JPH09291091A - インドールアルカロイド誘導体、その製造方法及び抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗ウイルス剤として有用な新規なインドール
アルカロイド誘導体を提供する。 【解決手段】 インドールアルカロイド誘導体、その製
造方法及び同インドールアルカロイド誘導体あるいはカ
ギカズラ又は釣藤鉤の抽出物もしくは搾汁を有効成分と
する抗ウイルス剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なインドールア
ルカロイド誘導体およびその製造方法に関する。また、
本発明はインドールアルカロイド誘導体を含む新規な抗
ウイルス剤に関する。本発明の抗ウイルス剤によるとイ
ンフルエンザなどに代表されるウイルス性疾患の発症を
予防あるいは治療することができる。

【０００２】

【従来の技術】カギカズラ（Ｕｎｃａｒｉａ ｒｈｙｎ
ｃｈｏｐｈｙｌｌａ Ｍｉｑｕｅｌ）は、本州房総半島
以西、四国、九州及び中国南部に分布し、山地に生える
落葉つる性木本である。生薬である釣藤鉤は、カギカズ
ラ及びトウカギカズラ（Ｕｎｃａｒｉａ ｓｉｎｅｎｓ
ｉｓ（Ｏｌｉｖ．）Ｈａｖｉｌ）の茎枝の一部をつけた
鈎棘を乾燥したものを起源とし、鎮痙、鎮痛薬として、
高血圧症患者の頭痛、眩暈、脳動脈の硬化、痙攣、小児
のひきつけ、癇症などに応用する。

【０００３】カギカズラ及び釣藤鉤が含有している成分
としては、アルカロイドのリンコフィリン、イソリンコ
フィリン、コリノキセイン、ヒルスチン、ヒルステイン
などが知られている。（原色牧野和漢薬草大図鑑、北隆
館、三橋博著、和漢薬百科図鑑［II］、保育社、難波恒
雄著）。なお、本発明者らの一部は、先に例示した化合
物とそれらの誘導体を、カギカズラから単離し、構造決
定して報告している（天然有機化合物実験法、講談社、
坂井進一郎他著）。

【０００４】一方、抗ウイルス剤として、既にアシクロ
ビル（抗ヘルペス剤）、アマンタジン（抗インフルエン
ザ剤）、リバビリン（抗インフルエンザ剤）、アジドチ
ミジン（抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ、Ｈｕｍａｎ
ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ）
剤）などが知られている。現在、ウイルス性疾患に対し
て満足のいく治療薬はなく、新たな抗ウイルス剤の開発
が望まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、医農薬原体
をはじめとする生理活性物質として有用である新規なイ
ンドールアルカロイド誘導体を提供することを目的とす
るものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
に関し鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至っ
た。

【０００７】即ち本発明のインドールアルカロイド誘導
体は、一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数
１〜６のアルコキシカルボニル基を示す。］で表される
ことを特徴とするものである。

【０００８】また本発明の他のインドールアルカロイド
誘導体は、一般式［II］ ［式中、Ｒ² は炭素数２〜６のアルキル基を示す。］で
表されることを特徴とするものである。

【０００９】次に本発明のインドールアルカロイド誘導
体の製造方法は、式［III ］ で表されるヒルスチンと一般式［IV］ Ｒ¹ −Ｘ ［IV］ ［式中、Ｒ¹ は前記に同じ、Ｘはハロゲン原子または炭
素数１〜６のアルコキシカルボニルオキシ基を示す。］
で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式
［Ｉ］ ［Ｒ¹ は前記に同じ］で表されるインドールアルカロイ
ド誘導体の製造方法である。

【００１０】また本発明の他のインドールアルカロイド
誘導体の製造方法は、式［Ｖ］ で示されるデス−Ｏ−メチルヒルスチンと一般式［VI］ Ｒ² −ＯＨ ［VI］ ［Ｒ² は前記に同じ］で表されるアルコール類とを反応
させることを特徴とする一般式［II］ ［Ｒ² は前記に同じ］で表されるインドールアルカロイ
ド誘導体の製造方法である

