JPH09241292A - タキソイド誘導体包接物の製造法 - Google Patents
タキソイド誘導体包接物の製造法Info
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- JPH09241292A JPH09241292A JP7812896A JP7812896A JPH09241292A JP H09241292 A JPH09241292 A JP H09241292A JP 7812896 A JP7812896 A JP 7812896A JP 7812896 A JP7812896 A JP 7812896A JP H09241292 A JPH09241292 A JP H09241292A
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- cyclodextrin
- taxoid
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 タキソイド誘導体の溶解性および溶液中での
安定性を高め、効果的な癌治療薬を提供すること。 【解決手段】 タキソイド誘導体をサイクロデキストリ
ン類で包接することを特徴とするタキソイド誘導体包接
物の製造法。
安定性を高め、効果的な癌治療薬を提供すること。 【解決手段】 タキソイド誘導体をサイクロデキストリ
ン類で包接することを特徴とするタキソイド誘導体包接
物の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はタキソイド誘導体包
接物の製造法に関し、詳しくはサイクロデキストリンを
用いてタキソイド誘導体を包接することにより、該タキ
ソイド誘導体の溶解性を改善する方法に関するものであ
る。
接物の製造法に関し、詳しくはサイクロデキストリンを
用いてタキソイド誘導体を包接することにより、該タキ
ソイド誘導体の溶解性を改善する方法に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】パクリタクセル(Paclitaxel)は、北米産
イチイ（Taxus brevifolia) の樹皮から単離されたジテ
ルペン化合物 [M.C.Wani et al.: J.Am.Chem.Soc.,93,2
325(1971)]で、従来の化学療法では治癒しない癌に対し
ても改善効果を持つ強力な抗癌剤として知られている。
このパクリタクセルが癌を抑制するメカニズムは特異的
であり、他の多くの抗癌剤が有糸分裂装置である紡錘体
の主成分の微小管の形成を抑えるのに対し、パクリタク
セルは微小管の過剰形成を引き起こして有糸分裂を抑制
するものである。
イチイ（Taxus brevifolia) の樹皮から単離されたジテ
ルペン化合物 [M.C.Wani et al.: J.Am.Chem.Soc.,93,2
325(1971)]で、従来の化学療法では治癒しない癌に対し
ても改善効果を持つ強力な抗癌剤として知られている。
このパクリタクセルが癌を抑制するメカニズムは特異的
であり、他の多くの抗癌剤が有糸分裂装置である紡錘体
の主成分の微小管の形成を抑えるのに対し、パクリタク
セルは微小管の過剰形成を引き起こして有糸分裂を抑制
するものである。
【０００３】このように、パクリタクセルは有力な抗癌
剤であるが、水に対する溶解性が低いため、実際の治療
薬としての利用が限られる。そのため、従来より可溶化
剤の使用や誘導体として溶解性を高めるための研究開発
等が活発に行われてるが、未だ十分な解決策は見出され
ていない。例えば、現在パクリタクセルは可溶化剤「ク
レモフォア」を用いて患者に投与されているが、２週間
毎に６時間かけて１Ｌ投与し、これを４クール実施する
という、患者に大きな負担を与えるもの[EricK.Rowinsk
y et al.: CANCER RESEARCH 49, 4640 (1989)] である
上に、可溶化剤の副作用が問題となっている。また、溶
解性が改善されたパクリタクセルの誘導体としてタキソ
テア（Taxotere) が開発されたが、タキソテアの水に対
する溶解度はパクリタクセルの１．３倍にすぎず[I.Rin
gel et al.: J.Natl.Cancer Inst.,83, 288 (1991)] 、
さほど改善されてはいない。
剤であるが、水に対する溶解性が低いため、実際の治療
薬としての利用が限られる。そのため、従来より可溶化
剤の使用や誘導体として溶解性を高めるための研究開発
等が活発に行われてるが、未だ十分な解決策は見出され
ていない。例えば、現在パクリタクセルは可溶化剤「ク
レモフォア」を用いて患者に投与されているが、２週間
毎に６時間かけて１Ｌ投与し、これを４クール実施する
という、患者に大きな負担を与えるもの[EricK.Rowinsk
y et al.: CANCER RESEARCH 49, 4640 (1989)] である
上に、可溶化剤の副作用が問題となっている。また、溶
解性が改善されたパクリタクセルの誘導体としてタキソ
テア（Taxotere) が開発されたが、タキソテアの水に対
する溶解度はパクリタクセルの１．３倍にすぎず[I.Rin
gel et al.: J.Natl.Cancer Inst.,83, 288 (1991)] 、
さほど改善されてはいない。
【０００４】パクリタクセルの溶解性を改善する方法と
して、パクリタクセルの側鎖や母核に様々な官能基を導
入する方法があるが、それらの誘導体のうち、いくつか
の化合物には溶解性の改善が認められるものの、実用的
な溶解度には到達しなかったり、生理活性が低減した
り、溶液中で分解する等の安定性の低いものであった
り、安全性が懸念されるなどの問題がある。
して、パクリタクセルの側鎖や母核に様々な官能基を導
入する方法があるが、それらの誘導体のうち、いくつか
の化合物には溶解性の改善が認められるものの、実用的
な溶解度には到達しなかったり、生理活性が低減した
り、溶液中で分解する等の安定性の低いものであった
り、安全性が懸念されるなどの問題がある。
【０００５】本発明者らは、有効な抗癌剤として実用化
できるパクリタクセルやタキソテアの誘導体（以後、両
誘導体をまとめてタキソイド誘導体と略記することがあ
る。）の開発に携わっており、パクリタクセルやタキソ
テアにスペーサーを介したエステル結合により糖を種々
の部位に結合した各種のタキソイド誘導体を化学合成し
ている（平成８年２月２０日付け提出の特許出願、整理
番号Ｐ８００７４６Ｋの明細書参照）。該誘導体の例と
