JPH09511237A - 増殖性皮膚疾患の光線療法による治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、皮膚に例えば乾癬のような増殖性皮膚疾患の病変領域と非病変領域とがあるヒトにおいて、その皮膚疾患を治療する方法である。本方法は、以下の（１）〜（３）の段階よりなる。即ち（１）皮膚の病変領域と非病変領域に光保護作用をもたらす光線遮蔽剤を局所的に適用する段階、（２）病変領域の皮膚が実質的に脱落するのに充分な時間待機する段階、および（３）選択された光線照射レベルに患者の皮膚の病変領域と非病変領域とをさらす段階である。光線照射レベルは、皮膚の病変領域を治療するには充分で、かつ皮膚の非病変領域に重篤な損傷を与えるには不十分なように選択される。この方法は、皮膚の非病変領域に好適な光保護作用をもたらすことによって治療の効果および安全性を高め、光線療法治療、光化学的治療法、または光力学的治療法に利用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 増殖性皮膚疾患の光線療法による治療法 発明の利用分野 本発明は、光線療法技術を用いた、乾癬およびその他の増殖性皮膚疾患の治療 に関する。 発明の背景 毎年、アメリカ合衆国国民の２％、即ち150,000〜260,000人もの人が乾癬、湿 疹、菌状息肉症、光線性角化症、および偏平苔癬などの増殖性皮膚疾患に新たに かかっているとの報告がある（"Research Needs in 11 Major Areas in Dermato logy"I．Proriasis．J．Invest．Dermatol．73: 402-13 1979参照）。皮膚細胞 の急速な増殖を治療するための一つの方法は、光線療法である。この光線療法は 、皮膚が紫外線（ＵＶ）照射を光吸収することを利用して急激な生長過程にある 細胞を殺し、増殖を抑制する。３２０〜４００ｎｍ（ＵＶＡ照射）または２９０ 〜３２０ｎｍ（ＵＶＢ照射）の紫外線を皮膚に照射するＵＶＡ治療法およびＵＶ Ｂ治療法の両方が現在有効かつ広範に行われている。ＰＵＶＡ治療法は皮膚の病 変領域にソラレンまたはソラレンを基礎とする化合物を繰り返し局所的に投与し 、続いてその領域にＵＶＡを照射する光化学的な治療法であり、これも広く行わ れている。増殖性の皮膚疾患、特に乾癬および菌状息肉症を治療するもう一つの 方法として、光力学的治療法（ＰＤＴ）がある。この方法では患者に、癌細胞に 選択的に保持されるような光感受性の薬剤を投与する。光（通常は３２０〜７０ ０ｎｍの照射線であり、その波長は薬剤による）の吸収に続き、光感受性の薬剤 が光化学反応を行って細胞毒である一重項酸素を発生させ、それが結果的に皮膚 の腫瘍血管を破壊する（Anderson，etal.，Arch．Dermatol．128: 1631-1636，1 992）。 しかしながら、これらのタイプの治療法を増殖性皮膚疾患に長期間用いると、 例えば紅斑、かゆみ、皮膚癌、および慢性的な光により誘導される皮膚の損傷を 含む重篤な急性または慢性の副作用が生じる可能性がある（Stern et al.，N．E ．J．Med．300: 809-812，1979）。 従って、光線療法の間に皮膚が照射にさらされる回数を減少させることが望ま しい。ＰＵＶＡ治療法（Wolff，Pharmacol．Ther．12: 381，1981参照）、およ びＰＵＶＡ治療法を他の治療法と頻繁に交代させる方法（Parris et al.，The S cience of Photomedicine，Regan et al.，eds.，1982，p.615）が、よい治療結 果が得るために必要な反復の積算回数（典型的にはおよそ２５回）を少なくでき る方法として開示されている。光線療法による治療回数を減少すべく行われるも う一つの方法は、治療の際の光学的変量を増加させることである（Honigsmann e t al.，Dermatology in General Medicines，3rd ed，T．B．Fitzpatrick et al .，eds.，1533-1558，1987; Ryatt，et al.，J．Am．Acad．Dermatol．9: 558-5 62，1983）。紅斑ができ始める光学的変量レベルとして定義されている紅斑発生 最小線量（ＭＥＤ）の２倍から３倍までの間の線量を、孤立した斑点に照射する 場合、病変領域の完治に必要な時間を３分の１にまで減少させることが可能であ る（Parrish et al.，J．Invest．Dermatol．76: 359-362，1981）。 ＵＶＡ照射およびＵＶＢ照射はいずれも、正常な皮膚にとって有害であるため 、治療の攻撃性に耐えられる限界は、皮膚へのＵＶ照射の蓄積により生じる副作 用によって最終的に限定される。現在では光線療法による治療の間のＵＶ照射レ ベルは、痛みを伴う日焼けが生じるレベルよりは低く、できる限り高く設定され ている。 光線療法の間のＵＶ照射量の増加による影響を減少させるためには、非実務的 ではあるが、病変の起きている部位の皮膚を取り囲んでいる病変のない皮膚領域 を全て光線遮蔽剤で覆うことが可能である。