JPH09235228A - 腎疾患の治療剤 - Google Patents
腎疾患の治療剤Info
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- JPH09235228A JPH09235228A JP4276096A JP4276096A JPH09235228A JP H09235228 A JPH09235228 A JP H09235228A JP 4276096 A JP4276096 A JP 4276096A JP 4276096 A JP4276096 A JP 4276096A JP H09235228 A JPH09235228 A JP H09235228A
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- tetrazole
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】糖尿病性腎症を含む腎疾患の予防又は治療剤を
提供する。 【構成】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アル
キル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラゾール基を表
す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換
基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基で
あり、またＡとＡ1とでオキソ基を表すことがある。…
……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表
す。）で表されるシクロヘプトイミダゾール誘導体化合
物又はその塩を有効成分とする糖尿病性腎症を含む腎疾
患の予防又は治療剤。
提供する。 【構成】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アル
キル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラゾール基を表
す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換
基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基で
あり、またＡとＡ1とでオキソ基を表すことがある。…
……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表
す。）で表されるシクロヘプトイミダゾール誘導体化合
物又はその塩を有効成分とする糖尿病性腎症を含む腎疾
患の予防又は治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンII受容
体拮抗作用を有する化合物を有効成分とする糖尿病性腎
症を含む腎疾患の予防又は治療剤に関する。
体拮抗作用を有する化合物を有効成分とする糖尿病性腎
症を含む腎疾患の予防又は治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】腎障害の発症、進展に全身性の高血圧が
重要な役割を果たしている。特に、高血圧による腎糸球
体の内圧上昇の持続が腎障害の発症、進展に深く関与し
ている。すなわち、この腎糸球体の内圧上昇が腎糸球体
に過負荷を与え、これが刺激となってメサンギウム領域
の線維化、拡張が起こり、腎糸球体硬化へと進展すると
考えられている。
重要な役割を果たしている。特に、高血圧による腎糸球
体の内圧上昇の持続が腎障害の発症、進展に深く関与し
ている。すなわち、この腎糸球体の内圧上昇が腎糸球体
に過負荷を与え、これが刺激となってメサンギウム領域
の線維化、拡張が起こり、腎糸球体硬化へと進展すると
考えられている。
【０００３】また、糖尿病性腎症ないし腎硬化症は慢性
腎不全をきたすが、最近はこの腎症による腎不全例が増
加し透析導入例の１／３を占めるに至っている。糖尿病
発症から腎症による腎不全発生までは２０〜３０年の長
い経過があるが、糖尿病発症によって腎糸球体内圧の上
昇し、これに引き続いて微量アルブミン尿が生じ、さら
に進行すると、腎糸球体硬化が引き起こされると考えら
れている。腎糸球体硬化が引き起こされると、腎機能が
低下し、慢性腎不全へと移行し、人工透析による治療が
必要となる。現在のところ、この慢性腎不全の予防又は
治療剤、特に、この主因である腎糸球体等の硬化を抑制
する薬は皆無である。
腎不全をきたすが、最近はこの腎症による腎不全例が増
加し透析導入例の１／３を占めるに至っている。糖尿病
発症から腎症による腎不全発生までは２０〜３０年の長
い経過があるが、糖尿病発症によって腎糸球体内圧の上
昇し、これに引き続いて微量アルブミン尿が生じ、さら
に進行すると、腎糸球体硬化が引き起こされると考えら
れている。腎糸球体硬化が引き起こされると、腎機能が
低下し、慢性腎不全へと移行し、人工透析による治療が
必要となる。現在のところ、この慢性腎不全の予防又は
治療剤、特に、この主因である腎糸球体等の硬化を抑制
する薬は皆無である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記事情に
鑑みなされたもので、糖尿病性腎症を含む腎症疾患の予
防薬又は治療薬を提供することを目的とする。
鑑みなされたもので、糖尿病性腎症を含む腎症疾患の予
防薬又は治療薬を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、糖尿病性腎
症を含む腎疾患の予防又は治療する薬剤について各種腎
疾患モデルを用いて検討した結果、特定の化学構造式で
表されるアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する化
合物が、糖尿病性腎症を含む腎疾患の予防又は治療に極
めて有効であることを見い出した。すなわち、アンジオ
テンシンIIは強い血管収縮作用を有し、このアンジオテ
ンシンIIのアンジオテンシンII受容体への結合を阻止す
