JPH09507503A - ヒドロキシル基を対応するフルオロ化合物に転換する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 述べられる方法は、第一級及び第二級アルコールを、２〜３当量の強い有機塩基の存在下でそして純粋な有機溶媒中で、フッ化ペルフルオロブタンスルホニルと、又はより高次の同族体例えばフッ化ペルフルオロオクタンスルホニルと反応させることを要求する。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロキシル基を対応するフルオロ化合物に転換する方法 本発明は、ヒドロキシル基の対応するフッ素化合物への転換のための新規な方 法であって、第一級及び第二級アルコールを、無水有機溶媒中で２〜３当量の強 い有機塩基の存在下で、フッ化ペルフルオロブタンスルホニル又はより高次の同 族体、例えばフッ化ペルフルオロオクタンスルホニルと反応させる方法に関する 。 有機分子中にフッ素原子を導入するために現在最もしばしば使用される方法は 、第一級及び第二級脂肪族ヒドロキシル基を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡ ＳＴ）と単一の反応段階で反応させて、対応するフッ素化合物を生成させること を含む（Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ３５， ５１３；Ｊ．Ａ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９２，５０５〜５１ ９（１９９２））。 この方法の欠点は、反応において使用されるＤＡＳＴが比較的高価であること である。更にまた、対応するフッ素化合物の収率、例えば３−α−フルオロコレ スタンを生成させる３−β−ヒドロキシコレスタノールとＤＡＳＴとの反応にお ける収率は約４０％に過ぎない。 工業的に大規模に製造されるフッ化ペルフルオロブタンスルホニル、又はその より高次の同族体、例えばフッ化ペルフルオロオクタンスルホニルとのスルホニ ル化反応においては、第一級及び第二級アルコールを、無水有機溶媒、例えばト ルエン中でペンタアルキルグアニジンと一緒の２〜３当量の強い有機塩基、例え ば１，３−ジアザビシクロ［５．４． ０］ウンデセン（ＤＢＵ）又は１，３−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ ＤＢＮ）の存在下で、滑らかにそして時々は優れた収率で反応させて対応するフ ッ素化合物を製造することができることが、ここに驚くべきことに見い出された 。 従って、本発明は、一般式１のヒドロキシ脂肪族化合物を、１〜２当量のフッ 化ペルフルオロブタンスルホニル、２、又はより高次の同族体、例えばフッ化ペ ルフルオロオクタンスルホニルと、２〜３当量の強い有機塩基、３の存在下で不 活性有機溶媒中で反応させて、一般式４及び５の対応するフッ素化合物 ［これらの式中、 Ｒ₁は、必要に応じて置換された線状の又は分岐した脂肪族又は芳香脂肪族有 機残基を表し、そして Ｒ₂及びＲ₃は水素を表すか、 又は、 Ｒ₁及びＲ₂は、必要に応じて置換された線状の又は分岐した脂肪族又は芳香脂 肪族有機残基を表し、そして Ｒ₃は水素を表す］ を、以下の反応に従って 生成させることを特徴とする、フッ素化合物の製造方法を提供する。 脂肪族又は芳香脂肪族多環式環系は、例えば、３−ヒドロキシ−又は１７−ヒ ドロキシステロイド又はヒドロキシプロスタンエステルである。 考慮することができる強い有機塩基は、原則として、≧１２のＰ_kaを有するも の、例えばすべてのアミジン又はグアニジン塩基、例えばＤＢＵ、ＤＢＮ、ペン タメチル−又はペンタイソプロピルグアニジン（これらは反応性ＮＨ基を含んで はならない）、及び新規なホスフィン／イミン塩基（Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ塩 基）例えばｔｅｒｔ．−ブチルイミノトリス（ジメチルアミノ）ホスホラン及び １’−ｔｅｒｔ．−ブチル−４，４，４−トリス（ジメチルアミノ）−２，２− ビス−［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデンアミノ］−２λ⁵，４λ⁵− カテナジ（ホスファゼン）である。 