ただしほとんどの増殖性皮膚疾患で は、数十箇所または数百箇所もの病変領域が身体全体に不規則に位置している。 またＰＤＴでは、光感受性の薬剤が皮膚の病変のない領域にもかなり取り込まれ てしまうことが頻繁にあり、これらの領域を薬物−活性化照射から保護すること が望ましい。 発明の概要 本発明は、一般に、皮膚に増殖性皮膚疾患の病変領域および非病変領域をもつ ヒトにおいてその皮膚疾患を治療する方法を特徴とする。本明細書において用い られるように、「増殖性皮膚疾患」という用語は、乾癬、湿疹、菌状息肉症、光 線性角化症、偏平苔癬、および皮膚細胞の急激な増殖を引き起こすその他の疾患 をさす。 本発明の方法は、以下の段階を特徴とする。（ａ）皮膚の病変領域および非病 変領域に光保護作用を提供する光線遮蔽剤を局所適用する段階、（ｂ）病変領域 の皮膚が非病変領域の皮膚よりも脱落の程度が大きくなるよう充分な時間待機す る段階、および（ｃ）皮膚の病変領域を治療するには充分であり、かつ皮膚の非 病変領域に重篤な損傷を与えるには不十分であるように選択された光線照射レベ ルに患者の皮膚の病変領域および非病変領域をさらす段階。 本発明の方法において有利に利用される増殖性皮膚疾患の本質的な特徴の一つ は、表皮、即ち皮膚の外側層の過剰増殖である。皮膚の病変領域は成長し、非病 変領域の約１０倍の速度で脱落する。従って、病変領域の角質層に付着した、局 所適用された、例えば光線遮蔽剤のような物質は、非病変領域に投与された光線 遮蔽剤と比較してずっと速い速度で、脱落する。所定の時間が経過した後、皮膚 の非病変領域には、病変領域と比較して大量の光線遮蔽剤が結果的に保持されて いる。 好ましくは、段階（ｂ）および段階（ｃ）の間に、患者の皮膚の病変領域およ び／または非病変領域に光線遮蔽剤によってもたらされた光保護作用の量を決定 する。これは、例えば光線遮蔽剤で処理された皮膚の反射率の測定を含む、非侵 襲性の光学的方法を用いて行う。別の態様においては、光感受性の薬剤、ソラレ ン、またはソラレンを基礎とする化合物が段階（ｃ）の前に患者に投与される。 好ましくは、この光線遮蔽剤には、角質層の一部に結合し、最も好ましくは２ ９０〜４００ｎｍのスペクトル領域で光照射を部分的に吸収する、例えばジヒド ロキシアセトン（「ＤＨＡ」）のような活性化合物が含まれる。光感受性薬剤、 ソラレン、またはソラレンを基礎とする化合物を患者に投与すると、その活性化 台物の光吸収は、好ましくは３２０〜７００ｎｍの範囲内のスペクトル領域であ る。 好ましい態様において、本発明の方法は乾癬、菌状息肉症、湿疹、光線性角化 症、または偏平苔癬を治療するために用いられる。本発明の他の特徴および効果 は、以下の好ましい態様の説明、および請求の範囲より明らかとなるであろう。 図面の簡単な説明 図１は、インビボでＤＨＡを用いて染色してから１日経過した後に採取した生 検皮膚の凍結試料についての蛍光顕微鏡写真である。 図１ａは、インビボでＤＨＡを用いて染色してから３日経過した後に採取した 生検皮膚の凍結試料についての蛍光顕微鏡写真である。 図１ｂは、染色を施していない生検皮膚の凍結試料についての蛍光顕微鏡写真 である。 図２は、ＤＨＡを用いて染色した皮膚の試料の蛍光強度を、それぞれ角質の一 部を剥したテープストリッピングの枚数の関数として示したグラフである。 図３は、ヒトの皮膚に与えられたＤＨＡ濃度の関数として、光毒性保護因子（ phototoxic protection factor/ＰＰＦ）をプロットしたグラフである。 図４は、ＤＨＡ染色皮膚試料についての３５０ｎｍにおける光密度の変化を、 ＤＨＡによってもたらされたＰＰＦの関数としてプロットしたグラフである。 図５は、ＤＨＡで染色された乾癬の皮膚試料（四角形プロット）および正常の 皮膚試料（三角形のプロット）における蛍光強度の喪失を、時間の関数として示 すグラフである。 図５ａは、ダンシルクロライドで染色された乾癬の皮膚試料（四角形プロット ）および正常の皮膚試料（三角形のプロット）における蛍光強度の喪失を、時間 の関数として示すグラフである。 図６は、ＤＨＡを用いて染色された乾癬の皮膚試料と正常の皮膚試料との間の 蛍光強度の相違を、時間の関数として示したグラフである。 図７は、８−ＭＯＰの作用スペクトルを示し、各光波長が、ソラレンで感作さ れた皮膚試料で紅斑を生じる効果を示すグラフである。このグラフはまた、ＤＨ Ａの吸収スペクトルも示している。 発明の詳細な説明 光線療法に用いる光線遮蔽剤 本発明の光線療法による方法に用いられる光線遮蔽剤には、望ましい化学的性 質および光学的性質を示す活性化合物が含まれる。望ましい「化学的」性質とは 、活性化合物の毒性が許容される程度に低くなければいけないこと、そして皮膚 の病変領域および非病変領域の両方に付着できることを意味する。さらにこの活 性化合物は、容易には洗い流されないようかなり多量であるべきであり、そして 角質層の成分（例えばケラチン、その他のタンパク質、脂質など）と、好ましく は共有結合により結合できなくてはならない。 望ましい「光学的」性質とは、活性化合物が、一旦皮膚に結合すると、そのＵ Ｖおよび／または可視光線の周波数帯で広い吸収スペクトルを持ち、かつ、入射 する照射線の少なくとも５０％、好ましくは８０％以上を吸収できる能力を備え ていなくてはならないことを意味している。