JPH09500287A - 感染を防止する特徴を有する医療器具 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 動物の皮膚組織内の開口部又は切開部に配置されることが意図されるフレキシブル医療器具は、少なくとも医療器具のフレキシブル部分が組織から延びる点において、生物学的活性なセラミックス材料からなる薄い、可撓性の接着フィルムを含む。この生物学的活性なコーティングは、カテーテルが可撓性を維持している間、出口部位において組織に結合して組織の感染を防止する。

Description

【発明の詳細な説明】 感染を防止する特徴を有する医療器具 １．発明の分野 本発明は、医療器具に係り、特に、動物内に挿入され、延長された使用のため の医療器具に関する。 ２．従来の技術 皮膚の出口部位感染は、カテーテル等の全ての留置腹腔内及び脈管内の医療器 具に伴う病的状態の主な原因である。シリコーン又はポリウレタン等の可撓性ポ リマー材料で製造されたこれらのカテーテルは、生体適合性を有する一方、それ らが皮膚から出る部位における感染に関連がある。カテーテル配置の異なる技術 の使用及びカテーテルの設計の改良によって、感染の危険性を最小にしようとす る試みにもかかわらず、出口部位感染は、任意の延長された期間、留置されるカ テーテルの問題として存在し続けている。 皮膚は、感染に対して効果的なバリアであるので、その損傷が、細菌、特に、 スタフィロコッカス、ストレプトコッカスおよびグラム陰性細菌等の侵入を導く ことは、驚くべきことではない。それゆえ、歯及び角によるこのバリアの破壊が 再発性の感染に関連しないことは、興味深いことである。ヒドロキシアパタイト （ＨＡ）は、歯及び角のミネラル成分であり、生物学的活性セラミックスとして 知られ、皮膚−ＨＡ界面は、細菌の侵入及び感染を最小にする特性を有すること が知られている。 軸方向に取り付けられた硬い円筒部分を有し、より大きな直径の硬い円形部分 から垂直に延出するヒドロキシアパタイト器具が提案されている。硬い円形部分 は、皮下に埋め込まれ、円筒部分は患者の外部に延出する。典型的に、可撓性の カテーテルチューブは、円筒及び円形部分の中心軸に沿って延びる開口を通して 貫かれて器具に接続される。使用において、フレキシブルカテーテルチューブは 、患者の体内に延びて留置カテーテルが与えられる。そのような器具は、数人の 患者内で、６乃至２８か月の期間にわたって優れた生体適合性を示した。皮膚組 織とヒドロキシアパタイトとの間には、密接な無菌状態の関係が観察された。し かしながら、従来の器具の設計は、患者から実質的に垂直に延出する硬い円筒部 分に部分的に起因して、患者の可動性の厳しい制限を含んでいる。 発明の概要 本発明の目的は、動物の皮膚の中に延び、皮膚から突出する留置医療器具の使 用に関連した感染の発生を減少させることにある。 本発明の他の目的は、感染の発生を減少させつつ、取り付けられ留置された医 療器具の相応な可動性を可能にすることにある。 本発明のさらに他の目的は、器具が取り付けられた動物の可動性を著しく減少 させることなく、皮膚組織と留置医療器具との密接で無菌状態の関係を提供する ことにある。 これらの目的及び本発明の他の目的は、薄い断面を有し、少なくともその外側 表面のフレキシブルな部分において、生体適合性かつ生物学的活性材料のコーテ ィングを有する実質的に管状カテーテルの医療器具によって実現される。使用に おいて、フレキシブルな医療器具は、動物の皮膚内の部位に延び、この部位から 突出する。使用の間、少なくとも取付け部位において、即ち、器具のフレキシブ ル部分が動物の皮膚内に延び、そこから突出する部位においてコーティングを有 するように器具は構成される。 本発明のもう１つの態様は、前述の器具を使用したカテーテル法に関する。本 発明のさらに他の態様は、無菌条件、無菌パッケージ内における医療器具の提供 である。 図面の説明 本発明のより完全な理解は、以下に示す好ましい態様の説明、及び添付の図面 を参照することによって容易に得られるであろう。異なる図面において、同一の 参照符号は、同一の構造又は部材を示す。 図１（ａ）及び図１（ｂ）は、Ｘ線回折パターンであり、（ａ）は、ヒドロキ シアパタイト粉末の圧縮焼結されたペレットについて、（ｂ）は、ヒドロキシア パタイトの薄いコーティングについてのパターンである。 図２（ａ）及び（ｂ）は、室温において、全圧０．３Ｔｏｒｒのアルゴン−水 蒸気ガス混合物中でシリコン（Ｓｉ）基板に堆積されたヒドロキシアパタイトの コーティングからのＸ線回折パターンであり、（ａ）は堆積後、（ｂ）はレーザ ーアニール後である。 図３は、本発明のフレキシブル医療器具の一例の斜視図であり、生物学的活性 なコーティングの位置を示す。 図４は、カテーテルが体外に出る部位で、生物学的活性なコーティングが皮膚 と密接で無菌状態の接触となるように、操作的処置において生物学的活性のコー ティングを有する図３のフレキシブル医療器具の部分の斜視図である。 