して、グルコシルオキシアセチル−７−パクリタクセ
ル、グルコシルオキシアセチル−２’−パクリタクセ
ル、ジグルコシルオキシアセチル−２’，７−パクリタ
クセル、グルコシルオキシアセチル−２’−タキソテ
ア、ジグルコシルオキシアセチル−２’，７−タキソテ
ア等が挙げられる。これらの誘導体は、水に対する溶解
性が向上しており、生理活性も損なわれていないことを
知見している。しかし、これらの誘導体は、糖の結合数
や糖の結合部位の差異等により性質も異なり、水溶液中
では不安定なもの、溶解性が比較的低いもの等があり、
実用化には未だ改善の余地がある。
できるパクリタクセルやタキソテアの誘導体（以後、両
誘導体をまとめてタキソイド誘導体と略記することがあ
る。）の開発に携わっており、パクリタクセルやタキソ
テアにスペーサーを介したエステル結合により糖を種々
の部位に結合した各種のタキソイド誘導体を化学合成し
ている（平成８年２月２０日付け提出の特許出願、整理
番号Ｐ８００７４６Ｋの明細書参照）。該誘導体の例と
して、グルコシルオキシアセチル−７−パクリタクセ
ル、グルコシルオキシアセチル−２’−パクリタクセ
ル、ジグルコシルオキシアセチル−２’，７−パクリタ
クセル、グルコシルオキシアセチル−２’−タキソテ
ア、ジグルコシルオキシアセチル−２’，７−タキソテ
ア等が挙げられる。これらの誘導体は、水に対する溶解
性が向上しており、生理活性も損なわれていないことを
知見している。しかし、これらの誘導体は、糖の結合数
や糖の結合部位の差異等により性質も異なり、水溶液中
では不安定なもの、溶解性が比較的低いもの等があり、
実用化には未だ改善の余地がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の事情
に鑑み、タキソイド誘導体の溶解性および溶液中での安
定性を高め、効果的な癌治療薬を提供することを目的と
する。本発明者らは、タキソイド誘導体の生理活性を低
減させずに溶解性を改善し、かつ溶液中での分解を抑制
する方法について検討したところ、サイクロデキストリ
ン類に包接することが有効であることを知見し、本発明
に到達したのである。
に鑑み、タキソイド誘導体の溶解性および溶液中での安
定性を高め、効果的な癌治療薬を提供することを目的と
する。本発明者らは、タキソイド誘導体の生理活性を低
減させずに溶解性を改善し、かつ溶液中での分解を抑制
する方法について検討したところ、サイクロデキストリ
ン類に包接することが有効であることを知見し、本発明
に到達したのである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、タキ
ソイド誘導体をサイクロデキストリン類で包接すること
を特徴とするタキソイド誘導体包接物の製造法に関す
る。
ソイド誘導体をサイクロデキストリン類で包接すること
を特徴とするタキソイド誘導体包接物の製造法に関す
る。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明に用いるタキソイド誘導体
としては、パクリタクセルまたはタキソテアにスペーサ
ーを介して糖を結合させたものがあり、その具体例を以
下に示す。下記の式で表されるグルコシルオキシアセチ
ル−７−パクリタクセル（以下、７−Ｓ−パクリタクセ
ルと略す）、
としては、パクリタクセルまたはタキソテアにスペーサ
ーを介して糖を結合させたものがあり、その具体例を以
下に示す。下記の式で表されるグルコシルオキシアセチ
ル−７−パクリタクセル（以下、７−Ｓ−パクリタクセ
ルと略す）、
【０００９】
【化１】
【００１０】下記の式で表されるグルコシルオキシアセ
チル−２’−パクリタクセル（以下、２’−Ｓ−パクリ
タクセルと略す）、
チル−２’−パクリタクセル（以下、２’−Ｓ−パクリ
タクセルと略す）、
【００１１】
【化２】
【００１２】下記の式で表されるジグルコシルオキシア
セチル−２’，７−パクリタクセル（以下、２’，７−
Ｓ−パクリタクセルと略す）、
セチル−２’，７−パクリタクセル（以下、２’，７−
Ｓ−パクリタクセルと略す）、
【００１３】
【化３】
【００１４】下記の式で表されるグルコシルオキシアセ
チル−２’−タキソテア（以下、２’−Ｓ−タキソテア
と略す）、
チル−２’−タキソテア（以下、２’−Ｓ−タキソテア
と略す）、
【００１５】
【化４】
【００１６】下記の式で表されるジグルコシルオキシア
セチル−２’，７−タキソテア（以下、２’，７−Ｓ−
タキソテアと略す）、
セチル−２’，７−タキソテア（以下、２’，７−Ｓ−
タキソテアと略す）、
【００１７】
【化５】
【００１８】下記の式で表されるトリグルコシルオキシ
アセチル−２’，７，１０−タキソテア（以下、２’，
７，１０−Ｓ−タキソテアと略す）、
アセチル−２’，７，１０−タキソテア（以下、２’，
７，１０−Ｓ−タキソテアと略す）、
【００１９】
【化６】
【００２０】下記の式で表されるグルコシルオキシアセ
チル−７−タキソテア（以下、７−Ｓ−タキソテアと略
す）、
チル−７−タキソテア（以下、７−Ｓ−タキソテアと略
す）、
【００２１】
【化７】
【００２２】下記の式で表されるジグルコシルオキシア
セチル−７，１０−タキソテア（以下、７，１０−Ｓ−
タキソテアと略す）が挙げられる。
セチル−７，１０−タキソテア（以下、７，１０−Ｓ−
タキソテアと略す）が挙げられる。
【００２３】
【化８】
【００２４】上記タキソイド誘導体は、パクリタクセル
またはタキソテアにスペーサーを介して糖を結合してな
るものである。パクリタクセルは、Kingston, D.G.I.:
Pharmacol. Ther., 52, 1 (1992)に記載された方法によ
り、北米産イチイ（Taxus brevifolia) の樹皮から単離
することにより得られる他、化学合成されたもの（R.A.
Holton : Europian Patent-A 400971, 1990)なども用い
られる。また、タキソテアは、Greene, A.E. et al.:
J. Org. Chem., 59, 1238 (1994) に記載されている方
法により、パクリタクセルから誘導される。
またはタキソテアにスペーサーを介して糖を結合してな
るものである。パクリタクセルは、Kingston, D.G.I.:
Pharmacol. Ther., 52, 1 (1992)に記載された方法によ
り、北米産イチイ（Taxus brevifolia) の樹皮から単離
することにより得られる他、化学合成されたもの（R.A.