活性化合物はまた、光を吸収した後 で光学的に分解されてはならず、光線療法の間に皮膚に生じる異常な色素沈着を 最小限に抑えるものであることも必要である。湿潤性の基剤に取り込まれ本発明 の光線遮蔽剤を形成できる、望ましい化学的性質および光学的性質を示す活性化 合物を、以下の表１に挙げる。 好ましい活性化合物はＤＨＡ（ジヒドロキシアセトン）である。ＤＨＡは無色 の、天然に存在する３炭糖であり（Lehninger，Biochemistry，Worth Publisher s，New York，1970）、多くの有名な「太陽のないところでの日焼け（sunless t anning）」製晶中の活性成分として過去３０年間にわたって局所的に用いられて きた。局所適用する場合、ＤＨＡは、角質層の表面に浸透し、そのアミノ基を介 して表皮タンパク質に共有結合し、可視光線を効果的に遮断した外観上好ましい 「日焼け」色を生じる。ＤＨＡはまた、紫外線付近の光線照射に対しても強い吸 収を示し、その照射を吸収した後で蛍光を生じる。 治療 活性化合物を含む結合性の光線遮蔽剤を適用した後、急激な皮膚増殖のために 、病変領域（即ち損傷部）で皮膚が優先的に失われる期間が続く。従って、病変 領域は非病変領域に比べて光線遮蔽剤の濃度が低くなる。こうして、皮膚の病変 領域は、光線療法またはＰＤＴの間に光照射から比較的保護されない状態におか れる。非病変領域の皮膚を選択的に保護することによって、本発明の方法は、（ １）皮膚の清浄化過程の促進をもたらす、より積極的な光線療法（Carabott et al.，Clin．Exp．Dermatol．14: 337-340，1989）、（２）日焼け、皮膚癌、お よびその他の急性副作用の発生の減少、および（３）急激な増殖性皮膚疾患を治 療するのに必要な処置数の減少、およびそれによる治療を簡略化を可能にする。 従って、本発明の方法によれば、光線療法、ＰＤＴ、または両方の光化学的治療 法を用いて病変のある皮膚を、より安全でより効果的に治療できる。光線遮蔽剤の角質層との相互作用 局所的に適用されると、光線遮蔽剤は、好ましくは、角質層の最上部細胞層に 含まれるタンパク質に結合する。または、光線遮蔽剤は、重合化するかまたは脂 質のような他の皮膚成分と結合する。ＤＨＡを用いた場合では、最終的に、光を 吸収させたあとで蛍光発生作用を示す酸化型化合物が形成される（Ellis Adv．C arbohydrate Chem．14: 63-135，1959）。 染色の深度を決定するために、乾癬の皮膚試料を、ＤＨＡ（０．２ｃｃ／９ｃ ｍ²）の５％（重量濃度）溶液を単回投与することにより処置し、続いて生検し た。皮膚の凍結切片を調製し、１日後および３日後に、標準的なスペクトル分析 法を用いて、ＤＨＡの蛍光を皮膚における染色深度の関数として測定した。ここ で図１、図１ａ、および図１ｂを参照すると、１日経過後にＤＨＡ染色を施した 皮 膚で発生する蛍光は、角質層の上部半分に限定されていた。蛍光の強度は、角質 層が脱落することにより、３日経過後にはかなり減少していた。この検出法では 、染色を施した皮膚試料の蛍光強度と、染色を施していない対照の試料の蛍光強 度が比較された。 ＤＨＡの浸透の深度は、ＤＨＡ溶液を局所的に適用してからそのＤＨＡが角質 層に侵入するのに充分な時間待機し、最後に接着性のテープで皮膚層を剥ぎ取り 、導入された蛍光の強度を測定することによる別の検出法でも測定された。 局所的に適用される光線遮蔽剤を用いて、３人の正常なボランティアの人の前 腕の一部にＤＨＡの薄層を堆積させた。ＤＨＡが角質層中に拡散するのに充分な 時間（４〜６時問）が経過した後、接着性テープを光線遮蔽剤を適用した領域の 皮膚に接着させた。このテープを剥がすことにより、約０．５μｍの厚みの、ほ ぼ一層の皮膚細胞が取り除かれた。得られた皮膚表面層の蛍光強度は、それぞれ の皮膚層を剥した後、標準的なスペクトル分析法を用いて非侵襲的に測定された 。この段階を繰り返すと、ＤＨＡの存在による導入された蛍光強度が、それぞれ のテープストリッピングで減少していった。図２は、皮膚層の除去と蛍光強度の 消失との間に直線的な関係があることを示している。ここではＤＨＡが投与され た後で皮膚へと拡散し、上部の角質細胞層を均一に染色することを示している。 ２５層の皮膚を剥離した後、蛍光が完全に消失した。この２５層は、ヒトの角質 層の厚みとほぼ同じである、約１０〜１５μｍの深さに等しい。 光線遮蔽剤に含まれる活性化合物を理想的な濃度に調整すると、皮膚表面に直 接結合した光保護作用の高い層が形成される。活性化合物の濃度が理想的な濃度 よりも高いと、角質層に結合する活性化合物の量が過剰になり、その結果その活 性化合物が実質的に脱落するのに必要な時間が増加するため、光線遮蔽剤を適用 する時点と光学療法を行う時点との間の時間が長くなる。乾癬の皮膚の角質層は 正常の皮膚の８倍の速度で脱落するが、それもまた何倍も厚い。従って、角質層 全体に結合する活性化合物はより高レベルで染色されることになり、完全に脱落 するまでに事実上より長い時間がかかるであろう。 光線遮蔽剤に含まれるＤＨＡまたは他の活性化合物の理想的な濃度は、正常な 皮膚に実質的な光保護作用をもたらすのに必要な濃度と定義される。