【００１１】次に本発明の抗ウイルス剤は、カギカズラ
（Ｕｎｃａｒｉａ ｒｈｙｎｃｈｏｐｈｙｌｌａ Ｍｉ
ｑｕｅｌ）抽出物、またはカギカズラより搾り取った成
分を有効成分として含有することを特徴とするものであ
り、または釣藤鉤抽出物を有効成分として含有すること
を特徴とするものであり、この場合水抽出物を有効成分
として含有したり、有機溶剤抽出物を有効成分として含
有したり、またはカギカズラもしくは釣藤鉤と、塩基性
化合物と、水とを混和し加熱した後に有機溶剤抽出して
得られた有機溶剤抽出物を有効成分として含有するのは
有効である。さらにアルコール抽出物を有効成分として
含有したり、または芳香族炭化水素抽出物を有効成分と
して含有するのも良好である。そして上記有効成分とし
てはインドールアルカロイド誘導体が良好である。

【００１２】また本発明の他の抗ウイルス剤は、カギカ
ズラ（Ｕｎｃａｒｉａ ｒｈｙｎｃｈｏｐｈｙｌｌａ
Ｍｉｑｕｅｌ）または釣藤鉤由来のインドールアルカロ
イド誘導体を変換して得らえるインドールアルカロイド
誘導体を有効成分として含有することを特徴とするもの
である。

【００１３】さらに本発明の他の抗ウイルス剤は、一般
式［ＶII］ ［式中、Ｒ³ ，Ｒ⁸ は夫々独立して同一または異なって
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
アルコキシ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル
基、ハロゲン原子または水酸基を示し、Ｒ⁴ は存在しな
いかまたは酸素原子を示し、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ は夫々独
立して同一または異なって水素原子、炭素数１〜６のア
ルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。な
おＲ³ は９〜12位の炭素原子に複数個置換してもよ
い。］で表されるインドールアルカロイド誘導体または
その塩を有効成分として含有することを特徴とするもの
である。

【００１４】以下、本発明を具体的に説明する。一般式
［Ｉ］〜［VI］において、炭素数１〜６のアルキル基と
しては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基などをあげることができ、炭素数１〜６のアル
コキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボ
ニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などをあげること
ができ、炭素数２〜６のアルキル基としては、例えばエ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などをあげることが
でき、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子などをあげることができ、
炭素数１〜６のアルコキシカルボニルオキシ基として
は、例えばメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカル
ボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、イソ
プロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオ
キシ基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ペンチルオ
キシカルボニルオキシ基、ヘキシルオキシカルボニルオ
キシ基などをあげることができる。

【００１５】一般式［Ｉ］で表されるインドールアルカ
ロイド誘導体の具体例としては、下記表１によって示さ
れる化合物をあげることができる。本発明はこの化合物
に限定されるものではない。

【００１６】

【表１】

【００１７】一般式［II］で表されるインドールアルカ
ロイド誘導体の具体的としては、下記表２によって示さ
れる化合物をあげることができる。本発明はこの化合物
に限定されるものではない。

【００１８】

【表２】

【００１９】一般式［Ｉ］で表されるインドールアルカ
ロイド誘導体は下記の製法（１）によって製造すること
ができる。

【００２０】製法（１）で示される反応は塩基存在下、
溶媒中もしくは無溶媒で行う。反応時間は、１時間〜数
日間であり好ましくは２時間〜２日間である。反応温度
は−20℃〜 200℃であり、好ましくは、０℃〜50℃であ
る。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンな
どの有機塩基、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属
の炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属の水素化
物、酸化銀等の金属酸化物などが用いられる。溶媒とし
ては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノ
ン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベ
ンゼン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、イソ
ブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。

【００２１】反応に供される試剤の量は、通常式［III
］で示されるヒルスチン１当量に対して一般式［IV］
で表される化合物１当量から大過剰、塩基は0.01当量か
ら大過剰である。

【００２２】一般式［II］で表されるインドールアルカ
ロイド誘導体は下記製法（２）によって製造することが
できる。

【００２３】製法（２）で示される反応は酸存在下、溶
媒中もしくは無溶媒で行う。反応時間は、１時間〜数日
間であり好ましくは２時間〜２日間である。反応時間は
０℃〜 200℃であり、好ましくは、10℃〜60℃である。
酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、酢酸などの有機
酸、塩酸、硫酸、過塩素酸などの鉱酸などが用いられ
る。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン
化炭化水素、アセトニトリル、イソブチロニトリル等の
ニトリル類などが用いられる。