これらの反応物は、不活性無水溶媒例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ア ニソール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチ ルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、アセトニトリル、スルホラン又は酢酸エチルの 中で好ましくは−２０〜＋２４℃で反応させるが、この時には揮発性ｎ−フッ化 ペルフルオロブタンスルホニル、２（沸点 ６４℃）を、ヒドロキシ化合物、１ 及び強い有機塩基、３の溶液又は懸濁液に撹拌しながらゆっくりと滴加する。第 二級アルコールの構造へのフッ化物生成の反応速度の強い依存性は驚くべきこと である。エクアトリアルなヒドロキシ基を有する３−β−ヒドロキシコレスタン は非常にスムースに約６０％の収率で反応して３−α−フルオロコレスタンを生 成させ、一方アキシアルなヒドロキシ基を有する３−α−ヒドロキシアンドロス タンは３−β−フルオロアンドロスタンへともっとずっとゆっくりと反応される 。 本発明の方法を使用して製造することができる化合物は、なかんずく、医薬及 び農薬の製造のために非常に興味あるものである（Ｒ．Ｅ．Ｂａ ｎｋｓ，Ｄ．Ｗ．Ａ．Ｓｈａｒｐ及びＩ．Ｃ．Ｔａｔｌｏｗ編集、Ｆｌｕｏｒｉ ｎｅ：Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｈｕｎｄｒｅｄ Ｙｅａｒｓ ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｅｑ．，１９８６）、並びにフルオロ医薬（Ｉ．Ｔ．Ｗｅｌｃｋ，Ｓ．Ｅｓｒ ａ−Ｋｉｓｈｍａｎ，生物有機化学におけるフッ素、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎ ．Ｙ．，１９９１）参照）。 以下の実際的な実施例は、本発明を限定することなく、本発明による方法を例 示する。実施例 １． ３−フルオロプロピルベンゼンの製造 ２．７ｍｌ（１５ミリモル）のフッ化ペルフルオロブタンスルホニルを、８０ ｍｌの無水トルエン中の１．３６ｇ（１０ミリモル）の３−フェニル−１−プロ パノール及び４．５６ｇ（３０ミリモル）のＤＢＵの溶液に添加すると、反応温 度は３７°に上昇した。薄層クロマトグラフィーによると、２４℃で１時間後に は、すべての３−フェニル−１−プロパノールが反応していた。氷冷ＮａＨＣＯ₃ 溶液、引き続いて飽和ＮａＣｌ溶液及び飽和クエン酸溶液、そして、最後に、 再び飽和ＮａＣｌ溶液と共に振盪した後で、トルエン溶液をＮａ₂ＳＯ₄によって 乾燥させそしてＧＣ／ＭＳによって分析した。分析は、少しのアリルベンゼンに 加えて、８６％の３−フルオロプロピルベンゼン（＝１−フルオロ−３−フェニ ルプロパン）を示した。２． ３−α−フルオロコレスタンの製造 ａ）１．１３ｇ（３．７５ミリモル）のフッ化ペルフルオロブタンスルホニル を、２０ｍｌの無水トルエン中の０．９７ｇ（２．５ミリモル）の３−ヒドロキ シコレスタン及び１．１２ｍｌ（７．５ミリモル）のＤ ＢＵの溶液に添加すると、反応温度は１０℃に上昇した。＋２℃で１時間後に、 混合物を蒸発させ、そして残渣を５０ｇのシリカゲルのカラムを通してヘキサン 中でクロマトグラフ分離すると、０．２３ｇ（２５％）の△²（△³）コレステン の後で、０．３７ｇ（３７．７５％）の融点１０７〜１０８℃の純粋な３−α− フルオロコレスタンがまず溶出し、約５％の３−β−フルオロコレスタンを含む ０．２７ｇ（２７．５５％）の３−α−フルオロコレスタンが続いた。全収率＝ 約６１％の３−α−フルオローコレスタン。 ｂ）２０ｍｌのトルエンの代わりの２０ｍｌの無水アセトニトリル中の類似の 反応において、４時間／２４°後に、３７％の△²（△³）コレステン及び３７％ の３−α−フルオロコレスタンに加えて、１１．３％の出発物質（３−β−ヒド ロキシコレスタン）もまた回収された。 ｃ）トルエン中でのＤＢＵの代わりの２．０ｇ（７．５ミリモル）のペンタイ ソプロピルグアニジンによる類似の試験において、０．４９ｇ（５０％）の３− α−フルオロコレスタンが得られた。 ｄ）トルエン中でのＤＢＵの代わりのＤＢＮによるもう一つの類似の試験にお いて、４１．３％の△²（△³）コレステンに加えて、約４１．８％の３−α−フ ルオロコレスタンが得られた。 ｅ）フッ化ペルフルオロオクタンスルホニルによる同一の試験は、同じ収率の ３−α−フルオロコレスタンを与えた。３． ３−β−フルオロアンドロスタンの製造 ６０ｍｌの無水トルエン中の２．３８ｇ（５ミリモル）の３−アルキルヒドロ キシアンドロスタン及び１．