る、いわゆるアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合
物が、高血圧症、心臓病などの有用であることが知られ
ており、このアンジオテンシンII受容体にはペプタイド
系、非ペプタイド系例えばイミダゾ−ル誘導体、イミダ
ゾピリジン誘導体などが知られているが、特定の化学構
造式で表されるアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有
する化合物が、糖尿病性腎症を含む腎疾患の予防又は治
療に極めて有効であることを見い出し、本発明を完成し
た。
症を含む腎疾患の予防又は治療する薬剤について各種腎
疾患モデルを用いて検討した結果、特定の化学構造式で
表されるアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する化
合物が、糖尿病性腎症を含む腎疾患の予防又は治療に極
めて有効であることを見い出した。すなわち、アンジオ
テンシンIIは強い血管収縮作用を有し、このアンジオテ
ンシンIIのアンジオテンシンII受容体への結合を阻止す
る、いわゆるアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合
物が、高血圧症、心臓病などの有用であることが知られ
ており、このアンジオテンシンII受容体にはペプタイド
系、非ペプタイド系例えばイミダゾ−ル誘導体、イミダ
ゾピリジン誘導体などが知られているが、特定の化学構
造式で表されるアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有
する化合物が、糖尿病性腎症を含む腎疾患の予防又は治
療に極めて有効であることを見い出し、本発明を完成し
た。
【０００６】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、
Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラ
ゾール基を表す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に
存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子
又は水酸基であり、またＡとＡ1とでオキソ基を表すこ
とがある。………線は二つの二重結合又は飽和された一
重結合を表す。）で示される化合物又はその塩を有効成
分として含有することを特徴とする糖尿病性腎症を含む
腎疾患の予防又は治療剤である。一般式（Ｉ）で表され
るアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する特定の化
学構造式のシクロヘプトイミダゾール誘導体は、高血圧
及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として有用
であることが知られている（特開平５−３２０１３
９）。
Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラ
ゾール基を表す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に
存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子
又は水酸基であり、またＡとＡ1とでオキソ基を表すこ
とがある。………線は二つの二重結合又は飽和された一
重結合を表す。）で示される化合物又はその塩を有効成
分として含有することを特徴とする糖尿病性腎症を含む
腎疾患の予防又は治療剤である。一般式（Ｉ）で表され
るアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する特定の化
学構造式のシクロヘプトイミダゾール誘導体は、高血圧
及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として有用
であることが知られている（特開平５−３２０１３
９）。
【０００９】上記一般式におけるＲ2の低級アルキル基
はメチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、
ブチル基、イソブチル基、二級ブチル基、三級ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基などである。また、塩
はナトリウム塩、カリウム塩などである。一般式（Ｉ）
の化合物のシクロヘプトイミダゾール誘導体を以下に例
示する。これらの化合物の製造は、例えば特開平５−３
２０１３９に記載の方法で製造できる。
はメチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、
ブチル基、イソブチル基、二級ブチル基、三級ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基などである。また、塩
はナトリウム塩、カリウム塩などである。一般式（Ｉ）
の化合物のシクロヘプトイミダゾール誘導体を以下に例
示する。これらの化合物の製造は、例えば特開平５−３
２０１３９に記載の方法で製造できる。
【００１０】（１）５−［２−（４−（２−メチル−８
−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メ
チルビフェニリル）］テトラゾール（化合物１） （２）５−［２−（４−（２−エチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）］テトラゾール（化合物２） （３）５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−
１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェ
ニリル）］テトラゾール（化合物３） （４）５−［２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）］テトラゾール（化合物４） （５）５−［２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−
