JPH09508350A - 新規オピオイドペプチド阻害剤 - Google Patents
新規オピオイドペプチド阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ラット脳の粗ホモジネートにおいて、ミュー特異的リガンド3H-[D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]エンケファリン(「DAGO」)の、オピオイドレセプターへの結合を阻害する能力を有する新規ペプチドを提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
新規オピオイドペプチド阻害剤
開示の背景
本発明は、一般的に、リガンドのオピオイドレセプターへの結合を阻害する能
力を有する新規ペプチドに関する。
オピオイドレセプターには、ミュー、カッパ、およびデルタという少なくとも
3種類の既知のサブタイプと、さらに2つのレセプターサブタイプがあるという
証拠がある。合成ペプチドがこれらのサブタイプを示す手段として、そしてアナ
ログを提供するために使用されている。アナログはインビトロ系およびインビボ
系の両方において、これらのレセプター系に特異的なリガンドの相互作用につい
ての研究に使用され得る。
多数の個々のペプチドの調製とスクリーニング方法の最近の発達によって、リ
ガンドとオピエート(opiate)レセプターとの相互作用に関する研究を包含する
、生物医学的研究のあらゆる分野において、多数のペプチドが使用され得るよう
になった。しかし、このような進歩にもかかわらず、リガンドと特定のオピエー
トレセプターサブタイプとの関係を確認するために要求される、必要な多数の多
様なオピエートアゴニストおよびアンタゴニストが得られないために、基礎研究
と薬物の発見は、制限されていた。このように、オピエートリガンド−レセプタ
ー相互作用の研究のためのペプチドを包含する、生物医学的研究に用いるための
多数の個々のペプチドの必要性が存在する。本発明は、この必要性を満足し、さ
らに、関連した利点を与える。
発明の要旨
本発明は、ラット脳の粗ホモジネートにおいて、3H-[D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]
エンケファリン(「DAGO」)の、オピオイドレセプターへの結合を阻害する能力
を有する新規ペプチドを提供する。この新規ペプチドは、4つの一般構造式:
Ac-L-Arg-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Met-L-Thr-L-Xaa-NH2(配列番号:1);Ac-D-A
rg-D-Phe-D-Trp-D-Trp-D-Gly-D-Xaa-NH2(配列番号:2);Ac-D-Arg-D-Phe-D-T
rp-D-Ile-D-Asn-D-Xaa-NH2(配列番号:3);および、Ac-D-Arg-D-Phe-D-Trp-D
-Met-D-Tyr-D-Xaa-NH2(配列番号:4)に属する。それぞれの属において、Xaa
は、特定のアミノ酸によって置換される。
図面の簡単な説明
図1Aから1Dは、それぞれのペプチドが、[3H]-DAGOのμレセプターへの結
合を阻害する能力を図式的に示したもので、放射能−レセプターアッセイで測定
したものである。これらの図においては、「o」は、アミノ酸コード「Xaa」と等
価である。
発明の詳細な説明
本発明は、μ(「ミュー」)オピオイドレセプターサブタイプに対して高い選
択性で結合することが知られている3H-[D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]エンケファリン
(「DAG0」)の阻害剤として有用なペプチドを提供する。個々のペプチドは、ア
セチル基(「Ac」)をN-末端に有し、アミド基(「NH2.)をC-末端に有している
。ある実施態様においては、ペプチドは構造式 Ac-L-Arg-L-Phe-L-Met-L-Trp-L
=Met-L-Thr-L-Xaa-NH2を有しており、ここで、Xaaは、L-アミノ酸であり、例え
ば、L-Lys、L-Arg、L-Thr、L-Ser、L-Gln、L-Pro、L-His、L-Ala、L-Asn、L-Met
、L-Gly、L-Leu、L-Tyr、L-Val、L-Trp、L-Asp、L-Cys、L-Glu、L-Phe、およびL
-Ileである。他の実施態様では、ペプチドは、式Ac-D-Arg-D-Phe-D-Trp-D-Trp-D
-Gly-D-Xaa-NH2と記載され、ここでD-Xaaは、D-Leu、D-Met、D-Val、D-Trp、D-L
