JP2006514924A - 走触性ペプチドを含むリポソーム組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
KGSWYSMRKMSMKIRPFFPQQ(ペプチドCβ、配列番号1);
RGADYSLRAVRMKIRPLTVTQ(ペプチドCαE、配列番号2);
KTRWYSMKKTTMKIIPFNRL(ペプチドpreCγ、配列番号3);
KGPSYSLRSTTMMIRPLDF(ペプチド−C−ang1、配列番号4);
KGSGYSLKATTMMIRPADF(ペプチド−C−ang2、配列番号5);
KGFEFSVPFTEMKLRPNFR(ペプチド−C−tenX、配列番号6)、及び
KGFYYSLKRPEMKIRRA(ペプチド−C−mfap、配列番号7)。
KGSWYSMR(ペプチド−Cβ8、配列番号8);
KGSWYSMRKM(ペプチド−Cβ10、配列番号9);
KTRWYSMKKT(ペプチド−PreCγ10、配列番号10);
KGPSYSLR(ペプチド−C−ang18、(配列番号11)及び
KGFYYSLKRP(ペプチド−C−mfap10、(配列番号12)。
KGXXYSMRKXXMKIRP(配列番号:13)及び
KGXXYSMRK(配列番号:14)
[式中、Xは非荷電アミノ酸を表すか、又は無でありそれによって直接結合を形成してもよい]。
走触性ペプチドリポソーム組成物を用意するステップと、
前記走触性ペプチドリポソーム組成物と細胞を接触させるステップとを含み、
前記細胞によるリポソームの取込みが、走触性ペプチドがない場合の前記リポソームの取込みと比較して少なくとも2倍増強される方法を提供する。
走触性ペプチドリポソーム組成物であって、リポソームが細胞ラメラ透過性が低いことを特徴とする生物活性分子を更に含む組成物を用意するステップと、
前記走触性ペプチドリポソーム組成物と細胞を接触させるステップとを含み、
前記分子の取込みが、前記走触性ペプチドリポソーム組成物から分離している前記分子の取込みと比較して少なくとも2倍増強される、方法を提供する。
KGSWYSMRKMSMKIRPFFPQQ(ペプチドCβ、配列番号1);
RGADYSLRAVRMKIRPLTVTQ(ペプチドCαE、配列番号2);
KTRWYSMKKTTMKIIPFNRL(ペプチドpreCγ、配列番号3);
KGPSYSLRSTTMMIRPLDF(ペプチド−C−ang1、配列番号4);
KGSGYSLKATTMMIRPADF(ペプチド−C−ang2、配列番号5);
KGFEFSVPFTEMKLRPNFR(ペプチド−C−tenX、配列番号6)、及び
KGFYYSLKRPEMKIRRA(ペプチド−C−mfap、配列番号7)。
KGSWYSMR(ペプチド−Cβ8、配列番号8);
KGSWYSMRKM(ペプチド−Cβ10、配列番号9);
KTRWYSMKKT(ペプチド−PreCγ10、配列番号10);
KGPSYSLR(ペプチド−C−ang18、(配列番号11)及び
KGFYYSLKRP(ペプチド−C−mfap10、(配列番号12)。
KGXXYSMRKXXMKIRP(配列番号:13)及び
KGXXYSMRK(配列番号:14)
[式中、Xは非荷電アミノ酸を表すか、又は無でありそれによって直接結合を形成してもよい]。
走触性ペプチドリポソーム組成物を用意するステップと、
前記走触性ペプチドリポソーム組成物と細胞を接触させるステップとを含み、
前記細胞によるリポソームの取込みが、走触性ペプチドがない場合の前記リポソームの取込みと比較して少なくとも2倍増強される方法を提供する。
リポソームが、前記細胞ラメラ透過性の低い生物活性分子を更に含む走触性ペプチドリポソーム組成物を用意するステップと、
前記走触性ペプチドリポソーム組成物と細胞を接触させるステップとを含み、
前記分子の取込みが、前記走触性ペプチドリポソーム組成物から分離している前記分子の取込みと比較して少なくとも2倍増強される方法を提供する。
臨床等級ヒトフィブリノーゲン及びトロンビンは、New York Blood Center及びVitex Inc.(ニューヨーク、NY)によって血液から精製された。組織培養培地、血清、ウシ血清アルブミン(BSA)及び他の試薬は、実験用品の標準供給業者、主にBiological Industries(Beit−HaEmek、イスラエル)、Sigma Chemicals(イスラエル及びセントルイス、MO)並びにGIBCO(グランドアイランド、ニューヨーク、NY)から購入した;他の試薬はSigma Chemicals(イスラエル及びセントルイス、MO)から購入した。水素添加ホスファチジルセリン、PEG及びコレステロールから成る、ローダミンを取り込ませたリポソームは、A. Gabizon教授(ハダーサ大学病院、腫瘍科)から提供された。ドキソルビシンを含む臨床等級リポソームは、化学療法のための医薬品ドキシル(ジョンソン&ジョンソン)として市販されていた。