Holton : Europian Patent-A 400971, 1990)なども用い
られる。また、タキソテアは、Greene, A.E. et al.:
J. Org. Chem., 59, 1238 (1994) に記載されている方
法により、パクリタクセルから誘導される。
【００２５】パクリタクセルまたはタキソテアにスペー
サーを介して糖を結合する反応は、テトラベンジル酢酸
オキシグルコシドを用いて行われる。このテトラベンジ
ル酢酸オキシグルコシドは、グルコースを出発物質とし
て常法により得られるテトラベンジルグルコースにスペ
ーサーとしてエチルグリコレートなどのグリコレートを
結合させてエステル化合物とした後、脱エチル化してカ
ルボン酸化合物としたもので、下記の式で表される。
サーを介して糖を結合する反応は、テトラベンジル酢酸
オキシグルコシドを用いて行われる。このテトラベンジ
ル酢酸オキシグルコシドは、グルコースを出発物質とし
て常法により得られるテトラベンジルグルコースにスペ
ーサーとしてエチルグリコレートなどのグリコレートを
結合させてエステル化合物とした後、脱エチル化してカ
ルボン酸化合物としたもので、下記の式で表される。
【００２６】
【化９】
【００２７】次に、テトラベンジル酢酸オキシグルコシ
ドの製造法の１例を以下に示す。
ドの製造法の１例を以下に示す。
【００２８】
【数１】
【００２９】常法により得られたテトラベンジルグルコ
ース（１）にエチルグリコレートをｐ−トルエンスルホ
ン酸と共にベンゼン中で０〜１５０℃、好ましくは１１
０℃にて０．５〜５０時間、好ましくは８時間反応させ
てエチルグリコレートを１位に結合させ、エチルエステ
ル（化合物（２）、分子量６２６．７６）を得る。この
後、該化合物（２）をアルカリ（例えば６Ｎ ＮａＯ
Ｈ）メタノール−ジオキサン溶液中で室温〜１００℃に
て０．５〜５０時間、好ましくは３時間処理した後、塩
酸（例えば１Ｎ ＨＣｌ）酸性に移して脱エチル化する
ことにより、対応するカルボン酸化合物（３）を得る。
この物質が、テトラベンジル酢酸オキシグルコシドであ
る。なお、グルコースの代わりに他の糖類を用いた場合
も同様の反応によって、糖の種類の異なった、対応する
糖修飾体を得ることができる。この場合に使用される糖
類としては、グルコースの他に例えば、アロース，アル
トロース，マンノース，グロース，イドース，ガラクト
ース，タロース，リボース，アラビノース，キシロー
ス，リキソース，プシコース，フルクトース，ソルボー
ス，タガトース，フコース，マルトース等がある。
ース（１）にエチルグリコレートをｐ−トルエンスルホ
ン酸と共にベンゼン中で０〜１５０℃、好ましくは１１
０℃にて０．５〜５０時間、好ましくは８時間反応させ
てエチルグリコレートを１位に結合させ、エチルエステ
ル（化合物（２）、分子量６２６．７６）を得る。この
後、該化合物（２）をアルカリ（例えば６Ｎ ＮａＯ
Ｈ）メタノール−ジオキサン溶液中で室温〜１００℃に
て０．５〜５０時間、好ましくは３時間処理した後、塩
酸（例えば１Ｎ ＨＣｌ）酸性に移して脱エチル化する
ことにより、対応するカルボン酸化合物（３）を得る。
この物質が、テトラベンジル酢酸オキシグルコシドであ
る。なお、グルコースの代わりに他の糖類を用いた場合
も同様の反応によって、糖の種類の異なった、対応する
糖修飾体を得ることができる。この場合に使用される糖
類としては、グルコースの他に例えば、アロース，アル
トロース，マンノース，グロース，イドース，ガラクト
ース，タロース，リボース，アラビノース，キシロー
ス，リキソース，プシコース，フルクトース，ソルボー
ス，タガトース，フコース，マルトース等がある。
【００３０】また、スペーサーとしては、エチルグリコ
レートなどのグリコレートの他に、アルキル鎖長を変え
たものを使用することができ、例えば３−ヒドロキシ酪
酸等が用いられる。本発明に用いるタキソイド誘導体
は、上記のパクリタクセルまたはタキソテアとテトラベ
ンジル酢酸オキシグルコシドを反応させることにより得
られ、その具体例としては、下記の反応工程（Ｉ），
（III)に示した方法がある。
レートなどのグリコレートの他に、アルキル鎖長を変え
たものを使用することができ、例えば３−ヒドロキシ酪
酸等が用いられる。本発明に用いるタキソイド誘導体
は、上記のパクリタクセルまたはタキソテアとテトラベ
ンジル酢酸オキシグルコシドを反応させることにより得
られ、その具体例としては、下記の反応工程（Ｉ），
（III)に示した方法がある。
【００３１】
【数２】
【００３２】
【数３】
【００３３】反応工程（Ｉ）に示した方法は、パクリタ
クセル（４）とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド
（３）を反応させた後、脱ベンジル化するもので、この
方法により前記の式で表される２’−Ｓ−パクリタクセ
ル（７）と２’，７−Ｓ−パクリタクセル（８）が得ら
れる。すなわち、パクリタクセル（４）とテトラベンジ
ル酢酸オキシグルコシド（３）を、4-ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）等の塩基、ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤および塩化メチレン等の
溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜１００時間、好まし
くは１６．５時間反応させ、配糖体化した化合物（５）
または（６）を得る。次に、この化合物（５）または
（６）をパラジウムブラック等の触媒および酢酸等の酸
と共に水素下、室温で激しく攪拌しながら０．５〜５０
時間，好ましくは５時間反応し、脱ベンジル化を行っ
て、２’−Ｓ−パクリタクセル（７）と２’，７−Ｓ−
パクリタクセル（８）を得る。
クセル（４）とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド
（３）を反応させた後、脱ベンジル化するもので、この
方法により前記の式で表される２’−Ｓ−パクリタクセ
ル（７）と２’，７−Ｓ−パクリタクセル（８）が得ら
れる。すなわち、パクリタクセル（４）とテトラベンジ
ル酢酸オキシグルコシド（３）を、4-ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）等の塩基、ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤および塩化メチレン等の
溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜１００時間、好まし
くは１６．５時間反応させ、配糖体化した化合物（５）
または（６）を得る。次に、この化合物（５）または
（６）をパラジウムブラック等の触媒および酢酸等の酸
と共に水素下、室温で激しく攪拌しながら０．５〜５０
時間，好ましくは５時間反応し、脱ベンジル化を行っ
て、２’−Ｓ−パクリタクセル（７）と２’，７−Ｓ−
パクリタクセル（８）を得る。
【００３４】なお、パクリタクセルの代わりにタキソテ
ア（１２）を用いた場合は、反応工程（III)に従い、配
糖体化した化合物（１３），（１４）または（１５）を
経て、前記の式で表される２’−Ｓ−タキソテア（１
６）、２’，７−Ｓ−タキソテア（１７）および２’，
７，１０−Ｓ−タキソテア（１８）を得ることができ
る。
ア（１２）を用いた場合は、反応工程（III)に従い、配
糖体化した化合物（１３），（１４）または（１５）を
経て、前記の式で表される２’−Ｓ−タキソテア（１
６）、２’，７−Ｓ−タキソテア（１７）および２’，
７，１０−Ｓ−タキソテア（１８）を得ることができ
る。
【００３５】また、下記の反応工程（II) に示した方法
は、パクリタクセルの２’位をクロロトリエチルシリル
基を用いて保護した後にテトラベンジル酢酸オキシグル
コシドと反応させ、その後、脱ベンジル化および脱トリ
エチルシリル化してパクリタクセル誘導体を製造するも
のである。
は、パクリタクセルの２’位をクロロトリエチルシリル
基を用いて保護した後にテトラベンジル酢酸オキシグル
コシドと反応させ、その後、脱ベンジル化および脱トリ
エチルシリル化してパクリタクセル誘導体を製造するも
のである。
【００３６】
【数４】
【００３７】まず、パクリタクセル（４）とクロロトリ
エチルシラン（ＴＥＳＣｌ）等の保護剤、イミダゾール
等の塩基、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶剤を
アルゴン下、室温で０．５〜５０時間、好ましくは１
９．５時間反応してパクリタクセルの２’位をトリエチ
ルシランで保護し、化合物（９）を得る。次に、得られ
た化合物とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド
（３）、ＤＭＡＰ等の塩基、ＤＣＣ等の縮合剤、塩化メ
チレン等の溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜１００時
間、好ましくは５時間反応し、配糖体化した化合物（１
０）を得る。その後、化合物（１０）を、パラジウムブ
ラック等の触媒、酢酸等の酸と共に水素下、室温で激し
く攪拌しながら０．５〜５０時間、好ましくは５時間反
応させ、さらにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶剤
と水を加え、室温で０．５〜５０時間、好ましくは１５
時間反応させて目的とする化合物（１１）を得る。この
化合物（１１）が前記式で表される７−Ｓ−パクリタク
セルである。なお、パクリタクセルの代わりにタキソテ
ア（１２）を用いることによって、下記の式で表される
７−Ｓ−タキソテア（１９）および７，１０−Ｓ−タキ
ソテア（２０）を得ることができる。
エチルシラン（ＴＥＳＣｌ）等の保護剤、イミダゾール
等の塩基、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶剤を
アルゴン下、室温で０．５〜５０時間、好ましくは１
９．５時間反応してパクリタクセルの２’位をトリエチ
ルシランで保護し、化合物（９）を得る。次に、得られ
た化合物とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド
（３）、ＤＭＡＰ等の塩基、ＤＣＣ等の縮合剤、塩化メ
チレン等の溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜１００時
間、好ましくは５時間反応し、配糖体化した化合物（１
０）を得る。その後、化合物（１０）を、パラジウムブ
ラック等の触媒、酢酸等の酸と共に水素下、室温で激し
く攪拌しながら０．５〜５０時間、好ましくは５時間反
応させ、さらにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶剤
と水を加え、室温で０．５〜５０時間、好ましくは１５
時間反応させて目的とする化合物（１１）を得る。この
化合物（１１）が前記式で表される７−Ｓ−パクリタク
セルである。なお、パクリタクセルの代わりにタキソテ
ア（１２）を用いることによって、下記の式で表される
７−Ｓ−タキソテア（１９）および７，１０−Ｓ−タキ
ソテア（２０）を得ることができる。
【００３８】
【化１０】
【００３９】
【化１１】
【００４０】得られたタキソイド誘導体は、ＯＤＳなど
のシリカゲルを母体とする担体を用いた液体クロマトグ
ラフィーを適用することにより、容易にアノマーを分離
することができ、精製標品が得られる。
のシリカゲルを母体とする担体を用いた液体クロマトグ
ラフィーを適用することにより、容易にアノマーを分離
することができ、精製標品が得られる。
【００４１】ところで、本発明に用いる各タキソイド誘
導体の生理活性を、パクリタクセルの微小管脱重合阻害
活性を１００として相対評価すると、例えば７−Ｓ−パ
クリタクセルは２２５であり、２’−Ｓ−パクリタクセ
ルは１００、２’，７−Ｓ−パクリタクセルは７７．７
を示し、生理活性は十分保持されており、有効な抗癌剤
として用いることが可能である。また、水に対する溶解
度については、２’−Ｓ−パクリタクセルは３０．６μ
ｇ／ｍｌ、２’，７−Ｓ−パクリタクセルの溶解度は４
８．４μｇ／ｍｌであり、パクリタクセルの溶解度０．
４μｇ／ｍｌと比較して、かなり溶解性が改善されてい
る。しかし、７−Ｓ−パクリタクセルは１４．７μｇ／
ｍｌであり、向上してはいるが、実用的なレベルには到
達していない。また、２’−Ｓ−パクリタクセルと
２’，７−Ｓ−パクリタクセルは水溶液中では不安定
で、パクリタクセルに分解することが観察されている。
導体の生理活性を、パクリタクセルの微小管脱重合阻害
活性を１００として相対評価すると、例えば７−Ｓ−パ
クリタクセルは２２５であり、２’−Ｓ−パクリタクセ