６４ｍｌ（１１ミリモル）のＤＢＵの溶液を、１２ ０°（オイルバス温度）への加熱及び蒸留によって２ ０ｍｌまで蒸発させ、２４°に冷却し、そして１．６６ｇ（５．５ミリモル）の フッ化ペルフルオロブタンスルホニルを添加したが、その際に反応混合物は温度 が少し上がりそして黄色になった。１８時間／２４°後にもなお出発物質が存在 したので、追加の０．３ｇ（２ミリモル）のＤＢＵ及び０．３ｇ（１ミリモル） のフッ化ペルフルオロブタンスルホニルを添加すると、１時間／２４°後には実 質的にすべての３−α−ヒドロキシアンドロスタンが反応していた。蒸発後に、 ＣＨ₂Ｃｌ₂中の粗製反応生成物を約５〜１０ｇのシリカゲルと共に蒸発させ、そ してこのシリカゲルをヘキサンと共にスラリー充填された７０ｇのシリカゲルの 調整されたカラムの中に導入し、そしてヘキサンによって溶出させた。最初の２ ５０ｍｌのヘキサンは０．５７ｇ（４４．２％）の△³（△³）アンドロステンを 溶出させ、一方次の２００ｍｌのヘキサンは融点９３〜９５℃の０．６８ｇ（４ ７．５％）の３−β−フルオロアンドロスタンを生成させ、そしてヘキサン／エ ーテル（１：１、２５０ｍｌ）は約０．０７０ｇ（５％）の未反応３−α−ヒド ロキシアンドロスタンをもたらした。４． ３−メトキシ−１７−α−フルオロ−△^1,3,5(10)−エストラトリエンの 製造 ３．７７ｇ＝２．２４ｍｌ（１２．５ミリモル）のフッ化ペルフルオロブタン スルホニルを、８０ｍｌの無水トルエン中の２．８６ｇ（１０ミリモル）のエス トラジオールメチルエーテル、３．７３ｍｌ（２５ミリモル）のＤＢＵに２４° で添加すると、反応混合物の温度は３２°まで上昇した。７２時間／２４°後に も幾らかのエストラジオールメチルエーテルがなお存在したので、追加の０．７ ５ｍｌ（５ミリモル）のＤＢ Ｕ及び０．４５ｍｌ（２．５ミリモル）のフッ化ペルフルオロブタンスルホニル を添加すると、反応は２時間後に完了した。５０ｇのシリカゲルのカラムを通し てのヘキサン中のクロマトグラフィーは、４つの不飽和エストラトリエンを含む 約５００ｍｌの初期留分の後で、融点９４〜９６°（文献、Ｌ．Ｈ．Ｋｎｏｘら ：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９，２１８７（１９６４））‐エストラジオールメ チルエーテルと２−クロロ−１，１，２−トリフルオロトリエチルアミンとの反 応‐２６％の１７−α−フッ素化合物、融点９６〜９８°）の０．１６ｇの純粋 な３−メトキシ−１７−α−フルオロ−△^1,3,5(10)−エストラトリエンを含む 次の３０ｍｌのヘキサンをもたらした。母液のＧＣ／ＭＳ分析は、４つのあり得 る不飽和エストラトリエンに加えて、４３％の全収率の３−メトキシ−１７−α −フルオロ−△^1,3,5,(10）−エストラトリエンを示した。 １１ａ−ヒドロキシステロイドとフッ化ペルフルオロブタンスルホニル／ＤＢ Ｕとの反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３６，２６１１（１ ９９５）中に述べられている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｊ 9/00 7433−4Ｃ Ｃ０７Ｊ 9/00

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式１のヒドロキシ脂肪族化合物、芳香族化合物又はエノール化合物を 、１〜２当量のフッ化ペルフルオロブタンスルホニル、２、又はフッ化ペルフル オロオクタンスルホニルと、２〜３当量の強い有機塩基、３の存在下で不活性有 機溶媒中で反応させて、一般式４及び５の対応するフッ素化合物 ［これらの式中、 Ｒ₁は、必要に応じて置換された線状の又は分岐した脂肪族又は芳香脂肪族有 機残基を表し、そして Ｒ₂及びＲ₃は水素を表すか、 又は、 Ｒ₁及びＲ₂は、必要に応じて置換された線状の又は分岐した脂肪族又は芳香脂 肪族有機残基を表し、そして Ｒ₃は水素を表すか、 又は、 Ｒ₁及びＲ₂は、脂肪族又は芳香脂肪族多環式環系の一部で良い、４〜８又はそ れ以上の員環の脂肪族環を形成し、そして Ｒ₃は水素である］ を、以下の反応に従って 生成させることを特徴とする、フッ素化合物の製造方法。 ２． 脂肪族又は芳香脂肪族多環式環系が、例えば、３−ヒドロキシ− 又は１７−ヒドロキシステロイド又はヒドロキシプロスタンエステルであること を特徴とする、請求の範囲第１項に記載のフッ素化合物の製造方法。