JPH09221421A - 抗アポトーシス剤 - Google Patents
抗アポトーシス剤Info
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- JPH09221421A JPH09221421A JP2506496A JP2506496A JPH09221421A JP H09221421 A JPH09221421 A JP H09221421A JP 2506496 A JP2506496 A JP 2506496A JP 2506496 A JP2506496 A JP 2506496A JP H09221421 A JPH09221421 A JP H09221421A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ア
ルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、色素性網膜症、小脳変性、再生不良性貧血、心筋梗
塞、卒中、再かん流傷害、アルコールによる肝臓病、歯
周病などの細胞のアポトーシスが病態の悪化に関与して
いる疾患の治療および予防に有用な抗アポトーシス剤を
提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ1 は−Ａ−ＣＯ−Ｂ｛式中、Ａは（ＣＨ2 ）
m （式中、ｍは１〜１０の整数を表す）または（ＣＨ＝
ＣＨ）n （式中、ｎは１〜５の整数を表す）を表し、Ｂ
はヒドロキシまたはＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 は水素、低
級アルキルまたは低級アルカノイルを表し、Ｒ4 は水
素、低級アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置
換のアリールまたは置換もしくは非置換のオキソシクロ
アルケニルを表す）を表す｝を表し、Ｒ2 はシクロアル
キルで置換されていてもよい不飽和脂肪族炭化水素基を
表す］で表される化合物を有効成分として含有する抗ア
ポトーシス剤。
ルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、色素性網膜症、小脳変性、再生不良性貧血、心筋梗
塞、卒中、再かん流傷害、アルコールによる肝臓病、歯
周病などの細胞のアポトーシスが病態の悪化に関与して
いる疾患の治療および予防に有用な抗アポトーシス剤を
提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ1 は−Ａ−ＣＯ−Ｂ｛式中、Ａは（ＣＨ2 ）
m （式中、ｍは１〜１０の整数を表す）または（ＣＨ＝
ＣＨ）n （式中、ｎは１〜５の整数を表す）を表し、Ｂ
はヒドロキシまたはＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 は水素、低
級アルキルまたは低級アルカノイルを表し、Ｒ4 は水
素、低級アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置
換のアリールまたは置換もしくは非置換のオキソシクロ
アルケニルを表す）を表す｝を表し、Ｒ2 はシクロアル
キルで置換されていてもよい不飽和脂肪族炭化水素基を
表す］で表される化合物を有効成分として含有する抗ア
ポトーシス剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、後天性免疫不全症
候群（ＡＩＤＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン
病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜症、小脳変性、再
生不良性貧血、心筋梗塞、卒中、再かん流傷害、アルコ
ールによる肝臓病、歯周病などの細胞のアポトーシスに
より病態の悪化が引き起こされる疾患の治療および予防
に有用な抗アポトーシス剤に関する。
候群（ＡＩＤＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン
病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜症、小脳変性、再
生不良性貧血、心筋梗塞、卒中、再かん流傷害、アルコ
ールによる肝臓病、歯周病などの細胞のアポトーシスに
より病態の悪化が引き起こされる疾患の治療および予防
に有用な抗アポトーシス剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】細胞死の過程は、二つの特徴的な変化を
伴うことが知られている。その一つがネクローシスであ
り、他の一つがアポトーシスである。ネクローシスにお
いては、まず細胞膜が変性して細胞表面の各所から細胞
質が小さな水泡状にはみだし、次に細胞のNa+ とK + の
均衡がくずれて、細胞外の水が細胞質に入ることによっ
て細胞が膨潤し、同時に細胞の核やミトコンドリアも膨
潤した結果、細胞が死ぬことが知られている。
伴うことが知られている。その一つがネクローシスであ
り、他の一つがアポトーシスである。ネクローシスにお
いては、まず細胞膜が変性して細胞表面の各所から細胞
質が小さな水泡状にはみだし、次に細胞のNa+ とK + の
均衡がくずれて、細胞外の水が細胞質に入ることによっ
て細胞が膨潤し、同時に細胞の核やミトコンドリアも膨
潤した結果、細胞が死ぬことが知られている。
【０００３】一方、アポトーシスにおいては、細胞膜が
変性し、ネクローシスに比べて大きい水泡状の原形質突
出が起こり、細胞全体が圧縮された形に変形し、核が破
壊され断片化し、やがて細胞全体が断片化し、核断片を
含む油滴状の小粒（アポトーティックボディー）となる
ことが知られている。また、このときに核のDNA を抽出
してゲル電気泳動にかけてみると、はしご状の泳動パタ
ーンが見られ、このようなDNA の断片化はネクローシス
では起こらないことが知られている。
変性し、ネクローシスに比べて大きい水泡状の原形質突