図５は、パルスレーザー堆積によるヒドロキシアパタイトの薄膜で被覆された シリコーンカテーテルの一片の光学的顕微鏡写真である。 発明の詳細な説明 本発明の医療器具は、動物の皮膚の取付け部位、即ち、医療器具の一部が皮膚 組織に隣接して位置する部位を通って延び、この部位から突出することが意図さ れる。医療器具のもう１つの部分は、典型的に、動物の体から外側に離れて、即 ち、取付け部位から遠くに保持される。この保持点は、器具の外側端部を構成し 、典型的に、静脈液バッグのような液体容器（液体源又は液体の排水用のいずれ か）である。あるいは、器具の外側端部における保持ポイントは、ワイヤ、繊維 、又はプローブが、医療器具の中空コアを通って動物の体内に挿入される部位と することができる。この器具は、フレキシブル部材を含み、少なくともこの一部 は、使用の際に取付け部位を取り囲む動物の組織に接触する。このフレキシブル 部材は、液体容器と流動関係にある。 この取付け部位における体の運動は、このフレキシブル部 材を曲げる又は屈曲させる傾向にある。取付け部位における体の部分が、実質的 にその可動性を保持することを、医療器具の成分が可能にするなら、即ち、取付 け部位の周囲の体の動きを、この成分が著しく妨害しないならば、本明細書及び 請求の範囲において、医療器具の成分は、“フレキシブル”とみなされる。器具 の制限された長さ及び器具の質量等の不可避的な物理的制限を除いて、取付け部 位における器具の取り付けが、取付け部位の運動を外側端部よりも著しく制限し ないならば、本明細書及び請求の範囲の内容において、取付け部位の可動性は、 実質的に維持される。可撓性は、取付け部位及び外側端部の検査を簡略化し、動 物の快適さを向上させる。 感染のおそれを低減するために、取付け部位に相当するフレキシブル部材の少 なくとも一部は、その外側表面の少なくとも一部において、小さな断面厚さを有 し、生体適合性かつ生物学的活性セラミックス材料の連続的な接着性の層で被覆 されて取り囲まれている。取付け部位を囲む組織がその材料に沿って成長し、結 合する点において、材料は“生物学的活性”である。その結果、組織は、コーテ ィングと密接で無菌状態の関係をもって成長する。それによって、出口部位感染 の発生は除去される。材料は、“生体適合性”であり、動物内において著しい不 利な反応を全く引き起こさない。即ち、それは生物学的に適合する。 生体適合性かつ生物学的活性コーティングは、フレキシブル部材の可撓性を維 持するために十分に薄く、取付けられた 動物の運動を不当に制限することを避けた、薄い断面膜厚を有しなければならな い。可撓性と、出口部位感染の発生の低減又は除去との両方を維持するために、 コーティングは、その構造的な完全性を実質的に維持し、取付け部位の運動に関 連した曲げの間のフレキシブル部材への接着を保つ。換言すれば、フレキシブル 部材のコーティングされた部分は、可撓性を維持しなければならない。例えば、 留置医療器具の使用に関連していた感染の発生を、少なくとも減少させるという ような、本発明の目的を達成するために、組織の成長及びそれへの取付けに十分 なコーティングがフレキシブル部材への接着を保つならば、本明細書及び請求の 範囲において、コーティングは、“曲げの際のその構造的完全性、及びフレキシ ブル部材への接着を実質的に維持する”。好ましくは、コーティングは曲げに耐 え、好ましくは、半径方向の曲げ（即ち、クリンピング）に対し、その上にコー トされたフレキシブル部材の９０°又はこれ以上（例えば、１２０°、１５０° または１８０°の全クリンピングに対しても）の曲げに耐えつつ、その構造的な 完全さ及びフレキシブル部材への接着を維持することが好ましい。即ち、本明細 書及び請求の範囲において、コーティングの構造的な完全さ及びフレキシブル部 材への接着を実質的に維持しつつ、フレキシブル部材のコートされた部分が可撓 性を維持するのを可能にするならば、フレキシブル部材のコーティングは“フレ キシブル”であると考えられる。 典型的に、生物学的活性コーティングは、約０．０１ない し約５０００μｍの厚さの断面を有する。好ましくは、生物学的活性コーティン グは、約１０００μｍを越えない断面厚さを有し、最も好ましくは、生物学的活 性コーティングは、約０．０５ないし約５００μｍの断面厚さを有する。 本発明の医療器具は、延長された期間にわたって、動物の体の部位における皮 膚を通って延び、そこから外側に突出するのに適切な、任意の医療器具とするこ とができる。典型的には、器具は、カテーテルのような中空のチューブである。 たいていの場合、器具は、円筒状の中空チューブである。 便宜上、コーティングが行なわれた断面に沿った軸で構成される器具の軸は、 半径方向の軸、即ち、厚さの軸で表わされる。半径方向の軸に直交する、又は実 質的に直交し、器具の長さ方向に沿った器具の軸は、長手軸、即ち、長さの軸と 称される。例えば、中空で管状の円筒の器具について、長手軸は円筒成分に相当 し、半径方向の軸は、円筒の直断面に沿った軸に相当する。円形のシリンダーに ついて、全ての直断面は一致する。 