【００２４】反応に供される試剤の量は、通常式［Ｖ］
で示されるデス−Ｏ−メチルヒルスチン１当量に対して
一般式［VI］で表されるアルコール類１当量から大過
剰、酸は0.01当量から大過剰である。

【００２５】本発明では、カギカズラが含有する成分の
全部または一部を、抽出または搾り取り、抗ウイルス剤
として用いることができる。抽出または搾り取る方法に
ついては、含有される成分が変性しない限り特に限定さ
れない。

【００２６】例えば、本発明によるカギカズラ水抽出物
は、カギカズラ１重量部に対し、冷水、温水あるいは熱
湯５〜20重量部を使用し、数時間〜数日間、５〜 100℃
で抽出を行って得られる抽出物である。本発明によるカ
ギカズラ有機溶剤抽出物は、例えばカギカズラ１重量部
に対し、有機溶剤５〜20重量部を使用し、数時間〜数日
間、５〜 150℃で抽出を行って得られる抽出物である。
本発明によるカギカズラと塩基性化合物と水を混和し加
熱した後に有機溶剤抽出して得られた有機溶剤抽出物
は、例えばカギカズラ１重量部に対し、塩基性化合物0.
05〜２重量部と水0.05〜２重量部を混和し、数時間〜数
日間、例えばミナミ式大型ステンレス製抽出機で蒸すな
どして50〜 150℃に保った後に、有機溶剤５〜20重量部
を使用し、数時間〜数日間、５〜 150℃で抽出を行って
得られる抽出物である。

【００２７】有機溶剤としては、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノールなどのアルコール類、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルなどの脂肪族
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、
メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン
類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭
化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどをあげることができる。中でも、アルコール
類と芳香族炭化水素が好ましい。

【００２８】塩基性化合物としては、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等のアルカ
リ金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
アルカリ金属の炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ
金属の水素化物などをあげることができる。

【００２９】また本発明によるカギカズラより搾り取っ
た成分とは、カギカズラを例えば細断または圧縮するこ
となどによって得られる成分である。

【００３０】以上の操作によって得られた水抽出物、有
機溶媒抽出物、または搾り取った成分は、抗ウイルス剤
としてそのまま用いるか、水分や溶剤を減圧溜去し濃縮
して用いるか、またはこれらを凍結乾燥もしくは噴霧乾
燥などの乾燥手段を施して粉末として用いることができ
る。

【００３１】また本発明では釣藤鉤の含有する成分の全
部または一部を抽出して、抗ウイルス剤として用いるこ
とができる。本発明に用いられる釣藤鉤の水抽出物は、
例えば釣藤鉤１重量部に対し、冷水、温水あるいは熱湯
５〜20重量部を使用し、数時間〜数日間、５〜 100℃で
抽出を行って得られる抽出物である。本発明による釣藤
鉤有機溶剤抽出物は、例えば釣藤鉤１重量部に対し、有
機溶剤１〜20重量部を使用し、数時間〜数日間、５〜 1
50℃で抽出を行って得られる抽出物である。本発明によ
る釣藤鉤と塩基性化合物と水を混和し加熱した後に有機
溶剤抽出して得られた有機溶剤抽出物は、例えば釣藤鉤
１重量部に対し、塩基性化合物0.05〜２重量部と水0.05
〜２重量部を混和し、数時間〜数日間、例えばミナミ式
大型ステンレス製抽出機で蒸すなどして50〜 150℃に保
った後に、有機溶剤５〜20重量部を使用し、数時間〜数
日間、５〜 150℃で抽出を行って得られる抽出物であ
る。

【００３２】有機溶剤としては、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノールなどのアルコール類、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルなどの脂肪族
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、
メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン
類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭
化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどをあげることができる。中でも、アルコール
類と芳香族炭化水素が好ましい。

【００３３】塩基性化合物としては、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等のアルカ
リ金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
アルカリ金属の炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ
金属の水素化物などをあげることができる。