ＤＨＡにつ いては、ＤＨＡ濃度を変化させ、上述の実験を繰り返すことにより決定され、そ れは、５〜１５重量％の範囲内であると決定された。皮膚のＤＨＡ染色に影響を 及ぼす他の賦形剤または試薬を用いると、濃度を低くすることができる。光線遮 蔽剤に含まれる他の活性化合物についての望ましい濃度を、表１に列挙する。 角質層結合部位の濃度と賦肉の速度は両方とも、光線療法による清浄化段階を の間に変化すると予想されるため、活性化合物の濃度を治療中に選択的に調節し なければならない可能性もある。皮膚の病変領域からの活性化合物の差別的な損 失は、通常、治療初期の段階において顕著であるが、その病変領域が清浄になる につれ、消失速度が遅くなり活性化合物は長く保持される。従って患者によって は、光線療法を行っている間に、皮膚の脱落速度と結合部位の変化に応じて、活 性化合物を適用する頻度と濃度を変えることができる。本明細書の開示を利用し て、このような頻度および濃度を調節することは、通常の方法である。 また別の方法として、光感受性の薬剤、ソラレン、またはソラレンを基礎とす る化合物を患者に投与し、局所的に適用された光線遮蔽剤と組み合わせて用いる こともできる。この化合物は従来より行われている経路（例えば、経口投与、非 経口投与、経皮投与、または粘膜への投与）の一つにより投与することができる 。この投与は、生分解性で生物学的適合性のポリマーを用いた持続的に放出され る処方で行ってもよいし、またはミセル、ゲル、およびリポソームを用いたその 場での輸送（on-site delivery）によって行ってもよい。化合物を投与した後、 病変のある皮膚領域に選択的にその化合物が保持されるように充分な時間放置さ れる。好ましくは、この化合物は、これらの領域を覆う光線遮蔽剤の量の比率が 最小となるのとほぼ同じ時点で、病変領域および非病変領域に保持されている薬 剤の比率が最大となるように投与されることが好ましい。このことにより、ＰＤ Ｔを利用して皮膚の病変領域を効果的に治療することが可能となる。 本発明の方法で用いることができる光感受性の薬剤の例としては、ヘマトポル フィリン誘導体（hematoporphylin derivative／ＨＰＤ）、ポルフィマーナトリ ウム（porfimer sodium）（ホトフリン(Photofrin)）、ベンゾポルフィリン誘導 体モノアシッド環Ａ（benzoporphyrin-derivative monoacid ring A／ＢＰＤ− ＭＡ）、モノ−１−アスパチルクロリン ｅ６（mono-1-aspartyl chlorin e6／ Ｎ Ｐｅ６）、クロロアルミニウムスルホン化フタロシアニン（chloroaluminum sul fonated phthalocyanine）、および皮膚の病変領域に選択的に保持され、光吸収 に続いて活性化される（即ち、光化学反応が起きて細胞毒の一重項状態の酸素が 生成する）類似の光吸収性の化合物などがある。さらに、生合成されるポルフィ リン、ホトポルフィリンＩＸ（Photoporphyrin IX）の天然の前駆体である５− アミノレブリン酸（5-aminolevulinic acid／ALA）を光感受性の薬剤として用い ることもできる。本発明の方法で用いることのできるソラレンを基礎とする化合 物の例としては、８−ＭＯＰ（メトキシサレン(methoxsalen)、キサントトキシ ン(xanthotoxin)）、５−メトキシソラレン（5-methoxypsoralen）（５−ＭＯＰ 、ベルガプチン(bergaptin)）、７−メチルピリドソラレン（7-methylpyridopso ralen）、イソソラレン（isopsoralen）、およびその他のソラレンの異性体およ び化学的誘導体などが挙げられる。光線療法に用いる光線の線量レベルの決定 紅斑発生最小線量（ＭＥＤ）とは、患者に照射した後で遅延性の紅斑を形成す るのに必要な照射の、単位面積あたりのエネルギーとして測定される。光感受性 の薬剤を適用した後で、遅延性の紅斑を形成するのに必要な照射量は、光毒性最 小線量（ＭＰＤ）と呼ばれる。光毒性保護ファクター（ＰＰＦ）とは、光線遮蔽 剤が、感光性にされた皮膚反応から皮膚を保護する能力のことであり、光線遮蔽 剤で保護した皮膚および保護していない皮膚に対するＭＥＤまたはＭＰＤの比と 定義される。このように、あるタイプの皮膚に対して光線遮蔽剤により提供され るＰＰＦは、充分に高いＵＶ線量に皮膚をさらして、皮膚の治療された領域およ び治療されていない領域で紅斑を発生させてから、その光線の線量比を決定する ことによって測定することができる。 光線遮蔽剤は受動的な光減衰フィルターとして作用するため、ＰＰＦはまた、 保護された皮膚の角質層を通過する光の透過率に単純に関連している。光線遮蔽 剤を適用した後、特定の皮膚試料に対するＰＰＦを正確に決定することにより、 光線療法を行う際の適切な光線線量レベルを選択することができる。ＰＰＦが過 大評価された場合には治療の際に皮膚に火傷が生成することになるし、一方ＰＰ Ｆが過小評価された場合には光線療法の効力が低下し、従って治療が長引くこと になる。 