１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェ
ニリル）］テトラゾール（化合物５） （６）４−（２−ブチル−８−オキソ−１（８Ｈ）−シ
クロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル−２−カ
ルボン酸（化合物６） （７）５−［２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピ
ル−８−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリ
ル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化合物７）
−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メ
チルビフェニリル）］テトラゾール（化合物１） （２）５−［２−（４−（２−エチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）］テトラゾール（化合物２） （３）５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−
１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェ
ニリル）］テトラゾール（化合物３） （４）５−［２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）］テトラゾール（化合物４） （５）５−［２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−
１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェ
ニリル）］テトラゾール（化合物５） （６）４−（２−ブチル−８−オキソ−１（８Ｈ）−シ
クロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル−２−カ
ルボン酸（化合物６） （７）５−［２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピ
ル−８−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリ
ル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化合物７）
【００１１】（８）５−［２−（４−（２−ブチル−６
−イソプロピル−８−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘプ
トイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール
（化合物８） （９）５−［２−（４−（２−イソプロピル−８−オキ
ソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビ
フェニリル）］テトラゾール（化合物９） （１０）５−［２−（４−（２−イソブチル−８−オキ
ソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビ
フェニリル）］テトラゾール（化合物１０） （１１）５−［２−（４−（２−ブチル−１、４、５、
６、７、８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ
リル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化合物１
１） （１２）５−［２−（４−（２−ブチル−６−イソプロ
ピル−１、４、５、６、７、８−ヘキサヒドロ−１−シ
クロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テト
ラゾール（化合物１２） （１３）５−［２−（４−（２−ブチル−５−イソプロ
ピル−１、４、５、６、７、８−ヘキサヒドロ−１−シ
クロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テト
ラゾール（化合物１３） （１４）５−［２−（４−（２−ブチル−７−イソプロ
ピル−１、４、５、６、７、８−ヘキサヒドロ−１−シ
クロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テト
ラゾール（化合物１４）
−イソプロピル−８−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘプ
トイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール
（化合物８） （９）５−［２−（４−（２−イソプロピル−８−オキ
ソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビ
フェニリル）］テトラゾール（化合物９） （１０）５−［２−（４−（２−イソブチル−８−オキ
ソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビ
フェニリル）］テトラゾール（化合物１０） （１１）５−［２−（４−（２−ブチル−１、４、５、
６、７、８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ
リル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化合物１
１） （１２）５−［２−（４−（２−ブチル−６−イソプロ
ピル−１、４、５、６、７、８−ヘキサヒドロ−１−シ
クロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テト
ラゾール（化合物１２） （１３）５−［２−（４−（２−ブチル−５−イソプロ
ピル−１、４、５、６、７、８−ヘキサヒドロ−１−シ
クロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テト
