JPH09208599A - ＧＰＩｂ・脂質複合体およびその用途 - Google Patents
ＧＰＩｂ・脂質複合体およびその用途Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 ＧＰＩｂと官能基を有する脂質との結合
体および脂質とを含有する複合体。 【効果】 本発明のＧＰＩｂ・脂質複合体はｖＷＦと結
合することができ、また、凝集を形成することができる
ので、血小板代用剤、血管障害、血管損傷および血栓症
等の予防・治療等の医薬品として、あるいはｖＷＦ欠損
症等を診断するための診断薬、生物学的・医学的な試
薬、血小板凝集抑制剤・抗血栓剤のスクリーニング用の
試薬等として、また、血管損傷部位に特異的に集積する
性質を有することから、血管障害および損傷部位および
血栓形成部位の検査用診断薬あるいは治療剤としても極
めて有用である。
体および脂質とを含有する複合体。 【効果】 本発明のＧＰＩｂ・脂質複合体はｖＷＦと結
合することができ、また、凝集を形成することができる
ので、血小板代用剤、血管障害、血管損傷および血栓症
等の予防・治療等の医薬品として、あるいはｖＷＦ欠損
症等を診断するための診断薬、生物学的・医学的な試
薬、血小板凝集抑制剤・抗血栓剤のスクリーニング用の
試薬等として、また、血管損傷部位に特異的に集積する
性質を有することから、血管障害および損傷部位および
血栓形成部位の検査用診断薬あるいは治療剤としても極
めて有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＧＰＩｂ・脂質複合
体およびその用途に関する。さらに詳しくは、血管損傷
部位の検査、診断および治療に有効に利用されうるＧＰ
Ｉｂ・脂質複合体およびその用途に関する。
体およびその用途に関する。さらに詳しくは、血管損傷
部位の検査、診断および治療に有効に利用されうるＧＰ
Ｉｂ・脂質複合体およびその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】血小板膜表面には各種糖蛋白（ＧＰ）が
存在しており、血小板機能の発現に関与している。ＧＰ
Ｉｂもこの血小板膜糖蛋白の一種であり、フォンヴィル
ブランド因子（ｖＷＦ）の受容体として機能している。
ＧＰＩｂはα鎖およびβ鎖がジスルフィド結合した、分
子量１６０，０００のヘテロ二量体である。
存在しており、血小板機能の発現に関与している。ＧＰ
Ｉｂもこの血小板膜糖蛋白の一種であり、フォンヴィル
ブランド因子（ｖＷＦ）の受容体として機能している。
ＧＰＩｂはα鎖およびβ鎖がジスルフィド結合した、分
子量１６０，０００のヘテロ二量体である。
【０００３】血管損傷が起きると、速やかに血小板が当
該部位に粘着し、凝集などの反応を通じて血小板血栓を
形成する。血小板血栓の形成にはｖＷＦが粘着性蛋白と
して重要な役割を果たすが、この時ＧＰＩｂは受容体と
してｖＷＦと結合し、当該血管損傷部位における、その
後のｖＷＦを介した血小板の粘着・凝集反応を活性化あ
るいは促進する機能を有すると考えられている。また、
ｖＷＦとＧＰＩｂの結合は、損傷血管における止血の機
能の他に、病的血栓の形成にも関与している。従って、
ＧＰＩｂは血管損傷部位の検査や診断ならびに病的血栓
の検出、さらには治療において有効に利用されることが
期待される。
該部位に粘着し、凝集などの反応を通じて血小板血栓を
形成する。血小板血栓の形成にはｖＷＦが粘着性蛋白と
して重要な役割を果たすが、この時ＧＰＩｂは受容体と
してｖＷＦと結合し、当該血管損傷部位における、その
後のｖＷＦを介した血小板の粘着・凝集反応を活性化あ
るいは促進する機能を有すると考えられている。また、
ｖＷＦとＧＰＩｂの結合は、損傷血管における止血の機
能の他に、病的血栓の形成にも関与している。従って、
ＧＰＩｂは血管損傷部位の検査や診断ならびに病的血栓
の検出、さらには治療において有効に利用されることが
期待される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、単離し
たＧＰＩｂを用いても、上述したような生理活性を人為
的に発現させることはできなかった。すなわち、ＧＰＩ
ｂを医薬あるいは試薬として実用化するためには何らか
の製剤的工夫が必要であった。
たＧＰＩｂを用いても、上述したような生理活性を人為
的に発現させることはできなかった。すなわち、ＧＰＩ
ｂを医薬あるいは試薬として実用化するためには何らか
の製剤的工夫が必要であった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
状況下、鋭意研究を行った結果、ＧＰＩｂと特定の脂質
との結合体および通常の脂質とを含有する脂質複合体を
調製することによって、はじめてその生理活性を発現で
きることを見出し、本発明を完成するに到った。
状況下、鋭意研究を行った結果、ＧＰＩｂと特定の脂質
との結合体および通常の脂質とを含有する脂質複合体を
調製することによって、はじめてその生理活性を発現で
きることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００６】すなわち本発明は、（１）ＧＰＩｂと官能
基を有する脂質との結合体および脂質とを含有する複合
体、（２）複合体がリポソームの形態である上記（１）
記載の複合体、（３）上記（１）記載の複合体を含有す
る血小板代用剤、（４）標識物質および上記（１）記載
の複合体を含有する診断薬、（５）薬物および上記
（１）記載の複合体を含有する薬物含有組成物、および
（６）ＧＰＩｂおよび官能基を有する脂質との結合体に
関する。
基を有する脂質との結合体および脂質とを含有する複合
体、（２）複合体がリポソームの形態である上記（１）
記載の複合体、（３）上記（１）記載の複合体を含有す
る血小板代用剤、（４）標識物質および上記（１）記載
の複合体を含有する診断薬、（５）薬物および上記
（１）記載の複合体を含有する薬物含有組成物、および
（６）ＧＰＩｂおよび官能基を有する脂質との結合体に
関する。
【０００７】（Ｉ）ＧＰＩｂと官能基を有する脂質との
結合体（ＧＰＩｂ結合体） ＧＰＩｂ 本発明で使用するＧＰＩｂとしては、ＧＰＩｂそのもの
のほか、そのα鎖、ｖＷＦ結合領域、すなわちＧＰＩｂ
α鎖〔Ｈｉｓ（１）−Ｔｈｒ（３０２）〕断片等のＧＰ
Ｉｂ断片であってもよい。また、ＧＰＩｂと同程度のｖ
ＷＦ結合能を有していれば、その類似体、変異体、修飾
体、誘導体、糖鎖付加物であっても本発明の範疇に包含
される。さらにこれらは膜貫通部位を欠失していてもよ
い。本発明において、より好ましいのはこの膜貫通部位
を欠失したものである。
結合体（ＧＰＩｂ結合体） ＧＰＩｂ 本発明で使用するＧＰＩｂとしては、ＧＰＩｂそのもの
のほか、そのα鎖、ｖＷＦ結合領域、すなわちＧＰＩｂ
α鎖〔Ｈｉｓ（１）−Ｔｈｒ（３０２）〕断片等のＧＰ
Ｉｂ断片であってもよい。また、ＧＰＩｂと同程度のｖ
ＷＦ結合能を有していれば、その類似体、変異体、修飾
体、誘導体、糖鎖付加物であっても本発明の範疇に包含
される。さらにこれらは膜貫通部位を欠失していてもよ
い。本発明において、より好ましいのはこの膜貫通部位
を欠失したものである。
【０００８】具体的には、ＷＯ９２／１６２２５、ＷＯ
９３／１３７８４、ＷＯ９３／１６７１２、特開平１−
１００１９６、特開平１−２２１３９４および特表平５
−５０３７０８等で開示されたＧＰＩｂ関連物質が例示
される。例えば、ＧＰＩｂ、ＧＰＩｂα鎖およびＧＰＩ
ｂα鎖断片として、Ｈｉｓ（１）−Ａｌａ（３０２）、
Ｈｉｓ（１）−Ａｒｇ（２９３）、Ａｌａ（１６５）−
Ｌｅｕ（１８４）、Ｇｌｎ（１８０）−Ｐｈｅ（１９
９）、Ｈｉｓ（１９５）−Ｌｅｕ（２１４）、Ａｓｎ