出が起こり、細胞全体が圧縮された形に変形し、核が破
壊され断片化し、やがて細胞全体が断片化し、核断片を
含む油滴状の小粒（アポトーティックボディー）となる
ことが知られている。また、このときに核のDNA を抽出
してゲル電気泳動にかけてみると、はしご状の泳動パタ
ーンが見られ、このようなDNA の断片化はネクローシス
では起こらないことが知られている。
【０００４】このアポトーシスの亢進、または低下は種
々の疾患に関連していると言われている。アポトーシス
の低下と関連する疾患としてはガン、自己免疫疾患、ウ
ィルス感染などが挙げられ、アポトーシスの亢進と関連
する疾患としては後天性免疫不全症候群（AIDS）、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、
色素性網膜症、小脳変性、再生不良性貧血、心筋梗塞、
卒中、再潅流傷害、アルコールによる肝臓病、歯周病な
どが知られている[ サイエンス(Science),267,1456-146
2 (1995)]。
々の疾患に関連していると言われている。アポトーシス
の低下と関連する疾患としてはガン、自己免疫疾患、ウ
ィルス感染などが挙げられ、アポトーシスの亢進と関連
する疾患としては後天性免疫不全症候群（AIDS）、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、
色素性網膜症、小脳変性、再生不良性貧血、心筋梗塞、
卒中、再潅流傷害、アルコールによる肝臓病、歯周病な
どが知られている[ サイエンス(Science),267,1456-146
2 (1995)]。
【０００５】従って、細胞のアポトーシスを抑制する物
質はこれらの疾患の内、アポトーシスの亢進と関連する
疾患の治療および予防に有用であると考えられる。エポ
キシシクロヘキセノン骨格を有する化合物として、例え
ば式（Ｉａ）で表されるマニュマイシン（Manumycin ）
Ｇ[ ジャーナル・オブ・アンチバイオチックス（J. Ant
ibit. ）、47、324 （1994）] 、および式（Ｉｂ）で表
されるマニュマイシンＢ[ ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（J. Org. Chem. ）、58、6583（19
93）] 等が抗菌作用を有することが知られている。
質はこれらの疾患の内、アポトーシスの亢進と関連する
疾患の治療および予防に有用であると考えられる。エポ
キシシクロヘキセノン骨格を有する化合物として、例え
ば式（Ｉａ）で表されるマニュマイシン（Manumycin ）
Ｇ[ ジャーナル・オブ・アンチバイオチックス（J. Ant
ibit. ）、47、324 （1994）] 、および式（Ｉｂ）で表
されるマニュマイシンＢ[ ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（J. Org. Chem. ）、58、6583（19
93）] 等が抗菌作用を有することが知られている。
【０００６】
【化４】
【０００７】しかし、これらマニュマイシン系化合物を
含め、エポキシシクロヘキセノン骨格を有する化合物が
抗アポトーシス作用を示すことは知られていない。
含め、エポキシシクロヘキセノン骨格を有する化合物が
抗アポトーシス作用を示すことは知られていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜症、小
脳変性、再生不良性貧血、心筋梗塞、卒中、再かん流傷
害、アルコールによる肝臓病、歯周病などの細胞のアポ
トーシスが病態の悪化に関与している疾患の治療および
予防に有用な抗アポトーシス剤を提供することにある。
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜症、小
脳変性、再生不良性貧血、心筋梗塞、卒中、再かん流傷
害、アルコールによる肝臓病、歯周病などの細胞のアポ
トーシスが病態の悪化に関与している疾患の治療および
予防に有用な抗アポトーシス剤を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、J774.1細
胞株のバクテリア（Actinobacillusactinomycetemcomit
ans ）によるアポトーシス、およびHL-60 細胞株のカン
プトテシンによるアポトーシスに着目し、鋭意研究を行
った結果、エポキシシクロヘキセノン骨格を有する化合
物群がアポトーシス抑制作用を示すことを見い出し、本
発明を完成するに至った。
胞株のバクテリア（Actinobacillusactinomycetemcomit
ans ）によるアポトーシス、およびHL-60 細胞株のカン
プトテシンによるアポトーシスに着目し、鋭意研究を行
った結果、エポキシシクロヘキセノン骨格を有する化合
物群がアポトーシス抑制作用を示すことを見い出し、本
発明を完成するに至った。
【００１０】本発明は、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化５】
【００１２】［式中、Ｒ1 は−Ａ−ＣＯ−Ｂ｛式中、Ａ
は（ＣＨ2 ）m （式中、ｍは１〜１０の整数を表す）ま
たは（ＣＨ＝ＣＨ）n （式中、ｎは１〜５の整数を表
す）を表し、ＢはヒドロキシまたはＮＲ3 Ｒ4 （式中、
Ｒ3 は水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表
し、Ｒ4 は水素、低級アルキル、シクロアルキル、置換
もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の
オキソシクロアルケニルを表す）を表す｝を表し、Ｒ2
はシクロアルキルで置換されていてもよい不飽和脂肪族
炭化水素基を表す］で表される化合物を有効成分として
含有する抗アポトーシス剤に関する。
は（ＣＨ2 ）m （式中、ｍは１〜１０の整数を表す）ま
たは（ＣＨ＝ＣＨ）n （式中、ｎは１〜５の整数を表
す）を表し、ＢはヒドロキシまたはＮＲ3 Ｒ4 （式中、