【００３４】以上の操作によって得られた水抽出物およ
び有機溶剤抽出物は抗ウイルス剤としてそのまま用いる
か、水分や溶剤を減圧溜去し濃縮して用いるか、また
は、これらを凍結乾燥もしくは噴霧乾燥などの乾燥手段
を施して粉末として用いることができる。

【００３５】本発明では、カギカズラまたは釣藤鉤の、
抽出物または搾り取った物に含まれる、抗ウイルス活性
成分を精製して用いることができる。精製手段としては
特に限定されないが、カラム・クロマトグラフィーによ
る分画を濃縮する方法を例示することができる。

【００３６】本発明において抗ウイルス剤の活性成分と
しては、例えばインドールアルカロイド誘導体をあげる
ことができる。インドールアルカロイド誘導体はカギカ
ズラまたは釣藤鉤に由来するものばかりでなく、アカネ
科の植物などの他の動植物等、広く天然に由来するもの
または天然に由来するものを変換したものや合成された
ものであってもよく、本発明による新規なインドールア
ルカロイド誘導体も含まれる。ここでいう変換とは、例
えば有機化学的手法や酵素などを用いる生物学的手法に
よりその構造を変化させたものであり、置換基の修飾・
削除、骨格の改変なども含まれる。

【００３７】例えば下記一般式［ＶII］ ［式中、Ｒ³ 〜Ｒ⁸ は前記と同様のものを示す。］で表
されるインドールアルカロイド誘導体またはその塩をあ
げることができる。

【００３８】上記一般式［ＶII］において炭素数１〜６
のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基などをあげることができ、炭素
数２〜６のアルケニル基としては、例えばビニル基、プ
ロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、ペンテニ
ル基、ヘキセニル基などをあげることができ、１〜６の
アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ
−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基な
どをあげることができ、炭素数１〜６のアルコキシカル
ボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキ
シルオキシカルボニル基などをあげることができ、ハロ
ゲン原子として例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などをあげることができる。

【００３９】一般式［ＶII］で表されるインドールアル
カロイド誘導体の具体例としては、例えば、前記化合物
番号１〜３の化合物や、ヒルスチン（化合物番号４）、
ヒルステイン（化合物番号６）、ミトラシリチン（化合
物番号７）など下記表３によって示される化合物をあげ
ることができる。

【００４０】

【表３】

【００４１】これらインドールアルカロイド誘導体の塩
としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩お
よび、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩などの
有機酸塩をあげることができる。具体的には、ヒルスチ
ン（化合物番号４）の塩酸塩をあげることができる。本
発明はこれらの化合物に限定されるものではない。

【００４２】本発明によるインドールアルカロイド誘導
体ならびに、カギカズラおよび釣藤鉤の含有する成分
は、有用な薬理学的性質、特に抗ウイルス作用を有して
おり、本発明による成分を含有する医薬組成物は、ウイ
ルスに感染した、または感染する恐れのある人間の、予
防的または治療的処置に有用である。ウイルスとしては
例えば、ＤＮＡ型ウイルスでは、ヘルペスウイルス科
（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）の単純ヘルペスウイル
ス１型（Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ
ｔｙｐｅ １）、単純ヘルペスウイルス２型（Ｈｅｒｐ
ｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ ２）、
ヒトサイトメガロウイルス（Ｈｕｍａｎ ｃｙｔｏｍｅ
ｇａｌｏｖｉｒｕｓ）、エプスタイン−バールウイルス
（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ）、水痘帯状
疱疹ウイルス（Ｖａｒｉｃｅｌｌａｚｏｓｔｅｒ ｖｉ
ｒｕｓ）、ヘルペスウイルス６型（Ｈｕｍａｎ ｈｅｒ
ｐｅｓ ｖｉｒｕｓ ６）、アデノウイルス科（Ａｄｅ
ｎｏｖｉｒｉｄａｅ）のヒトアデノウイルス（Ｈｕｍａ
ｎ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）、ヘパドナウイルス科（Ｈ
ｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）のＢ型肝炎ウイルス（Ｈ
ｅｐａｔｉｔｉｓＢ ｖｉｒｕｓ）、パポーバウイルス
科（Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ）のヒトパピローマウ
イルス（Ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａ ｖｉｒｕ
ｓ）などがあげられる。