ラゾール（化合物１３） （１４）５−［２−（４−（２−ブチル−７−イソプロ
ピル−１、４、５、６、７、８−ヘキサヒドロ−１−シ
クロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テト
ラゾール（化合物１４）
【００１２】（１５）５−［２−（４−（２−メチル−
８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラ
ゾール（化合物１５） （１６）５−［２−（４−（２−エチル−８−オキソ−
５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化合
物１６） （１７）５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ
−５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイ
ミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化
合物１７） （１８）５−［２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−
５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化合
物１８） （１９）５−［２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ
−５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイ
ミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化
合物１９） （２０）５−［２−（４−（２−ブチル−４−オキソ−
５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化合
物２０） （２１）５−［２−（４−（２−ブチル−５−イソプロ
ピル−８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］
テトラゾール（化合物２１）
８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラ
ゾール（化合物１５） （１６）５−［２−（４−（２−エチル−８−オキソ−
５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化合
物１６） （１７）５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ
−５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイ
ミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化
合物１７） （１８）５−［２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−
５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化合
物１８） （１９）５−［２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ
−５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイ
ミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化
合物１９） （２０）５−［２−（４−（２−ブチル−４−オキソ−
５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化合
物２０） （２１）５−［２−（４−（２−ブチル−５−イソプロ
ピル−８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］
テトラゾール（化合物２１）
【００１３】（２２）５−［２−（４−（２−ブチル−
６−イソプロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テト
ラヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフ
ェニリル）］テトラゾール（化合物２２） （２３）４−（２−ブチル−８−オキソ−５、６、７、
８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メ
チルビフェニリル−２−カルボン酸（化合物２３） （２４）５−［２−（４−（２−イソプロピル−８−オ
キソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプ
トイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール
（化合物２４） （２５）５−［２−（４−（２−イソブチル−８−オキ
ソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプト
イミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール
（化合物２５） （２６）５−［２−（４−（２−ブチル−８−ヒドロキ
シ−１、４、５、６、７、８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラ
ゾール（化合物２６） （２７）５−［２−（４−（２−ブチル−４−ヒドロキ
シ−１、４、５、６、７、８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラ
ゾール（化合物２７）
６−イソプロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テト
ラヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフ
ェニリル）］テトラゾール（化合物２２） （２３）４−（２−ブチル−８−オキソ−５、６、７、