Ｒ3 は水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表
し、Ｒ4 は水素、低級アルキル、シクロアルキル、置換
もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の
オキソシクロアルケニルを表す）を表す｝を表し、Ｒ2
はシクロアルキルで置換されていてもよい不飽和脂肪族
炭化水素基を表す］で表される化合物を有効成分として
含有する抗アポトーシス剤に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】以下、式（Ｉ）で表される化合物
を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても
同様である。化合物（Ｉ）の各基の定義において、低級
アルキルは、直鎖または分岐状の炭素鎖１〜６の、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル等を表す。低級アルカノイルは、
炭素数１〜６の、例えばホルミル、アセチル、プロパノ
イル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル
等を表す。シクロアルキルは、炭素数３〜８の、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロオクチル等を表す。アリールは、炭
素数６〜１２の、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチ
ル等を表す。オキソシクロアルケニルは、炭素数４〜８
の、例えばオキソシクロブテニル、オキソシクロペンテ
ニル、オキソシクロヘキセニル、オキソシクロオクテニ
ル等を表す。不飽和脂肪族炭化水素基は、直鎖または分
岐状の炭素数２〜２０の、例えばビニル、アリル、2-ブ
テニル、1,3-ブタジエニル、1,3,5-ヘキサトリエニル、
7-メチル-1,3,5- オクタトリエニル、4-メチル-2- オク
テン-2- イル、3,5,7-トリメチル-1,6- オクタジエニ
ル、1,3,5-ノナトリエニル、1,3,5,7-ノナテトラエニ
ル、3,5-ジメチル-1,3-ノナジエニル、4,6-ジメチル-2,
4- ノナジエン-2- イル、9-メチル-1,3,5- デカトリエ
ニル、4,6-ジメチル-2,4- デカジエン-2- イル、ゲラニ
ル、ファルネシル、ゲラニルゲラニル等を表す。不飽和
脂肪族炭化水素基の置換基としてのシクロアルキルは、
前記のシクロアルキルと同義である。置換アリールおよ
び置換オキソシクロアルケニルの置換基は、同一または
異なって置換数１〜３の、例えば低級アルキル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキ
シ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ
等を表す。該置換基における低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、
低級アルカノイルオキシおよびモノまたはジ低級アルキ
ルアミノの低級アルキル部分は、前記の低級アルキルと
同義である。
を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても
同様である。化合物（Ｉ）の各基の定義において、低級
アルキルは、直鎖または分岐状の炭素鎖１〜６の、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル等を表す。低級アルカノイルは、
炭素数１〜６の、例えばホルミル、アセチル、プロパノ
イル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル
等を表す。シクロアルキルは、炭素数３〜８の、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロオクチル等を表す。アリールは、炭
素数６〜１２の、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチ
ル等を表す。オキソシクロアルケニルは、炭素数４〜８
の、例えばオキソシクロブテニル、オキソシクロペンテ
ニル、オキソシクロヘキセニル、オキソシクロオクテニ
ル等を表す。不飽和脂肪族炭化水素基は、直鎖または分
岐状の炭素数２〜２０の、例えばビニル、アリル、2-ブ
テニル、1,3-ブタジエニル、1,3,5-ヘキサトリエニル、
7-メチル-1,3,5- オクタトリエニル、4-メチル-2- オク
テン-2- イル、3,5,7-トリメチル-1,6- オクタジエニ
ル、1,3,5-ノナトリエニル、1,3,5,7-ノナテトラエニ
ル、3,5-ジメチル-1,3-ノナジエニル、4,6-ジメチル-2,
4- ノナジエン-2- イル、9-メチル-1,3,5- デカトリエ
ニル、4,6-ジメチル-2,4- デカジエン-2- イル、ゲラニ
ル、ファルネシル、ゲラニルゲラニル等を表す。不飽和
脂肪族炭化水素基の置換基としてのシクロアルキルは、
前記のシクロアルキルと同義である。置換アリールおよ
び置換オキソシクロアルケニルの置換基は、同一または
異なって置換数１〜３の、例えば低級アルキル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキ
シ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ
等を表す。該置換基における低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、
低級アルカノイルオキシおよびモノまたはジ低級アルキ
ルアミノの低級アルキル部分は、前記の低級アルキルと
同義である。
【００１４】化合物（Ｉ）には、位置異性体、幾何異性
体および立体異性体が存在し得るものがあるが、全ての
可能な異性体およびそれらのいかなる比率の混合物も本
発明の有効成分として用いることができる。化合物
（Ｉ）は種々の塩を形成することもあり得るが、化合物
