JPH0954197A - 高比放射能対応型13n標識薬剤の製造方法とその装置 - Google Patents

高比放射能対応型13n標識薬剤の製造方法とその装置

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JPH0954197A
JPH0954197A JP7205771A JP20577195A JPH0954197A JP H0954197 A JPH0954197 A JP H0954197A JP 7205771 A JP7205771 A JP 7205771A JP 20577195 A JP20577195 A JP 20577195A JP H0954197 A JPH0954197 A JP H0954197A
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Kazutoshi Suzuki
和年 鈴木
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 無水度の高い13NH3 溶液の製造と、従来の
標識薬剤としての13Nの限界を克服した、高比放射能化
が可能で、PETでのレセプタ研究にも利用可能な、新
しい各種13N標識薬剤の製造を可能になる。 【解決手段】 次の工程 a)13NH3 水溶液のカチオンイオン交換処理と脱水乾
燥による無水13NH3の生成 b)無水13NH3 の有機溶媒または反応基質を含んだ有
機溶媒への溶解と13N標識化反応を含む高比放放射能13
N標識化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】この発明は高比放射能対応型
13N標識薬剤の製造方法とその装置に関するものであ
る。さらに詳しくは、この発明は、陽電子放出核種とし
て有用な高比放射能 13N標識化合物の製造方法とその装
置に関するものである。
【0002】
【従来の技術とその課題】従来より核医学領域で使われ
ている標識薬剤は、放射性同位元素(RI)で標識した
化合物であって、放射性同位元素としては、γ線または
X線のみを放出し、適当なエネルギーであること、さら
に物理学的半減期も数時間から1日ぐらいまでであるこ
とが望ましいとされている。
【0003】また、放射同位元素で標識した化合物とし
て陽電子放射性元素の11C、18F、 13N、15Oなどで標
識したものがポジトロンCTへの利用において注目され
ている。それと言うのも、これらの陽電子放射性元素
の、11C、18F、13N、15O等は生理的な物質として、
標識後も化合物の性質が変わることがないためである。
このような性質をうまく利用したポジトロンCTでは、
たとえば、11Cが、半減期が20分と比較的長いことか
ら多用されている。
【0004】しかしながら、一方で、13Nも各種の生理
化合物の標識として有用なものと期待されるが、現状で
は、13Nは半減期が10分であるため、13NH3 水溶液
と酵素反応を利用した13N標識アミノ酸としての使用に
限定されているのが実情である。また、環境中に非放射
性NH3 が多く存在するため、高比放射能13N標識化合
物の製造は極めて困難で、レセプタ研究に利用できる程
度の高い比放射能(>1C:1μmol)を有する13
標識放射薬剤の製造報告例はない。
【0005】そして、この13Nについては、上記の通
り、13NH3 水溶液を反応前駆体として使用するが、 水溶液中では一般に反応性の低い13NH4 + になり
やすいこと、 水による加水分解反応と競合すること、 アルカリ水溶液中で不安定な反応原料や製品には利
用できないこと等の欠点があった。
【0006】そのため、製造技術の確立している13NH
3 水溶液を出発物質として、反応性が高く応用範囲の広
い無水の13NH3 溶液を製造することができ、この無水
13NH3 からレセプタ研究にも利用可能な種々の高比
放射能13N標識化合物を簡便、かつ容易に高収率で製造
することのできる方法と、そのための装置の開発が望ま
れていた。
【0007】このような状況において、Tominaga, Suzu
kiら(Appl.Radiat,Isot.,38,437−445,19
87)は、無水13NH3 の製造法とその反応性について
検討したが、 大量の脱水剤を高温で使用すること(アスカライト
10g程度、200℃) 標識反応、分離精製、調剤処置まで含めた自動化が
なされていないこと等のために、 数百μg程度の水分の混入が避けられず、 高比放射能化が困難で、 短時間製造が困難で、 実用規模のPET診断用13N標識薬剤の製造が困難
である等の問題があった。
【0008】そこでこの発明は、以上のような事情を踏
まえてなされたものであり、従来の標識薬剤としての13
Nについての限界を克服し、高比放射能化が可能な、各
13N標識薬剤の製造方法とそのための装置を提供する
ことを目的としている。
【0009】
【課題を解決するための手段】この発明は上記の課題を
解決するものとして、次の工程 a)13NH3 水溶液のカチオンイオン交換処理と脱水乾