皮膚試料のＰＰＦは、患者の皮膚からの反射の拡散成分を測定することを含む 、非侵襲性の手法を用いて正確に測定することができる（Wan et al.，J．Photo chem．Photobiol．34: 493-499，1981; Kollias et al.，Biological Responses to UVA Radiation，F．Urbach，ed.，Valdenmar Pub．Co.，Overland Park，KS ，1992参照）。皮膚のＤＨＡ染色について、ＰＰＦが、光線遮蔽剤を適用する前 に皮膚から反射される拡散光と、光線遮蔽剤を適用した後で皮膚から反射される 拡散光との比の平方根にほぼ等しいという測定値が得られた。このＰＰＦは以下 の式で表すことができる。 ここでＲ_oおよびＲ_sunscreenは、関心のある波長における、光線遮蔽剤を適用す る前の皮膚からの反射の拡散成分、および適用した後の皮膚からの反射の拡散成 分である。この結果は、以下のように対数で表すこともできる。 ここでＯＤは皮膚の見かけの光密度であり、通常、以下のように定義される。 ここでＲは、光保護の対象となる波長における、拡散性の反射である。 従って、ＰＰＦは、皮膚の表面を適当な波長の光で照射することによって反射 光を好適な光検出器により測定し、続いて上記の式（１）を用いてＰＰＦを算出 することによって測定することができる。 活性化合物を含有する光線遮蔽剤は、皮膚に対して特定のＰＰＦを有しており 、また、患者の皮膚のタイプにより決まる色に皮膚を染色する可能性がある。こ れらの二つのファクターを様々な皮膚タイプと比較し、そして与えられたＰＰＦ で染色される程度と相関関係を持つような「カラーチャート」を作成することが できる。これによって皮膚の染色レベルを簡単に観察するだけで、およびのＰＰ Ｆを知ることができ、従って治療の際に用いられる光照射の適切なレベルを決定 する際に用いられる手順を簡略化することができる。皮膚の光照射 ＰＰＦおよび適切な光照射レベルを決定した後、当技術分野において周知の標 準的な治療ユニットを用いて治療を行うことができる。ＵＶＢ光線治療では、３ ２０ｎｍ以下の波長を発生する光線源が用いられる。ＵＶＡ治療およびＰＵＶＡ 治療では、このようなユニットには、典型的に、３５５ｎｍ付近にピークを持つ 光照射を発生することのできる蛍光電球が含まれる。ＵＶＡ線量の強度は、典型 的に、３５０〜３６０ｎｍの範囲内の最大感度を有する光検出器を用いて測定す ることができる。治療を行う領域内では、照射線量の強度は比較的均一に保たれ る。この電球から発生する赤外線波長は、典型的に、治療する領域に到達する前 にフィルターをかけて除去される。これは赤外線が皮膚を加熱し、治療の間に患 者に苦痛を与えるためである。光線療法による治療に用いられる装置についての より詳細な説明は、「Honigsmann et al.，Dermatology in General Medicines ，3rd ed、T．B．Fitzpatrick et al.，eds.，1728-1754，1987」に開示されて いる。 光感受性の薬剤を局所適用する光線遮蔽剤と組み合わせて用いる場合、入射す る光照射の波長は光感受性の薬剤の吸収スペクトルの範囲内でなければならない 。使用される薬物によるが、この範囲は、典型的には、３２０〜７００ｎｍであ る。好ましくは、調整可能な染料即ち固体レーザー（solid-state laser）、金 属蒸発型レーザー、またはダイオードレーザーのようなレーザーが、光線源とし て用いられる。レーザーは、治療を行う際に最も実用的な光線源となることが多 い。というのは、これらの、適当な薬剤活性化波長におけるハイパワー出力によ り、照射時間を最小にできるからである。更に、レーザー光線は、治療領域への 光線の供給を容易にするフレキシブルな光ファイバーに、容易に連結することが できる。この他の光線源として、例えば蛍光電球および太陽のシミュレーターも 用いることができる（Dougherty，etal.，Cancer Res．38: 2628-2635，1978） 。 実験結果活性化合物の濃度によるＰＰＦ変化 光線遮蔽剤によって与えられるＰＰＦは、活性化合物の濃度によって変化する であろう。濃度の関数としてＤＨＡにより与えられるＰＰＦの信頼性を決定する ために、Ｉ〜IVの範囲の皮膚タイプを持つ６人の患者に対して、紅斑を生じるの に十分な高さの光線線量レベルを特徴とするＰＵＶＡ治療を行った。それぞれの 患者に光保護剤として、５重量％のＤＨＡ、１０重量％のＤＨＡ、および１５重 量％のＤＨＡを含有する溶液を用いた。これらの溶液は、それぞれの患者の皮膚 の異なる領域に、それぞれ０．２ｃｃ／９ｃｍ²の濃度で薄層を形成した。異な る領域のＭＰＤを、同一皮膚中の９箇所の１ｃｍ²領域を、３６５ｎｍ付近の光 線を用いて線量を増加させながらＵＶＡ放射を照射することによって測定した。 これらの領域のＭＰＤを、ＤＨＡを付与しない領域のＭＰＤと比較することで、 ＰＰＦを決定し、それをＤＨＡ濃度と関連させることができた。 図３を参照すると、ＤＨＡ濃度とＰＰＦとの間の直線的な相関関係が、ＤＨＡ の濃度が増加することによって紅斑形成を抑える保護効果が増大することを示し ている。