（Ｉ）の薬理的に許容される塩は、本発明の有効成分と
して用いることができる。そのような薬理的に許容され
る塩は、薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモ
ニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含
する。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩等の有機酸塩があげられ、金属
塩としてはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげら
れ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチ
ルアンモニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩と
してはモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、
アミノ酸付加塩としてはグリシン、フェニルアラニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等の付加塩があ
げられる。
体および立体異性体が存在し得るものがあるが、全ての
可能な異性体およびそれらのいかなる比率の混合物も本
発明の有効成分として用いることができる。化合物
（Ｉ）は種々の塩を形成することもあり得るが、化合物
（Ｉ）の薬理的に許容される塩は、本発明の有効成分と
して用いることができる。そのような薬理的に許容され
る塩は、薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモ
ニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含
する。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩等の有機酸塩があげられ、金属
塩としてはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげら
れ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチ
ルアンモニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩と
してはモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、
アミノ酸付加塩としてはグリシン、フェニルアラニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等の付加塩があ
げられる。
【００１５】化合物（Ｉ）の代表例を以下に示す。前述
の化合物（Ｉａ）（マニュマイシンＧ）および化合物
（Ｉｂ）（マニュマイシンＢ）、ならびに以下の化合物
が好ましい例としてあげられる。
の化合物（Ｉａ）（マニュマイシンＧ）および化合物
（Ｉｂ）（マニュマイシンＢ）、ならびに以下の化合物
が好ましい例としてあげられる。
【００１６】
【化６】
【００１７】
【化７】
【００１８】
【化８】
【００１９】
【化９】
【００２０】化合物（Ｉｃ）｛ニサマイシン（Nisamyci
n ）｝は、放線菌（Streptomyces sp.）の培養液より得
られる抗菌活性を有する物質である[ ジャーナル・オブ
・アンチバイオチックス（J. Antibiot.),46,1904(199
3)]。 化合物（Ｉｄ）｛ニサマイシン p-メトキシアニリド
（Nisamycin p-methoxyanilide）｝、化合物（Ｉｅ）
｛ニサマイシン シクロヘキシルアミド（Nisamycin cy
clohexylamide ）｝、化合物（Ｉｆ）｛ニサマイシン
t-ブチルアミド（Nisamycin t-butylamide）｝、化合物
（Ｉｇ）｛ニサマイシン シクロプロピルアミド（Nisa
mycin cyclopropylamide）｝および化合物（Ｉｈ）｛ニ
サマイシンプロピルアミド（Nisamycin propylamide
）｝は抗菌活性を有しており、化合物（Ｉｃ）より合
成することができる[ ジャーナル・オブ・アンチバイオ
チックス（J. Antibiot.),47,1110(1994)]。
n ）｝は、放線菌（Streptomyces sp.）の培養液より得
られる抗菌活性を有する物質である[ ジャーナル・オブ
・アンチバイオチックス（J. Antibiot.),46,1904(199
3)]。 化合物（Ｉｄ）｛ニサマイシン p-メトキシアニリド
（Nisamycin p-methoxyanilide）｝、化合物（Ｉｅ）
｛ニサマイシン シクロヘキシルアミド（Nisamycin cy
clohexylamide ）｝、化合物（Ｉｆ）｛ニサマイシン
t-ブチルアミド（Nisamycin t-butylamide）｝、化合物
（Ｉｇ）｛ニサマイシン シクロプロピルアミド（Nisa
mycin cyclopropylamide）｝および化合物（Ｉｈ）｛ニ
サマイシンプロピルアミド（Nisamycin propylamide
）｝は抗菌活性を有しており、化合物（Ｉｃ）より合
成することができる[ ジャーナル・オブ・アンチバイオ
チックス（J. Antibiot.),47,1110(1994)]。
【００２１】化合物（Ｉｉ）は、放線菌の培養液より得
られる抗菌活性を有する物質である[ 特開平6-239848]
。 化合物（Ｉｊ）（マニュマイシンＥ）および化合物（Ｉ
ｋ）（マニュマイシンＦ）は、放線菌の培養液より得ら
れる抗菌活性を有する物質である[ ジャーナル・オブ・
アンチバイオチックス（J. Antibiot.),47,324(1994)]
。
られる抗菌活性を有する物質である[ 特開平6-239848]
。 化合物（Ｉｊ）（マニュマイシンＥ）および化合物（Ｉ
ｋ）（マニュマイシンＦ）は、放線菌の培養液より得ら
れる抗菌活性を有する物質である[ ジャーナル・オブ・