燥による無水13NH3の生成 b)無水13NH3 の有機溶媒または反応基質を含んだ有
機溶媒への溶解と13N標識化反応を含むことを特徴とす
る高比放射能対応型13N標識化合物の製造方法(請求項
1)を提供する。
【0010】そして、この発明は、上記の方法におい
て、カチオンイオン交換処理ではアルカリ溶出を行うこ
と(請求項2)や、13N標識化合物を精製して生理処方
剤とすること(請求項3)等をもその態様としている。
また、この発明は、次の工程部 a)13NH3 水溶液のカチオンイオン交換処理部と脱水
乾燥部 b)無水13NH3 の有機溶媒への溶解と反応基質との反
応部を備えていることを特徴とする高比放射能対応型13
N標識化合物の製造装置(請求項4)、並びに検知手段
と制御手段とを備えてこれを自動合成可能とした製造装
置(請求項5)をも提供する。
【0011】
【発明の実施の形態】上記の通りの構成からなるこの発
明の方法と装置では、比放射能の低下をひきおこす原因
となる非放射性NOx - イオンやNH4 + イオン等の非
放射性イオン種の混入を抑えることをまず第1の目標と
している。そのため、この発明では、使用するカチオン
イオン変換樹脂と溶出のための溶液の使用を最小とし、
かつ、このカチオンイオン交換樹脂とアルカリ溶出によ
る濃縮処理とを脱水乾燥処理を不可分なものとして行っ
ている。
【0012】カチオンイオン交換樹脂は、〜30mg程
度までの微量を用いるのが好ましい。そして、このカチ
オンイオン交換は、好ましくはHe(ヘリウム)、Ar
(アルゴン)等の不活性ガス雰囲気の密閉系において行
うこととする。もちろん、樹脂の種類については適宜な
ものとしてよい。なお、カチオンイオン交換樹脂からの
溶出には、アルカリ水溶液、たとえばNaOH水溶液等
を〜30μl程度までの微量で用いることが好ましい。
また脱水乾燥では、少量の乾燥剤、たとえばCaO等を
用い、ヒーター加熱を必要に応じて行うことが好まし
い。
【0013】そして、脱水乾燥の工程より得られた無水
13NH3 は、上記の通りのNOx - イオンやNH4 +
イオン等の非放射性窒素イオン種の混入が抑えられてい
る。なお、この無水13NH3 は、完全に無水のものか
ら、従来に比べてはるかに含水率の低い、つまり無水度
の高いものまでを含むものである。このような無水の13
NH3 は、次いで有機溶媒に溶解され、そのまま反応基
質との反応に使用されることになる。この場合の有機溶
媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン等の
炭化水素類、THF、ジエチルエーテル等のエーテル類
等の適宜なものが考慮される。これら一連の工程によっ
て、環境からの汚染を抑えられる。
【0014】反応終了後は、精製処理し、たとえば生理
食塩水等と混合されて生理処方剤として調整されること
になる。このような、この発明の方法のための装置は、
全体が密閉系とされ、検知手段並びに制御手段を配置す
ることで、自動合成可能な装置を構成することができ
る。
【0015】たとえば図1は、このような装置構成の一
例を示した構成図である。ここでは、13NH3 /Heガ
スを扱うので容器やチューブ内面への吸着損失の減少が
合成時間の短縮とともに重要である。そのため、カラム
の微小化、0.5mm内径チューブの採用、デッドボリ
ュームの少ない継ぎ手、フィルタ、バルブ等の採用を行
い、使用数量も抑える。そして、全体として経路内容積
・表面積の縮小とガス、液の滞留損失を減少させてい
る。また、13NH3 は微量の水分で吸着ロスを引き起こ
すので乾燥を充分に行うことにしている。
【0016】さらに、無水13NH3 の製造から標識合
成、分離精製、調剤処理までオンライン化、装置全体を
一体化し、コンピュータ制御可能とすることによって、
製造時間の短縮を行っている。また、本装置は、既存の
市販13NH3 水溶液製造装置(三塩化チタン法、デバル
ダ合金法、水素法、エタノール法)とほとんどそのまま
接続可能であり、汎用性に富むものである。
【0017】以上のような要件を備えたこの発明の製造
装置は、次のような特徴を実現する。 種々の方法(三塩化チタン法、デバルダ合金法、水
素法など)で製造した13NH3 水溶液が利用できる。 13NH3 水溶液を出発原料として、無水度の高い13
NH3 溶液が製造可能となる。
【0018】 無水13NH3 溶液を反応前駆体とした
種々の標識合成反応が可能となる。 最終薬剤まで(注射用各種13N標識薬剤)短時間内
で自動製造が可能となる。 高比放射能化が可能で、PET(ポジトロンCT)
でのレセプタ研究にも利用できる。
【0019】このように、汎用性のある反応前駆体とし
ての無水度の高い13NH3 溶液の製造法が確立されるこ
とにより、今後のさらなる応用範囲の広がりが期待され
る。そして、純化学的に実用規模の13N標識薬剤が合成
できることで、従来の陽電子放出核種11C、18F、に13
N標識薬剤を加えていくことができる。以下、実施例を
示し、さらに詳しくこの発明について説明する。
【0020】
【実施例】実施例として、図1の装置構成によって、従
