンの合成 （１）４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）ベ
ンズアルデヒド５１.２６ｇ、マロン酸ジメチル２６.４
３ｇ、ピペラジン１.７０ｇ及び酢酸１.２０ｇをベンゼ
ン３００ｍｌ中、共沸脱水条件下、８時間加熱還流し
た。室温に冷却した反応溶液を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減
圧下濃縮した。この残渣をイソプロピルエーテル−ジク
ロロメタンより再結晶し、３−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−メトキシカ
ルボニルアクリル酸メチル６７.１５ｇを得た。 ｍ.ｐ.１０４.７〜１０５.９℃。

【００５５】（２）３−［４−メトキシ−３−（２−フ
ェニルエトキシ）フェニル］−２−メトキシカルボニル
アクリル酸メチル６６.５０ｇを酢酸エチル３３０ｍｌ
に４０℃で溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ３.３３ｇを加え、水
素の吸収が止まるまで水素添加を４０℃で行なった。５
％Ｐｄ／Ｃを粉末硫酸マグネシウムプレートを通す減圧
濾過により濾別し、濾液を減圧下濃縮し、粗３−［４−
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−
２−メトキシカルボニルプロピオン酸メチル６６.５１
ｇを得た。この粗化合物は精製せずに次の工程に用い
た。

【００５６】（３）粗３−［４−メトキシ−３−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］−２−メトキシカルボニ
ルプロピオン酸メチル７.４５ｇの１,２−ジメトキシエ
タン７５ｍｌの溶液に６０％水素化ナトリウム０.８０
ｇ（油性）を少量ずつ室温で撹拌下加え、更に４０℃で
１.５時間撹拌した。この溶液に３−臭化−１−プロペ
ン２.６６ｇを加え、室温で１.５日間撹拌した。減圧下
反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾
液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて
精製し、３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］−２−メトキシカルボニル−２−（２
−プロペン−１−イル）プロピオン酸メチル７.７６ｇ
を得た。

【００５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；2.56
(2H,brd,J=7.3Hz),3.13(2H,t,J=7.6Hz),3.16(2H,s),3.6
8(6H,s),3.83(3H,s),4.17(2H,t,J=7.6Hz),5.07-5.16(2
H,m),5.64-5.84(1H,m),6.61-6.80(3H,m),7.17-7.35(5H,
m) ＭＳ ｍ／ｅ；412(M⁺),105(100%)。

【００５８】（４）３−［４−メトキシ−３−（２−フ
ェニルエトキシ）フェニル］−２−メトキシカルボニル
−２−（２−プロペン−１−イル）プロピオン酸メチル
７.５０ｇのメタノール７５ｍｌの溶液に、水酸化ナト
リウム０.７３ｇを水１.１ｍｌに溶解し加え、撹拌下３
０時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を３
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６１ｍｌに溶解し、撹拌下１
１時間加熱還流した。室温に冷却した反応液をジエチル
エーテルにて洗浄後、水溶液に濃塩酸を加え酸性溶液と
し、ジクロロメタン抽出し、無水硫酸マグネシウム乾燥
し、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を１
４０〜１５０℃で４時間加熱しながら撹拌し、粗３−
［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニ
ル］−２−（２−プロペン−１−イル）プロピオン酸
６.２１ｇを得た。この粗化合物は精製せずに次の工程
に用いた。

【００５９】（５）粗３−［４−メトキシ−３−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］−２−（２−プロペン−
１−イル）プロピオン酸６.０８ｇを実施例１の（４）
と同様に処理し、ヘキサンより再結晶し、Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−１−（２−プロペン−１−イル）−２
−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］エチルアミン５.４６ｇを得た。 ｍ.ｐ.９４.５〜９５.３℃。

【００６０】前記（３）と同様にして下記の化合物を
得、 ３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フ
ェニル］−２−メトキシカルボニル−２−（３−メチル
−２−ブテン−１−イル）プロピオン酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；1.55(3H,s),1.70(3
H,d,J=1.1Hz),2.51(3H,brd,J=7.1Hz),3.13(2H,t,J=7.6H
z),3.15(2H,s),3.67(6H,s),3.83(3H,s),4.15(2H,t,J=7.
6Hz),5.03-5.10(1H,m),6.58-6.79(3H,m),7.22-7.33(5H,
m) ＭＳ ｍ／ｅ；440(M⁺),105(100%) 次いで、前記（４）及び（５）と同様にして下記の化合
物を得た。 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−メチル−２−
ブテン−１−イル）−２−［４−メトキシ−３−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン ｍ.ｐ.８３.８〜８４.７℃。

【００６１】実施例４ （−）−Ｎ−プロピル−１−（３−メチルブチル）−２
−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］エチルアミン塩酸塩の合成 （１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−メチル
ブチル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエ
トキシ）フェニル］エチルアミン８９.６９ｇのジクロ
ロメタン１５６ｍｌの溶液にトリフルオロ酢酸１５６ｍ
ｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
後、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にて洗浄した。ジクロロメタン溶液は無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
＝３０：１〜２０：１）にて精製し、１−（３−メチル
ブチル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエ
トキシ）フェニル］エチルアミン５９.６５ｇを得た。

【００６２】これをイソプロパノール２５７ｍｌに溶解
し、Ｓ−（＋）−マンデル酸２６.５８ｇを加え、加熱
溶解後１夜室温にて放置した。析出した結晶を濾取し、
更に４回イソプロパノールにて再結晶し、光学活性な１
−（３−メチルブチル）−２−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミンのＳ
−（＋）−マンデル酸塩３０.２７ｇを得た。