また、プロット中のデータの上昇中の勾配は、ＤＨＡ吸収に飽和が起こ らないことを示しており、さらに高濃度のＤＨＡを用いれば、ＵＶＡ波長に対す る保護作用がより強くなることを示唆している。 ＤＨＡによってもたらされるＰＰＦを、上述したような非侵襲性の光測定法を 用いても予測した。実験は、二つの光線遮蔽剤を用い、光線遮蔽剤の薄層で覆わ れた皮膚試料の蛍光発生スペクトルを測定することによって行った。測定は、励 起光線源の波長をスキャンし、続いて一波長における皮膚の蛍光を検出すること によって非侵襲的に行った（Wan et al.，J．Photochem．Photobiol．34: 493-4 99，1981参照）。この実験で用いた光線遮蔽剤は、角質細胞の脱落の動力学の標 準的な分析において用いられる蛍光分子である、ＤＨＡまたはダンシルクロライ ドのいずれかの活性化合物を特徴とする（Takahashi et al.，J．Soc．Cosmetic Chem．38: 321-331，1987; Marks，Cutaneous Investigation in Health and D isease，Leveque ed.，Mercel Dekker，Paris，33-47，1989）。励起光線源およ びモノクロメーター（単色光分光器）を特徴とするスペックス（Spex）蛍光測定 器に、対照とする試料に光線照射を分配できるように光ファイバー束（Spex ind ustries，Edison，NJ）を装着した。励起波長は、ＤＨＡ（３５０ｎｍ）または ダンシルクロライド（３３５ｎｍ）のいずれかの吸収スペクトルのピークに合う ように選択した。この励起光線はモノクロメーター（４ｎｍのバンドパス(bandp ass)）を通過してファイバー束の一端に入り、皮膚の照射を行った。皮膚からの 蛍光は、同じファイバーによって集められ、放射モノクロメーター（４ｎｍのバ ン ドパス）を通過し、検出器に入った。励起スペクトルは、ＤＨＡ（５００ｎｍ） またはダンシルクロライド（４６５ｎｍ）のいずれかの放出スペクトルのピーク で測定し、染色を行っていない皮膚から放出される自己蛍光の弱いバックグラウ ンドに対して補正した。励起光および放射光のモノクロメーターを同じ波長にセ ットすることにより、同じ装置を皮膚の反射スペクトルを測定するのにも用いた 。入射光の強度を、誘導される蛍光、または反射強度と比較することにより、吸 収波長における活性化合物の光線密度を決定した。 ここで図４を参照すると、式（３）で定義したＯＤの変化が、ＤＨＡで染色さ れたボランティアの人たちの様々な皮膚の部位で、３５０ｎｍで決定され、ＰＰ Ｆの関数としてプロットされている。ＰＰＦは８−メトキシソラレン（8-methox ypsoralen／８−ＭＯＰ）を投与したあとで３５０ｎｍの照射光に同じ皮膚の部 位をさらすことにより決定した。グラフ中の実線は、前記の式（２）にこのデー タを合わせたものである。このデータと実線とが一致することは、適用された光 線遮蔽剤よりもたらされたＰＰＦを、簡単で非侵襲性の測定装置を用いて正確に 予測できる能力が本発明の皮膚反射法にあることを示している。皮膚の急速な脱落 角質層の脱落は、光線遮蔽剤を局所的に適用したあとで皮膚から発生する蛍光 強度が時間がたつにつれて減少することを追跡することによって調べた。ここで 図５および図５ａを参照すると、ＤＨＡまたはダンシルクロライドを含有する光 線遮蔽剤を用いて染色した、乾癬に侵されている皮膚試料と、病変に侵されてい ない皮膚試料とを、時間経過によって変わる蛍光強度を比較した。誘導された蛍 光の強度は、ＤＨＡで染色した乾癬の斑からは急速に減少し、適用の約９６時間 後には皮膚から完全になくなった。これに対してダンシルクロライドを用いた場 合では、乾癬の皮膚から蛍光がなくなるまでに更に長い時間が必要であった。Ｄ ＨＡで染色された乾癬の皮膚で誘導される蛍光強度が時間経過によって急速に減 少することは、ＤＨＡが、角質層に、ダンシルクロライドと比較してより表面的 に結合していることを意味する。従ってＤＨＡを含有する光線遮蔽剤を用いれば 、より短い時間で、例えば適用後７０時間で、効果的な光線療法治療を行うこと ができる。 次に図６を参照すると、ＤＨＡを用いて染色された、乾癬に侵されている皮膚 と病変に侵されていない皮膚との間の蛍光強度の違いが、７２時間経過した時点 で最大になることがわかる。蛍光強度のレベルは、皮膚試料に結合したＤＨＡの 濃度と直接的に相関している。従って、図４のデータで７２時間経過時における ピークは、乾癬の皮膚にＤＨＡによってもたらされる保護作用のレベルと病変の ない皮膚にＤＨＡによってもたらされる保護作用のレベルとの間の差異が最大と なる時間を示している。光線療法による治療を行う場合、ＤＨＡの適用および皮 膚への光照射をほぼ７２時間隔てることで、光線治療にとっての条件が最適とな る。乾癬組織が自然に脱落するため、病変のある領域はわずかなＤＨＡ保護作用 のもとにおかれる。これに対して、病変に侵されていない皮膚は、光照射から比 較的良好に保護される。これによって光線療法の際に用いられる光線の線量をよ り高くすることができ、したがって乾癬状態の治療が促進される。