器具のフレキシブル部材に沿ったコーティングの長さは、特に臨界ではない。 しかしながら、器具が容易に挿入されて、コーティングが取付け部位の周囲の組 織と接触して固定されるように、コートされた部分は十分に長くするべきである 。一般的に、フレキシブル部材のコーティングの長さは、約０．１〜２５センチ メートルであり、好ましくは約０．２〜５センチメートルであり、特に、約０． ３〜３センチメートルである。 本発明の器具は、皮膚組織内の取付け部位を通過する。開口部または切開部は 、哺乳動物、特にヒトのような全ての動物に作ることができる。本発明の医療器 具は、コーティングが接続している組織を切除することのみによって、通常除去 し得るので、取付け部位は、好ましくは皮膚組織中の人工の開口部である。本発 明はまた、本来的に存在する開口部（尿路、鼻腔等）における器具の使用の可能 性も予測されるが、そのような開口部から器具を除去した後に、相当な外科手術 後の苦痛が発生するかもしれない。 生物学的活性かつ生体適合性を有するコーティングは、上述のような可撓性と なるのに十分に薄い断面を有する生物学的活性コーティングを与え得る任意の方 法によってフレキシブル部材に塗布することができる。好ましくは、コーティン グは、米国特許出願Ｓ．Ｎ．０７／７３８，３６２（１９９１年７月３１日出願 ）に開示されているようにして提供することができる。なお、この文献は、全て の目的のために参考として本明細書を成す。この出願は、Catherine M.Cotell,D ouglas B.Chrisey,Kenneth S.Grabowski and James A.Sprague等が発明したもの であるが、生物学的活性かつ生体適合性を有する材料（ターゲット）を、基材に 近接した位置においてレーザービームに曝すことによって、基材上に生物学的活 性かつ生体適合性の材料を堆積するための方法及び装置を開示している。今後、 “レーザー堆積された”とは、レーザービームでターゲットを叩き、ターゲット から材料を放出して基材上に堆積することを表わす（Cotell et al，“Pulsed L aser Deposition of Hydroxylapatite Thin Films on Ti-6Al-4V，”J.Appl.Bio materials,Vol.3,pp87〜93(1992)を参照のこと、この文献は、全ての目的のため に本明細書の一部を成す）。 生物学的活性かつ生体適合コーティング材料は、一般に、全ての適切な生物学 的活性かつ生体適合性の材料を含む。好ましい生物学的活性かつ生体適合性の材 料は、ヒドロキシアパタイトであり、この化学式Ｃａ₁₀（ＰＯ₄）₆（ＯＨ）₂で 表わされる。使用され得る他の生物学的活性及び生体適合材料は、ＨＡ類似相（ 即ち、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム 等の非晶質又は結晶質のカルシウム及びリンを含有する相）、酸化カルシウム、 Ｃａ₂Ｐ₂Ｏ₇、自然骨、生物学的に活性なガラスのような他のバイオセラミック ス等（典型的には、米国特許第４，１０３，００２号、同第４，１５９，３５８ 号、同第４，２３４，９７２号、同第４，４７８，９０４号及び同第４，７７５ ，６４６号に開示されている組成のバイオガラスを指し、これらの文献は、全て の目的のために参考として本明細書の一部を成す。）、フルオロアパタイト及び 他の生物学的活性で生体適合性の材料も含まれる。生物学的活性かつ生体適合性 を有する材料は、単一の生物学的活性かつ生物体適合性材料、又は生物学的活性 かつ生体適合性材料の混合物を含んでもよい。さらにまた、同一又は異なる生体 適合性材料の２つ又はこれ以上の別個の層、即ち、生体適合性材料の多層を与え ることもできる。この場合、最外側層は、生物学的活性か つ生体適合性を有するべきである。 生物学的活性かつび生体適合材料（ターゲット）は、一般に、レーザービーム に曝すために任意の適切な形状（例えば、ペレット状、円形状、円筒状、または 球状）とすることができる。生物学的活性かつ生体適合性材料（ターゲット）の 好ましい状態は、密なペレットである。特に好ましいペレット直径は、約０．７ ５インチである。緩衝溶液中に懸濁した粉末の状態から導かれた、ヒドロキシア パタイトのような生物学的活性かつ生体適合性セラミックスの場合は、粉末は、 真空オーブン中で乾燥させた後に密なペレットに圧縮することができる。真空乾 燥のための好ましい温度範囲は、１２０℃未満であり、圧縮操作のための圧力の 好ましい範囲は、４０，０００〜１００，０００ｐｓｉである。ペレットは、そ の後、好ましくは空気又はＯ₂中で、好ましくは４５０℃〜６５０℃の範囲の温 度で焼結され、好ましくは徐々に室温まで冷却される。 コーティングの堆積のための基材は、上述の用途のためのフレキシブル医療器 具のフレキシブル部材としての使用に適切な任意の材料とすることができる。フ レキシブル器具の全て又は一部を可撓性とすることができる。