JPH09502203A - ゲオリコサ・リオグランデからの孔形成ペプチド - Google Patents
ゲオリコサ・リオグランデからの孔形成ペプチドInfo
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Abstract
(57)【要約】
ゲオリコサ・リオグランデ(Geolycosa riogrande)クモの毒液から単離されたポリペプチドは細胞の原形質膜に孔を形成し細胞内カルシウムイオンを細胞内で可動化するのに有効である。これらのポリペプチドは薬物放出、癌化学療法および免疫療法のような分野ならびに細胞の生理学的研究において有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
ゲオリコサ・リオグランデからの孔形成ペプチド
発明の背景
本発明はゲオリコサ・リオグランデ(Geolycosa riogrand
e)クモの毒液に見られるポリペプチドおよび該ポリペプチドと実質的に同一の
アミノ酸配列および実質的に同一の活性を有するポリペプチドに関する。これら
のポリペプチドおよびその医薬として受容される塩は細胞の原形質膜に孔を形成
して細胞内カルシウムイオンを細胞中で可動化させるのに有効である。
孔を形成する化合物は種々の有用性がある。たとえば、孔を形成する化合物は
薬物放出、癌化学療法(たとえば、免疫結合物)および免疫療法(たとえば、免
疫結合物;補体−および細胞−仲介性溶解)に臨床的応用ができる。細胞内カル
シウムイオンを可動化させる化合物は、たとえば神経細胞および筋肉細胞のよう
な細胞の生理学研究において種々の有用性を有する。
発明の総括
本発明はゲオリコサ・リオグランデ(Geolycosa riogrand
e)クモの毒液に見られるポリペプチドに関する。本発明のポリペプチドおよび
本発明に従って該ポリペプチドが存在する分画は次のようである。
ゲオリコサペプチド15aは配列番号1のアミノ酸配列を有する。ゲオリコサ
ペプチド15bは配列番号2のアミノ酸配列を有する。ゲオリコサペプチド17
は配列番号3のアミノ酸配列を有する。
本発明のポリペプチドは細胞の原形質膜に孔を形成し細胞中で細胞内Ca2+を
可動化させる。孔形成の主たる生物学的結果は細胞溶解である。従って、この効
果を利用した治療剤は薬物放出、癌化学療法(たとえば、免疫結合物)および免
疫療法(たとえば、免疫結合物;補体−および細胞−仲介性溶解)のような分野
に有用性がある。
上記ポリペプチドと実質的に同一のアミノ酸配列および実質的に同一の孔形成
および/またはCa2+可動化活性を有するポリペプチドも本発明の範囲内にある
。
本発明は、上記ポリペプチドからなる医薬組成物および上記ポリペプチドを投
与する方法にも関する。
発明の詳細な説明
毒液はゲオリコサ・リオグランデ(Geolycosa riogrande
)クモから当業者には周知の標準的方法によって電気刺激によって絞り出す方法
で得られる。使用される方法は、腹部吐瀉物または血液リンパによって全毒液が
汚染するのを防止する方法であることが好ましい。そのような方法は当業者に周
知である。そのようにして得られる全毒液は下記精製のため使用するまで約−7
8℃で凍結保存される。全毒液からの成分の精製は逆相高速液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)をC−4C−8Vydac(登録商標)カラム(マサセッチュ
ーセッツ州、ウオバーン、マックロードのライニン・インストルーメント・コ・
インコーポレーテッド)のような種々の調製用および半調製用カラムで達成され
る。ピークの検出は単色で220−230nmで行われる。たとえばウオーター
990ダイオードアレイ検出器(マサチューセッツ州01757、ミルフォード
、メイプルストリート34のミリポアコポレイション、ウオータークロマトグラ
フィー部門)によって収集された多色UVデータによって分画をさらに分析でき
る。これらのカラムからの分画をISCO/”FOXY”フラクションコレクタ
ーおよびISCO2159ピーク検出器(ネブラスカ州68504、リンカーン
、シューペリアー4700のISCO)の使用のような公知方法によって集める
。これらの分画を滅菌ポリエチレン実験器具のような適当な大きさの容器に集め