アンチバイオチックス（J. Antibiot.),47,324(1994)]
。
【００２２】化合物（Ｉｌ）（マニュマイシンＡ）は、
放線菌の培養液より得られる抗菌活性を有する物質であ
る[ テトラヘドロン・レターズ（tetrahedron Lett.),
50,4995(1973)]。 化合物（Ｉｍ）（マニュマイシンＣ）は、放線菌の培養
液より得られる抗菌活性を有する物質である[ ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Che
m.), 58,6583(1993)]。
放線菌の培養液より得られる抗菌活性を有する物質であ
る[ テトラヘドロン・レターズ（tetrahedron Lett.),
50,4995(1973)]。 化合物（Ｉｍ）（マニュマイシンＣ）は、放線菌の培養
液より得られる抗菌活性を有する物質である[ ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Che
m.), 58,6583(1993)]。
【００２３】化合物（Ｉｎ）｛マニュマイシンモノアセ
テート（Manumycin Monoacetate ）｝および化合物（Ｉ
ｏ）｛マニュマイシンジアセテート（Manumycin Diacet
ate）｝は、化合物（Ｉｌ）より合成することができる
抗菌活性を有する物質である[ ジャーナル・オブ・アン
チバイオチックス（J. Antibiot.),40,1541(1987)]。 化合物（Ｉｐ）｛アリサマイシン（Alisamycin）｝は、
放線菌の培養液より得られる抗菌活性を有する物質であ
る[ ジャーナル・オブ・アンチバイオチックス（J. Ant
ibiot.),44,1289(1991)]。
テート（Manumycin Monoacetate ）｝および化合物（Ｉ
ｏ）｛マニュマイシンジアセテート（Manumycin Diacet
ate）｝は、化合物（Ｉｌ）より合成することができる
抗菌活性を有する物質である[ ジャーナル・オブ・アン
チバイオチックス（J. Antibiot.),40,1541(1987)]。 化合物（Ｉｐ）｛アリサマイシン（Alisamycin）｝は、
放線菌の培養液より得られる抗菌活性を有する物質であ
る[ ジャーナル・オブ・アンチバイオチックス（J. Ant
ibiot.),44,1289(1991)]。
【００２４】化合物（Ｉｑ）｛コラボマイシン（Colabo
mycin ）Ａ｝は、放線菌の培養液より得られる抗菌活性
を有する物質である[ ジャーナル・オブ・アンチバイオ
チックス（J. Antibiot.),41,1178(1988)]。 化合物（Ｉｒ）（U-56,407）は、放線菌の培養液より得
られる抗菌活性を有する物質である[ ジャーナル・オブ
・アンチバイオチックス（J. Antibiot.),36,950(198
3)] 。
mycin ）Ａ｝は、放線菌の培養液より得られる抗菌活性
を有する物質である[ ジャーナル・オブ・アンチバイオ
チックス（J. Antibiot.),41,1178(1988)]。 化合物（Ｉｒ）（U-56,407）は、放線菌の培養液より得
られる抗菌活性を有する物質である[ ジャーナル・オブ
・アンチバイオチックス（J. Antibiot.),36,950(198
3)] 。
【００２５】化合物（Ｉｓ）（U-62,162）は、放線菌の
培養液より得られる抗菌活性を有する物質である[ ジャ
ーナル・オブ・アンチバイオチックス（J. Antibiot.),
35,556(1982)] 。 化合物（Ｉｔ）｛アスカマイシン（Asukamycin）｝は、
放線菌の培養液より得られる抗菌活性を有する物質であ
る[ ジャーナル・オブ・アンチバイオチックス（J. Ant
ibiot.),29,876(1976)] 。
培養液より得られる抗菌活性を有する物質である[ ジャ
ーナル・オブ・アンチバイオチックス（J. Antibiot.),
35,556(1982)] 。 化合物（Ｉｔ）｛アスカマイシン（Asukamycin）｝は、
放線菌の培養液より得られる抗菌活性を有する物質であ
る[ ジャーナル・オブ・アンチバイオチックス（J. Ant
ibiot.),29,876(1976)] 。
【００２６】以下に化合物（Ｉ）の薬理効果について試
験例を示し説明する。
験例を示し説明する。
【００２７】試験例１ J774.1細胞（マウスマクロファージ由来）を１０％ウシ
胎児血清を含有するRPMI-1640 培地（ギブコ・ラボラト
リーズ社製）で３７℃、１日間、ＣＯ2 インキュベータ
ーで培養した。抗生物質を添加してないRPMI-1640 培地
に懸濁したActinobacillusactinomycetemcomitans をバ
クテリア/ 培養細胞比が50/1になるように培養したJ77
4.1細胞に添加し、４℃、1,000 x g で１０分間遠心分
離を行った後、３７℃、１時間、ＣＯ2 インキュベータ
ーで培養し、Actinobacillusactinomycetemcomitans を
J774.1細胞に感染させた。未感染のバクテリアはそれぞ
れ200 μg/mlのペニシリンＧ、ストレプトマイシンおよ
びゲンタマイシンの抗生物質を含有するRPMI-1640 培地
で３回洗浄することにより除去した。Actinobacillusac
tinomycetemcomitans に感染させたJ774.1細胞を試験化
合物（Ｉ）、該抗生物質および５％ウシ胎児血清を含有
するRPMI-1640 培地で３７℃、４８時間、ＣＯ 2 インキ
ュベーターで培養した後、ＭＴＴ法[ ジャーナル・オブ
・イムノロジカル・メソッド(J. Immunol. Method), 6
5,55,(1983)] により細胞の生存率を測定し、抗アポト
ーシス活性を検出した。
胎児血清を含有するRPMI-1640 培地（ギブコ・ラボラト
リーズ社製）で３７℃、１日間、ＣＯ2 インキュベータ
ーで培養した。抗生物質を添加してないRPMI-1640 培地
に懸濁したActinobacillusactinomycetemcomitans をバ