（２１０）−Ｖａｌ（２２９）、Ｇｌｕ（２２５）−Ａ
ｌａ（２４４）、Ｔｈｒ（２４０）−Ｔｙｒ（２５
９）、Ａｓｎ（６１）−Ｔｈｒ（７５）、Ｇｌｎ（７
１）−Ｓｅｒ（８５）、Ｔｈｒ（８１）−Ｌｅｕ（９
５）、Ｇｌｎ（９７）−Ａｒｇ（１１１）、Ｌｅｕ（１
３６）−Ｌｅｕ（１５０）、Ａｓｎ（２１０）−Ａｌａ
（２２４）、Ｇｌｎ（２２１）−Ａｓｐ（２３５）およ
びＳｅｒ（２４１）−Ａｓｐ（２５５）等が例示され
る。置換体として、Ｈｉｓ（１）−Ａｌａ（３０２）か
らなるＧＰＩｂα鎖断片において、Ｇｌｙ（２３３）ま
たはＭｅｔ（２３９）を各々Ｖａｌに置換したもの等が
例示される。
９３／１３７８４、ＷＯ９３／１６７１２、特開平１−
１００１９６、特開平１−２２１３９４および特表平５
−５０３７０８等で開示されたＧＰＩｂ関連物質が例示
される。例えば、ＧＰＩｂ、ＧＰＩｂα鎖およびＧＰＩ
ｂα鎖断片として、Ｈｉｓ（１）−Ａｌａ（３０２）、
Ｈｉｓ（１）−Ａｒｇ（２９３）、Ａｌａ（１６５）−
Ｌｅｕ（１８４）、Ｇｌｎ（１８０）−Ｐｈｅ（１９
９）、Ｈｉｓ（１９５）−Ｌｅｕ（２１４）、Ａｓｎ
（２１０）−Ｖａｌ（２２９）、Ｇｌｕ（２２５）−Ａ
ｌａ（２４４）、Ｔｈｒ（２４０）−Ｔｙｒ（２５
９）、Ａｓｎ（６１）−Ｔｈｒ（７５）、Ｇｌｎ（７
１）−Ｓｅｒ（８５）、Ｔｈｒ（８１）−Ｌｅｕ（９
５）、Ｇｌｎ（９７）−Ａｒｇ（１１１）、Ｌｅｕ（１
３６）−Ｌｅｕ（１５０）、Ａｓｎ（２１０）−Ａｌａ
（２２４）、Ｇｌｎ（２２１）−Ａｓｐ（２３５）およ
びＳｅｒ（２４１）−Ａｓｐ（２５５）等が例示され
る。置換体として、Ｈｉｓ（１）−Ａｌａ（３０２）か
らなるＧＰＩｂα鎖断片において、Ｇｌｙ（２３３）ま
たはＭｅｔ（２３９）を各々Ｖａｌに置換したもの等が
例示される。
【０００９】ＧＰＩｂの調製方法に特別の制限はなく、
血小板膜から抽出・単離する方法、細胞培養による方
法、遺伝子工学的に産生する方法等が挙げられる。
血小板膜から抽出・単離する方法、細胞培養による方
法、遺伝子工学的に産生する方法等が挙げられる。
【００１０】官能基を有する脂質 官能基を有する脂質中、ＧＰＩｂと直接または間接的に
結合可能な官能基としては、アミノ基（ＮＨ2 基）、カ
ルボキシル基（ＣＯＯＨ基）、チオール基（ＳＨ基）お
よびアルデヒド基（ＣＨＯ基）等が挙げられるが、特に
これらに限定されるものではなく、ＧＰＩｂ分子と直接
または間接的に結合反応を生じうるものであればどのよ
うなものでもよい。
結合可能な官能基としては、アミノ基（ＮＨ2 基）、カ
ルボキシル基（ＣＯＯＨ基）、チオール基（ＳＨ基）お
よびアルデヒド基（ＣＨＯ基）等が挙げられるが、特に
これらに限定されるものではなく、ＧＰＩｂ分子と直接
または間接的に結合反応を生じうるものであればどのよ
うなものでもよい。
【００１１】脂質の種類としては、リン脂質、糖脂質、
脂肪酸、グリセライドおよびコレステロール等、両親媒
性のものであれば特に限定されない。
脂肪酸、グリセライドおよびコレステロール等、両親媒
性のものであれば特に限定されない。
【００１２】官能基を有する脂質の具体例として、リン
脂質ではホスファチジルエタノールアミン（以下、ＰＥ
とする）、ホスファチジルチオエタノール（例えば、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファ
チジルチオエタノール等）が例示される。また間接的に
ＧＰＩｂと結合させる場合には、架橋剤（いわゆるスペ
ーサー、リンカー）を予め結合したものも利用できる。
このような架橋剤としては、例えば、ジカルボン酸、ア
ミノカルボン酸、ビスマレイミド化合物、ビスハロカル
ボニル化合物、ハロカルボニルマレイミド化合物、ジチ
オマレイミド、ジチオカルボン酸およびマレイミドカル
ボン酸等が例示される。これらは炭素鎖がＣ2-10である
ことが好ましい。当該架橋剤を結合したリン脂質とし
て、ＰＥ−Ｎ−カルボニルアミン、例えば、ＰＥ−Ｎ−
カプロイルアミン、ＰＥ−Ｎ−ドデカニルアミン、ＰＥ
−Ｎ−グルタリルアミン等；ＰＥ−Ｎ−カルボニル、例
えば、ＰＥ−Ｎ−サクシニル、ＰＥ−Ｎ−グルタリル
（ＮＧＰＥ）、ＰＥ−Ｎ−ドデカニル（ＮＤＰＥ）等；
ＰＥ−Ｎ−ジチオアシレート、例えば、ＰＥ−Ｎ−３−
（２−ピリジルジチオ）プロピオネート等；ＰＥ−Ｎ−
マレイミドアシレート、例えば、ＰＥ−Ｎ−４−（ｐ−
マレイミドフェニル）ブチレート；ＰＥ−Ｎ−ビオチニ
ル等が例示される。脂肪酸としては、炭素数１２〜１８
のものが挙げられ、飽和脂肪酸でも、不飽和脂肪酸でも
よい。例えば、パルミチン酸、オレイン酸およびラウリ
ン酸等が例示される。これらの脂質は反応性を高めるた
めに、酸ハライド、酸無水物および活性エステル体の形
態でもよい。
脂質ではホスファチジルエタノールアミン（以下、ＰＥ
とする）、ホスファチジルチオエタノール（例えば、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファ
チジルチオエタノール等）が例示される。また間接的に
ＧＰＩｂと結合させる場合には、架橋剤（いわゆるスペ
ーサー、リンカー）を予め結合したものも利用できる。
このような架橋剤としては、例えば、ジカルボン酸、ア
ミノカルボン酸、ビスマレイミド化合物、ビスハロカル
ボニル化合物、ハロカルボニルマレイミド化合物、ジチ
オマレイミド、ジチオカルボン酸およびマレイミドカル
ボン酸等が例示される。これらは炭素鎖がＣ2-10である
ことが好ましい。当該架橋剤を結合したリン脂質とし
て、ＰＥ−Ｎ−カルボニルアミン、例えば、ＰＥ−Ｎ−
カプロイルアミン、ＰＥ−Ｎ−ドデカニルアミン、ＰＥ
−Ｎ−グルタリルアミン等；ＰＥ−Ｎ−カルボニル、例
えば、ＰＥ−Ｎ−サクシニル、ＰＥ−Ｎ−グルタリル
（ＮＧＰＥ）、ＰＥ−Ｎ−ドデカニル（ＮＤＰＥ）等；
ＰＥ−Ｎ−ジチオアシレート、例えば、ＰＥ−Ｎ−３−
（２−ピリジルジチオ）プロピオネート等；ＰＥ−Ｎ−
マレイミドアシレート、例えば、ＰＥ−Ｎ−４−（ｐ−
マレイミドフェニル）ブチレート；ＰＥ−Ｎ−ビオチニ
ル等が例示される。脂肪酸としては、炭素数１２〜１８
のものが挙げられ、飽和脂肪酸でも、不飽和脂肪酸でも
よい。例えば、パルミチン酸、オレイン酸およびラウリ
ン酸等が例示される。これらの脂質は反応性を高めるた
めに、酸ハライド、酸無水物および活性エステル体の形
態でもよい。
【００１３】ＧＰＩｂ結合体の調製 ＧＰＩｂと官能基を有する脂質とは、直接的にまたは間
接的、すなわち架橋剤を介して化学的に結合させること
ができる。本発明においてより好ましいのは間接的に結
合させる態様である。ＧＰＩｂと官能基を有する脂質と
の混合比は、モル比で１：１〜１：２０程度、好ましく
は１：１〜１：１０程度である。
接的、すなわち架橋剤を介して化学的に結合させること
ができる。本発明においてより好ましいのは間接的に結
合させる態様である。ＧＰＩｂと官能基を有する脂質と
の混合比は、モル比で１：１〜１：２０程度、好ましく
は１：１〜１：１０程度である。
【００１４】化学的結合においては、場合に応じて公知
の縮合剤あるいは官能基の活性化剤を用いることができ
る。縮合剤および活性化剤として、カルボジイミド類、
例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド（ＥＤＣＩ）等、サクシンイミド類として、
例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シスルホサクシンイミド（ＮＨＳＳ）等、チオール基の
交換反応に用いるものとして、例えば、５，５’−ジチ
オビス（２−ニトロ安息香酸）、２，２’−ジチオビス