ys、D-Tyr、D-Arg、D-Ile、D-Pro、D-Phe、D-His、D-Ser、D-Cys、D-Asn、D-Thr
、D-Gln、D-Ala、D-Gly、D-Asp、あるいはD-Gluである。構造式Ac-D-Arg-D-Phe-
D-Trp-D-Ile-D-Asn-D-Xaa-NH2を有するペプチドもまた本発明の範囲であり、こ
こでD-Xaaは、D-アミノ酸であり、例えば、D-Lys、D-Ala、D-Arg、D-Gln、D-Pro
、D-Asn、D-Ser、D-Tyr、D-Met、D-Gly、D-Thr、D-His、D-Trp、D-Leu、D-Phe、
D-Glu、D-Cys、D-Val、D-Asp、およびD-Ileである。さらに、本発明によって、
構造式Ac-D-Arg-D-Phe-D-Trp-D-Met-D-Tyr-D-Xaa-NH2を有するペ
プチドが提供される。ここで、D-Xaaは、D-アミノ酸であり、例えば、D-Arg、D-
Lys、D-His、D-Ser、D-Thr、D-Gln、D-Pro、D-Ala、D-Asn、D-Gly、D-Tyr、D-Le
u、D-Met、D-Phe、D-Cys、D-Trp、D-Glu、D-Asp、D-Val、あるいはD-Ileである
。
当業者は、上記式を用いて、自動ペプチド合成機(モデル430A、Applied Bios
ystem、Foster City、California USA)を製造者の指針に基づいて使用すれば、
本発明のペプチドを合成により容易に再生産し得る。生産後、ペプチドのレセプ
ター結合活性を以下に概説する放射能-レセプターアッセイを用いてアッセイす
る。これらのペプチドはμおよび他のレセプターサブタイプに結合するので、こ
れらのペプチドは、インビトロアッセイにおいて、オピエートレセプターサブタ
イプを検討するために用いられ得る。例えば、未知のタイプあるいは起源のサン
プルレセプターにおいて、ペプチドを、ラジオアイソトープのような検出可能な
マーカーでラベルした後、特定のレセプターサブタイプがそのペプチドと結合す
る特に好適な条件下で、このレセプターサンプルと接触させ得る。結合しなかっ
たレセプターおよびペプチドは、例えば生理食塩水溶液で洗浄することによって
、除去され得、次いで、結合したレセプターは当業者に周知の方法を用いて、検
出され得る。
オピオイドレセプターに対して特異性を有する有機化合物をアッセイするイン ビトロ
でのスクリーニング方法における有用性に加えて、このペプチドはオピオ
イドレセプター系と
相互作用する他の化合物に関連する病状を治療する薬物としてもまた有用である
。これらのペプチドは、例えばモルヒネ(morphine)のような現存する中枢作用
鎮痛剤の末梢作用をブロックする治療目的に使用され得ることが想像され得る。
ペプチドのほとんど大部分は容易に血液−脳関門を横切ることができない(そし
てそれゆえ、中枢効果を引き出せ得ない)ことが知られているので、そして、モ
ルヒネは末梢で所望の鎮痛効果としては要求されない多数の有害な作用を有して
いるので、問題のペプチドがモルヒネに伴う便秘および掻痒(かゆみ)をブロッ
クする有用性を有し得ることが予期され得る。本発明の新規ペプチドは、薬学的
組成物に含まれ得る。薬学的組成物は、このペプチドと薬学的に許容され得るキ
ャリアとを組み合わせて調製される。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容
され得るキャリア」は、例えば、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、および、油/
水あるいは水/油エマルジョンなどのエマルジョン、および種々のタイプの湿潤
剤などの、あらゆる標準的な薬学的キャリアを包含する。
薬剤を投与する方法は当業者に周知であり、経口投与、静脈内投与、筋肉内投
与あるいは腹腔内投与を包含するが、これらに限定されない。投与は、連続的に
あるいは間欠的に行われ得、被検体により変化し得、処置のタイプおよび使用す
るペプチドの効力に依存する。放射能-レセプターアッセイ
粗メンブレンホモジネートを、Paternak,G.W.ら,Mol.Pharmacol.,11:340-351
(1975)に記載の方法を改変して調製した。この文献を本明細書に、参考として援
用する。液体窒素で冷凍したラットの脳をRockland,Inc.(Gilberstville,PA)か
ら入手した。脳を解凍し、小脳を取り除いて、残りの組織の重さを測定した。そ
れぞれの脳を、40mlのトリス-HCl緩衝液(50mM,pH 7.4、4℃)でそれぞれホモ
ジナイズし、10分間遠心分離した(Sorvall RC5C SA-600 16,000rpm)。ペレッ
トを新鮮なトリス-HCl緩衝液に再懸濁し、37℃で40分間インキュベートした。イ