クテリア/ 培養細胞比が50/1になるように培養したJ77
4.1細胞に添加し、４℃、1,000 x g で１０分間遠心分
離を行った後、３７℃、１時間、ＣＯ2 インキュベータ
ーで培養し、Actinobacillusactinomycetemcomitans を
J774.1細胞に感染させた。未感染のバクテリアはそれぞ
れ200 μg/mlのペニシリンＧ、ストレプトマイシンおよ
びゲンタマイシンの抗生物質を含有するRPMI-1640 培地
で３回洗浄することにより除去した。Actinobacillusac
tinomycetemcomitans に感染させたJ774.1細胞を試験化
合物（Ｉ）、該抗生物質および５％ウシ胎児血清を含有
するRPMI-1640 培地で３７℃、４８時間、ＣＯ 2 インキ
ュベーターで培養した後、ＭＴＴ法[ ジャーナル・オブ
・イムノロジカル・メソッド(J. Immunol. Method), 6
5,55,(1983)] により細胞の生存率を測定し、抗アポト
ーシス活性を検出した。
【００２８】結果を第１表に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】試験例２ １０％ウシ胎児血清を含有するRPMI-1640 培地（日水製
薬株式会社製）で３７℃、ＣＯ2 インキュベーターで培
養した対数増殖期のHL60細胞へ終濃度0.1 μg/mlのカン
プトテシン（Camptothesin）、および種々の濃度の試験
化合物（Ｉ）を添加し、３７℃、４時間、ＣＯ2 インキ
ュベーターで培養した。1,000 x g で１０分間遠心分離
し細胞を集めた後、常法により断片化したＤＮＡの抽
出、精製、エチジウムブロマイドを含有するアガロース
ゲルでの電気泳動を行い、抗アポトーシス活性を検出し
た。
薬株式会社製）で３７℃、ＣＯ2 インキュベーターで培
養した対数増殖期のHL60細胞へ終濃度0.1 μg/mlのカン
プトテシン（Camptothesin）、および種々の濃度の試験
化合物（Ｉ）を添加し、３７℃、４時間、ＣＯ2 インキ
ュベーターで培養した。1,000 x g で１０分間遠心分離
し細胞を集めた後、常法により断片化したＤＮＡの抽
出、精製、エチジウムブロマイドを含有するアガロース
ゲルでの電気泳動を行い、抗アポトーシス活性を検出し
た。
【００３１】結果を第２表に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】以上の結果から、化合物（Ｉ）はアポトー
シス抑制作用を有することが分かった。化合物（Ｉ）
は、そのままあるいは各種の医薬組成物として経口的ま
たは非経口的に投与することができる。このような医薬
組成物の剤形としては、たとえば錠剤、丸剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、座剤、注射剤などがあげられる。
シス抑制作用を有することが分かった。化合物（Ｉ）
は、そのままあるいは各種の医薬組成物として経口的ま
たは非経口的に投与することができる。このような医薬
組成物の剤形としては、たとえば錠剤、丸剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、座剤、注射剤などがあげられる。
【００３４】上記剤形の製剤化には、通常知られた方法
が適用され、たとえば各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、
崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤、吸収促進剤など
を含有していてもよい。医薬組成物に使用される担体と
しては、たとえば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グル
コース、フラクトース、白糖、マンニット、ラクトー
ス、澱粉、コーンスターチ、ポテトスターチ、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン
樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エ
ステルなどがあげられ、これらは製剤の種類に応じて適
宜選択される。
が適用され、たとえば各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、
崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤、吸収促進剤など
を含有していてもよい。医薬組成物に使用される担体と
しては、たとえば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グル
コース、フラクトース、白糖、マンニット、ラクトー
ス、澱粉、コーンスターチ、ポテトスターチ、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン
樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エ
ステルなどがあげられ、これらは製剤の種類に応じて適
宜選択される。
【００３５】上記目的のために用いる化合物（Ｉ）の投
与量は、目的とする治療効果、投与方法、投与期間、年
齢、体重などにより決められるが、経口もしくは非経口
（例えば、注射、点滴、座剤による直腸投与、皮膚貼付
など）的投与方法により、通常成人一日あたり0.01〜10
mg/kg である。次に、実施例をあげて本発明の態様を説
明する。
与量は、目的とする治療効果、投与方法、投与期間、年
齢、体重などにより決められるが、経口もしくは非経口
（例えば、注射、点滴、座剤による直腸投与、皮膚貼付
など）的投与方法により、通常成人一日あたり0.01〜10
mg/kg である。次に、実施例をあげて本発明の態様を説
明する。
【００３６】