ピリジン等が例示される。二価性架橋剤としては、同反
応性のものとして、例えば、ジメチルアジピンイミデー
ト、ジスクシンイミジルスベレート等、異反応性のもの
として、例えば、スクシンイミジル−３−（２−ピリジ
ルジチオ）プロピオネート、Ｎ−（６−マレイミドカプ
ロイルオキシ）サクシンイミド、Ｎ−サクシンイミジル
−６−マレイミドヘキサノエート等が例示される。
の縮合剤あるいは官能基の活性化剤を用いることができ
る。縮合剤および活性化剤として、カルボジイミド類、
例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド（ＥＤＣＩ）等、サクシンイミド類として、
例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シスルホサクシンイミド（ＮＨＳＳ）等、チオール基の
交換反応に用いるものとして、例えば、５，５’−ジチ
オビス（２−ニトロ安息香酸）、２，２’−ジチオビス
ピリジン等が例示される。二価性架橋剤としては、同反
応性のものとして、例えば、ジメチルアジピンイミデー
ト、ジスクシンイミジルスベレート等、異反応性のもの
として、例えば、スクシンイミジル−３−（２−ピリジ
ルジチオ）プロピオネート、Ｎ−（６−マレイミドカプ
ロイルオキシ）サクシンイミド、Ｎ−サクシンイミジル
−６−マレイミドヘキサノエート等が例示される。
【００１５】直接的に結合する具体的方法には、ＰＥの
アミノ基とＧＰＩｂのカルボキシル基をカルボジイミド
で結合させる方法、ＧＰＩｂの糖鎖を酸化してアルデヒ
ド基とし、これとＰＥのアミンでシッフベース結合する
方法、ＧＰＩｂのＳＨ基と末端にＳＨ基を有するリン脂
質（例えば、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−
３−ホスファチジルチオエタノール等）を酸化状態でジ
スルフィド結合させる方法、糖脂質を酸化してアルデヒ
ド基を得て、ＧＰＩｂのアミノ基を結合する方法および
脂肪酸をＧＰＩｂのアミノ基と結合する方法等が挙げら
れる。間接的に結合する具体的方法には、ＰＥのアミノ
基と架橋剤（ジカルボン酸）の一方のカルボキシル基を
アミド結合し、もう一方のカルボキシル基とＧＰＩｂの
アミノ基をアミノ結合する方法、ＰＥのアミノ基と架橋
剤（アミノカルボン酸）のカルボキシル基をアミド結合
し、同架橋剤のアミノ基とＧＰＩｂのカルボキシル基を
アミド結合する方法、ＰＥのアミノ基と架橋剤（アミノ
カルボン酸）のカルボキシル基をアミド結合し、同架橋
剤のアミノ基とＧＰＩｂの糖鎖を酸化して生成したアル
デヒド基をシッフベース結合する方法、ＰＥのアミノ基
と架橋剤（ジチオカルボニル化合物）のカルボキシル基
をアミド結合し、架橋剤のジチオ部分とＧＰＩｂのチオ
ール基を反応させてジスルフィド結合する方法、ＰＥの
アミノ基と架橋剤（ジチオマレイミド化合物）を結合さ
せた後に、ＧＰＩｂのチオール基を反応させることによ
りジスルフィド結合する方法、ホスファチジルチオエタ
ノールのチオール基とＧＰＩｂのチオール基とを架橋剤
（ビスマレイミド化合物、ビスハロカルボニル化合物お
よびハロカルボニルマレイミド化合物等）を用いて還元
アルキル化により結合する方法およびＰＥのアミノ基と
架橋剤（マレイミドカルボン酸）のカルボキシル基をア
ミド結合し、架橋剤のマレイミド部分とＧＰＩｂのアミ
ノ基を反応させる方法等の公知の手法が例示される。
アミノ基とＧＰＩｂのカルボキシル基をカルボジイミド
で結合させる方法、ＧＰＩｂの糖鎖を酸化してアルデヒ
ド基とし、これとＰＥのアミンでシッフベース結合する
方法、ＧＰＩｂのＳＨ基と末端にＳＨ基を有するリン脂
質（例えば、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−
３−ホスファチジルチオエタノール等）を酸化状態でジ
スルフィド結合させる方法、糖脂質を酸化してアルデヒ
ド基を得て、ＧＰＩｂのアミノ基を結合する方法および
脂肪酸をＧＰＩｂのアミノ基と結合する方法等が挙げら
れる。間接的に結合する具体的方法には、ＰＥのアミノ
基と架橋剤（ジカルボン酸）の一方のカルボキシル基を
アミド結合し、もう一方のカルボキシル基とＧＰＩｂの
アミノ基をアミノ結合する方法、ＰＥのアミノ基と架橋
剤（アミノカルボン酸）のカルボキシル基をアミド結合
し、同架橋剤のアミノ基とＧＰＩｂのカルボキシル基を
アミド結合する方法、ＰＥのアミノ基と架橋剤（アミノ
カルボン酸）のカルボキシル基をアミド結合し、同架橋
剤のアミノ基とＧＰＩｂの糖鎖を酸化して生成したアル
デヒド基をシッフベース結合する方法、ＰＥのアミノ基
と架橋剤（ジチオカルボニル化合物）のカルボキシル基
をアミド結合し、架橋剤のジチオ部分とＧＰＩｂのチオ
ール基を反応させてジスルフィド結合する方法、ＰＥの
アミノ基と架橋剤（ジチオマレイミド化合物）を結合さ
せた後に、ＧＰＩｂのチオール基を反応させることによ
りジスルフィド結合する方法、ホスファチジルチオエタ
ノールのチオール基とＧＰＩｂのチオール基とを架橋剤
（ビスマレイミド化合物、ビスハロカルボニル化合物お
よびハロカルボニルマレイミド化合物等）を用いて還元
アルキル化により結合する方法およびＰＥのアミノ基と
架橋剤（マレイミドカルボン酸）のカルボキシル基をア
ミド結合し、架橋剤のマレイミド部分とＧＰＩｂのアミ
ノ基を反応させる方法等の公知の手法が例示される。
【００１６】ＧＰＩｂ結合体の調製は界面活性剤の存在
下で行ってもよい。界面活性剤は官能基を有する脂質を
可溶化するものであれば特に制限はないが、ＧＰＩｂの
構造に影響を及ぼさないために非イオン性界面活性剤を
用いる。特に臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）が高い方、例え
ば１ｍＭ以上のＣＭＣを有するものが好ましい。具体的
には、オクチルグルコシド（ｎ−オクチル−β−Ｄ−グ
ルコシド）、オクチルチオグルコシド、（ｎ−オクチル
−β−Ｄ−チオグルコシド）−３−〔（３−コラミドプ
ロピル）ジメチルアンモニオ〕プロパン硫酸（ＣＨＡＰ
Ｓ）およびＮ，Ｎ−ビス（３−Ｄ−グルコンアミドプロ
ピル）デオキシコラミド（ｄｅｏｘｙ−ＢＩＧＣＨＡ
Ｐ）等が例示される。その混合比は脂質：界面活性剤と
して、０．０１：１〜０．１：１程度（モル比）が好ま
しい。
下で行ってもよい。界面活性剤は官能基を有する脂質を
可溶化するものであれば特に制限はないが、ＧＰＩｂの
構造に影響を及ぼさないために非イオン性界面活性剤を
用いる。特に臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）が高い方、例え
ば１ｍＭ以上のＣＭＣを有するものが好ましい。具体的
には、オクチルグルコシド（ｎ−オクチル−β−Ｄ−グ
ルコシド）、オクチルチオグルコシド、（ｎ−オクチル
−β−Ｄ−チオグルコシド）−３−〔（３−コラミドプ
ロピル）ジメチルアンモニオ〕プロパン硫酸（ＣＨＡＰ
Ｓ）およびＮ，Ｎ−ビス（３−Ｄ−グルコンアミドプロ
ピル）デオキシコラミド（ｄｅｏｘｙ−ＢＩＧＣＨＡ
Ｐ）等が例示される。その混合比は脂質：界面活性剤と
して、０．０１：１〜０．１：１程度（モル比）が好ま
しい。
【００１７】（II）ＧＰＩｂ結合体と脂質との複合体
（ＧＰＩｂ脂質複合体） 上記結合体と脂質との複合体は、脂質複合体として公知
の形態をとることができる。例えば、リポソーム、ミセ
ル、脂肪乳剤等が挙げられるが、特にリポソームの形態
をとることが好ましい。 脂質 ここで使用される脂質は単独で、または他の脂質と混合
して脂質複合体（例えば、リポソーム）の形態をとりう
るものであれば特に限定されない。そのような脂質とし