る。これらの分画を溶出剤からの凍結乾燥に続いて水からの凍結乾燥によって濃
縮する。得られた成分含有分画の純度は、これらの分画の最終的精製において使
用される勾配系よりもアイソクラチックである勾配系を有する分析用カラムを使
用するクロマトグラフィーによる分析によって測定できる。
本発明のポリペプチドは公知方法によって配列決定できる。一次構造を決定す
る一般的方法はたとえば、次のようなステップからなる。1)上記ペプチドの単
一または複数段階の酵素的分解/化学的開裂による制御された開裂。2)ペプチ
ド断片の逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による単離および精製。
3)N−末端配列化およびイオンースプレー質量分析によるペプチド断片の同定
。
ゲオリコサ・リオグランデの毒液分画15a、15bおよび17に存在するペ
プチドに関して本明細書に述べた利点について、全毒液から単離/精製以外の方
法によって上記ペプチドを得ることは今や可能である。本発明のポリペプチドは
、組み換えDNA技術を使用して上記ポリペプチドまたはその部分をコードする
配列のクローニングすることにより生成できる。たとえば、上記ポリペプチドの
今や公知のアミノ酸配列情報を利用するハイブリダイゼイションプローブを当業
者に周知の方法よって、そのポリペプチド全体をコード化する配列をクローニン
グできる。組み換えDNA技術とインビトロ蛋白質合成を組み合わせて本発明の
ポリペプチドを生成することもできる。そのようなインビトロ蛋白質合成は標準
的なメリフィールド(Merrifield)化学または当業者に周知の他の固
相化学を利用するABI430Amataha433A固相ペプチド合成機(カ
リフォルニア州94404、フォスター市、リンカーンセンタードライブ850
のアプライド・バイオシステムズ・インク)を使用することを含むが、それらに
限定されない。
ポリペプチドの機能に影響を及ぼさず、あるいは実質的に影響を及ぼさない特
定のアミノ酸置換基をポリペプチドに置換することができる。可能な置換基は正
確にはポリペプチドに拠る。許容される置換基の決定は当業者に周知の方法によ
って達成される。このように、実質的に同一のアミノ酸配列を有して実質的に同
じ活性を有するすべてのポリペプチドは本発明の範囲である。
本発明のポリペプチドの医薬として受容される塩も本発明の範囲にある。その
ような塩類は当業者に周知の方法によって形成される。たとえば、ポリペプチド
の塩基塩は従来方法によって製造できる。
本発明のポリペプチドを哺乳動物に投与する場合、単独あるいは標準的薬学的
操作により医薬組成物において医薬として受容される担体または希釈剤と組み合
わせて投与できる。ポリペプチドは経口的に、あるいは非経口的に投与できるが
、ポリペプチドについては非経口投与経路が好ましい。非経口投与は静脈内、筋
肉内、腹腔内、皮下、および局所投与である。
本発明のポリペプチドを経口投与するために、ポリペプチドをたとえば錠剤ま
たはカプセル、あるいは水溶液または懸濁液の形で投与することができる。経口
用の錠剤の場合、通常使用される担体は乳糖およびとうもろこしデンプンであり
、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤が通常使用される。カプセルの形で経
口投与するのに有用な希釈剤は乳糖および乾燥とうもろこしデンプンである。経
口投与のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と一
緒にする。必要なら特定の甘味剤および/または付香剤を添加できる。
筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与のためには、通常上記活性成分の滅菌
溶液をつくり、該溶液のpHを適当に調節し緩衝液を加える。静脈内投与には、
溶質の総濃度をコントロールし製剤を等張にしなくてはならない。
本発明のポリペプチドまたはその塩を人間に使用する場合、日用量は通常主治
医である内科医によって決定されよう。さらに、投与量は年齢、体重および個々
の患者の応答ならびに患者の重症度および投与される特定化合物の効力によって
変化するであろう。