ンキュベートの後、懸濁液を、前記と同様に遠心分離し、得られたペレットを10
0倍量のトリス緩衝液に再懸濁し、懸濁液を合わせた。メンブレン懸濁液を同日
に調製し使用した。粗ホモジネート中のタンパク質の含量は、0.15mg/mlから0.2
mg/mlの範囲にあった。これは、Bradford,M.M.Anal.Biochem. 72:248-254(1976
)に記載の方法を用いて決定した。この文献を本明細書に参考として援用する。
結合アッセイは、ポリプロピレンチューブ内で行った。各チューブは、0.5ml
のメンブレン懸濁液、8nM[3H]-DAGO(比活性36Ci/mmole、160,000cpm)、0.08mg
/mlペプチド混合物およびトリスーHCl緩衝液を合計体積0.65ml中に含んでいた。
アッセイチューブを25℃で60分間インキュベートした。反応はGF-Bフィルターに
よる濾過で終了させた。次いでそのフィルターを4℃の6mlのトリス-HCl緩衝液で
洗浄した。結合した放射活性をLKBのベータープレート液体シンチレーションカ
ウン
ターでカウントし、カウント/分(cpm)で表した。インターおよびイントラア
ッセイの変動標準曲線を、濃度範囲(0.13〜3900nM)の標識していないDAGOの存
在下、[3H]-DAGOをインキュベートして決定した。トリチル化したおよびトリチ
ル化していない両方の形態のDAGOは、Multiple Peptide Systems(San Diego,CA
)で製造され、National Institute of Drug Abuse(NIDA)の販売所から入手した
。コントロール曲線は、それぞれのアッセイのそれぞれのプレート(96-ウエル
の型式を用いた)に含まれていた。競合阻害アッセイを、ペプチド混合物の連続
希釈液を用いて、上記のように行った。次に、IC50値(50%の[3H]-DAGO結合を
阻害するのに必要な濃度)を、ソフトウエアGRAPHPAD(ISI,San Diego,CA)を用
いて計算し、3回の測定で一致していたことがわかった。各ペプチドの平均値を
図1に示す。
開示した実施態様を参照して本発明を記述してきたが、本発明の精神を離れる
ことなく種々の改変が行われ得ることは理解されよう。従って、本発明は、以下
の請求の範囲によってのみ、制限される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.構造式: Ac-L-Arg-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Met-L-Thr-L-Xaa-NH2 を有するペプチドであって; ここで、L-Xaaが、L-Lys、L-Arg、L-Thr、L-Ser、L-Gln、L-Pro、L-His、L-Al a、L-Asn、L-Met、L-Gly、L-Leu、L-Tyr、L-Val、L-Trp、L-Asp、L-Cys、L-Glu 、L-Phe、およびL-Ileからなる群から選択されるL−アミノ酸である、ペプチド 。 2.構造式: Ac-D-Arg-D-Phe-D-Trp-D-Trp-D-Gly-D-Xaa-NH2 を有するペプチドであって; ここで、D-Xaaが、D-Leu、D-Met、D-Val、D-Trp、D-Lys、D-Tyr、D-Arg、D-Il e、D-Pro、D-Phe、D-Pis、D-Ser、-Cys、D-Asn、D-Thr、D-Gln、D-Ala、D-Gly、 D-Asp、およびD-Gluからなる群から選択されるD−アミノ酸である、ペプチド。 3.構造式: Ac-D-Arg-D-Phe-D-Trp-D-Ile-D-Asn-D-Xaa-NH2 を有するペプチドであって; ここで、D-Xaaが、D-Lys、D-Ala、D-Arg、D-Gln、D-Pro、D-Asn、D-Ser、D-Ty r、D-Met、D-Gly、D-Thr、D-His、D-Trp、D-Leu、D-Phe、D-Glu、D-Cys、D-Val 、D-Asp、およびD-Ileか らなる群から選択されるD−アミノ酸である、ペプチド。 4.構造式: Ac-D-Arg-D-Phe-D-Trp-D-Met-D-Tyr-D-Xaa-NH2 を有するペプチドてあって; ここで、D-Xaaが、D-Arg、D-Lys、D-His、D-Ser、D-Thr、D-Gln、D-Pro、D-Al a、D-Asn、D-Gly、D-Tyr、D-Leu、D-Met、D-Phe、D-Cys、D-Trp、D-Glu、D-Asp 、D-Val、およびD-Ileからなる群から選択されるD−アミノ酸である、ペプチド 。
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