ルは１００、２’，７−Ｓ−パクリタクセルは７７．７
を示し、生理活性は十分保持されており、有効な抗癌剤
として用いることが可能である。また、水に対する溶解
度については、２’−Ｓ−パクリタクセルは３０．６μ
ｇ／ｍｌ、２’，７−Ｓ−パクリタクセルの溶解度は４
８．４μｇ／ｍｌであり、パクリタクセルの溶解度０．
４μｇ／ｍｌと比較して、かなり溶解性が改善されてい
る。しかし、７−Ｓ−パクリタクセルは１４．７μｇ／
ｍｌであり、向上してはいるが、実用的なレベルには到
達していない。また、２’−Ｓ−パクリタクセルと
２’，７−Ｓ−パクリタクセルは水溶液中では不安定
で、パクリタクセルに分解することが観察されている。
【００４２】次に、本発明に用いるサイクロデキストリ
ン類としては、α−サイクロデキストリン，β−サイク
ロデキストリン，γ−サイクロデキストリンおよびそれ
らの各種誘導体が挙げられる。ここで、サイクロデキス
トリンの各種誘導体とは、サイクロデキストリンの一つ
以上の水酸基をエーテル結合を介して少なくとも一つ以
上の官能基で置換された化合物を言う。このようなサイ
クロデキストリンとしては、官能基の種類として糖残基
の例ではグルコシル基，マルトシル基，マルトオリゴ糖
残基等、アルキル基の例ではメチル基，エチル基等、ヒ
ドロキシアルキル基の例ではヒドロキシエチル基，ヒド
ロキシプロピル基等で置換されたものが挙げられる。こ
れらのサイクロデキストリン類のうち、好ましいものと
してはβ−サイクロデキストリン，マルトシルβ−サイ
クロデキストリン，ヒドロキシプロピルβ−サイクロデ
キストリンおよびジメチルβ−サイクロデキストリンな
どが挙げられる。また、これらのサイクロデキストリン
類を単独、あるいは複数種を混合して用いることもでき
る。
ン類としては、α−サイクロデキストリン，β−サイク
ロデキストリン，γ−サイクロデキストリンおよびそれ
らの各種誘導体が挙げられる。ここで、サイクロデキス
トリンの各種誘導体とは、サイクロデキストリンの一つ
以上の水酸基をエーテル結合を介して少なくとも一つ以
上の官能基で置換された化合物を言う。このようなサイ
クロデキストリンとしては、官能基の種類として糖残基
の例ではグルコシル基，マルトシル基，マルトオリゴ糖
残基等、アルキル基の例ではメチル基，エチル基等、ヒ
ドロキシアルキル基の例ではヒドロキシエチル基，ヒド
ロキシプロピル基等で置換されたものが挙げられる。こ
れらのサイクロデキストリン類のうち、好ましいものと
してはβ−サイクロデキストリン，マルトシルβ−サイ
クロデキストリン，ヒドロキシプロピルβ−サイクロデ
キストリンおよびジメチルβ−サイクロデキストリンな
どが挙げられる。また、これらのサイクロデキストリン
類を単独、あるいは複数種を混合して用いることもでき
る。
【００４３】本発明では、上記のタキソイド誘導体をサ
イクロデキストリン類で包接することにより、タキソイ
ド誘導体包接物とし、該タキソイド誘導体の溶解性を改
善するものである。また、該タキソイド誘導体の溶液中
での分解を抑制することもでき、安定性の向上を図るこ
ともできる。なお、この反応は、通常溶媒中で行い、用
いる溶媒としては、蒸留水などの水が一般的であるが、
８０〜５０％エタノール溶液，生理食塩水等を用いるこ
ともできる。
イクロデキストリン類で包接することにより、タキソイ
ド誘導体包接物とし、該タキソイド誘導体の溶解性を改
善するものである。また、該タキソイド誘導体の溶液中
での分解を抑制することもでき、安定性の向上を図るこ
ともできる。なお、この反応は、通常溶媒中で行い、用
いる溶媒としては、蒸留水などの水が一般的であるが、
８０〜５０％エタノール溶液，生理食塩水等を用いるこ
ともできる。
【００４４】タキソイド誘導体とサイクロデキストリン
類の添加比率は、１：１〜１億（モル比）、好ましくは
１：３〜５（モル比）である。サイクロデキストリン類
は、水などの溶媒に溶かして用いるが、その濃度は０．
０００１〜２００重量％、好ましくは１〜５０重量％が
適当である。タキソイド誘導体とサイクロデキストリン
類を上記の比率で水などの溶媒に添加した後、０〜６０
℃、好ましくは５〜４０℃で数分〜数十時間、好ましく
は３０分〜２４時間攪拌してタキソイド誘導体包接物溶
液を得る。通常は、サイクロデキストリン類の水溶液に
タキソイド誘導体を添加し、上記のように反応させ、タ
キソイド誘導体包接物溶液を得る。
類の添加比率は、１：１〜１億（モル比）、好ましくは
１：３〜５（モル比）である。サイクロデキストリン類
は、水などの溶媒に溶かして用いるが、その濃度は０．
０００１〜２００重量％、好ましくは１〜５０重量％が
適当である。タキソイド誘導体とサイクロデキストリン
類を上記の比率で水などの溶媒に添加した後、０〜６０
℃、好ましくは５〜４０℃で数分〜数十時間、好ましく
は３０分〜２４時間攪拌してタキソイド誘導体包接物溶
液を得る。通常は、サイクロデキストリン類の水溶液に
タキソイド誘導体を添加し、上記のように反応させ、タ
キソイド誘導体包接物溶液を得る。
【００４５】上記の反応によりタキソイド誘導体がサイ
クロデキストリン類に包接される。得られる包接物は、
サイクロデキストリン類に対するタキソイド誘導体の混
合割合が高いため、反応系に溶解しないタキソイド誘導
体が含まれている場合は、反応液を濾過することにより
未溶解分を除去することができる。
クロデキストリン類に包接される。得られる包接物は、
サイクロデキストリン類に対するタキソイド誘導体の混
合割合が高いため、反応系に溶解しないタキソイド誘導
体が含まれている場合は、反応液を濾過することにより
未溶解分を除去することができる。
【００４６】こうして得られたタキソイド誘導体包接物
は液状であり、そのまま直接抗癌剤として用いることも
できるが、必要に応じて粉末化したり、その粉末を顆
粒、タブレットとしたり、あるいは粉末をカプセルに詰
めるなどの形態を採用することができる。本発明のタキ
ソイド誘導体包接物は、各種の製剤形態において安定で
あり、長期保存が可能である。
は液状であり、そのまま直接抗癌剤として用いることも
できるが、必要に応じて粉末化したり、その粉末を顆
粒、タブレットとしたり、あるいは粉末をカプセルに詰
めるなどの形態を採用することができる。本発明のタキ
ソイド誘導体包接物は、各種の製剤形態において安定で
あり、長期保存が可能である。
【００４７】
【実施例】次に、本発明を実施例により詳しく説明す