本発明の実施例で使われるタイプの細胞は、既述したように取得し、培養した(Gorodetsky R.他、1998、J Lab Clin Med 131:269〜280)。簡単に述べると、正常ヒト皮膚線維芽細胞(HF)を若い正常ボランティアの皮膚生検材料から単離し、14継代以内で培養した。正常ウシ大動脈の血管内皮細胞(BAEC)を屠殺場で屠殺された若い動物から採取された新鮮な胸大動脈から単離し、最高12〜15継代まで培養を続けた。培養細胞は、37℃の水ジャケット付きCO2インキュベーター内に維持し、トリプシン/EDTA溶液により週1〜2継代でスプリット比が高増殖形質転換細胞では1:10、正常細胞型では1:4で採取した。
細胞接着(走触性)検定
セファロースビーズ(SB)−リガンドとプラスチック上のほぼ集密的な培養における細胞との付着を、既述したように測定した(Gorodetsky R.他、1998、J Lab Clin Med.131、269〜280;Gorodetsky R.他、1999、J Invest Dermatol 112:866〜872)。基本的に、SB−ハプチド又はSB−フィブリノーゲンの懸濁液(50%v/v)約20〜150μlを、6〜24穴プレートのほぼ集密的な培養細胞に加え、1分間の弱い振盪によって分散した。その後プレートを最高4日間インキュベートした。1日後、細胞層に繋がったSB数を、逆相(inverted phase)又はNumarskyの鏡検法で数えた。一般的に、≦300のSB(200以上)が各ウェルで計数され、各ウェルでの細胞に付着したSB数に対する相対値としての比率は、SBの合計数計算した。各変異体につき少なくとも3つのウェルを測定し、各実験は少なくとも3回繰り返した。
蛍光顕微鏡検査は、オリンパス又はニコン蛍光顕微鏡で実施した。共焦レーザー顕微鏡検査は、コンピュータ化されたツァイスConfocal Axiomate顕微鏡(LSM410)を用いて複数の励起波長で行った。ペプチドは、可視化のためにフルオレセインイソチオシアネート(FITC)で標識された。ヒト線維芽細胞(HF)によるFITCペプチドの取込みの検査のために、細胞をカバーガラス上で集密近くまで増殖し、次に100μg/ml(40μM)のFITCペプチドと37℃でインキュベートした。1時間後、細胞を洗浄して0.5%の緩衝化グルタールアルデヒドで固定した。細胞を載せたカバーグラスは、2%のDABCOの入ったPBS−グリセロール80%をのせて、顕微鏡用スライド上に置き、検鏡した。細胞の代表的な視野はNumarskiオプティックスで視覚化し、1μmスライスの細胞蛍光強度の共焦スキャンをFITC波長(励起488nm、発光515nm)で記録して、後に再構築した。HFによるFITCリガンドの取込みは、視覚的に評価した(0〜4)。蛍光走触性ペプチドは明らかにHF細胞によって取り込まれるのが見られ、核は比較的FITCハプチドがない状態であった(図1A及び図1B)。ハプチドは細胞質内のナノ凝集構造に蓄積するのが分かり、蛍光は最終的には徐々に弱まった。反対に、細胞による対照FITC Cαペプチドの取込みは無視できるものであった。
水素添加ホスファチジルセリン、PEG及びコレステロールから成るリポソーム(Sundar S.&Gregoriadis G.2001、Lancet 357(9258):801〜2;米国特許第6,083,530号)100μLを、トリス生理食塩水pH7.2で懸濁した。次いで、10μg/mlのFITC−リガンド、即ちCβ、preCγ、CαE又はフィブリノーゲンを加えた。混合物をスライドガラス上に置き、コンピュータ化されたツァイスConfocal Axiomate顕微鏡(LSM410)を用いて複数の励起波長で共焦レーザー顕微鏡法により検査した。更なる画像再構成のために、デジタル画像はコンピュータに保存された。図2に示すように、FITCフィブリノーゲン(A)、FITC Cβ(B)、FITC preCγ(C)及びFITC CαE(D)はリポソーム(初期の大きさ≦100nm)に結合してより大きな粒子への凝集を誘導した。これらの画像は、フィブリノーゲンのみならず当該ペプチドも、水性液からリポソームの脂質二重層に優先的に移行するほど疎水性であったことを示す。
既に、ハプチドが凝集体を形成する傾向があることは、ゲル濾過によって観察されている(Gorodetsky R、Vexler A、Shamir M、An J、Levdansky L、Shimeliovich I、Marx G.Exp Cell Res、287:116〜129(2003)。ハプチドpreCγ溶液(1mg/ml)を0.45μmのフィルターで濾過し、次に25℃で動的光散乱法で測定した。平均粒径(3つの計測値の平均)は≦145nm(図3)であり、そのような粒子が数百のpreCγモノマーの集合体であることを示す。