好ましくは、医療 器具のフレキシブルな部分は、少なくとも、その上のフレキシブルコーティング （このコーティングは、使用の間、取付け部位において皮膚に接触する）と同等 の長さにわたって延びる。医療器具の他の部分にフレキシブルコーティングが存 在することは、本発明に害を及ぼさないが、僅かの効果しか もたらさないであろう。もちろん、使用の間、フレキシブル部分のフレキシブル コーティングが取付け位置に接触するならば、医療器具のフレキシブル部分は、 フレキシブルコーティングより長くすることができる。典型的に、基材は、シリ コーン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、及びその混合物からなる群から選択さ れたポリマーを含む。基材は、一般的に、留置医療器具のための任意の所望の形 状及び方向とすることができる。例えば、形状は、規則的（例えば、フラット及 び平坦、管状）又は不規則とすることができる。 任意の適切なレーザー源を使用することができる。一般に、後述するように、 短波長のパルスレーザーは、本発明の医療器具にコーティングを与えるために特 に好ましい。例えば、エキシマレーザー（例えば、ＡｒＦ、ＫｒＦ、ＸｅＦ又は ＸｅＣｌ）を使用することができ、ＫｒＦエキシマレーザーが特に好ましい。他 の短いパルスレーザー、例えば、Ｎｄ−ＹＡＧ又はＣＯ₂を使用してもよい。 レーザービームに曝される生物学的活性かつ生体適合性の材料（ターゲット） 及び基材は、好ましくは、温度、圧力及び化学的組成が制御された雰囲気を有す るチャンバー内に配置される。米国特許出願Ｓ．Ｎ．０７／７３８，３６２の方 法にしたがった適切な雰囲気は、アルゴン／水、酸素、及び他の反応性ガス混合 物（例えば、一酸化炭素／二酸化炭素、水素／水のような酸素分圧を有する混合 物）とともに、アルゴン等の不活性ガスを含む。米国特許出願Ｓ．Ｎ．０７／７ ３８，３６２の方法に従った特に好ましい２つの雰囲気は、 アルゴン／酸素及び酸素である。アルゴン／酸素の雰囲気を生ぜしめるためには 、真空チャンバー内を通す前に、バブラーを介して通過させるガス入り口ポート を設けてもよい。酸素雰囲気を生み出すためには、真空チャンバー内に直接通過 させるガス入口ポートを設けてもよい。堆積の間のチャンバー内のバックグラウ ンド圧力は、０〜７６０Ｔｏｒｒの範囲内とすることができ、０．３Ｔｏｒｒが 特に好ましい全圧である。 ターゲットと基材との距離は、好ましくは約３センチメートルないし約１０セ ンチメートルである。特に好ましい距離は、約４センチメートルである。一般に 、より大きな距離は大きな基材面積に堆積させるのにより適切である。１０セン チメートルより大きな距離は、所望ならば、例えば、より大きな基材面積に堆積 するために使用することができる。堆積される膜の厚さは、ターゲットが曝され るレーザーパルス数に比例するであろう。 生物学的活性かつ生体適合性材料（ターゲット）は、生物学的活性かつ生体適 合性材料を支持するのに適切な任意の支持手段上に取り付けることができる。米 国特許出願Ｓ．Ｎ．０７／７３８，３６２に記載されている方法の好ましい態様 によれば、ターゲットの異なる部分が異なる時間においてレーザービームの中心 に位置し、それによって、ターゲットの寿命を延ばし、高められたフィルム均一 性を与えるように、生物学的活性かつ生体適合性材料（ターゲット）は、回転及 び／又は平行移動シャフトのような移動する支持手段の上に 取り付けられる。好ましい回転速度（以下の例で用いられる速度）は、毎秒約０ ．５回転である。そのような配置は、基材上の堆積のより優れた均一性を可能に する。生物学的活性かつ生体適合性材料（ターゲット）を移動させる代わりに（ 又はこれに加えて）、レーザービームの中心を移動させて同様の効果を得ること ができる。一般に、より大きな面積は、ターゲット表面を横切って、レーザービ ームの中心をラスタすることによって被覆することができる。その場合、より大 きなターゲット（０．７５インチを越える直径）が好ましい。米国特許出願Ｓ． Ｎ．０７／７３８，３６２に記載されている方法の１つの変更によれば、非平面 又は不規則な形状の基材上への堆積を可能にするために、基材は、堆積の間に操 作（例えば回転及び／又は平行移動）されるであろう。 米国特許出願Ｓ．Ｎ．０７／７３８，３６２に記載されている方法のもう１つ 好ましい態様によれば、レーザーは、パルスレーザー（上述のように、米国特許 出願Ｓ．Ｎ．０７／７３８，３６２の方法によれば、短波長のパルスレーザーが 好ましい）とすることができる。米国特許出願Ｓ．Ｎ．０７／７３８，３６２に 記載されている方法で用いられるレーザーは、一般に、約１９３ナノメーターな いし約１１００ナノメーターの範囲の波長と、約０．１ないし約１０ジュール／ ｃｍ²の範囲のエネルギーと、約１０^-12ないし約１０^-6秒のパルス幅と、約０な いし１０００Ｈｚのパルス繰り返し周波数とを有する光を照射する。一般に、エ ネルギー密度（フルエンス）は、形態に影響を及ぼす。即ち、より高いエネル ギーは、より大きな粒子を有し、緻密さの小さいフィルムを堆積する。