角質層を脱落 させる活性手段を、ＤＨＡまたは他の活性化合物を含有する光線遮蔽剤が皮膚か ら失われる速度を増大させるために用いることができるということに注意すべき である。特に、例えば乳酸のようなα−ヒドロキシ酸は効果的な皮膚脱落用薬剤 である。高度に結合する光線遮蔽剤を適用する前、適用している間、または適用 の後にそれを投与すれば、光線遮蔽剤がなくなるのに要する時間を短縮できるで あろう。皮膚を物理的に除去する手段をとることも可能である。光線療法におけるＤＨＡの利用 次に図７を参照すると、ＤＨＡ染色した皮膚の吸収スペクトルは、ほぼ３００ 〜６００ｎｍの範囲内に広がっており、３５０ｎｍ付近にピークを有している。 ＤＨＡ染色は黄褐色または橙色で、自然な日焼け色に似ているため、外観的にも 一般に好まれる。図７では、吸収スペクトルが８−ＭＯＰの作用スペクトルとと もにプロットされている。これは、それぞれの波長の光が、ソラレンで感受性が 高められた患者において遅延性の紅斑を発生させる効果を示している。従ってＰ ＵＶＡ治療を行う場合で、皮膚は、典型的には３２０〜３３０ｎｍ付近の光線波 長に対して最も敏感である。二つのスペクトルが重なることは、ＰＵＶＡ治療で 用いられる、活性があり、最も有害な波長の光が、ＤＨＡによって好適に吸収さ れることを示している。表１に列挙したこの他の化合物、特に２−エトキシ−エ チルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート（2-Ethoxy-ethylhexyl-p-methoxycin namate）（シンノキセート(cinnoxate)）、２，２−ジヒドロキシ−４−メトキ シベンゾフエノン（2,2-Dihydroxy-4-methoybenzophenone）（ジオキシベンゾン (dioxybenzone)）、２−ヒドロキシ４−メトキシベンゾフェノン（2-Dihydroxy- 4-methoybenzophenone）（オキシベンゾン(oxybenzone)）、および２−ヒドロキ シ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸（2-hydroxy-4-methoybenzop henone-5-sulfonic acid）（スリソベンゾン(sulisobenzone)）などの化合物の 吸収スペクトルもまた、３２０ｎｍ付近にピークを持っている。従って、これら の化合物もＵＶＡ光線療法を行う場合に、特に効果的な光保護剤として機能でき るであろう。 図７においてプロットされたＤＨＡ吸収スペクトルをもう一度参照すると、従 来のＤＨＡ調製物ではＵＶＢ範囲での吸収が良くないことを示している（Levy， J．Am．Acad．Dermatol．27: 989-993，1992参照）。ＤＨＡの吸収はｐＨ依存性 であり、黄色に着色された生成物はヒトの皮膚において、高い、ただし安全なｐ Ｈで出現することが観察されている。このことはｐＨが高い条件で適用されたＤ ＨＡの吸収スペクトルが、３００ｎｍに向かってシフトすることを示唆している 。従って、高ｐＨのＤＨＡ調製物がＵＶＢ光線保護として光線遮蔽剤で用いられ る。ＵＶＢ光線治療で有効に用いられる光線遮蔽剤は、ＤＨＡの濃度を高くして 用いることによっても生成でき、その結果３２０ｎｍ付近の波長の光の吸収をよ り高くすることができる。また、例えば表１に列挙した、グリセリル−アミノベ ンゾエート（Glyceryl-aminobenzoate）、アミル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエ ート（Amyl-p-dimethylamino benzoate）（パディメート−Ａ(Padimate-A)）、 ２−エチル−ヘキシル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエート（2-Ethyl-hexyl-p-di methylamino benzoate）（パディメート−Ｏ(Padimate-O)）、および３，３，５ −トリメチル−シクロヘキシル−サリチレート（3,3,5-Trimethyl-cyclohexyl-s alicylate）（ホモサレート(homosalate)）が、ＵＶＢ範囲に近い波長の光を吸 収する。これらの活性化合物は、高い結合性の光線遮蔽剤に含まれる場合、光保 護剤として有用である。 光感受性の薬剤を投与した後、皮膚の病変のない領域へも薬物が取り込まれる ことが頻繁に起こり、治療を行っている間これらの領域に入射する光線を減少さ せる必要が生じる。従って、光線源からの薬物活性化作用のある波長において、 光を実質的に吸収する活性化合物を含有する光線遮蔽剤を用いることが望ましい 。図７をもう一度参照すると、ＤＨＡ染色を施した皮膚は３２０〜６００ｎｍの 範囲の一部において光を吸収するため、皮膚の病変領域を治療するためにはさま ざまな光感受性の薬剤を組み合わせて用いることができる。このスペクトル範囲 の一部の光を吸収する他の活性化合物も、有効な光保護剤として用いることがで きた。 実施例１−ＤＨＡを含有する光線遮蔽剤を利用する乾癬の光線療法による治療 前述した研究から得られた情報に基づき、ＤＨＡを含有する光線遮蔽剤を利用 する攻撃的ＰＵＶＡ治療を、体表面の３０％以上に急性角質斑乾癬をもつ１２人 の患者で開始した。