【００６３】（２）光学活性な１−（３−メチルブチ
ル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］エチルアミンのＳ−（＋）−マンデル酸
塩２８.２４ｇをジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液で分液し、分取した有機層を１ＮＮａＯＨ水
溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧下濃縮した。

【００６４】これにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
０ｍｌ、臭化プロピル７.７４ｇと無水炭酸カリウム９.
４９ｇを加え、室温にて６日間撹拌後、反応混合物を減
圧下濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽
出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム−エタノール＝
２５０：１〜１０：１）し、４Ｎ塩化水素／ジオキサン
溶液にて塩酸塩とした後、トルエン−ｎ−ヘキサンより
再結晶し、（−）−Ｎ−プロピル−１−（３−メチルブ
チル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩１６.２０ｇを得
た。 ｍ.ｐ.９９.０〜１００.０℃ ［α］_D ^30.0＝−２１.７２（ｃ＝０.５８０；ＣＨＣ
ｌ₃）。

【００６５】同様にして下記の化合物を得た。 （−）−Ｎ−プロピル−１−ブチル−２−［４−メトキ
シ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルア
ミン塩酸塩 ｍ.ｐ.８３.０〜８４.０℃ ［α］_D ^30.0＝−２１.１０（ｃ＝０.４０８；ＣＨＣ
ｌ₃）。

【００６６】また、Ｓ−（＋）−マンデル酸の代わりに
Ｒ−（−）−マンデル酸を用い、同様にして下記の
（＋）異性体を得た。 （＋）−Ｎ−プロピル−１−（３−メチルブチル）−２
−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］エチルアミン塩酸塩 ｍ.ｐ.９８.０〜９９.０℃ ［α］_D ^30.0＝＋２１.９２（ｃ＝０.４５６；ＣＨＣ
ｌ₃） （＋）−Ｎ−プロピル−１−ブチル−２−［４−メトキ
シ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルア
ミン塩酸塩 ｍ.ｐ.８２.５〜８３.５℃ ［α］_D ^30.0＝＋２２.２０（ｃ＝０.４１４；ＣＨＣ
ｌ₃）。

【００６７】試験例１ ［レセプター結合実験］動物は
ハートレー系モルモットを用いた。シグマレセプターの
結合実験には［³Ｈ］標識リガンドとして［³Ｈ］（＋）
−ペンタゾシン（シグマ１）あるいは［³Ｈ］ＤＴＧ
（シグマ２）を用い、European Journal of Pharmacolo
gy，第２５１巻，第１２１頁（１９９４年）に記載され
た以下の方法で行なった。モルモット全脳より調製され
た膜標品、［³Ｈ］リガンド及び被験薬を、５０ｍＭト
リス塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）中で反応させた。シグマ
１の検討には［³Ｈ］リガンドとして［³Ｈ］（＋）−ペ
ンタゾシン（２ｎＭ）を用い、２５℃で１２０分間反応
させた。シグマ２の検討には［³Ｈ］リガンドとして［³
Ｈ］ＤＴＧ（１ｎＭ）を用い１０^-7Ｍ（＋）−ペンタゾ
シン存在下、２５℃で９０分間反応させた。反応終了
後、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙
の放射能を液体シンチレーションスペクトロメーターに
て測定した。

【００６８】１０μＭハロペリドール存在下で反応させ
たときの結合を非特異的結合とし、総結合と非特異的結
合との差を特異的結合とした。一定濃度の［³Ｈ］リガ
ンドと濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させるこ
とで抑制曲線を得、この抑制曲線からそれぞれの結合を
５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ₅₀）求め、結果を表
１に示した。

【００６９】

【表１】

【００７０】Ａ：（−）−Ｎ−プロピル−１−（３−メ
チルブチル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニ
ルエトキシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩 Ｂ：（−）−Ｎ−プロピル−１−ブチル−２−［４−メ
トキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチ
ルアミン塩酸塩

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＡＲ ＡＡＲ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/38 ＡＡＫ 31/38 ＡＡＫ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 太田 孝明 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式［１］ 【化１】 （式中、Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は炭
   素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｒ¹及びＲ²は同
   一又は異なって水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル
   基、炭素原子数３〜７のアルケニル基又は炭素原子数３
   〜７のアルキニル基を示し、Ｒ³は炭素原子数１〜１０
   のアルキル基、炭素原子数２〜１０のアルケニル基又は
   炭素原子数２〜１０のアルキニル基を示し、Ａはフェニ
   ル基、チエニル基又は「ハロゲン原子、水酸基、炭素原
   子数１〜５のアルコキシ基」から選ばれる任意の１〜３
   個で置換されたフェニル基を示し、ｎは２〜５の整数を
   示し、ｍは１〜４の整数を示す。）で表わされる光学活
   性置換フェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学的
   に許容される塩。
2. 【請求項２】 式［１］において、Ｒ³が炭素原子数４
   又は５のアルキル基である請求項１記載の光学活性置換
   フェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学的に許容
   される塩。
3. 【請求項３】 式［１］において、Ｒ³がブチル基又は
   ３−メチルブチル基である請求項１記載の光学活性置換
   フェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学的に許容
   される塩。
4. 【請求項４】 式［１］において、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²
   がプロピル基、Ｒ³がブチル基又は３−メチルブチル
   基、Ｘ¹が４−メトキシ基、Ａ−(CH₂)_n−Ｏが３−（２
   −フェニルエトキシ）基である請求項１記載の光学活性
   置換フェニルアルキルアミン誘導体又はその薬理学的に
   許容される塩。