以下に述 べる例においては、使用されるレーザーは、約２４８ｎｍの波長、約２５０ｍＪ ／パルスのエネルギー、約３０ナノ秒のパルス幅、及び約２０Ｈｚのパルス繰り 返し周波数を有する光を照射する。 本明細書及び米国特許出願Ｓ．Ｎ．０７／７３８，３６２に記載されているレ ーザー堆積方法及びシステムは、従来の方法やシステムよりも優れた多くの利点 を有する。例えば、前述の出願に記載されている方法は、所望ならば室温で行な い、それによって、基材の酸化；アニールに起因した基材又はフィルムの劣化； 及び、例えばヒドロキシアパタイトからの構造水の除去に関連する問題を避ける ことができる。また、前述の出願に記載されている方法は、広範なガス雰囲気で 行なうことができ、これは水蒸気環境を含む。この特徴は、フィルムの化学量論 を越えたある程度の制御を与える。操作パラメーターは、以下のように選択する ことができる。即ち、（１）生物学的活性かつ生体適合性の材料の堆積されたフ ィルムが、非晶質、結晶質、又は非晶質と結晶質との混合相であるかによらず制 御するように、（２）堆積されたフィルムの結晶構造を制御するように、（３） 堆積されたフィルムの形態を制御するように、（４）所望の化学量論、例えば、 堆積されたＨＡフィルム中のリンに対するカルシウムの比を達成するように、及 び／又は（５）堆積されたフィルムと基材との間に、より優れた接着を与えるよ うに、選択することができる。さらに、ＨＡの堆積については、どの程度の量の リ ン酸カルシウム（リン酸三カルシウム又はリン酸四カルシウム）が、結晶相中に 存在するかを制御するために、操作パラメーターを選択することができる。これ らの操作パラメーターは、チャンバー内における環境の化学的特性、チャンバー 内の圧力、及び基材の表面温度を含む。さらに、レーザーの条件（例えば、エネ ルギー密度、波長、パルス速度）、ターゲットを形成する手順を選択することに よって、及び／又は、イオンビームアシストされたパルスレーザー堆積を使用す ることによって、堆積されたフィルムの気孔率を制御し、基材へのフィルムの接 着を高めることができる。特に、ヒドロキシアパタイトの堆積は、無水リン酸三 カルシウムとは反対に、堆積チャンバー内における水の存在を必要とする。 米国特許出願Ｓ．Ｎ．０７／７３８，３６２に記載されている堆積方法を実施 するにおいては、ヒドロキシアパタイトターゲットを使用し、以下の適切な観察 が行なわれた。即ち、 （１）３００ｍＴｏｒｒの全圧、４００℃未満の温度の任意のガス雰囲気又は酸 素チャンバー雰囲気において、堆積されるフィルムは、基材によらず一般に非晶 質である； （２）３００ｍＴｏｒｒの圧力、４００℃から７００℃の間の温度の酸素チャン バー雰囲気において堆積されるフィルムは、結晶質のＨＡとα−リン酸三カルシ ウムとを含み、一方、７００℃を越える温度において堆積されるフィルムは、一 般に、結晶質のＨＡとβ−リン酸三カルシウムとを含む； （３）１００ｍＴｏｒｒ又はこれ未満の圧力、６００℃の温度において堆積され るフィルムは、一般に非晶質である； （４）３００ｍＴｏｒｒの圧力、４００℃から７００℃の間の温度のアルゴン／ 酸素チャンバー雰囲気において堆積されるフィルムは、実質的に結晶質のＨＡか らなり、一方、７００℃を越える温度で堆積されるフィルムは、一般に結晶質の ＨＡとリン酸四カルシウムとを含む； （５）酸素チャンバー雰囲気中で堆積されるフィルム中のＣａ／Ｐ比は、より低 圧で大きくなる傾向がある； （６）アルゴン／酸素チャンバー雰囲気中でＴｉ−６Ａｌ−４Ｖ又はＳｉ上に堆 積されるフィルム中のＣａ／Ｐ比は、ＨＡの理論的なＣａ／Ｐ比より大きくなる 傾向がある； （７）チャンバー雰囲気内での水蒸気の存在は、ＨＡを得る可能性又はＨＡの量 を一般に高める傾向にある； （８）基材に対する堆積されたフィルムの接着は、アルゴン／水チャンバー雰囲 気内で堆積された場合に、酸素チャンバー雰囲気内で堆積された場合よりも優れ る傾向にある。 リン酸カルシウムをベースとするバイオセラミックス材料を、ヒドロキシアパ タイトターゲットから基材上にパルスレーザー堆積するための好ましい条件を、 下記表１にまとめる。 １つの好ましい環境において、生物学的活性なコーティングは、結晶質ヒドロ キシアパタイトである。図１（ａ）及び図１（ｂ）は、Ｘ線回折パターンを示し 、（ａ）は、結晶質ヒドロキシアパタイト粉末の加圧焼結ペレットについてであ り、（ｂ）は、アルゴン−水蒸気ガス混合物中で、５００℃、０．３Ｔｏｒｒの 全圧のもと、パルスレーザー堆積によって金属基板上に堆積されたヒドロキシア パタイトの非アニールの薄いコーティングについてである。図１（ｂ）のＸ線回 折パターンは、パルスレーザー堆積（ＰＬＤ）によって堆積されたフィルムが結 晶質であることを明確に示している。そのＸ線回折パターンは、図１（ａ）にお ける標準ＨＡ粉末パターンからの全ての反射を含む。図１（ｂ）に見られる唯一 の付加的なピークは、ＨＡフィルムがパルスレーザー堆積されたＴｉ−６Ａｌ− ４Ｖ基板による。