ては、リン脂質、糖脂質、コレステロール、脂肪酸およ
びこれらの誘導体等が挙げられる。当該複合体を形成す
るための脂質は、生理的に許容され、そして代謝されう
る無毒の脂質であればいずれも本発明に用いることがで
きる。
（ＧＰＩｂ脂質複合体） 上記結合体と脂質との複合体は、脂質複合体として公知
の形態をとることができる。例えば、リポソーム、ミセ
ル、脂肪乳剤等が挙げられるが、特にリポソームの形態
をとることが好ましい。 脂質 ここで使用される脂質は単独で、または他の脂質と混合
して脂質複合体（例えば、リポソーム）の形態をとりう
るものであれば特に限定されない。そのような脂質とし
ては、リン脂質、糖脂質、コレステロール、脂肪酸およ
びこれらの誘導体等が挙げられる。当該複合体を形成す
るための脂質は、生理的に許容され、そして代謝されう
る無毒の脂質であればいずれも本発明に用いることがで
きる。
【００１８】リン脂質としては、例えば、ホスファチジ
ルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、
ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシト
ール、スフィンゴミエリン、ジセチルホスフェート、カ
ルジオリピンおよびリゾホスファチジルコリン等が挙げ
られる。また、これらの脂質は大豆油または卵黄など天
然の材料から抽出・精製したものでも、それらを水素添
加して構成脂肪酸を飽和化したもの（水素添加リン脂
質）でも、また更に構成脂肪酸を特定の脂肪酸、例え
ば、パルミチン酸またはミリスチン酸に置き換えたもの
（ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチ
ジルグリセロール等）であってもよい。具体的には、精
製卵黄レシチン、水素添加精製大豆レシチン、卵黄由来
ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジル
コリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、
ジステアリルホスファチジルコリンおよびジミリスチル
ホスファチジルコリン等が例示される。
ルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、
ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシト
ール、スフィンゴミエリン、ジセチルホスフェート、カ
ルジオリピンおよびリゾホスファチジルコリン等が挙げ
られる。また、これらの脂質は大豆油または卵黄など天
然の材料から抽出・精製したものでも、それらを水素添
加して構成脂肪酸を飽和化したもの（水素添加リン脂
質）でも、また更に構成脂肪酸を特定の脂肪酸、例え
ば、パルミチン酸またはミリスチン酸に置き換えたもの
（ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチ
ジルグリセロール等）であってもよい。具体的には、精
製卵黄レシチン、水素添加精製大豆レシチン、卵黄由来
ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジル
コリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、
ジステアリルホスファチジルコリンおよびジミリスチル
ホスファチジルコリン等が例示される。
【００１９】糖脂質としては、例えば、セラミド、セレ
ブロシド、スフィンゴシン、サルファチド、ガングリオ
シド類およびグリセロ糖脂質類等が挙げられる。
ブロシド、スフィンゴシン、サルファチド、ガングリオ
シド類およびグリセロ糖脂質類等が挙げられる。
【００２０】脂肪酸としては、例えば、オレイン酸、ラ
ウリン酸、ミスチリン酸、パルミチン酸およびステアリ
ン酸等が挙げられる。脂質誘導体としては、ホスファチ
ジルエタノールアミンおよび脂肪酸のポリオキシエチレ
ン誘導体、脂肪酸およびコレステロールの多糖誘導体等
が挙げられる。具体的には、ジステアリル−Ｎ−（モノ
メトキシポリエチレングリコールサクシニル）ホスファ
チジルエタノールアミン、ポリオキシエチレンパルミチ
ン酸エステル、Ｎ−〔２−（ステアロイルカルボキシア
ミノ）エチル〕カルバモイルメチルマンナンおよびＮ−
〔２−（コレステリルカルボキシアミノ）エチル〕カル
バモイルメチルプルラン等が例示される。
ウリン酸、ミスチリン酸、パルミチン酸およびステアリ
ン酸等が挙げられる。脂質誘導体としては、ホスファチ
ジルエタノールアミンおよび脂肪酸のポリオキシエチレ
ン誘導体、脂肪酸およびコレステロールの多糖誘導体等
が挙げられる。具体的には、ジステアリル−Ｎ−（モノ
メトキシポリエチレングリコールサクシニル）ホスファ
チジルエタノールアミン、ポリオキシエチレンパルミチ
ン酸エステル、Ｎ−〔２−（ステアロイルカルボキシア
ミノ）エチル〕カルバモイルメチルマンナンおよびＮ−
〔２−（コレステリルカルボキシアミノ）エチル〕カル
バモイルメチルプルラン等が例示される。
【００２１】複合体化 ＧＰＩｂ：脂質の混合比としては、モル比で１：１０〜
１：１０００程度、好ましくは１：５０〜１：２００程
度である。
１：１０００程度、好ましくは１：５０〜１：２００程
度である。
【００２２】脂質複合体（例えば、リポソーム）の調製
は、例えば、界面活性剤除去法、水和法、超音波法、逆
相蒸留法、凍結融解法、エタノール注入法、押出し法
（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ法）および高圧乳化法等で行うこ
とができる。界面活性剤除去法としては、ゲル濾過、透
析および限外濾過等が一般的に用いられる。なお、ＧＰ
Ｉｂと脂質との複合体化は、ＧＰＩｂと官能基を有する
脂質との結合後に行う方法、すなわちＧＰＩｂ結合体を
調製後に、脂質複合体にする方法がより好ましい。ただ
し、（Ｉ）の官能基を有する脂質と（II）の脂質か
らなる脂質複合体（リポソーム）を調製後に、ＧＰＩｂ
を添加して、官能基を有する脂質とＧＰＩｂを結合させ
ることにより、ＧＰＩｂ・脂質複合体を調製することも
可能である。ＧＰＩｂ・脂質複合体の単離・精製は遠心
分離およびゲル濾過等の自体公知の手段にて行うことが
できる。
は、例えば、界面活性剤除去法、水和法、超音波法、逆
相蒸留法、凍結融解法、エタノール注入法、押出し法
（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ法）および高圧乳化法等で行うこ
とができる。界面活性剤除去法としては、ゲル濾過、透
析および限外濾過等が一般的に用いられる。なお、ＧＰ
Ｉｂと脂質との複合体化は、ＧＰＩｂと官能基を有する
脂質との結合後に行う方法、すなわちＧＰＩｂ結合体を
調製後に、脂質複合体にする方法がより好ましい。ただ
し、（Ｉ）の官能基を有する脂質と（II）の脂質か
らなる脂質複合体（リポソーム）を調製後に、ＧＰＩｂ
を添加して、官能基を有する脂質とＧＰＩｂを結合させ
ることにより、ＧＰＩｂ・脂質複合体を調製することも
可能である。ＧＰＩｂ・脂質複合体の単離・精製は遠心
分離およびゲル濾過等の自体公知の手段にて行うことが
できる。
【００２３】以下に、具体例として、ＧＰＩｂ・脂質複
合体の製法を説明する。 （ｉ）ＧＰＩｂ結合体を調製後に、脂質複合体とする方
法 ＧＰＩｂ、脂質〔 (II) 〕および界面活性剤で可溶化
した官能基を有する脂質〔（II）〕を適当な水性溶媒
中で混合し、まず、ＧＰＩｂと官能基を有する脂質とを
結合させた後に、界面活性剤を除去することによりＧＰ
Ｉｂ・脂質複合体を形成させる。なお、ＧＰＩｂと官能