【００４３】またＲＮＡ型ウイルスでは、トガウイルス
科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）の風疹ウイルス（Ｒｕｂ
ｅｌｌａ ｖｉｒｕｓ）、日本脳炎ウイルス（Ｊａｐａ
ｎｅｓｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、
フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のＣ型
肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕ
ｓ）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒ
ｉｄａｅ）のはしかウイルス（Ｍｅａｓｌｅｓ ｖｉｒ
ｕｓ）、ＲＳウイルス（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎ
ｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ）、おたふくかぜウイルス
（Ｈｕｍｐｓ ｖｉｒｕｓ）、オルソミクソウイルス科
（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）のインフルエン
ザウイルス（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）、ラブ
ドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）の狂犬病
ウイルス（Ｒａｂｉｅｓ ｖｉｒｕｓ）、レトロウイル
ス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）のＴ細胞白血病ウイ
ルス（Ｈｕｍａｎ Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｔｏｒｏｐｉｃ
ｖｉｒｕｓ）、ヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ ｉ
ｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ）、ピコ
ルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）のヒ
トポリオウイルス（Ｈｕｍａｎ ｐｏｌｉｏ ｖｉｒｕ
ｓ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨｅｐａｔｉｔｉｓＡ ｖｉ
ｒｕｓ）などをあげることができる。その中で特にイン
フルエンザウイルス（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕ
ｓ）に有効である。

【００４４】以上のようにして得られた本発明による抗
ウイルス剤を使用する場合、経口投与、非経口投与（皮
下、静脈、筋肉、胸骨注射など）または直腸投与に供す
ることができる。投与量は対象の人間の感染ウイルス、
症状、年齢、投与方法によっても異なるが、通常有効成
分量として0.01〜 500mg／kg／日である。有効成分は適
当な製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され
る。製剤の形としては錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カ
プセル剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏剤、クリーム、ゲ
ル、ペースト、スプレー、点鼻剤、泡抹剤または坐剤が
用いられる。製剤に含まれる有効成分量は、約0.01〜 9
9.99％である。

【００４５】

【発明の効果】本発明により、医農薬原体をはじめとす
る生理活性物質として有用である新規なインドールアル
カロイド誘導体を提供することができる。さらに、本発
明によるインドールアルカロイド誘導体ならびに、カギ
カズラおよび釣藤鉤の含有する成分は、抗ウイルス作用
を有し抗ウイルス剤として有用である。

【００４６】

【実施例】次に、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもの
ではない。また、実施例中に示されるヒルスチンは、前
記の報告（天然有機化合物実験法、講談社、坂井進一郎
他著）中に示される方法などを用いて得ることができ
る。

【００４７】参考例１ デス−Ｏ−メチルヒルスチンの製造 ヒルスチン 500mgを酢酸４mLに溶解した。アルゴン雰囲
気下、室温で攪拌しつつ、濃塩酸１mLを滴下した。滴下
終了後20時間攪拌を続けた。反応終了後、加熱を避け、
反応混合物の半分量程度まで減圧下濃縮した。次いで、
これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物がアルカ
リ性になるまで加えた。この混合物よりクロロホルム抽
出を行い、得られた有機層を水洗した。これを硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を溜去し残渣 520mgを得
た。この残渣よりアセトンを用いて再結晶し、目的のデ
ス−Ｏ−メチルヒルスチン 285.5mgを得た（収率59
％）。

【００４８】融点： 121− 122.5℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 500ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ） 8.27（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、7.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.7Ｈ
ｚ）、7.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.0Ｈｚ）、7.23（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝ 7.7Ｈｚ）、7.15（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.6Ｈ
ｚ）、7.06（１Ｈ，ｓ）、4.71（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、3.
81（３Ｈ，ｓ）、 3.5− 1.1（12Ｈ，ｍ）、0.83（４
Ｈ，ｍ）