鏡検のために使用される4チャンバ細胞培養カバーグラススライド(ソース)に、ヒト線維芽細胞又はウシ大動脈の血管内皮細胞を播種し、CO2インキュベーター内で24時間培養した。その後、細胞を遊離のFITCハプチド又はFITC走触性ペプチドリポソーム組成物に曝した。2種類のリポソーム、即ち蛍光染料ローダミンを含む、水素添加ホスファチジルセリン、PEG及びコレステロールから成るリポソームと、抗癌剤ドキソルビシンを含む臨床等級のリポソーム(ドキシルリポソーム)を検討した。ローダミン及びドキソルビシンは、蛍光化合物である。従って、リポソームの細胞への貫入及び分布は、蛍光顕微鏡法又はFACSで追跡することができた。一般的に、蛍光走触性ペプチドリポソーム組成物の20μlを180μlのPBSと混合して細胞チャンバに加えた。インキュベーションは、37℃又は4℃で最高1時間継続した。インキュベーションはその後異なる時点でPBSによる2回の洗浄によって停止され、次に4%ホルムアルデヒド500μlで1時間固定した。次に試料をPBSで再度洗浄した。固定された細胞を載せたカバーグラスを、PBS−グリセロール80%、2%のDABCO及び別の顕微鏡検査用カバーグラスで覆った。
Claims (47)
- 少なくとも1種類のペプチド及び1種類のリポソームを含む走触性ペプチドリポソーム組成物であって、
前記ペプチドが細胞付着性反応を引き出すことを特徴とし、フィブリノーゲン鎖のカルボキシ末端に存在する走触性ペプチドと少なくとも60%相同であるアミノ酸配列を有し、
前記リポソームが水性区画を囲む少なくとも1つの脂質二重層を有する、
走触性ペプチドリポソーム組成物。 - 前記ペプチド配列が、フィブリノーゲン鎖のカルボキシ末端に存在する走触性ペプチドと少なくとも80%相同である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、配列番号1から3、及びその類似体、誘導体、相同体、断片又は擬似体から成る群から選択され、但し細胞付着活性を保持している、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、配列番号4から7、及びその類似体、誘導体、相同体、断片又は擬似体から成る群から選択され、但し細胞付着活性を保持している、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、配列番号8から12、及びその類似体、誘導体、相同体、断片又は擬似体から成る群から選択され、但し細胞付着活性を保持している、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、配列番号13及び配列番号14、及びその類似体、誘導体、相同体、断片又は擬似体から成る群から選択され、但し細胞付着活性を保持している、請求項1に記載の組成物。
- 哺乳動物内皮細胞又は線維芽細胞による前記走触性ペプチドリポソーム組成物の取込みが、前記走触性ペプチドがない場合の前記リポソームの取込みと比較して少なくとも2倍増強されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記リポソームは、天然又は合成起源のリン脂質;ポリエチレングリコールと結合したリン脂質;グリセリドと結合したリン脂質;ホスホアミノ脂質、セレブログルコシド及びガングリオシドから成る群の少なくとも1つを含み;任意選択で天然又は合成のコレステロールを更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記リポソームが更に生物活性化合物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物活性化合物は、ポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、多糖類、ホルモン、薬剤、ステロイド、蛍光染料、及び放射性マーカーから成る群から選択される、請求項9に記載の組成物。
- 細胞へのリポソームの取込みを増強する方法であって、
請求項1に記載の走触性ペプチドリポソーム組成物を用意するステップと、
前記組成物を細胞と接触させるステップとを含み、
前記細胞によるリポソーム取込みが走触性ペプチドがない場合の前記リポソームの取込みと比較して少なくとも2倍増強される、方法。 - 前記走触性ペプチドリポソーム組成物が、最初から少なくとも1種類のハプチドを用いて作製される、請求項11に記載の方法。
- 前記走触性ペプチドリポソーム組成物が、少なくとも1種類のハプチドと組み合わされて予め形成された小胞を用いて即時に作製される、請求項11に記載の方法。
- 前記走触性ペプチドリポソーム組成物を作製する方法が、親水性及び両親媒性成分と少なくとも1種類の走触性ペプチドとを水性溶液中に分散させるステップを含む、請求項12から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチド配列が、フィブリノーゲン鎖のカルボキシ末端に存在する走触性ペプチドと少なくとも80%相同である、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記走触性ペプチドが、配列番号1から3、及びその類似体、誘導体、相同体、擬似体又は断片から成る群から選択され、但し細胞付着活性を保持している、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記走触性ペプチドが、配列番号4から7、及びその類似体、誘導体、相同体、擬似体又は断片から成る群から選択され、但し細胞付着活性を保持している、