基を有する脂質を界面活性剤の存在下に混合して、ＧＰ
Ｉｂ結合体を調製した後に、更に脂質を混合し、界面活
性剤を除去する手法によってもよい。未反応のＧＰＩ
ｂ、脂質等を分離除去して精製品を得る。界面活性剤の
定義は、前記と同義である。また、その混合比は、脂
質：界面活性剤として０．００１：１〜０．１：１（モ
ル比）程度である。 （ii）脂質複合体（リポソーム）を調製後にＧＰＩｂを
結合させる方法 官能基を有する脂質〔（Ｉ）〕および脂質〔（II）
〕を有機溶媒、例えば、クロロホルム、エタノール等
に溶解・混合した後に、有機溶媒を除去して、脂質薄膜
を調製する。適当な水性溶媒を加えて、振蘯あるいは攪
拌等の公知の手法により、脂質複合体を形成する。さら
に、ＧＰＩｂを添加して、ＧＰＩｂと官能基を有する脂
質とを結合させる。未反応のＧＰＩｂ、脂質等を分離除
去して精製品を得る。
合体の製法を説明する。 （ｉ）ＧＰＩｂ結合体を調製後に、脂質複合体とする方
法 ＧＰＩｂ、脂質〔 (II) 〕および界面活性剤で可溶化
した官能基を有する脂質〔（II）〕を適当な水性溶媒
中で混合し、まず、ＧＰＩｂと官能基を有する脂質とを
結合させた後に、界面活性剤を除去することによりＧＰ
Ｉｂ・脂質複合体を形成させる。なお、ＧＰＩｂと官能
基を有する脂質を界面活性剤の存在下に混合して、ＧＰ
Ｉｂ結合体を調製した後に、更に脂質を混合し、界面活
性剤を除去する手法によってもよい。未反応のＧＰＩ
ｂ、脂質等を分離除去して精製品を得る。界面活性剤の
定義は、前記と同義である。また、その混合比は、脂
質：界面活性剤として０．００１：１〜０．１：１（モ
ル比）程度である。 （ii）脂質複合体（リポソーム）を調製後にＧＰＩｂを
結合させる方法 官能基を有する脂質〔（Ｉ）〕および脂質〔（II）
〕を有機溶媒、例えば、クロロホルム、エタノール等
に溶解・混合した後に、有機溶媒を除去して、脂質薄膜
を調製する。適当な水性溶媒を加えて、振蘯あるいは攪
拌等の公知の手法により、脂質複合体を形成する。さら
に、ＧＰＩｂを添加して、ＧＰＩｂと官能基を有する脂
質とを結合させる。未反応のＧＰＩｂ、脂質等を分離除
去して精製品を得る。
【００２４】得られたＧＰＩｂ・脂質複合体における脂
質に対するＧＰＩｂの割合は、脂質１重量部に対して、
０．０１〜１０重量部、好ましくは０．１〜５重量部で
ある。
質に対するＧＰＩｂの割合は、脂質１重量部に対して、
０．０１〜１０重量部、好ましくは０．１〜５重量部で
ある。
【００２５】得られたＧＰＩｂ・脂質複合体の粒子径は
約５０〜５００ｎｍ、好ましくは約１００〜４００ｎｍ
である。
約５０〜５００ｎｍ、好ましくは約１００〜４００ｎｍ
である。
【００２６】ＧＰＩｂ・脂質複合体（例えば、リポソー
ム）の構造としては、マルチラメラベシクル（ＭＬ
Ｖ）、スモールユニラメラベシクルおよびラージユニラ
メラベシクル等が挙げられる。さらに、ＰＥＧ、プルロ
ーニック等親水性ポリマー（誘導体）で被覆したものも
挙げられる。
ム）の構造としては、マルチラメラベシクル（ＭＬ
Ｖ）、スモールユニラメラベシクルおよびラージユニラ
メラベシクル等が挙げられる。さらに、ＰＥＧ、プルロ
ーニック等親水性ポリマー（誘導体）で被覆したものも
挙げられる。
【００２７】得られたＧＰＩｂ・脂質複合体は、次いで
要すれば、生理的に許容される水溶液で洗浄し、除菌濾
過、分注を行い、液状製剤、ペレット状および懸濁状製
剤として調製する。
要すれば、生理的に許容される水溶液で洗浄し、除菌濾
過、分注を行い、液状製剤、ペレット状および懸濁状製
剤として調製する。
【００２８】製剤化は医薬品の製法において広く公知の
方法に準ずる。また、本製剤は液状製剤を凍結させた
後、減圧下で乾燥させ、凍結乾燥製剤としても提供され
る。なお、凍結乾燥する場合は保護剤として、単糖類
（例えば、ブドウ糖等）、二糖類（例えば、蔗糖等）等
を配合してもよい。
方法に準ずる。また、本製剤は液状製剤を凍結させた
後、減圧下で乾燥させ、凍結乾燥製剤としても提供され
る。なお、凍結乾燥する場合は保護剤として、単糖類
（例えば、ブドウ糖等）、二糖類（例えば、蔗糖等）等
を配合してもよい。
【００２９】本発明の製剤にはアルブミン、デキストラ
ン、ビニル重合体、ゼラチンおよびヒドロキシルエチル
澱粉から選ばれた高分子物質を安定化剤として配合して
もよい。
ン、ビニル重合体、ゼラチンおよびヒドロキシルエチル
澱粉から選ばれた高分子物質を安定化剤として配合して
もよい。
【００３０】当該高分子は、薬物と共に当該脂質複合体
内の空隙に取り込まれていてもよいし、また薬物を取り
込んだ脂質複合体製剤に添加配合（すなわち、リポソー
ム外に添加・配合）してもよい。もちろん脂質複合体の
内外ともに配合してもよいことはいうまでもない。
内の空隙に取り込まれていてもよいし、また薬物を取り
込んだ脂質複合体製剤に添加配合（すなわち、リポソー
ム外に添加・配合）してもよい。もちろん脂質複合体の
内外ともに配合してもよいことはいうまでもない。
【００３１】当該安定化剤の添加量は脂質１重量部に対
して、０．５〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部で
ある。
して、０．５〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部で
ある。
【００３２】(III)ＧＰＩｂ・脂質複合体の医薬として
の用途 本発明のＧＰＩｂ・脂質複合体は、標識物質（いわゆる
マーカー）を封入することにより診断薬としての態様を
取ることができる。このような標識物質としては、ＲＩ
（放射性同位元素）、ＭＲＩ用常磁性金属、Ｘ線造影用
ヨウ素化合物および蛍光物質等が挙げられる。
の用途 本発明のＧＰＩｂ・脂質複合体は、標識物質（いわゆる
マーカー）を封入することにより診断薬としての態様を
取ることができる。このような標識物質としては、ＲＩ
（放射性同位元素）、ＭＲＩ用常磁性金属、Ｘ線造影用
ヨウ素化合物および蛍光物質等が挙げられる。
【００３３】ＲＩとしては、例えば、 3Ｈ、14Ｃ、 99m
Ｔｃ、 123Ｉ、 131Ｉ、 87mＳｒ、 113mＩｎおよび 197
Ｈｇ等が挙げられる。ＭＲＩ用常磁性金属としては、例
えば、クロム（Ｃｒ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、マンガ
ン（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル
（Ｎｉ）、プラセオジウム（Ｐｒ）、ネオジウム（Ｎ
ｄ）、サマリウム（Ｓｍ）、イッテルビウム（Ｙｂ）、
テルビウム（Ｔｂ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、ホルミ
ウム（Ｈｏ）、エルビウム（Ｅｒ）および銅（Ｃｕ）等
の常磁性金属原子の２価または３価イオンが挙げられ、
なかでも、好ましいのは、ガドリニウム、テルビウム、
ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムおよび鉄等の
イオンである。Ｘ線造影用ヨウ素化合物は、公知のＸ線
造影剤として知られているものを利用できる。具体的に
は、アジピオドン、アミドトリゾ酸、イオダラム酸、イ
オパノ酸、イオベンザム酸、イオボダート、チロパノ
酸、イオピドール、イオピドン、プロピリオドン、ヨー
ダミドまたはその塩（例えば、ナトリウム塩、メダルミ
ン塩等）が例示される。蛍光物質としては、フルオレセ
インイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）およびカルボキシ
フルオレセイン（ＣＦ）等が例示される。