【００４９】実施例１ Ｎａ−メチルヒルスチン（化合物番号１）の製造 ヒルスチン 100.4mgをジメチルホルムアミド乾燥品 1.5
mLに溶解した。この溶液に氷冷下60％水素化ナトリウム
13mgを加え、アルゴン雰囲気下30分間攪拌した。反応混
合物にヨウ化メチル17.0μL を加え、氷冷したまま更に
２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をクロロホル
ムと氷水の２層系に加えた。有機層を分取後、水層より
クロロホルム抽出を行った。得られた有機層をまとめて
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を溜去した。さ
らに、窒素ガスを吹き付けてジメチルホルムアミドを除
去し、真空ポンプで乾燥して残渣 118.9mgを得た。残渣
を、各種クロマトグラフィーを用いて分画、精製し目的
のＮａ−メチルヒルスチン（化合物番号１） 6.5mgを得
た（収率 6.2％）。

【００５０】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 500ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ） 7.5（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、7.35（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ）、 7.3（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈｚ）、 7.2（１Ｈ，
ｍ）、 7.1（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.2Ｈｚ）、4.53（１Ｈ，
ｂｒ．ｓ）、3.76（３Ｈ，ｓ）、3.75（３Ｈ，ｓ）、3.
69（３Ｈ，ｓ）、3.31（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.0， 5.4Ｈ
ｚ）、3.18（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝ 8.3， 4.9Ｈｚ）、3.09
（１Ｈ，ｍ）、2.82（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.3， 4.2Ｈ
ｚ）、 2.6（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝15.0， 4.5Ｈｚ）、2.54
（２Ｈ，ｍ）、2.46（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝14.1， 3.2Ｈ
ｚ）、2.38（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝11.8， 3.3Ｈｚ）、2.23
（１Ｈ，ｍ）、1.32（１Ｈ，ｍ）、0.85（１Ｈ，ｍ）、
0.77（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.2Ｈｚ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ，ｃｍ^-1） 1649，1452，1130

【００５１】実施例２ Ｎａ−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒルスチン（化合物
番号２）の製造 ヒルスチン50.5mgをジクロロメタン乾燥品１mLに溶解し
た。この溶液にアルゴン雰囲気下、４−ジメチルアミノ
ピリジン 1.7mgを加えて溶解し、さらに、ジ−ｔ−ブチ
ルカーボネート 100μL を加えた。反応混合物は室温で
20時間攪拌した。反応終了後、反応混合物より減圧下溶
媒を溜去し、残渣91.8mgを得た。残渣を、各種クロマト
グラフィーを用いて精製し目的のＮａ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルヒルスチン（化合物番号２）59.1mgを得た
（収率92％）。

【００５２】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 500ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ） 8.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.1Ｈｚ）、7.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝ 6.8Ｈｚ）、7.29（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝ 8.2， 1.4Ｈ
ｚ）、7.28（１Ｈ，ｓ）、7.24（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝7.
5， 1.1Ｈｚ）、4.54（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝ 2.7Ｈｚ）、3.7
4（３Ｈ，ｓ）、3.67（３Ｈ，ｓ）、3.28（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝13.2， 5.6Ｈｚ）、3.18（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝1
2.5， 4.8Ｈｚ）、3.05（１Ｈ，ｍ）、2.74（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝11.0， 3.6Ｈｚ）、2.44（１Ｈ，ｍ）、2.38−
2.26（３Ｈ，ｍ）、2.21−2.10（２Ｈ，ｍ）、1.59（９
Ｈ，ｓ）、1.29（１Ｈ，ｍ）、0.78（１Ｈ，ｍ）、0.78
（３Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ，ｃｍ^-1） 1730，1710

【００５３】実施例３ 17−Ｏ−エチルヒルスチン（化合物番号３）の製造 デス−Ｏ−メチルヒルスチン50mgを乾燥塩化水素エタノ
ール溶液３mLに溶解した。この溶液をアルゴン雰囲気
下、14時間攪拌した。次いで、40℃で18時間攪拌し、さ
らに、50℃で一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物
を、クロロホルム、炭酸ナトリウム水溶液、氷の混合物
に加えた。有機層を分取後、水層よりクロロホルム抽出
を行った。得られた有機層をまとめて水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を溜去し、残渣61.3mg
を得た。残渣を、各種クロマトグラフィーを用いて分
画、精製し目的の17−Ｏ−エチルヒルスチン（化合物番
号３）13.1mgを得た（収率24％）。