８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メ
チルビフェニリル−２−カルボン酸（化合物２３） （２４）５−［２−（４−（２−イソプロピル−８−オ
キソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプ
トイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール
（化合物２４） （２５）５−［２−（４−（２−イソブチル−８−オキ
ソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シクロヘプト
イミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール
（化合物２５） （２６）５−［２−（４−（２−ブチル−８−ヒドロキ
シ−１、４、５、６、７、８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラ
ゾール（化合物２６） （２７）５−［２−（４−（２−ブチル−４−ヒドロキ
シ−１、４、５、６、７、８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラ
ゾール（化合物２７）
【００１４】本発明の一般式（Ｉ）のアンジオテンシン
II受容体拮抗作用を有する化合物は後記薬理試験より明
らかなように、ホ乳動物（例えば、マウス、ラット、ハ
ムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、
ヒトなど）に対する糖尿病性腎症を含む腎疾患の予防、
治療剤として有用である。
II受容体拮抗作用を有する化合物は後記薬理試験より明
らかなように、ホ乳動物（例えば、マウス、ラット、ハ
ムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、
ヒトなど）に対する糖尿病性腎症を含む腎疾患の予防、
治療剤として有用である。
【００１５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は淡黄色〜
白色の結晶物であり、この化合物を上記の医薬品として
用いる場合、適宜の薬理学的に許容され得る坦体、賦形
剤（例えばデンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムなど）、結合剤（例えばデンプン、アラ
ビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラ
チン、ポリビニルピリドンなど）、滑沢剤（例えばステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウムタルクなど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチ
ルセルロース、タルクなど）、希釈剤（例えば生理食塩
水など）などと混合し、常法により散剤、細粒剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、又は注射剤などの形態で経口的
又は非経口的に投与することが出来る。患者への一日の
投与量は、年齢、体重、健康状態、投与方法、投与時間
など通常配慮される因子を考慮して決められるが、非経
口的には約０．０１〜５０ｍｇ、経口的には約０．０１
〜１５０ｍｇである。
白色の結晶物であり、この化合物を上記の医薬品として
用いる場合、適宜の薬理学的に許容され得る坦体、賦形
剤（例えばデンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムなど）、結合剤（例えばデンプン、アラ
ビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラ
チン、ポリビニルピリドンなど）、滑沢剤（例えばステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウムタルクなど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチ
ルセルロース、タルクなど）、希釈剤（例えば生理食塩
水など）などと混合し、常法により散剤、細粒剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、又は注射剤などの形態で経口的
又は非経口的に投与することが出来る。患者への一日の
投与量は、年齢、体重、健康状態、投与方法、投与時間
など通常配慮される因子を考慮して決められるが、非経
口的には約０．０１〜５０ｍｇ、経口的には約０．０１
〜１５０ｍｇである。
【００１６】
【実施例】上記の一般式（Ｉ）で表される化合物を有効
成分とする腎疾患の予防又は治療剤の処方例及び薬理試
験例を次に示す。なお、これらは本発明を限定するもの
ではない。 実施例１ （１）５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テト ラヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テ トラゾール（化合物１７） ２０．０ｍｇ （２）乳糖 ２０．５ｍｇ （３）デンプン ９．０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ （１）成分〜（４）成分を混合し、ゼラチンカプセルに
充填して製造した。１カプセル中への充填量は５０ｍｇ
にした。
成分とする腎疾患の予防又は治療剤の処方例及び薬理試
験例を次に示す。なお、これらは本発明を限定するもの
ではない。 実施例１ （１）５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テト ラヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テ トラゾール（化合物１７） ２０．０ｍｇ （２）乳糖 ２０．５ｍｇ （３）デンプン ９．０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ （１）成分〜（４）成分を混合し、ゼラチンカプセルに