Ｔｃ、 123Ｉ、 131Ｉ、 87mＳｒ、 113mＩｎおよび 197
Ｈｇ等が挙げられる。ＭＲＩ用常磁性金属としては、例
えば、クロム（Ｃｒ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、マンガ
ン（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル
（Ｎｉ）、プラセオジウム（Ｐｒ）、ネオジウム（Ｎ
ｄ）、サマリウム（Ｓｍ）、イッテルビウム（Ｙｂ）、
テルビウム（Ｔｂ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、ホルミ
ウム（Ｈｏ）、エルビウム（Ｅｒ）および銅（Ｃｕ）等
の常磁性金属原子の２価または３価イオンが挙げられ、
なかでも、好ましいのは、ガドリニウム、テルビウム、
ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムおよび鉄等の
イオンである。Ｘ線造影用ヨウ素化合物は、公知のＸ線
造影剤として知られているものを利用できる。具体的に
は、アジピオドン、アミドトリゾ酸、イオダラム酸、イ
オパノ酸、イオベンザム酸、イオボダート、チロパノ
酸、イオピドール、イオピドン、プロピリオドン、ヨー
ダミドまたはその塩（例えば、ナトリウム塩、メダルミ
ン塩等）が例示される。蛍光物質としては、フルオレセ
インイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）およびカルボキシ
フルオレセイン（ＣＦ）等が例示される。
【００３４】これらの標識物質は、公知の方法によって
脂質複合体（リポソーム）に封入することができる。例
えば、そのまま、塩の形態あるいはエチレンジアミン四
酢酸（ＥＤＴＡ）およびジエチレントリアミノ五酢酸
（ＤＴＰＡ）等のキレート化剤により、キレート化して
脂質複合体中に封入することができる。具体的に 99mＴ
ｃの場合、過テクネチウム酸ナトリウム、テクネチウム
ポリリン酸塩および 99mＴｃＤＴＰＡ等を用いることが
できる。
脂質複合体（リポソーム）に封入することができる。例
えば、そのまま、塩の形態あるいはエチレンジアミン四
酢酸（ＥＤＴＡ）およびジエチレントリアミノ五酢酸
（ＤＴＰＡ）等のキレート化剤により、キレート化して
脂質複合体中に封入することができる。具体的に 99mＴ
ｃの場合、過テクネチウム酸ナトリウム、テクネチウム
ポリリン酸塩および 99mＴｃＤＴＰＡ等を用いることが
できる。
【００３５】本発明のＧＰＩｂ脂質複合体には、血管損
傷部位への集積性を有するために、薬物含有組成物（薬
物運搬体）としての態様を取ることもできる。このよう
な薬物としては、血管損傷部位へ集積させることによっ
て生理学的、薬理学的に有効であるものであれば特に制
限はなく、例えば、止血剤、血管収縮剤、抗炎症剤、血
栓溶解剤、抗血液凝固剤、抗血小板剤等が挙げられる。
止血剤としては、カルバゾクロム、血液凝固因子（ＦＶ
III 、ＦＩＸ）、トロンビン、抗プラスミン剤（例え
ば、イプシロン−アミノカプロン酸、トラネキサム
酸）、硫酸プロタミン、エタンシラート、フィトナジオ
ンおよび結合型エストロゲン（例えば、エストロン硫酸
ナトリウム、エワイリン硫酸ナトリウム）等が例示され
る。血管収縮剤としては、ノルアドレナリン、ノルフェ
ネリン、フェニレフリン、メタラミノール、メトキサミ
ン、プロスタグランジンＦ1 α、プロスタグランジンＦ
2 αおよびトロンボキサンＡ2 等が例示される。抗炎症
剤としては、ステロイド系抗炎症剤（テキサメサゾン、
ハイドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、
トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン等）、非ステ
ロイド系抗炎症剤（インドメタシン、アセメタシン、フ
ルルビプロフェン、アスピリン、イブプロフェン、フル
フェナム酸、ケトプロフェン等）等が例示される。血栓
溶解剤としては、プラスミン、組織プラスミノーゲンア
クティベーター、ウロキナーゼ等、またはその前駆体や
誘導体等が例示される。抗血液凝固剤としては、ヘパリ
ン等の酸性ムコ多糖類や、クマリン系抗凝固薬、ヒルジ
ン等の天然抽出物やその誘導体、トロンボモジュリンや
活性プロテインＣ等の生理活性物質等が例示される。抗
血小板剤としては、アスピリン、チクロピジン、シロス
タゾール、プロスタサイクリン等が例示される。これら
の薬物は公知の方法によって脂質複合体に封入する。
傷部位への集積性を有するために、薬物含有組成物（薬
物運搬体）としての態様を取ることもできる。このよう
な薬物としては、血管損傷部位へ集積させることによっ
て生理学的、薬理学的に有効であるものであれば特に制
限はなく、例えば、止血剤、血管収縮剤、抗炎症剤、血
栓溶解剤、抗血液凝固剤、抗血小板剤等が挙げられる。
止血剤としては、カルバゾクロム、血液凝固因子（ＦＶ
III 、ＦＩＸ）、トロンビン、抗プラスミン剤（例え
ば、イプシロン−アミノカプロン酸、トラネキサム
酸）、硫酸プロタミン、エタンシラート、フィトナジオ
ンおよび結合型エストロゲン（例えば、エストロン硫酸
ナトリウム、エワイリン硫酸ナトリウム）等が例示され
る。血管収縮剤としては、ノルアドレナリン、ノルフェ
ネリン、フェニレフリン、メタラミノール、メトキサミ
ン、プロスタグランジンＦ1 α、プロスタグランジンＦ
2 αおよびトロンボキサンＡ2 等が例示される。抗炎症
剤としては、ステロイド系抗炎症剤（テキサメサゾン、
ハイドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、
トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン等）、非ステ
ロイド系抗炎症剤（インドメタシン、アセメタシン、フ
ルルビプロフェン、アスピリン、イブプロフェン、フル
フェナム酸、ケトプロフェン等）等が例示される。血栓
溶解剤としては、プラスミン、組織プラスミノーゲンア
クティベーター、ウロキナーゼ等、またはその前駆体や
誘導体等が例示される。抗血液凝固剤としては、ヘパリ
ン等の酸性ムコ多糖類や、クマリン系抗凝固薬、ヒルジ
ン等の天然抽出物やその誘導体、トロンボモジュリンや
活性プロテインＣ等の生理活性物質等が例示される。抗
血小板剤としては、アスピリン、チクロピジン、シロス
タゾール、プロスタサイクリン等が例示される。これら
の薬物は公知の方法によって脂質複合体に封入する。
【００３６】本発明のＧＰＩｂ・脂質複合体は、ＧＰＩ
ｂとして、１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ程度を
投与することができる。その投与量は患者の性別、年
齢、症状等に応じて適宜増減できる。
ｂとして、１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ程度を
投与することができる。その投与量は患者の性別、年
齢、症状等に応じて適宜増減できる。
【００３７】本発明のＧＰＩｂ・脂質複合体は、より好
ましくは非経口的に投与される。具体的には、血管内
（動脈内・静脈内）への注射、持続点滴、皮下投与、局
所投与あるいは筋肉内投与等が例示される。
ましくは非経口的に投与される。具体的には、血管内
（動脈内・静脈内）への注射、持続点滴、皮下投与、局
所投与あるいは筋肉内投与等が例示される。
【００３８】本発明のＧＰＩｂ・脂質複合体を含む医薬
組成物としては、血小板代用剤、血管障害、血管損傷お
よび血栓症等の予防・治療等の医薬品、あるいはｖＷＦ