る。 製造例１ 常法により得られたテトラベンジルグルコース（１）
１．６２ｇ、エチルグリコレート１．５６ｇ、ｐ−トル
エンスルホン酸０．１０ｇ、ベンゼン８０ｍｌを１１０
℃でリフラックスさせながら８時間反応させ、化合物
（２）（C38H42O8,分子量６２６．７４）を得た。次い
で、この化合物１．８８ｇを６Ｎ ＮａＯＨ １０ｍ
ｌ、メタノール１０ｍｌ、ジオキサン１５ｍｌと共に室
温〜１００℃で３時間反応させた後、１ＮＨＣｌ ８０
ｍｌ中に移して脱エチル化することにより、化合物
（３）、すなわちカルボン酸化合物（C36H38O8, 分子量
５９８．６９）を得た。上記の化合物（３）を重クロロ
ホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを
帰属して構造を決定し、前記の構造式で表されるもので
あることを確認した。
る。 製造例１ 常法により得られたテトラベンジルグルコース（１）
１．６２ｇ、エチルグリコレート１．５６ｇ、ｐ−トル
エンスルホン酸０．１０ｇ、ベンゼン８０ｍｌを１１０
℃でリフラックスさせながら８時間反応させ、化合物
（２）（C38H42O8,分子量６２６．７４）を得た。次い
で、この化合物１．８８ｇを６Ｎ ＮａＯＨ １０ｍ
ｌ、メタノール１０ｍｌ、ジオキサン１５ｍｌと共に室
温〜１００℃で３時間反応させた後、１ＮＨＣｌ ８０
ｍｌ中に移して脱エチル化することにより、化合物
（３）、すなわちカルボン酸化合物（C36H38O8, 分子量
５９８．６９）を得た。上記の化合物（３）を重クロロ
ホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを
帰属して構造を決定し、前記の構造式で表されるもので
あることを確認した。
【００４８】製造例２ パクリタクセル（４）４２７ｍｇ, クロロトリエチルシ
ラン（ＴＥＳＣｌ）０．１ｍｇ、イミダゾール１０２ｍ
ｇおよびＤＭＦ５ｍｌをアルゴン下、室温で１９．５時
間反応し、パクリタクセルの２’位をトリエチルシリル
基で保護した化合物（９）（C53H65NO14Si, 分子量９６
８．１８）を得た。この化合物（９）３９２ｍｇ、製造
例１で得たテトラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）
４７９ｍｇ, ＤＭＡＰ９８ｍｇ、ＤＣＣ１６５ｍｇおよ
び塩化メチレン８ｍｌをアルゴン下、室温で５時間反応
し、配糖体化した化合物（１０）（C89H101NO21Si,分子
量１５４８．８６）を得た。次に、得られた化合物（１
０）５１３ｍｇ、パラジウムブラック１００ｍｇおよび
酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌しながら５時間
反応した。さらに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍ
ｌと水１ｍｌを加え、室温で１５時間反応して７−Ｓ−
パクリタクセル（１１） (C55H63NO21, 分子量１０７
４．１０）を３５０ｍｇ得た。
ラン（ＴＥＳＣｌ）０．１ｍｇ、イミダゾール１０２ｍ
ｇおよびＤＭＦ５ｍｌをアルゴン下、室温で１９．５時
間反応し、パクリタクセルの２’位をトリエチルシリル
基で保護した化合物（９）（C53H65NO14Si, 分子量９６
８．１８）を得た。この化合物（９）３９２ｍｇ、製造
例１で得たテトラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）
４７９ｍｇ, ＤＭＡＰ９８ｍｇ、ＤＣＣ１６５ｍｇおよ
び塩化メチレン８ｍｌをアルゴン下、室温で５時間反応
し、配糖体化した化合物（１０）（C89H101NO21Si,分子
量１５４８．８６）を得た。次に、得られた化合物（１
０）５１３ｍｇ、パラジウムブラック１００ｍｇおよび
酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌しながら５時間
反応した。さらに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍ
ｌと水１ｍｌを加え、室温で１５時間反応して７−Ｓ−
パクリタクセル（１１） (C55H63NO21, 分子量１０７
４．１０）を３５０ｍｇ得た。
【００４９】次に、シリカゲル（商品名：ＯＤＳ、ワイ
エムシィ社製) を充填したカラム(φ２０ｍｍ×２５０
ｍｍ) を用い、メタノールを移動相として、７−Ｓ−パ
クリタクセルをアノマー毎に精製した。また、７−Ｓ−
パクリタクセルを重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解
析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、前記
の構造式で表されるものであることを確認した。
エムシィ社製) を充填したカラム(φ２０ｍｍ×２５０
ｍｍ) を用い、メタノールを移動相として、７−Ｓ−パ
クリタクセルをアノマー毎に精製した。また、７−Ｓ−
パクリタクセルを重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解
析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、前記
の構造式で表されるものであることを確認した。
【００５０】製造例３ パクリタクセル（４）（C47H51NO14, 分子量８５３．９
２）２５６ｍｇ、製造例１で得たテトラベンジル酢酸オ
キシグルコシド（３）５３９ｍｇ、４−ジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）１１０ｍｇ、ジシクロヘキシルカ
ーボジイミド（ＤＣＣ）１８６ｍｇおよび塩化メチレン
８ｍｌをアルゴン下、室温で１６．５時間反応し、２’
位に配糖体化した化合物（５）(C83H87NO21,分子量１４
３４．５９）および２’，７位に配糖体化した化合物
（６）(C119H123NO28,分子量２０１５．２７）を得た。
２）２５６ｍｇ、製造例１で得たテトラベンジル酢酸オ
キシグルコシド（３）５３９ｍｇ、４−ジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）１１０ｍｇ、ジシクロヘキシルカ
ーボジイミド（ＤＣＣ）１８６ｍｇおよび塩化メチレン
８ｍｌをアルゴン下、室温で１６．５時間反応し、２’
位に配糖体化した化合物（５）(C83H87NO21,分子量１４