【００５４】粘稠油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ 500ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ） 8.01（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、 7.5（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.6Ｈ
ｚ）、7.39（１Ｈ，ｓ）、7.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 9.5Ｈ
ｚ）、7.16（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝ 7.6， 1.2Ｈｚ）、7.11
（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝ 7.3， 1.0Ｈｚ）、4.47（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）、4.02（２Ｈ，ｍ）、3.69（３Ｈ，ｓ）、3.33
（２Ｈ，ｍ）、3.04（１Ｈ，ｍ）、 2.8（１Ｈ，ｍ）、
2.6（１Ｈ，ｍ）、2.39（２Ｈ，ｍ）、2.22（１Ｈ，
ｍ）、2.22（１Ｈ，ｍ）、2.01（１Ｈ，ｍ）、 1.3（１
Ｈ，ｍ）、 1.3（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.1Ｈｚ）、0.79（１
Ｈ，ｍ）、0.77（３Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ，ｃｍ^-1） 1694，1292，1252

【００５５】実施例４ 以下の実施例において、抗ウイルス作用は、Ｗ．Ｗａｔ
ａｎａｂｅ（渡辺）らのＭＴＴ法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ48,257
（1994））で評価した。すなわち、ＭＤＣＫ細胞にＡ型
インフルエンザウイルス（Ｆｌｕｖ−Ａ）を感染させ、
35℃で４日間培養する。次に３−（４，５−ジメチルチ
アゾ−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム
ブロマイド液（ＭＴＴ液）を添加すると、ウイルス非感
染細胞であれば、黄色のテトラゾリウムが細胞内ミトコ
ンドリアのデヒドロゲナーゼの代謝を受け、青色のホル
マザンに変化する。この変色の程度を 540nm及び 690nm
の波長の吸光度で測定、下記の抗ウイルス活性計算式に
より、50％効果濃度（ＥＤ₅₀）を算出する。

【００５６】 前記の抗ウイルス活性計算式において各記号の意味は次
の通りである。 （ＯＤＴ）_FluvＡ ：（Ｆｌｕｖ−Ａ感染ＭＤＣＫ細胞
＋本発明化合物）の吸光度 （ＯＤＣ）_FluvＡ ：（Ｆｌｕｖ−Ａ感染ＭＤＣＫ細
胞）のみの吸光度 （ＯＤＣ）_mock ：（ウイルス非感染正常ＭＤＣＫ細
胞）のみの吸光度

【００５７】抗ウイルス活性測定試験：抗ウイルス活性
の測定（ＭＴＴ法） 96穴Ｕ底マイクロプレートの各穴にＭＤＣＫ細胞浮遊液
（ 30000細胞／25μL）、各種濃度の本発明の化合物（5
0μL ）、ウイルス液（100TCD₅₀／25μL ）を加え、遠
心（ 700×ｇ、室温、５分）後、35℃で培養した。培養
４日目にＭＴＴ液（ 7.7mg／mL）を20μL ／穴に加え、
37℃に４時間静置、ついで溶出液（10％トリトンＸ− 1
00加塩酸イソプロパノール） 100μL を添加した。青色
ホルマザン溶解後、吸光度（ 540nm， 690nm）を測定、
ＥＣ₅₀とＣＣ₅₀を算出した。即ち、本発明化合物の各希
釈濃度における抗ウイルス活性を求め、ウイルス感染に
よる細胞の死滅を50％抑制する濃度を求め、ＥＣ₅₀とし
た。また、同時に行ったウイルス非感染正常細胞を用い
た試験により本発明化合物の50％細胞毒性値（ＣＣ₅₀）
を算出した。ＣＣ₅₀とＥＣ₅₀の比（ＣＣ₅₀／ＥＣ₅₀）か
ら、選択毒性係数（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅ
ｘ：ＳＩ）を求めた。得られた評価結果を表４に示す。

【００５８】

【表４】

【００５９】実施例５ 釣藤鉤のメタノール抽出物調製 釣藤鉤（内田和漢薬より購入、Ｌｏｔ．２３２８１０）
101ｇに対してメタノール約 500mLを用い、１日間加熱
還流することにより含有成分の抽出を行った。放冷後、
吸引濾過により抽出残渣を濾別し、メタノール 200mLで
洗浄した。抽出液と洗液を一緒にし、減圧下濃縮する
と、釣藤鉤メタノール抽出物として黒褐色粘稠油状物 1
2.94ｇが得られた。釣藤鉤メタノール抽出物について実
施例４と同様のＦｌｕｖ−Ａに対する抗ウイルス試験を
行って得られた結果を表５に示す。