欠損症等を診断するための診断薬、生物学的・医学的な
試薬、血小板凝集抑制剤・抗血栓剤のスクリーニング用
の試薬等がある。血管損傷部位および血栓形成部位の検
査用診断薬あるいは治療剤としても有用である。
組成物としては、血小板代用剤、血管障害、血管損傷お
よび血栓症等の予防・治療等の医薬品、あるいはｖＷＦ
欠損症等を診断するための診断薬、生物学的・医学的な
試薬、血小板凝集抑制剤・抗血栓剤のスクリーニング用
の試薬等がある。血管損傷部位および血栓形成部位の検
査用診断薬あるいは治療剤としても有用である。
【００３９】
【実施例】以下、本発明をより詳細に説明するために実
施例および実験例を挙げるが、本発明はこれらにより何
ら限定されるものではない。 実施例１ （１）活性化ＮＧＰＥの調製 ＮＧＰＥ５００μｇに、１ｗ／ｖ％オクチルグルコシド
／０．０２Ｍ ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン
酸〔ＭＥＳ〕緩衝液（０．１５Ｍ ＮａＣｌ含有、ｐＨ
５．０）５００μｌを添加した。０．２５Ｍ ＥＤＣＩ
／同ＭＥＳ緩衝液１２５μｌおよび０．１Ｍ ＮＨＳＳ
／同ＭＥＳ緩衝液１２５μｌを添加し、室温で１０分間
インキュベーションした。アミコン３０（分画分子量３
０，０００）を用いて、０．５ｗ／ｖ％オクチルグルコ
シド／０．０５Ｍ ２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸〔ＨＥＰＥ
Ｓ〕緩衝液（０．１１Ｍ ＮａＣｌ含有、ｐＨ８．０）
に対して限外濾過した。
施例および実験例を挙げるが、本発明はこれらにより何
ら限定されるものではない。 実施例１ （１）活性化ＮＧＰＥの調製 ＮＧＰＥ５００μｇに、１ｗ／ｖ％オクチルグルコシド
／０．０２Ｍ ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン
酸〔ＭＥＳ〕緩衝液（０．１５Ｍ ＮａＣｌ含有、ｐＨ
５．０）５００μｌを添加した。０．２５Ｍ ＥＤＣＩ
／同ＭＥＳ緩衝液１２５μｌおよび０．１Ｍ ＮＨＳＳ
／同ＭＥＳ緩衝液１２５μｌを添加し、室温で１０分間
インキュベーションした。アミコン３０（分画分子量３
０，０００）を用いて、０．５ｗ／ｖ％オクチルグルコ
シド／０．０５Ｍ ２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸〔ＨＥＰＥ
Ｓ〕緩衝液（０．１１Ｍ ＮａＣｌ含有、ｐＨ８．０）
に対して限外濾過した。
【００４０】（２）ＧＰＩｂリポソームの調製 ＣＨＯ細胞を用いて遺伝子工学的に産生したＧＰＩｂα
鎖断片〔Ｈｉｓ（１）〜Ａｒｇ（２９３）、分子量４
５，０００〕３ｍｇを、０．０５Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液
（０．１１Ｍ ＮａＣｌ含有、ｐＨ８．０）に溶解し、
この溶液に、ＰＣ溶液〔卵黄ホスファチジルコリン（Ｅ
ＰＣ）４６．４ｍｇ、コレステロール１１．６ｍｇ、ジ
パルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）
９．６ｍｇおよびオクチルグルコシド２５０．６ｍｇ
を、同ＨＥＰＥＳ緩衝液６８０μｌに溶解したもの〕を
添加した。さらに、（１）で調製した活性化ＮＧＰＥを
添加した。なお、ＥＰＣ：コレステロール：ＤＰＰＧ：
ＧＰＩｂの混合比（モル比）は１００：５０：２０：
１、ＥＰＣ：オクチルグルコシドの混合比（モル比）は
０．０７：１、活性化ＮＧＰＥ：ＧＰＩｂの混合比（モ
ル比）は１０：１となるように調製した。３７℃にて、
４時間インキュベーションし、リポソームを調製した。
ゲル濾過（担体：セファデックスＧ−７５）により、オ
クチルグルコシドを除去した。ＣｓＣｌ密度勾配法によ
る超遠心分離を行って、ＧＰＩｂリポソームを回収し
た。その条件は以下の通りである。すなわち、試料１ｍ
ｌにＣｓＣｌ １５００ｍｇを溶解し、４０％ＣｓＣｌ
１ｍｌおよび生理食塩水０．２ｍｌを重層し、５５，
０００ｒｐｍで３０分間遠心分離を行った。調製したＧ
ＰＩｂリポソームのＰＣ濃度は、１．３６５ｍｇ／ｍｌ
であり、蛋白濃度は０．９７８ｍｇ／ｍｌ、平均粒子径
は３２８ｎｍであった。
鎖断片〔Ｈｉｓ（１）〜Ａｒｇ（２９３）、分子量４
５，０００〕３ｍｇを、０．０５Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液
（０．１１Ｍ ＮａＣｌ含有、ｐＨ８．０）に溶解し、
この溶液に、ＰＣ溶液〔卵黄ホスファチジルコリン（Ｅ
ＰＣ）４６．４ｍｇ、コレステロール１１．６ｍｇ、ジ
パルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）
９．６ｍｇおよびオクチルグルコシド２５０．６ｍｇ
を、同ＨＥＰＥＳ緩衝液６８０μｌに溶解したもの〕を
添加した。さらに、（１）で調製した活性化ＮＧＰＥを
添加した。なお、ＥＰＣ：コレステロール：ＤＰＰＧ：
ＧＰＩｂの混合比（モル比）は１００：５０：２０：
１、ＥＰＣ：オクチルグルコシドの混合比（モル比）は
０．０７：１、活性化ＮＧＰＥ：ＧＰＩｂの混合比（モ
ル比）は１０：１となるように調製した。３７℃にて、
４時間インキュベーションし、リポソームを調製した。
ゲル濾過（担体：セファデックスＧ−７５）により、オ
クチルグルコシドを除去した。ＣｓＣｌ密度勾配法によ
る超遠心分離を行って、ＧＰＩｂリポソームを回収し
た。その条件は以下の通りである。すなわち、試料１ｍ
ｌにＣｓＣｌ １５００ｍｇを溶解し、４０％ＣｓＣｌ
１ｍｌおよび生理食塩水０．２ｍｌを重層し、５５，
０００ｒｐｍで３０分間遠心分離を行った。調製したＧ
ＰＩｂリポソームのＰＣ濃度は、１．３６５ｍｇ／ｍｌ
であり、蛋白濃度は０．９７８ｍｇ／ｍｌ、平均粒子径
は３２８ｎｍであった。
【００４１】実施例２ リン脂質１重量部に対して、ＣＦが０．１重量部となる
ように添加し、実施例１に準じて製剤化を行い、ＣＦを
配合したＧＰＩｂ・脂質複合体を調製した。
ように添加し、実施例１に準じて製剤化を行い、ＣＦを
配合したＧＰＩｂ・脂質複合体を調製した。
【００４２】実施例３ リン脂質１重量部に対して、血液凝固因子ＦＶIII が
０．１重量部となるように添加し、実施例１に準じて製
剤化を行い、ＦＶIII を配合したＧＰＩｂ・脂質複合体
を調製した。
０．１重量部となるように添加し、実施例１に準じて製
剤化を行い、ＦＶIII を配合したＧＰＩｂ・脂質複合体
を調製した。
【００４３】実施例４ リン脂質１重量部に対して、プロスタグランジンＦ1 α
が０．０１重量部となるように添加し、実施例１に準じ
て製剤化を行い、プロスタグランジンＦ1 αを配合した
ＧＰＩｂ・脂質複合体を調製した。
が０．０１重量部となるように添加し、実施例１に準じ
て製剤化を行い、プロスタグランジンＦ1 αを配合した
ＧＰＩｂ・脂質複合体を調製した。
【００４４】実施例５ 実施例のＮＧＰＥの代わりにＮＤＰＥを用いる以外は、
実施例１に準じて製剤化を行い、ＧＰＩｂリポソームを
調製した。
実施例１に準じて製剤化を行い、ＧＰＩｂリポソームを
調製した。
【００４５】比較例１ ＧＰＩｂを結合しなかった以外は、実施例１と同様の手
順でリポソームを得た。
順でリポソームを得た。
【００４６】実験例１ ＧＰＩｂリポソームの凝集能を確認した。実施例１にお
いて調製したＧＰＩｂリポソーム（２×１０12個／ｍ
ｌ）、ｖＷＦ（５０μｇ／ｍｌ）、リストセチン（１ｍ
ｇ／ｍｌ）の存在下に、１０分間反応させ、散乱光凝集
メーターを用いて測定した。また、同じ系を用いて、ｖ
ＷＦ抗体（５０μｇ／ｍｌ）またはＧＰＩｂ抗体（５０
μｇ／ｍｌ）の添加によるＧＰＩｂリポソームの凝集能