【００３７】実施例１ 錠剤 マニュマイシンＧ ２０ｇ ラクトース ８０ｇ コーンスターチ ３８ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ３０ｇ 上記混合物に１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液
４２ｍｌを加えて練合する。この練合液を１．０ｍｍの
バスケットを取り付けた押し出し造粒機で造粒し、ステ
アリン酸マグネシウムを加えて打錠用顆粒とし、常法に
より１錠剤中（１７０ｍｇ）にマニュマイシンＧを２０
ｍｇ含む８ｍｍ径の錠剤とする。
４２ｍｌを加えて練合する。この練合液を１．０ｍｍの
バスケットを取り付けた押し出し造粒機で造粒し、ステ
アリン酸マグネシウムを加えて打錠用顆粒とし、常法に
より１錠剤中（１７０ｍｇ）にマニュマイシンＧを２０
ｍｇ含む８ｍｍ径の錠剤とする。
【００３８】実施例２ カプセル剤 マニュマイシンＧ ２０ｇ ラクトース １００ｇ ポテトスターチ ４８ｇ 上記混合物に、１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶
液４２ｍｌを加えて練合する。実施例１と同様に造粒
し、ステアリン酸マグネシウムを加え常法により１カプ
セル（１７０ｍｇ）中にマニュマイシンＧを２０ｍｇ含
むカプセル剤とする。
液４２ｍｌを加えて練合する。実施例１と同様に造粒
し、ステアリン酸マグネシウムを加え常法により１カプ
セル（１７０ｍｇ）中にマニュマイシンＧを２０ｍｇ含
むカプセル剤とする。
【００３９】実施例３ ソフトカプセル剤 １０ｇのマニュマイシンＧを１００ｇの大豆油に溶か
し、得られる溶液を常法によりカプセルに注入すること
により、１カプセルあたり１０ｍｇのマニュマイシンＧ
を含むソフトカプセル剤を調製する。
し、得られる溶液を常法によりカプセルに注入すること
により、１カプセルあたり１０ｍｇのマニュマイシンＧ
を含むソフトカプセル剤を調製する。
【００４０】実施例４ 錠剤 マニュマイシンＢ ２０ｇ ラクトース ８０ｇ コーンスターチ ３８ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ３０ｇ 上記混合物に１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液
４２ｍｌを加えて練合する。この練合液を１．０ｍｍの
バスケットを取り付けた押し出し造粒機で造粒し、ステ
アリン酸マグネシウムを加えて打錠用顆粒とし、常法に
より１錠剤中（１７０ｍｇ）にマニュマイシンＢを２０
ｍｇ含む８ｍｍ径の錠剤とする。
４２ｍｌを加えて練合する。この練合液を１．０ｍｍの
バスケットを取り付けた押し出し造粒機で造粒し、ステ
アリン酸マグネシウムを加えて打錠用顆粒とし、常法に
より１錠剤中（１７０ｍｇ）にマニュマイシンＢを２０
ｍｇ含む８ｍｍ径の錠剤とする。
【００４１】実施例５ カプセル剤 マニュマイシンＢ ２０ｇ ラクトース １００ｇ ポテトスターチ ４８ｇ 上記混合物に、１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶
液４２ｍｌを加えて練合する。実施例１と同様に造粒
し、ステアリン酸マグネシウムを加え常法により１カプ
セル（１７０ｍｇ）中にマニュマイシンＢを２０ｍｇ含
むカプセル剤とする。
液４２ｍｌを加えて練合する。実施例１と同様に造粒
し、ステアリン酸マグネシウムを加え常法により１カプ
セル（１７０ｍｇ）中にマニュマイシンＢを２０ｍｇ含
むカプセル剤とする。
【００４２】実施例６ ソフトカプセル剤 １０ｇのマニュマイシンＢを１００ｇの大豆油に溶か
し、得られる溶液を常法によりカプセルに注入すること
により、１カプセルあたり１０ｍｇのマニュマイシンＢ
を含むソフトカプセル剤を調製する。
し、得られる溶液を常法によりカプセルに注入すること
により、１カプセルあたり１０ｍｇのマニュマイシンＢ
を含むソフトカプセル剤を調製する。
【００４３】
【発明の効果】本発明により、アポトーシスによって病
態の悪化が引き起こされる後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性
側索硬化症、色素性網膜症、小脳変性、再生不良性貧
血、心筋梗塞、卒中、再かん流傷害、アルコールによる
肝臓病、歯周病などの治療および予防に有用な抗アポト
ーシス剤が提供される。
態の悪化が引き起こされる後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性
側索硬化症、色素性網膜症、小脳変性、再生不良性貧
血、心筋梗塞、卒中、再かん流傷害、アルコールによる
肝臓病、歯周病などの治療および予防に有用な抗アポト
ーシス剤が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＢＲ Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＢＲ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＣＣ ＡＣＣ ＡＣＫ ＡＣＫ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＤＹ ＡＤＹ Ｃ０７Ｄ 303/36 Ｃ０７Ｄ 303/36
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 は−Ａ−ＣＯ−Ｂ｛式中、Ａは（ＣＨ2 ）
m （式中、ｍは１〜１０の整数を表す）または（ＣＨ＝
ＣＨ）n （式中、ｎは１〜５の整数を表す）を表し、Ｂ
はヒドロキシまたはＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 は水素、低
級アルキルまたは低級アルカノイルを表し、Ｒ4 は水
素、低級アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置
換のアリールまたは置換もしくは非置換のオキソシクロ
アルケニルを表す）を表す｝を表し、Ｒ2 はシクロアル
キルで置換されていてもよい不飽和脂肪族炭化水素基を
表す］で表される化合物を有効成分として含有する抗ア