充填して製造した。１カプセル中への充填量は５０ｍｇ
にした。
【００１７】実施例２ （１）５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テト ラヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テ トラゾール（化合物１７） ２０．０ｍｇ （２）結晶セルロース １０．０ｍｇ （３）トウモロコシデンプン ２７．５ｍｇ （４）乳糖 ６５．０ｍｇ （５）ヒドロキシプロピルセルロース ６．５ｍｇ （６）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ （１）成分〜（５）成分を混合し、顆粒化した。この顆
粒化物に（６）成分を加え、加圧成形して錠剤にした。
１錠剤の重量は１３１ｍｇにした。
粒化物に（６）成分を加え、加圧成形して錠剤にした。
１錠剤の重量は１３１ｍｇにした。
【００１８】実施例３ （１）５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘ プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール（化合物３） ２０．０ｍｇ （２）結晶セルロース １０．０ｍｇ （３）トウモロコシデンプン ２７．５ｍｇ （４）乳糖 ６５．０ｍｇ （５）ヒドロキシプロピルセルロース ６．５ｍｇ （６）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ （１）成分〜（５）成分を混合し、顆粒化した。この顆
粒化物に（６）成分を加え、加圧成形して錠剤にした。
１錠剤の重量は１３１ｍｇにした。
粒化物に（６）成分を加え、加圧成形して錠剤にした。
１錠剤の重量は１３１ｍｇにした。
【００１９】実施例４ （１）５−［２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−５、６、７、８−テトラ ヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テト ラゾール（化合物１８） ２０．０ｍｇ （２）結晶セルロース １０．０ｍｇ （３）トウモロコシデンプン ２７．５ｍｇ （４）乳糖 ６５．０ｍｇ （５）ヒドロキシプロピルセルロース ６．５ｍｇ （６）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ （１）成分〜（５）成分を混合し、顆粒化した。この顆
粒化物に（６）成分を加え、加圧成形して錠剤にした。
１錠剤の重量は１３１ｍｇにした。
粒化物に（６）成分を加え、加圧成形して錠剤にした。
１錠剤の重量は１３１ｍｇにした。
【００２０】実施例５ （１）５−［２−（４−（２−イソブチル−８−オキソ−５、６、７、８−テ トラヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］ テトラゾール（化合物２５） ２０．０ｍｇ （２）結晶セルロース １０．０ｍｇ （３）トウモロコシデンプン ２７．５ｍｇ （４）乳糖 ６５．０ｍｇ （５）ヒドロキシプロピルセルロース ６．５ｍｇ （６）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ （１）成分〜（５）成分を混合し、顆粒化した。この顆
粒化物に（６）成分を加え、加圧成形して錠剤にした。
１錠剤の重量は１３１ｍｇにした。
粒化物に（６）成分を加え、加圧成形して錠剤にした。
１錠剤の重量は１３１ｍｇにした。
【００２１】薬理試験例１：腎部分摘除（５／６腎摘
出）ラットにおける腎糸球体濾過量の改善作用及び尿中
蛋白排泄の抑制作用 腎部分摘除ラットは、Anderson S．等（J. Clin. Inves
t., 76, 612, 1985）の方法に準拠して作成した。ＳＤ
系雄性ラット（７週齢）をペントバルビタールナトリウ
ムで麻酔後、右腎を全摘し、左腎動脈の２あるいは３つ
の分枝を結紮して梗塞を作成した。梗塞作成２週後よ
り、ラットの収縮期血圧をtail-cuff法により測定し、
また、代謝ケージにて２４時間尿を採取し、尿中総蛋白
排泄量を測定した。実験には収縮期血圧が１５０ｍｍＨ
ｇ以上及び尿中総蛋白排泄量が２０ｍｇ／日／１００ｇ
体重以上の動物を使用し、尿中総蛋白排泄量の測定は、
薬物投与開始前と投与開始２週後に行った。その結果を
表１に示す。投与には５−［２−（４−（２−プロピル
−８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シ
クロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テト
ラゾール（化合物１７）を用いた。腎部分摘除ラットに
おいて、３及び１０ｍｇ／ｋｇの反復経口投与により有
意な尿中蛋白の排泄抑制が認められた。以上より、慢性
腎不全モデルである腎部分摘除ラットにおいて、化合物
１７は抗蛋白尿効果を示した。
出）ラットにおける腎糸球体濾過量の改善作用及び尿中
蛋白排泄の抑制作用 腎部分摘除ラットは、Anderson S．等（J. Clin. Inves
t., 76, 612, 1985）の方法に準拠して作成した。ＳＤ
系雄性ラット（７週齢）をペントバルビタールナトリウ
ムで麻酔後、右腎を全摘し、左腎動脈の２あるいは３つ
の分枝を結紮して梗塞を作成した。梗塞作成２週後よ
り、ラットの収縮期血圧をtail-cuff法により測定し、
また、代謝ケージにて２４時間尿を採取し、尿中総蛋白
排泄量を測定した。実験には収縮期血圧が１５０ｍｍＨ
ｇ以上及び尿中総蛋白排泄量が２０ｍｇ／日／１００ｇ
体重以上の動物を使用し、尿中総蛋白排泄量の測定は、
薬物投与開始前と投与開始２週後に行った。その結果を
表１に示す。投与には５−［２−（４−（２−プロピル
−８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１−シ
クロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テト