３４．５９）および２’，７位に配糖体化した化合物
（６）(C119H123NO28,分子量２０１５．２７）を得た。
【００５１】化合物（５）１８７ｍｇ、パラジウムブラ
ック５０ｍｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく
攪拌しながら５時間反応して脱ベンジル化を行い、２’
−Ｓ−パクリタクセル（７）(C55H63NO21,分子量１０７
４．１０）を１０１ｍｇ得た。収率は７３％であった。
また、化合物（６）９８３ｍｇ、パラジウムブラック２
００ｍｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌
しながら５時間反応して脱ベンジル化を行い、２’，７
−Ｓ−パクリタクセル（８） (C63H75NO28, 分子量１２
９４．２８）を２５９ｍｇ得た。収率は４１％であっ
た。次に、シリカゲル（商品名：キーゼルゲル、メルク
社製) を充填したカラム(φ２０ｍｍ, 容積４０ｍｌ)
を用い、クロロホルムを移動相として２’−Ｓ−パクリ
タクセルおよび２’，７−Ｓ−パクリタクセルをそれぞ
れ精製した。
ック５０ｍｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく
攪拌しながら５時間反応して脱ベンジル化を行い、２’
−Ｓ−パクリタクセル（７）(C55H63NO21,分子量１０７
４．１０）を１０１ｍｇ得た。収率は７３％であった。
また、化合物（６）９８３ｍｇ、パラジウムブラック２
００ｍｇおよび酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌
しながら５時間反応して脱ベンジル化を行い、２’，７
−Ｓ−パクリタクセル（８） (C63H75NO28, 分子量１２
９４．２８）を２５９ｍｇ得た。収率は４１％であっ
た。次に、シリカゲル（商品名：キーゼルゲル、メルク
社製) を充填したカラム(φ２０ｍｍ, 容積４０ｍｌ)
を用い、クロロホルムを移動相として２’−Ｓ−パクリ
タクセルおよび２’，７−Ｓ−パクリタクセルをそれぞ
れ精製した。
【００５２】実施例１ パクリタクセル、製造例２，３で調製した７−Ｓ−パク
リタクセル、２’−Ｓ−パクリタクセルおよび２’，７
−Ｓ−パクリタクセルをそれぞれ０．０１ｍｍｏｌ，ジ
メチルβ−サイクロデキストリン（商品名：ＤＭ−β−
ＣＤ，塩水港精糖株式会社製、ＤＭ−β−ＣＤと略記す
る。）を０．０５ｍｍｏｌ秤取し、蒸留水５ｍｌを加え
て室温で２０時間攪拌（２００ｒｐｍ）した。攪拌終了
後、固液分離して得た上清をメンブランフィルター
（０．４５μｍ)にて濾過し、濾液をＨＰＬＣにて分析
した。また、対照としてＤＭ−β−ＣＤを添加せずに調
製したものについても同様に分析した。その結果、各化
合物の水に対する溶解度は第１表に示す通りであった。
なお、ＨＰＬＣの分析条件は下記のとおりである。
リタクセル、２’−Ｓ−パクリタクセルおよび２’，７
−Ｓ−パクリタクセルをそれぞれ０．０１ｍｍｏｌ，ジ
メチルβ−サイクロデキストリン（商品名：ＤＭ−β−
ＣＤ，塩水港精糖株式会社製、ＤＭ−β−ＣＤと略記す
る。）を０．０５ｍｍｏｌ秤取し、蒸留水５ｍｌを加え
て室温で２０時間攪拌（２００ｒｐｍ）した。攪拌終了
後、固液分離して得た上清をメンブランフィルター
（０．４５μｍ)にて濾過し、濾液をＨＰＬＣにて分析
した。また、対照としてＤＭ−β−ＣＤを添加せずに調
製したものについても同様に分析した。その結果、各化
合物の水に対する溶解度は第１表に示す通りであった。
なお、ＨＰＬＣの分析条件は下記のとおりである。
【００５３】カラム：MetaChem製 Taxil ５μ（４．６
×２５０ｍｍ） 溶 媒：MeOH/H2O（８０／２０） 流 速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：フォトダイオードアレイ検出器（２３０ｎｍ） 注入量：２０μｌ
×２５０ｍｍ） 溶 媒：MeOH/H2O（８０／２０） 流 速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：フォトダイオードアレイ検出器（２３０ｎｍ） 注入量：２０μｌ
【００５４】
【表１】
【００５５】表から明らかなように、ＤＭ−β−ＣＤを
添加することにより、タキソイド誘導体の溶解度は飛躍
的に向上している。また、２’−Ｓ−パクリタクセルと
２’，７−Ｓ−パクリタクセルは、ＤＭ−β−ＣＤ無添
加の場合、水溶液中でパクリタクセルに分解され、水溶
液中では不安定であることが認められたが、ＤＭ−β−
ＣＤを添加すると、水溶液中での分解が抑制され、安定
性が向上した。このことから、ＤＭ−β−ＣＤと共に投
与された２’−Ｓ−パクリタクセル０２’，７−Ｓ−パ
クリタクセルは、生体内でＤＭ−β−ＣＤと解離してパ
クリタクセルとなり、薬効を発現する可能性が示唆され
た。
添加することにより、タキソイド誘導体の溶解度は飛躍
的に向上している。また、２’−Ｓ−パクリタクセルと
２’，７−Ｓ−パクリタクセルは、ＤＭ−β−ＣＤ無添
加の場合、水溶液中でパクリタクセルに分解され、水溶
液中では不安定であることが認められたが、ＤＭ−β−
ＣＤを添加すると、水溶液中での分解が抑制され、安定
性が向上した。このことから、ＤＭ−β−ＣＤと共に投
与された２’−Ｓ−パクリタクセル０２’，７−Ｓ−パ
クリタクセルは、生体内でＤＭ−β−ＣＤと解離してパ
クリタクセルとなり、薬効を発現する可能性が示唆され
た。
【００５６】実施例２ ７−Ｓ−パクリタクセル０．０１ｍｍｏｌと、マルトシ
ルβ−サイクロデキストリン（商品名：ｍｏｎｏＧ2 −
β−ＣＤ，塩水港精糖株式会社製、Ｇ2 −β−ＣＤと略
記する。）、ヒドロキシプロピルβ−サイクロデキスト
リン（商品名：ＨＰ−β−ＣＤ，塩水港精糖株式会社
製、ＨＰ−β−ＣＤと略記する。）、ＤＭ−β−ＣＤ
（商品名：ＤＭ−β−ＣＤ，塩水港精糖株式会社製）を
それぞれ０．０３ｍｍｏｌ秤取し、５０％エタノール溶
液１ｍｌを加えて溶解した後、生理食塩水にて１００倍
希釈した。次いで、固液分離して得た上清をメンブラン
フィルター（０．４５μｍ) にて濾過し、濾液を実施例
１と同じ条件でＨＰＬＣにて分析した。また、対照とし
て、サイクロデキストリン類を添加せずに調製したもの
についても同様に分析した。その結果、各サイクロデキ
ストリン類によるタキソイド誘導体の包接物の溶解度は