の影響を調べた。併せて、リストセチン非存在下での効
果を確認した。また、比較例１において調製したＧＰＩ
ｂを結合しないリポソーム（２×１０ 12個／ｍｌ）、ｖ
ＷＦ（５０μｇ／ｍｌ）、リストセチン（１ｍｇ／ｍ
ｌ）の存在下に、１０分間反応させ、散乱光凝集メータ
ーを用いて測定した。結果を表１に示す。
いて調製したＧＰＩｂリポソーム（２×１０12個／ｍ
ｌ）、ｖＷＦ（５０μｇ／ｍｌ）、リストセチン（１ｍ
ｇ／ｍｌ）の存在下に、１０分間反応させ、散乱光凝集
メーターを用いて測定した。また、同じ系を用いて、ｖ
ＷＦ抗体（５０μｇ／ｍｌ）またはＧＰＩｂ抗体（５０
μｇ／ｍｌ）の添加によるＧＰＩｂリポソームの凝集能
の影響を調べた。併せて、リストセチン非存在下での効
果を確認した。また、比較例１において調製したＧＰＩ
ｂを結合しないリポソーム（２×１０ 12個／ｍｌ）、ｖ
ＷＦ（５０μｇ／ｍｌ）、リストセチン（１ｍｇ／ｍ
ｌ）の存在下に、１０分間反応させ、散乱光凝集メータ
ーを用いて測定した。結果を表１に示す。
【００４７】実験例２ 実施例２〜５で調製された各種ＧＰＩｂ・脂質複合体を
実験例１に準じて凝集能を確認した。その結果いずれの
製剤ともリストセチン存在下で、ｖＷＦと特異的に反応
し、凝集塊を形成した。
実験例１に準じて凝集能を確認した。その結果いずれの
製剤ともリストセチン存在下で、ｖＷＦと特異的に反応
し、凝集塊を形成した。
【００４８】
【表１】
【００４９】ＧＰＩｂリポソームはリストセチン存在下
で、ｖＷＦと特異的に反応し、凝集塊を形成した。この
凝集はｖＷＦ抗体またはＧＰＩｂ抗体を添加することに
より完全に抑制した。リストセチン非存在下では、凝集
は起こらなかった。一方、ＧＰＩｂを結合しないリポソ
ームではリストセチン存在下で凝集塊を形成しなかっ
た。従って、上記ＧＰＩｂリポソームはｖＷＦに結合で
き、凝集塊も形成することが可能である。また、このこ
とからＧＰＩｂリポソームは血小板代用剤として有用で
あることが判明した。
で、ｖＷＦと特異的に反応し、凝集塊を形成した。この
凝集はｖＷＦ抗体またはＧＰＩｂ抗体を添加することに
より完全に抑制した。リストセチン非存在下では、凝集
は起こらなかった。一方、ＧＰＩｂを結合しないリポソ
ームではリストセチン存在下で凝集塊を形成しなかっ
た。従って、上記ＧＰＩｂリポソームはｖＷＦに結合で
き、凝集塊も形成することが可能である。また、このこ
とからＧＰＩｂリポソームは血小板代用剤として有用で
あることが判明した。
【００５０】
【発明の効果】本発明のＧＰＩｂ・脂質複合体はｖＷＦ
と結合することができ、また、凝集を形成することがで
きることから、血小板代用剤、血管障害、血管損傷およ
び血栓症等の予防・治療等の医薬品として、あるいはｖ
ＷＦ欠損症等を診断するための診断薬、生物学的・医学
的な試薬、血小板凝集抑制剤・抗血栓剤のスクリーニン
グ用の試薬等として、幅広い実用化の可能性を有するも
のと期待される。また、本発明のＧＰＩｂ・脂質複合体
は、血管損傷部位に特異的に集積する性質を有すること
から、血管損傷部位および血栓形成部位の検査用診断薬
あるいは治療剤としても極めて有用である。
と結合することができ、また、凝集を形成することがで
きることから、血小板代用剤、血管障害、血管損傷およ
び血栓症等の予防・治療等の医薬品として、あるいはｖ
ＷＦ欠損症等を診断するための診断薬、生物学的・医学
的な試薬、血小板凝集抑制剤・抗血栓剤のスクリーニン
グ用の試薬等として、幅広い実用化の可能性を有するも
のと期待される。また、本発明のＧＰＩｂ・脂質複合体
は、血管損傷部位に特異的に集積する性質を有すること
から、血管損傷部位および血栓形成部位の検査用診断薬
あるいは治療剤としても極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 今川 昂 大阪市都島区都島中通３丁目５番44号 株 式会社ミドリ十字都島工場内 (72)発明者 池田 康夫 東京都豊島区巣鴨４−34−２ (72)発明者 村田 満 埼玉県新座市畑中１−９−46
Claims (6)
- 【請求項１】 ＧＰＩｂと官能基を有する脂質との結合
体および脂質とを含有する複合体。 - 【請求項２】 複合体がリポソームの形態である請求項
１記載の複合体。 - 【請求項３】 請求項１記載の複合体を含有する血小板
代用剤。 - 【請求項４】 標識物質および請求項１記載の複合体を
含有する診断薬。 - 【請求項５】 薬物および請求項１記載の複合体を含有
する薬物含有組成物。 - 【請求項６】 ＧＰＩｂおよび官能基を有する脂質との
結合体。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02148296A JP3735921B2 (ja) | 1996-02-07 | 1996-02-07 | ＧＰＩｂ・脂質複合体およびその用途 |
| EP97902589A EP0894807A4 (en) | 1996-02-07 | 1997-02-06 | GPIb lipid complex and its applications |
| PCT/JP1997/000284 WO1997029128A1 (fr) | 1996-02-07 | 1997-02-06 | COMPLEXE GPIb-LIPIDE ET SES UTILISATIONS |
| US09/117,746 US6177059B1 (en) | 1996-02-07 | 1997-02-06 | GPIb-lipid complex and uses thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02148296A JP3735921B2 (ja) | 1996-02-07 | 1996-02-07 | ＧＰＩｂ・脂質複合体およびその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09208599A true JPH09208599A (ja) | 1997-08-12 |
| JP3735921B2 JP3735921B2 (ja) | 2006-01-18 |
Family
ID=12056200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02148296A Expired - Fee Related JP3735921B2 (ja) | 1996-02-07 | 1996-02-07 | ＧＰＩｂ・脂質複合体およびその用途 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6177059B1 (ja) |
| EP (1) | EP0894807A4 (ja) |
| JP (1) | JP3735921B2 (ja) |
| WO (1) | WO1997029128A1 (ja) |
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| JPWO2004075925A1 (ja) * | 2003-02-27 | 2006-06-01 | 株式会社産学連携機構九州 | Ｍｒｉ用造影剤 |
| WO2007077990A1 (ja) | 2006-01-06 | 2007-07-12 | Keio University | 薬物運搬体 |
| JP2007204469A (ja) * | 2006-01-06 | 2007-08-16 | Keio Gijuku | 薬物運搬体 |
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