【００６０】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤原 将寿 福島県福島市蓬莱町３−４−16 (72)発明者 井上 洋志 茨城県土浦市永国1113−１ (72)発明者 徳久 賢治 福島県福島市蓬莱町三丁目１番19号 (72)発明者 勝浦 公男 東京都新宿区西落合二丁目23番３号

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数
   １〜６のアルコキシカルボニル基を示す。］で表される
   インドールアルカロイド誘導体。
2. 【請求項２】 一般式［II］ ［式中、Ｒ² は炭素数２〜６のアルキル基を示す。］で
   表されるインドールアルカロイド誘導体。
3. 【請求項３】 式［III ］ で示されるヒルスチンと一般式［IV］ Ｒ¹ −Ｘ ［IV］ ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数
   １〜６のアルコキシカルボニル基を示し、Ｘはハロゲン
   原子または炭素数１〜６のアルコキシカルボニルオキシ
   基を示す。］で表される化合物とを反応させることを特
   徴とする一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒ¹ は前記に同じ。］で表されるインドールア
   ルカロイド誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 式［Ｖ］ で示されるデス−Ｏ−メチルヒルスチンと一般式［VI］ Ｒ² −ＯＨ ［VI］ ［式中、Ｒ² は炭素数２〜６のアルキル基を示す。］で
   表されるアルコール類とを反応させることを特徴とする
   一般式［II］ ［式中、Ｒ² は前記に同じ。］で表されるインドールア
   ルカロイド誘導体の製造方法。
5. 【請求項５】 カギカズラ（Ｕｎｃａｒｉａ ｒｈｙｎ
   ｃｈｏｐｈｙｌｌａＭｉｑｕｅｌ）抽出物、またはカギ
   カズラより搾り取った成分を有効成分として含有するこ
   とを特徴とする抗ウイルス剤。
6. 【請求項６】 釣藤鉤抽出物を有効成分として含有する
   ことを特徴とする抗ウイルス剤。
7. 【請求項７】 水抽出物を有効成分として含有する請求
   項５または６に記載の抗ウイルス剤。
8. 【請求項８】 有機溶剤抽出物を有効成分として含有す
   る請求項５または６に記載の抗ウイルス剤。
9. 【請求項９】 カギカズラまたは釣藤鉤と、塩基性化合
   物と、水とを混和し加熱した後に有機溶剤抽出して得ら
   れた有機溶剤抽出物を有効成分として含有することを特
   徴とする請求項５または６に記載の抗ウイルス剤。
10. 【請求項１０】 アルコール抽出物を有効成分として含
    有する請求項８または９記載の抗ウイルス剤。
11. 【請求項１１】 芳香族炭化水素抽出物を有効成分とし
    て含有する請求項８または９に記載の抗ウイルス剤。
12. 【請求項１２】 有効成分がインドールアルカロイド誘
    導体である請求項５〜請求項１１のいずれかに記載の抗
    ウイルス剤。
13. 【請求項１３】 カギカズラ（Ｕｎｃａｒｉａ ｒｈｙ
    ｎｃｈｏｐｈｙｌｌａ Ｍｉｑｕｅｌ）または釣藤鉤由
    来のインドールアルカロイド誘導体を変換して得られる
    インドールアルカロイド誘導体を有効成分として含有す
    ることを特徴とする抗ウイルス剤
14. 【請求項１４】 一般式［ＶII］ ［式中、Ｒ³ ，Ｒ⁸ は夫々独立して同一または異なって
    水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
    アルコキシ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル
    基、ハロゲン原子または水酸基を示し、Ｒ⁴ は存在しな
    いかまたは酸素原子を示し、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ は夫々独
    立して同一または異なって水素原子、炭素数１〜６のア
    ルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。な
    おＲ³ は９〜12位の炭素原子に複数個置換してもよ
    い。］で表されるインドールアルカロイド誘導体または
    その塩を有効成分として含有することを特徴とする抗ウ
    イルス剤。