第２表に示す通りであった。
ルβ−サイクロデキストリン（商品名：ｍｏｎｏＧ2 −
β−ＣＤ，塩水港精糖株式会社製、Ｇ2 −β−ＣＤと略
記する。）、ヒドロキシプロピルβ−サイクロデキスト
リン（商品名：ＨＰ−β−ＣＤ，塩水港精糖株式会社
製、ＨＰ−β−ＣＤと略記する。）、ＤＭ−β−ＣＤ
（商品名：ＤＭ−β−ＣＤ，塩水港精糖株式会社製）を
それぞれ０．０３ｍｍｏｌ秤取し、５０％エタノール溶
液１ｍｌを加えて溶解した後、生理食塩水にて１００倍
希釈した。次いで、固液分離して得た上清をメンブラン
フィルター（０．４５μｍ) にて濾過し、濾液を実施例
１と同じ条件でＨＰＬＣにて分析した。また、対照とし
て、サイクロデキストリン類を添加せずに調製したもの
についても同様に分析した。その結果、各サイクロデキ
ストリン類によるタキソイド誘導体の包接物の溶解度は
第２表に示す通りであった。
【００５７】
【表２】
【００５８】
【発明の効果】本発明により、水に対する溶解度が向上
し、かつ安定性も改善されたタキソイド誘導体包接物の
製造法が提供される。このタキソイド誘導体包接物は、
患者の負担を軽減できる上に、安全性にも優れ、効果的
な癌治療薬としての利用が期待できる。
し、かつ安定性も改善されたタキソイド誘導体包接物の
製造法が提供される。このタキソイド誘導体包接物は、
患者の負担を軽減できる上に、安全性にも優れ、効果的
な癌治療薬としての利用が期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 萬代 忠勝 岡山県岡山市北方２−１−19、301号 (72)発明者 奥本 寛 岡山県赤磐郡山陽町桜が丘西10−21−21 (72)発明者 浜田 博喜 岡山県岡山市理大町１−１ 岡山理科大学 内
Claims (6)
- 【請求項１】 タキソイド誘導体をサイクロデキストリ
ン類で包接することを特徴とするタキソイド誘導体包接
物の製造法。 - 【請求項２】 タキソイド誘導体が、パクリタクセルま
たはタキソテアにスペーサーを介して糖を結合させたも
のである請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 タキソイド誘導体に結合している糖が、
アロース，アルトロース，グルコース，マンノース，グ
ロース，イドース，ガラクトース，タロース，リボー
ス，アラビノース，キシロース，リキソース，プシコー
ス，フルクトース，ソルボース，タガトース，フコー
ス，マルトースのいずれかである請求項２記載の製造
法。 - 【請求項４】 タキソイド誘導体が、グルコシルオキシ
アセチル−２’−パクリタクセル、グルコシルオキシア
セチル−７−パクリタクセル、ジグルコシルオキシアセ
チル−２’，７−パクリタクセル、グルコシルオキシア
セチル−２’−タキソテア、グルコシルオキシアセチル
−７−タキソテア、ジグルコシルオキシアセチル−
２’，７−タキソテア、ジグルコシルオキシアセチル−
７，１０−タキソテア、トリグルコシルオキシアセチル
−２’，７，１０−タキソテアから選ばれたものである
請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】 サイクロデキストリン類が、α−サイク
ロデキストリン，β−サイクロデキストリン，γ−サイ
クロデキストリンおよびそれらのマルトシル修飾体，ヒ
ドロキシ修飾体，メチル修飾体の中から選ばれたもので
ある請求項１記載の製造法。 - 【請求項６】 タキソイド誘導体をサイクロデキストリ
ン類で包接することを特徴とするタキソイド誘導体の溶
解性を改善する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07812896A JP3786463B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | タキソイド誘導体包接物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07812896A JP3786463B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | タキソイド誘導体包接物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09241292A true JPH09241292A (ja) | 1997-09-16 |
| JP3786463B2 JP3786463B2 (ja) | 2006-06-14 |
Family
ID=13653254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07812896A Expired - Lifetime JP3786463B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | タキソイド誘導体包接物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3786463B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1022284A1 (en) * | 1997-10-08 | 2000-07-26 | Bio Research Corporation of Yokohama | Taxoid derivatives and process for producing the same |
| CN104693252A (zh) * | 2013-12-05 | 2015-06-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 糖苷化紫杉烷类化合物及其制备方法 |
| US11279774B2 (en) | 2019-01-03 | 2022-03-22 | Underdog Pharmaceuticals, Inc. | Cyclodextrin dimers, compositions thereof, and uses thereof |
-
1996
- 1996-03-07 JP JP07812896A patent/JP3786463B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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