ポトーシス剤。 - 【請求項２】 有効成分が、式（Ｉａ） 【化２】 で表されるマニュマイシンＧである請求項１記載の抗ア
ポトーシス剤。 - 【請求項３】 有効成分が、式（Ｉｂ） 【化３】 で表されるマニュマイシンＢである請求項１記載の抗ア
ポトーシス剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2506496A JPH09221421A (ja) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | 抗アポトーシス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2506496A JPH09221421A (ja) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | 抗アポトーシス剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09221421A true JPH09221421A (ja) | 1997-08-26 |
Family
ID=12155502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2506496A Withdrawn JPH09221421A (ja) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | 抗アポトーシス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09221421A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998032431A1 (fr) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Shozo Koyama | Inducteurs antigenes, precurseurs de vaccin, vaccins, anticorps, anticorps neutralisants, antitoxines, anticorps idiotypiques, et anticorps anti-idiotypiques induits par lesdits anticorps idiotypiques |
| KR100420664B1 (ko) * | 2001-01-09 | 2004-03-02 | 한국생명공학연구원 | 배초향에서 분리한 아폽토시스 저해 효과를 나타내는신규한 화합물, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학적조성물 및 용도 |
| EP1769791A3 (en) * | 2001-07-19 | 2007-07-11 | Isis Innovation Limited | Treatment of Alzheimer's disease with cell cycle inhibitors |
| US7914793B2 (en) | 1997-01-29 | 2011-03-29 | Shozo Koyama | Method for producing an antigenic substance and antibody |
-
1996
- 1996-02-13 JP JP2506496A patent/JPH09221421A/ja not_active Withdrawn
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998032431A1 (fr) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Shozo Koyama | Inducteurs antigenes, precurseurs de vaccin, vaccins, anticorps, anticorps neutralisants, antitoxines, anticorps idiotypiques, et anticorps anti-idiotypiques induits par lesdits anticorps idiotypiques |
| US7914793B2 (en) | 1997-01-29 | 2011-03-29 | Shozo Koyama | Method for producing an antigenic substance and antibody |
| KR100420664B1 (ko) * | 2001-01-09 | 2004-03-02 | 한국생명공학연구원 | 배초향에서 분리한 아폽토시스 저해 효과를 나타내는신규한 화합물, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학적조성물 및 용도 |
| EP1769791A3 (en) * | 2001-07-19 | 2007-07-11 | Isis Innovation Limited | Treatment of Alzheimer's disease with cell cycle inhibitors |
| US8343926B2 (en) | 2001-07-19 | 2013-01-01 | Isis Innovation Ltd. | Therapeutic strategies for prevention and treatment of alzheimer's disease |
| US8921321B2 (en) | 2001-07-19 | 2014-12-30 | Isis Innovation Ltd. | Therapeutic strategies for prevention and treatment of alzheimer's disease |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20030506 |