これらの患者は、以前に、副腎皮質ホルモンの局所投与また はＵＶＢ照射を用いたあまり攻撃的ではない治療に失敗しており、この４週間は 何の治療も受けていなかった。ＰＵＶＡ治療は標準的なプロトコールに基づいて 投与した（Melski et al.，J．Invest．Dermatol．68: 328，1977参照）。それ ぞれの患者の一方の側に１５％のＤＨＡを含む溶液を適用し、７２時間、乾癬の 皮膚からＤＨＡを差別的に失わせた。各訪問の間に、ＤＨＡで保護した部位で皮 膚の反射を測定し、さらにＰＰＦを決定した。患者のそれぞれの側にある病変の ない皮膚が同じ効果のある光線線量にさらされるよう、ＰＰＦ値と等しいファク ターによってＤＨＡを適用した側に照射される光の線量を増加させた。例えば、 ＤＨＡのない場合の線量が４Ｊ／ｃｍ²であって、かつＤＨＡが染色部位に対し てＰＰＦ＝５をもたらすのであれば、ＤＨＡで染色された皮膚には２０Ｊ／ｃｍ² の線量が用いられる。ＤＨＡを適用した側の皮膚は、乾癬領域で選択的に脱落 するため、これらの領域の乾癬は実質的に高い線量にさらされた。「乾癬の活性 および重度の指標（The Psoriasis Activity and Severity Index／ＰＡＳＩス コア）」（Fredriksson et al,m U．Dermatologica 157: 238-244，1978）を、 臨床反応を追跡するために毎週記録した。この研究の最終時点では、全ての治療 部位において９０〜１００％が清浄化された。 単回治療で用いるＵＶＡ線量を２５Ｊ／ｃｍ²にまで高めたにもかかわらず、 この研究を終えた患者のＤＨＡを適用した側では光毒性の紅斑が生じないことが 観 察された。１０という高いＰＰＦは、ＤＨＡの適用を何度も繰り返した時に観察 された。全ての患者から、ＤＨＡを施した部位で乾癬の病状が持続的に改善され たとの報告があった。最初の５人の患者では、乾癬の清浄化に必要な治療の平均 回数は１２．４±５．７７回であった。これらのデータは、染色されていない対 照の皮膚では乾癬を清浄化するのに２０〜２５回の治療が必要であったことに比 べると、本発明の方法の改良点を反映している（Melski et al.，J．Invest．De rmatol．68: 328，1977参照）。ＤＨＡを適用した部位が、治療期間の内の早い 週により速く清浄化されたことは、ＰＡＳＩスコアから明らかである。数回の治 療の後、乾癬の皮膚が３日以上ＤＨＡを保持し始めることに気づいた。これは、 乾癬斑が直り始めると表皮の代謝速度が減少するためであり、この乾癬斑上に望 ましくないＵＶＡ保護作用を生じる。 本発明の好適な方法についての上記の説明は、例示および説明の目的で記述し たものである。それは、本発明を網羅するものでも、または開示された形態に厳 密に限定するものでもない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/35 31/44 ＡＤＡ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＤＡ 31/60 9454−4Ｃ 31/60 // Ｃ０７Ｄ 311/16 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 311/16 405/04 ２１３ 9159−4Ｃ 405/04 ２１３ 487/22 9271−4Ｃ 487/22 493/04 １０６ 9053−4Ｃ 493/04 １０６Ｄ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．皮膚に病変領域および非病変領域を有するヒトの患者において増殖性皮膚疾 患を治療するための薬物の調製における光保護作用を有する光線遮蔽剤の使用に おいて、該疾患が該皮膚の病変領域が該皮膚の非病変領域よりも速い速度で腐肉 する疾患であり、また該光線遮蔽剤が該皮膚の病変領域および非病変領域に局所 適用され、薬物の使用者が該病変領域の皮膚が該非病変領域の皮膚よりも脱落の 程度が大きくなるように充分な時間待機した後、該患者の該皮膚の病変領域およ び非病変領域が、該皮膚の病変領域を治療するには充分でかつ該皮膚の非病変領 域に重篤な損傷を与えるには不十分なように選択されたレベルの光線照射にさら されるものである、光線遮蔽剤の使用。 ２．光線遮蔽剤が皮膚の一部に部分的に結合する活性化合物を含む、請求の範囲 １の使用。 ３．活性化合物が２９０ｎｍと４００ｎｍの間の波長を有する光線照射を部分的 に吸収する、請求の範囲２の使用。 ４．活性化合物がＤＨＡである、請求の範囲３の使用。 ５．請求の範囲１の使用において、照射前に患者に投与される薬剤を調整するた めに、感光性にする薬剤、ソラレンおよびソラレンを基礎とする化合物からなる 群より選択される化合物を使用することをさらに含む使用。 ６．光線遮蔽剤が皮膚の一部に部分的に結合する活性化合物を含む、請求の範囲 ５の使用。 ７．活性化合物が３２０ｎｍと７００ｎｍの間の波長を有する光線照射を部分的 に吸収する、請求の範囲６の使用。 ８．活性化合物がＤＨＡである、請求の範囲７の使用方法。