本発明のポリペプチドまたはその塩を細胞生理学的研究に使用する場合、該ポ
リペプチドは当業者周知の方法によって細胞に投与される。たとえば、該ポリペ
プチドは適当な生理学的緩衝液中で細胞に投与できる。そのような研究に使用す
る本発明のポリペプチドの適当な濃度は1μMである。しかし、そのような研究
での上記ポリペプチドの濃度は1μMより高いかあるいははるかに低くてもよい
。投与されたポリペプチドの量は当業者によって周知の方法によって投与されよ
う。
ゲオリコサ(Geolycosa)ペプチド15a,15bおよび17の2つ
の生物学的作用は(1)原形質膜での孔形成による細胞溶解および(2)G蛋白
質の活性化による細胞内Ca2+の移動である。これらの作用は両方ともマストパ
ラン(mastoparan)やメリチン(melittin)のような他の小
さな塩基性ペプチドによって示される。これら後者のペプチドは膜においてα−
らせん構造を有するらしいことが知られており、この2次構造配置はこれらの蛋
白質の孔形成能力およびG蛋白質賦活能力に非常に寄与していると信じられてい
る。ゲオリコサ(Geolycosa)ペプチドの治療上の有意性はこれら2つ
の作用に由来する可能性がある。
ゲオリコサ・リオグランデの毒液から単離された本発明のポリペプチド、すな
わちゲオリコサ17,15aおよび15bは、アミノ酸25個(ゲオリコサ17
)またはアミノ酸27個(ゲオリコサ15aおよび15b)の直鎖状配列を含み
、システインを欠き、リシンに富む。これらのペプチドの細胞内Ca2+を移動さ
せる能力はジプトリルcAMPで区別されfura−2を負荷されたHL−60
細胞中で評価された。0.5ないし2μMの濃度で試験すると、3つのペプチド
はすべて[Ca2+]iを急速かつ移り動いて増加させて細胞外のCa2+を持続的
に不存在にするが,細胞に貯蔵されたCa2+がイオノマイシンによる前処理によ
って枯渇すると該増加は停止した。ゲオリコサ15a.15bおよび17はこの
ようにしてHL−60細胞中の細胞内Ca2+を動かす。
膜翅目(Hymenoptera)の毒液から単離されたマストパランおよび
メリチンのような小さい塩基性ペプチドは、ホスホリパーゼCに結合されたG蛋
白質の直接活性化を含む可能性がある作用によって種々の細胞中で細胞内Ca2+
を動かすことが示された。マストパランおよびメリチンのように、ゲオリコサペ
プチド15a,15bおよび17はまた、臭化エチジウム(EB)取り込みによ
って示されるように細胞を透過した。他の多くの孔形成化合物の作用のように、
これらのペプチドのEB取り込みに対する効果は総細胞外二価カチオン濃度が0
.1mMに低下すると増大し、細胞外Mg2+が1mMから5mMへと増加すると
阻害される。HL−60細胞の透過を生ぜしめる効力のランク順はメリチン>ゲ
オリコサ15b>ゲオリコサ17=ゲオリコサ15a>マストパランであった。
膜に孔を形成するゲオリコサ17の能力はT3線維芽細胞、副甲状腺細胞、お
よび分別および未分別HL−60細胞において試験した。孔形成は細胞の臭化エ
チジウム(EB,分子量394)に対する透過性を測定することによって決定さ
れた。ゲオリコサ17の濃度が7.5μMを越えるとすべての被験細胞における
EB取り込みを増加させた。
細胞内Ca2+の移動から生じる[Ca2+]iの増加は20時間100ng/m
lの百日咳トキシン(PTx)で前処理することによって阻害された。前以てP
Txにさらしても細胞外ATPによって誘導された細胞内Ca2+の移動を遮断し
た。
ゲオリコサ17の低濃度(1−3μM)は細胞内Ca2+を移動させるのには有
効であるが、10分後でさえEB取り込みを大きく増加させなかった。反対に、
ゲオリコサ17の高濃度(>10μM)は5分以内に完全に透過させた。
すべての点で、ゲオリコサ15aはゲオリコサ17と同様に行動した。ゲオリ
コサ15aは細胞内Ca2+を移動させるに有効な濃度においてさえEB取り込み
を増加させにくかった。
ゲオリコサ15bはゲオリコサ17およびゲオリコサ15aと同様に行動し細
胞内Ca2+を移動させた。細胞内Ca2+を移動させるのに有効であることが分か
った濃度でのEBの取り込みはほとんどなかったが、それよりわずかに高濃度で
はEBの大なる取り込みが得られた。ゲオリコサ15bはゲオリコサ15aおよ