即ち、図１（ａ）及び（ｂ）は、基板上の結晶質ヒドロキシア パタイトの薄いコー ティングの成功して行なわれた直接堆積を示す。 典型的に、４００℃未満の温度で堆積されたフィルムは、特にヒドロキシアパ タイトの場合には非晶質である。より高い温度は、結晶化度のために必要とされ る。最適な組織の取付けは、結晶質のコーティングに対して起こり得るが、残念 なことに、本発明の医療器具のフレキシブル部材を製造するために使用され、そ の上にコーティングが施される材料は、約２００℃を越える温度で堆積されるで あろう。温度に敏感な基材を、約２００℃を越える温度で加熱せずに結晶質コー ティングを得るために、コーティングは堆積の間に同時に行なわれるアブレーテ ィングレーザービームとアニールレーザービームとの両方の操作によって（即ち 、その場でのアニール）、又はポストデポジションレーザー堆積による成長を伴 って同時にアニールされる。 温度に敏感なカテーテルチューブ等のための本発明の好ましい態様は、室温か ら約２００℃の範囲内の温度でパルスレーザー堆積され、次いで、非晶質のコー ティングを結晶化するまでレーザーアニールされた生物学的活性な非晶質ヒドロ キシアパタイトを含む。上述のように、ポストデポジションレーザーアニールは 、温度に敏感な基材を加熱せずに結晶化するための十分な熱処理を行なったフィ ルムを提供するために適切な方法である。 図２（ａ）及び図２（ｂ）は、アルゴン−水蒸気ガス混合物中で０．３Ｔｏｒ ｒの全圧のもと、室温においてシリコン基板上に堆積されたヒドロキシアパタイ トのコーティングの Ｘ線回折パターンを示し、（ａ）は堆積直後について、（ｂ）は、図に示される ように、結晶質ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）と、結晶質のα−リン酸三カルシ ウム（α）との混合物までの非晶質コーティングの結晶化をもたらすレーザーア ニール後についてである。レーザーアニールは、好ましくは、０．００１〜０． ５Ｊ／ｃｍ²の範囲のエネルギー密度で行なわれる。好ましくは０．１〜．５Ｊ ／ｃｍ²であり、０．１〜０．２Ｊ／ｃｍ²の範囲のエネルギー密度が特に好まし い。好ましくは、レーザーアニールは、このエネルギー密度において１０００〜 ５０００ショットを含み、２０００ショットが特に好ましい値である。一般に、 短波長のパルスレーザーは、本発明に特に好ましい。例えば、エキシマレーザー （例えば、ＡｒＦ，ＫｒＦ，ＸｅＦ又はＸｅＣｌ）を使用することができ、Ｋｒ Ｆエキシマレーザーが特に好ましい。また、例えば、Ｎｄ−ＹＡＧ又はＣＯ₂等 の他の短波長のパルスレーザーも使用してもよい。 本発明の１つの好ましい態様において、器具は、カテーテルとすることができ る。本発明の医療器具がカテーテルの場合、それは生きている動物の組織中の体 腔又は切開部を通して、長期間にわたって埋め込まれて使用される任意のタイプ のカテーテルとすることができる。現在知られているカテーテルの例は、外科用 のカテーテルを含み、これは、膨脹式の部分、レーザーカテーテルシステム、塞 栓切除カテーテル、透析カテーテル、経皮的カテーテル、くも膜下カテーテル、 及び少なくとも部分的にフレキシブルな他のカテーテルを伴 う、及び伴わない、非操作式、可膨脹式及び／又は静脈内、脈管内カテーテル器 具とすることができる。 本発明の１つの特に好ましい経皮的カテーテルを図３に示す。カテーテル設計 の詳細は、当業者によく知られている。それにもかかわらず、いくつかのカテー テルを参考のためにここに与えたが、限定されるものではない。図３に示される カテーテルは、例えば腹部透析のために適切である。 図３を参照すると、カテーテルは、可撓性のシリコンチューブ１００から構成 され、外側の端部１０２は体から外側に突出し、内側の端部１０４は体の内側に 配置される。連結部１０６は、カテーテルの外側端部において、液体容器を含む 他の器具１０７（図４参照）にしっかりと接続される。この容器は、カテーテル の機能に応じて静脈液バッグのようなものとすることができる。 チューブ１００の好ましいサイズは、外径０．０１〜１センチメートル、内径 ０．００１〜１センチメートルの範囲内である。チューブ１００の全長は、好ま しくは約２５〜１５０センチメートルである。上述のように、生物学的活性なコ ーティング１０８は、長手方向にわたって好ましくは約０．１〜２５センチメー トル、より好ましくは約０．２〜５センチメートル、特に好ましくは約０．３〜 約３センチメートル延びている。腹部透析カテーテルの場合、コーティングは、 直腸筋膜から出口部位まで延びるカテーテルの長さに沿って施すことができる。 生物学的活性の断面厚さは、上で一般的に説明したとおりである。 １つの態様において、チューブ１００は、外径０．５センチメートルであり内 径０．３センチメートルである。カテーテルチューブ１００の全長は、約６５セ ンチメートルである。本発明においては、外側端部１０２から約２４センチメー トルの距離に、ヒドロキシアパタイト製の生物学的活性コーティング１０８が設 けられている。