ラゾール（化合物１７）を用いた。腎部分摘除ラットに
おいて、３及び１０ｍｇ／ｋｇの反復経口投与により有
意な尿中蛋白の排泄抑制が認められた。以上より、慢性
腎不全モデルである腎部分摘除ラットにおいて、化合物
１７は抗蛋白尿効果を示した。
【００２２】
【表１】
【００２３】薬理試験例２：自然発症糖尿病（ＷＢＮ／
ｋｏｂ）ラットにおける糖尿病性腎症に対する効果 ＷＢＮ／ｋｏｂラット（森豊等、糖尿病 31 (1), 15, 1
988）１８ヶ月齢のうち尿糖５００ｍｇ／ｄｌ以上、尿
中アルブミン２０ｍｇ／日以上、かつ尿中ＩｇＧ３ｍｇ
／日以上の動物を使用した。化合物１７を粉末飼料中に
０．０７５％の割合で混入させ投与を行った。代謝ケー
ジにて２４時間尿を採取し、尿中アルブミン、ＩｇＧ排
泄量、糸球体濾過量（クレアチニンクリアランス法）、
尿中Ｎ−acetyl−β−Ｄ−glucosaminidase（ＮＡ
Ｇ）、及び尿糖を経日的に測定した。さらに、tail-cuf
f法にて収縮期血圧も測定した。その結果を表２に示
す。化合物１７の０．０７５％混餌投与はＷＢＮ／ｋｏ
ｂラットにおいて、尿中アルブミン、尿中ＩｇＧ排泄量
並びに尿中ＮＡＧ活性を抑制した。また、化合物１７
は、増加しているＧＦＲを有意に抑制したが、体血圧に
は影響を与えなかった。以上の結果より、自然発症糖尿
病ラットの糖尿病性腎症において、化合物１７の抗蛋白
尿効果及び腎機能改善が示唆された。
ｋｏｂ）ラットにおける糖尿病性腎症に対する効果 ＷＢＮ／ｋｏｂラット（森豊等、糖尿病 31 (1), 15, 1
988）１８ヶ月齢のうち尿糖５００ｍｇ／ｄｌ以上、尿
中アルブミン２０ｍｇ／日以上、かつ尿中ＩｇＧ３ｍｇ
／日以上の動物を使用した。化合物１７を粉末飼料中に
０．０７５％の割合で混入させ投与を行った。代謝ケー
ジにて２４時間尿を採取し、尿中アルブミン、ＩｇＧ排
泄量、糸球体濾過量（クレアチニンクリアランス法）、
尿中Ｎ−acetyl−β−Ｄ−glucosaminidase（ＮＡ
Ｇ）、及び尿糖を経日的に測定した。さらに、tail-cuf
f法にて収縮期血圧も測定した。その結果を表２に示
す。化合物１７の０．０７５％混餌投与はＷＢＮ／ｋｏ
ｂラットにおいて、尿中アルブミン、尿中ＩｇＧ排泄量
並びに尿中ＮＡＧ活性を抑制した。また、化合物１７
は、増加しているＧＦＲを有意に抑制したが、体血圧に
は影響を与えなかった。以上の結果より、自然発症糖尿
病ラットの糖尿病性腎症において、化合物１７の抗蛋白
尿効果及び腎機能改善が示唆された。
【００２４】
【表２】
【００２５】
【発明の効果】本発明の薬剤は、糖尿病性腎症を含む腎
疾患の予防又は治療剤として有用である。
疾患の予防又は治療剤として有用である。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アル
キル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラゾール基を表
す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換
基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基で
あり、またＡとＡ1とでオキソ基を表すことがある。…
……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表
す。）で示される化合物又はその塩を有効成分として含
有することを特徴とする糖尿病性腎症を含む腎疾患の予
防又は治療剤。 - 【請求項２】Ｒ1が水素であり、ＡとＡ1とでオキソ基を
形成し、該オキソ基が８位に存在し、………線が飽和さ
れた一重結合であることを特徴とする請求項１記載の糖
尿病性腎症を含む腎疾患の予防又は治療剤。 - 【請求項３】Ｒ2がプロピル基、Ｒ3がテトラゾール基で
ある請求項２記載の糖尿病性腎症を含む腎疾患の予防又
は治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4276096A JPH09235228A (ja) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | 腎疾患の治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4276096A JPH09235228A (ja) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | 腎疾患の治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09235228A true JPH09235228A (ja) | 1997-09-09 |
Family
ID=12644947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4276096A Pending JPH09235228A (ja) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | 腎疾患の治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09235228A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018066409A1 (ja) * | 2016-10-03 | 2018-04-12 | ヒュービットジェノミクス株式会社 | 糖尿病性腎症の早期病態の特異的な診断を可能とする検査方法 |
-
1996
- 1996-02-29 JP JP4276096A patent/JPH09235228A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018066409A1 (ja) * | 2016-10-03 | 2018-04-12 | ヒュービットジェノミクス株式会社 | 糖尿病性腎症の早期病態の特異的な診断を可能とする検査方法 |
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