びゲオリコサ17の約2倍の効力があるらしく、また、ゲオリコサ15aおよび
ゲオリコサ17はマストパランの約2倍の効力がある。ゲオリコサ15bの作用
機作は他の2つのゲオリコサペプチドに比較してPTx;すなわちゲオリコサ1
5bによって誘導された細胞内Ca2+の可動化に影響を与えなかったPTxによ
る前処理の点で主として異なる。
EB取り込みによって測定されたように、マストパランおよびメリチンは両方
HL−60細胞(および種々の他の細胞タイプ)を透過した。メリチンは孔を形
成させるのに最も効力がある(EC50約250nM)。マストパランおよびメリ
チンは両方とも分化されたHL−60細胞での細胞内Ca2+の可動化を起こさせ
た。マストパランによって誘導された可動化はPTxによって阻害され、一方メ
リチンによって誘導された可動化は阻害されなかった。細胞内Ca2+を可動化さ
せる濃度ではマストパランまたはメリチン有意に孔を形成する。このように、ゲ
オリコサペプチドとは反対に顕著な孔形成なしにCa2+可動化を生起するこれら
のペプチドには濃度は基準にならなかった。
ゲオリコサペプチドは孔を形成させてCa2+可動化させることが可能である点
で他の小さな塩基ペプチドと同様に行動する。しかし、マストパランおよびメリ
チンによる細胞内Ca2+可動化は必ず有意の孔形成を伴うが、ゲオリコサペプチ
ドによる細胞内Ca2+可動化は孔形成を伴わない。このことは、これらのペプチ
ドのCa2+可動化を引き起こす能力が直接それらの孔形成能力に関係ないことを
示唆する。事実、PTxはゲオリコサ17、ゲオリコサ15aおよびマストパラ
ンのCa2+可動化に対する作用を遮断するが、これらのペプチドによって誘導さ
れた孔形成には作用しない。
実施例実施例1、ゲオリコサ17
ゲオリコサ・リオグランデ(Geolycosa riogrande)の全
毒液の最初の分画は次のように行った。
ゲオリコサ・リオグランデの全毒液はユタ州84108ソルトレイク市のNP
Sファーマシューテイカルズ社(NPS Pharmaceuticals,I
nc.,)から得られ、約−78℃で凍結状態で保存し、融解させ、その10な
いし60μl量ずつを200μlに希釈し、C−18Vydac(登録商標)(
22mm×250mm,孔サイズ300Å、粒子サイズ10μ)カラムにのせて
、15ml/分の流速で、80%→60%Aおよび20%→40%Bの線形勾配
プログラムを使用した溶媒系を使用して80分かけて溶出した。ここでAは0.
1%トリフルオル酢酸(TFA)水溶液であり、Bはアセトニトリルである。ピ
ーク検出は220−230nmでの単光色で行われ、分画はISCO/”FOX
Y”フラクションコレクターおよびISCO2159ピーク検出器で集めた。分
画を0−60分かけて集めた。分画15を約33.5分に、分画17を37.9
分に集めた。
分画17のアミノ酸配列は(H)−配列番号:3−(−NH2)と同定され、
ゲオリコサ17と表示された。質量スペクトルm/z=2883。実施例2および3、ゲオリコサ15aおよびゲオリコサ15b
実施例1からの分画15を次のようにサブ分画した。
上記実施例1から得られた分画15をBaker Bond Wide Po
re Octadecylカラム(C−18、4.6mm×250mm、孔サイ
ズ300Å、粒子サイズ5μ)に載せ、そこから流速1.0ml/分で、A75
%、B25%のアイソクラテイック(isocratic)溶媒系を使用して溶
出した。ここでAは0.1%TFA水溶液であり、Bはアセトニトリルである。
ピーク検出はWaters990ダイオードアレイ検出器を使用して行われ、分
画集めは実施例1に記載のように行った。2つの分画が得られ、分画15aは約
30分に集め、分画15bは約32分に集めた。ポリペプチドからなる分画15
aおよび15bを、配列決定のために周知方法で溶出剤からの凍結乾燥次いで水
からの凍結乾燥によって調製した。
分画15aおよび15bのアルキル化ポリペプチドのアミノ酸分析は製造者の
説明書に従って、Waters Pico−Tag法を使用して行った。配列デ
ータはApplied Biosystems model 470A 蛋白質
/ペプチドシークエンサー(Applied Biosystems Inc.