この生物学的活性コーティングは、０．６センチメートルの長手 方向の大きさで、１μｍの断面厚さをもってフレキシブルチューブの円周上に配 置されている。外側端部１０２から約３６．５センチメートルの距離において、 多孔質材料で構成された内部カフ１１２が位置し、細孔内への繊維質組織の内部 成長によって患者内への固定を可能にする。内部カフ等の特に好ましい材料は、 多孔質のダクロン（登録商標）である。内部カフ１１２は、組織内へのカテーテ ルの安定化手段として作用するが、本発明のカテーテルの必須の要素ではない。 内部カフ１１２の内側から約１２センチメートルの距離には、カテーテルを通し た液体の引き込み又は輸送を可能にするための複数の開孔１１４が設けられてい る。 図４は、ヒトの体内に挿入された際の図３の例の一部を示す。カフ１１２及び 生物学的活性コーティング１０８は、腹壁１１６及び腹膜層１１８に対して配置 されて図４に示されている。腹壁１１６は、表皮、皮下、脂肪、及び直腸筋膜層 を含む。生物学的活性コーティング１０８は、取付け部位で体に接触している。 図５は、フレキシブルシリコーンチューブの一部上の好ま しい生物学的活性なヒドロキシアパタイトのコーティングの光学顕微鏡写真であ る。顕微鏡写真の領域（１）は、コートされていないチューブを示す。領域（２ ）において、チューブは、堆積用に準備するための支持マウントにわたって延び ている。支持体の直径は、カテーテルチューブの内径を越え、堆積後にマウント から外される際に、圧縮応力のもとでコートされたチューブの押しつぶしをもた らす。圧縮応力は、領域（３）に延びている領域（２）に見られるようなコーテ ィングの外層の破砕を引き起こし、領域（３）は圧縮応力を直接受けない。領域 ２における圧縮応力は、領域（３）からのヒドロキシアパタイトの外層のはがれ を引き起こすが、ヒドロキシアパタイトの薄い内層は接着を維持する。この内層 は、半径方向に９０°曲げた際にも接着を保つ。曲げプロセスは、曲げの間に与 えられた圧縮応力に起因したクラックを引き起こす。圧縮応力は異なる方向から 適用されるので、このようなクラックは、領域（３）では、領域（２）における クラックに直交して配置してみえる（これらの曲げの力による引張りの下に配置 されたフィルムの部分、即ち、曲げの方向から離れて対向するコーティングの表 面は、クラックが発生しない。）。外層の破砕にもかからわず、フィルムの内層 は、予測された組織の取付けのために十分な接着性を維持した。 組織と、少なくとも医療器具が組織を出る場所（即ち、取付け部位）における 医療器具の部分との間に生体適合性かつ生物学的活性コーティングを設けること によって、医療器具の回りの健康な組織の成長が促進される。雰囲気中の酸素に よって助成される感染誘発性細菌の成長は、取付け部位における医療器具と皮膚 との密接な無菌状態の関係によって妨げられる。この関係は、医療器具上の生体 適合性かつ生物学的活性コーティングの存在によってもたらされる。 ここで考察された医療器具は、少なくとも、使用の際に取付け部位に接触する 部分においてフレキシブルであり、長期間にわたって動物内に埋め込まれ続ける ことが意図される。その期間は、わずか１日、又は少なくとも、生体適合性かつ 生物学的活性なコーティングが存在しない場合に、取付け部位での感染が典型的 に発生する程度に長い間とすることができる。 明らかに、本発明の多くの修正及び変更は、上述の説明を鑑みて可能であり、 それらは、添付された請求の範囲に包含されることが意図される。本発明は、特 定の説明ではなく、請求の範囲内において実施し得ることが理解されるべきであ る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コテル、キャセリン・メアリー アメリカ合衆国、バージニア州 22302、 アレキサンドリア、リポン・プレイス 1631 (72)発明者 クリセイ、ダグラス・ブライアン アメリカ合衆国、メリーランド州 20710、 ボウイ、バックス・ドライブ 12307

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．動物の体内の部位への挿入のため、かつ、この部位からの突出のための部分 を有し、前記部分は、 外表面を有するフレキシブル部材、及び 生物学的活性かつ生体適合性のセラミックス材料からなり、前記フレキシブル 部材の外表面の少なくとも一部を包囲して接着された連続的なフレキシブルコー ティング を含む医療器具。 ２．体の外側に配置され、前記医療器具のフレキシブル部分と流動の関係にある 液体容器を含む請求項１に記載の医療器具。 ３．前記コーティングが、その構造的完全性とフレキシブル部材への接着性とを 維持しつつ、前記フレキシブル部材のコートされた部分を、少なくとも９０°の 角度まで半径方向に曲げることができる請求項１に記載の医療器具。 ４．前記フレキシブル部材がポリマー材料を含む請求項３に記載の医療器具。 ５．