来製造が困難であったアセチルコリンエステラーゼ活性
測定用〔13N〕NPC(13N標識p-nitrophenylcarbama
te) の合成を行った。また、図2は13NH3 とp-nitrop
henyl chloroformate から〔13N〕NPCを合成する反
応式を示したものである。13NH3 水溶液は一例とし
て、既存のデバルダ法(Devarda's alloy method)で製造
し、カチオンイオン交換カラム(樹脂)(AG50W−
X8、100−200mesh、〜30mg)を通してHe
ガス流通雰囲気中で1N−NaOH 30μlで溶出さ
せた。溶出した〔13N〕アンモニウムは、100℃のC
aO(0.5g)カラムを通して脱水し、反応原料物質
のp-nitrophenyl chloroformate(ca.2mg)およ
び5mgのNa2 CO3 を含んだ1mlの無水THFに
−10℃以下の温度でトラップした。50℃で一分間反
応させた。反応混合物は、n−ヘキサン/酢酸(99/
1)10mlで希釈した後、SEP−PAKシリカカー
トリッジを通過させた。n−ヘキサン/酢酸エチル/酢
酸(85/13/2)7ml溶液で洗浄後、4mlの酢
酸エチルで溶出し、フラスコに入れ、60℃で減圧下に
蒸発させて乾燥した。5−10mlの生理食塩水に溶か
し、0.22μmのMillex filter で滅菌瓶に濾過し
て、〔13N〕NPCの生理食塩水溶液を得た。放射化学
純度は Radio−HPLCで分析したところ、図3の通り
であった。 <1> 製品;〔13N〕NPC(13N標識p-nitropheny
lcarbamate) の生理食塩水溶液 (静注薬) 収量;1.5 +/- 0.03 放射化学収率;30.2 +/- 3.3%(全13Nに対し
て) 41%(13NH3 水溶液に対して) 放射化学純度;98.9 +/- 0.1% 比放射能;62.9 +/- 2.4 GBg/μmol 合成時間;9.5 +/- 0.5分(照射終了から最終製
品まで) 〜5分(13NH3 水溶液以降) 水分混入量;重量法による測定結果より、重量変化は検
出限界以下であった(数100μg以下)。 <2> 乾燥〔13N〕−NH3 収率;62.2 +/- 2.8 含水量;<1 合成時間;4.7 +/- 0.2分
【0021】
【発明の効果】以上詳しく説明したように、この発明に
より、無水度の高い13NH3 溶液の製造により、従来の
標識薬剤としての13Nの限界を克服した、高比放射能化
が可能で、PETでのレセプタ研究にも利用可能な、新
しい各種13N標識薬剤の製造を自動合成としても可能と
する。
【図面の簡単な説明】
【図1】この発明の装置構成の一例を示した構成図であ
る。
【図2】この発明の実施例の合成反応図である。
【図3】この発明の実施例における放射化学純度を示す
図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 // C07M 5:00 A61K 49/02 A

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 次の工程 a)13NH3 水溶液のカチオンイオン交換処理と脱水乾
    燥による無水13NH3の生成 b)無水13NH3 の有機溶媒または反応基質を含んだ有
    機溶媒への溶解と13N標識化反応を特徴とする高比放射
    能対応型13N標識化合物の製造方法。
  2. 【請求項2】 カチオンイオン交換処理ではアルカリ溶
    出を行う請求項1の方法。
  3. 【請求項3】 請求項1の方法において、13N標識化合
    物を精製して生理処方剤とすることを特徴とする13N標
    識化合物の製造方法。
  4. 【請求項4】 次の工程部 a)13NH3 水溶液のカチオンイオン交換処理部と脱水
    乾燥部 b)無水13NH3 の有機溶媒への溶解と反応基質との反
    応部を備えていることを特徴とする高比放射能対応型13
    N標識化合物の製造装置。
  5. 【請求項5】 検知手段と制御手段とを備えて自動合成
    可能とした請求項4の製造装置。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US9272922B2 (en) 2008-01-31 2016-03-01 Nippoh Chemicals Co., Ltd. Inorganic iodide, production method thereof, and production system thereof

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8268284B2 (en) 2008-01-31 2012-09-18 Nippoh Chemicals Co., Ltd. System and method for producing iodine compound
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