,カリフォルニア州フォスター市、リンカーンセンタードライブ850)からT
FA水溶液による転化によって集めた。得られたフェニルチオヒダントインアミ
ノ酸の分析はApplied Biosystems Model 120A
PTHアナライザーとのオンラインあるいはDuPont Zorbax PT
Hカラム(デラウエア州19898、ウイルミントン、マーケットストリート1
007のE.I.duPont de Noemours and Co.In
c.,のBiomedical Procuct Department)とオ
ンラインで行った。分画15aのアミノ酸配列は(H)−配列番号:1−(−O
H)と同定されゲオリコサ15bと表示された。質量スペクトルm/z=327
9。
【手続補正書】特許法第184条の8
【提出日】1995年10月26日
【補正内容】
34条補正
請求の範囲
1.アミノ酸配列:
からなる実質的に純粋なポリペプチド、または該ポリペプチドと実質的に同一の
アミノ酸配列および実質的に同一の孔形成活性を有するポリペプチド、あるいは
その医薬として受容できる塩。
2.アミノ酸配列:
を有する請求項1の実質的に純粋なポリペプチド、あるいはその医薬として受容
できる塩。
3.細胞に孔形成量の請求項1のポリペプチドを投与することからなる細胞に孔
を形成する方法。
4.アミノ酸配列:
からなる実質的に純粋なポリペプチド、または該ポリペプチドと実質的に同一の
アミノ酸配列および実質的に同一の孔形成活性を有するポリペプチド、あるいは
その医薬として受容できる塩。
5.アミノ酸配列:
を有する請求項4の実質的に純粋なポリペプチド、あるいはその医薬として受容
できる塩。
6.細胞に孔形成量の請求項4のポリペプチドを投与することからなる細胞に孔
を形成する方法。
7.アミノ酸配列:
からなる実質的に純粋なポリペプチド、または該ポリペプチドと実質的に同一の
アミノ酸配列および実質的に同一の孔形成活性を有するポリペプチド、あるいは
その医薬として受容できる塩。
8.アミノ酸配列:
を有する請求項7の実質的に純粋なポリペプチド、あるいはその医薬として受容
できる塩。
9.細胞に孔形成量の請求項3のポリペプチドを投与することからなる細胞に孔
を形成する方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ヴォルクマン,ロバート・エイ
アメリカ合衆国コネチカット州06355,ミ
スティック,ドッグウット・レーン 135
(72)発明者 サッコマーノ,ニコラス・エイ
アメリカ合衆国コネチカット州06339,レ
ッドヤード,パンプキン・ヒル・ロード
473
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.配列番号1のアミノ酸配列からなる実質的に純粋なポリペプチド、または該 ポリペプチドと実質的に同一のアミノ酸配列および実質的に同一の孔形成活性を 有するポリペプチド、あるいはその医薬として受容できる塩。 2.配列番号1のアミノ酸配列を有する請求項1の実質的に純粋なポリペプチド 、あるいはその医薬として受容できる塩。 3.細胞に孔形成量の請求項1のポリペプチドを投与することからなる細胞に孔 を形成する方法。 4.配列番号2のアミノ酸配列からなる実質的に純粋なポリペプチド、または該 ポリペプチドと実質的に同一のアミノ酸配列および実質的に同一の孔形成活性を 有するポリペプチド、あるいはその医薬として受容できる塩。 5.配列番号2のアミノ酸配列を有する請求項4の実質的に純粋なポリペプチド 、あるいはその医薬として受容できる塩。 6.細胞に孔形成量の請求項4のポリペプチドを投与することからなる細胞に孔 を形成する方法。 7.配列番号3のアミノ酸配列からなる実質的に純粋なポリペプチド、または該 ポリペプチドと実質的に同一のアミノ酸配列および実質的に同一の孔形成活性を 有するポリペプチド、あるいはその医薬として受容できる塩。 8.配列番号3のアミノ酸配列を有する請求項7の実質的に純粋なポリペプチド 、あるいはその医薬として受容できる塩。 9.細胞に孔形成量の請求項3のポリペプチドを投与することからなる細胞に孔 を形成する方法。
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