前記コーティングは、ヒドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β −リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、酸化カルシウム、Ｃａ₂Ｐ₂Ｏ₇、 フルオロアパタイト、バイオグラス、及び自然骨からなる群から選択された少な くとも１種の非晶質又は結晶質材料を含み、前記ポリマー材料は、シリコーン、 ポリウレタン、ポリ塩化ビニル及びこれらの混合物からなる群から選択されたポ リマーを含む請求項３に記載の医療器具。 ６．前記コーティングの断面厚さが、約５００μｍ又はこれ未満である請求項１ に記載の医療器具。 ７．無菌状態である請求項１に記載の医療器具。 ８．前記医療器具が、哺乳動物へ液体を輸送するため又は哺乳動物から液体を輸 送するための導管を含む請求項１に記載の医療器具。 ９．前記導管が中空チューブを含む請求項８に記載の医療器具。 １０．動物の体内の部位への挿入のため、かつ、この部位からの突出のための部 分を有し、前記部分は、 外表面を有するフレキシブル部材、及び 生物学的活性かつ生体適合性のセラミックス材料からなり、前記フレキシブル 部材の外表面の少なくとも一部を包囲して接着された連続的なフレキシブルコー ティング を含むカテーテル。 １１．前記コーティングが、その構造的完全性とフレキシブル部材への接着性と を維持しつつ、前記フレキシブル部材の被覆された部分を、少なくとも９０°の 角度まで半径方向に曲げることができる請求項１０に記載のカテーテル。 １２．前記フレキシブル部材がポリマー材料を含む請求項１１に記載のカテーテ ル。 １３．前記コーティングは、ヒドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、 β−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、酸化カルシウム、Ｃａ₂Ｐ₂Ｏ₇ 、フルオロアパタイト、バイオグラス、及び自然骨からなる群から選択された 少なくとも１種の非晶質又は結晶質材料を含み、前記ポリマー材料は、シリコー ン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル及びこれらの混合物からなる群から選択され たポリマーを含む請求項１１に記載のカテーテル。 １４．前記コーティングの断面厚さが、約５００μｍ又はこれ未満である請求項 １０に記載のカテーテル。 １５．皮膚を有する哺乳動物の体内に、哺乳動物の皮膚の取付け部位を通して延 びるインサイト留置カテーテルであって、前記カテーテルは、 外表面を有するフレキシブル部材と、取付け部位で皮膚に接触するカテーテル の一部においてフレキシブル部材の外表面を包囲し、接着された生物学的活性か つ生体適合性セラミックス材料の連続的なフレキシブルコーティングとを含む留 置カテーテル。 １６．前記コーティングが、その構造的完全性とフレキシブル部材への接着性と を維持しつつ、前記フレキシブル部材の被覆された部分を、少なくとも９０°の 角度まで半径方向に曲げることができる請求項１５に記載の留置カテーテル。 １７．前記フレキシブル部材がポリマー材料を含む請求項１６に記載の留置カテ ーテル。 １８．前記コーティングは、ヒドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、 β−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、酸化カルシウム、Ｃａ₂Ｐ₂Ｏ₇ 、フルオロアパタイト、バイオグラス、及び自然骨からなる群から選択された少 なくとも１種の非晶質又は結晶質材料を含み、前記ポリマ ー材料は、シリコーン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル及びこれらの混合物から なる群から選択されたポリマーを含む請求項１６に記載の留置カテーテル。 １９．前記コーティングの断面厚さが、約５００μｍ又はこれ未満である請求項 １５に記載の留置カテーテル。 ２０．哺乳動物の体の取付け部位を通してカテーテルを挿入する工程を含む咄乳 動物のカテーテル法であって、 前記カテーテルは、外表面を有するフレキシブル部材と、生物学的活性かつ生 体適合性のセラミックス材料からなり、前記フレキシブル部材の外表面の少なく とも一部を包囲して接着された連続的なフレキシブルコーティングとを含むカテ ーテル法。 ２１．前記フレキシブル部材上のフレキシブルコーティングが、前記取付け部位 と接触して維持されるように、前記カテーテルを哺乳動物に固定する工程を含む 請求項２０に記載の方法。 ２２．前記哺乳動物がヒトである請求項２１に記載の方法。 ２３．動物の体の部位に挿入するため、かつ、この部位から突出する部分を有し 、前記部分は、 外表面を有するフレキシブル部材、及び 前記フレキシブル部材の外表面の少なくとも一部に接着され、生物学的活性か つ生体適合性セラミックス材料の連続的なフレキシブルコーティングを有する医 療器具。