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記走触性ペプチドが、配列番号8から12、及びその類似体、誘導体、相同体、擬似体又は断片から成る群から選択され、但し細胞付着活性を保持している、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記走触性ペプチドが、配列番号13及び配列番号14、及びその類似体、誘導体、相同体、擬似体又は断片から成る群から選択され、但し細胞付着活性を保持している、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リポソームの脂質相が、天然又は合成起源のリン脂質;ポリエチレングリコールと結合したリン脂質;グリセリドと結合したリン脂質;ホスホアミノ脂質、セレブログルコシド及びガングリオシドから成る群の少なくとも1つを含み;任意選択で天然又は合成のコレステロールを更に含む、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞は、哺乳類の細胞、例えば白血球、及び間葉性起源の細胞、例えば星状細胞、軟骨細胞、樹状細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、グリア細胞、ニューロン、腎細胞、肝細胞、メラニン細胞、間葉系細胞、筋線維芽細胞、単球、実質細胞、膵細胞、平滑筋細胞及び甲状腺細胞、悪性腫瘍細胞並びに形質転換細胞から成る群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 走触性ペプチドリポソーム組成物を使用して細胞膜透過性が低いことを特徴とする生物活性化合物の細胞内取込みを増強する方法であって、
走触性ペプチドリポソーム組成物であって、前記リポソームが細胞膜透過性が低いことを特徴とする生物活性分子を含む組成物を用意するステップと、
前記走触性ペプチドリポソーム組成物と細胞を接触させるステップとを含み、
前記分子の取込みが前記走触性ペプチドリポソーム組成物から分離している前記分子の取込みと比較して少なくとも2倍増強される、方法。 - 前記走触性ペプチドリポソーム組成物は、少なくとも1種類のハプチド及び少なくとも1種類の生物活性分子で最初から作製される、請求項22に記載の方法。
- 前記走触性ペプチドリポソーム組成物は、少なくとも1種類のハプチドと組み合わせた少なくとも1種類の生物活性分子を含む予め形成された小胞を使って即時に作製される、請求項22に記載の方法。
- 前記走触性ペプチドリポソーム組成物を作製する方法が、親水性及び両親媒性成分、少なくとも1種類の走触性ペプチド及び少なくとも1種類の生物活性分子を水性溶液中に分散させるステップを含む、請求項23又は24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチド配列が、フィブリノーゲン鎖のカルボキシ末端に存在する走触性ペプチドと少なくとも80%相同である、請求項22から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記走触性ペプチドが、配列番号1から3、及びその類似体、誘導体、相同体、擬似体又は断片から成る群から選択され、但し細胞付着活性を保持している、請求項22から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記走触性ペプチドが、配列番号4から7、及びその類似体、誘導体、相同体、擬似体又は断片から成る群から選択され、但し細胞付着活性を保持している、請求項22から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記走触性ペプチドが、配列番号8から12、及びその類似体、誘導体、相同体又は断片から成る群から選択され、但し細胞付着活性を保持している、請求項22から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記走触性ペプチドが、配列番号13及び配列番号14、及びその類似体、誘導体、相同体又は断片から成る群から選択され、但し細胞付着活性を保持している、請求項22から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リポソームの脂質相が、天然又は合成起源のリン脂質;ポリエチレングリコールと結合したリン脂質;グリコシドと結合したリン脂質;ホスホアミノ脂質、セレブログルコシド及びガングリオシドから成る群の少なくとも1つを含み;任意選択で天然又は合成のコレステロールを更に含む、請求項22から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞は、哺乳類の細胞、例えば白血球、及び間葉性起源の細胞、例えば星状細胞、軟骨細胞、樹状細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、グリア細胞、ニューロン、腎細胞、肝細胞、メラニン細胞、間葉系細胞、筋線維芽細胞、単球、実質細胞、膵細胞、平滑筋細胞、甲状腺細胞、悪性細胞及び形質転換細胞から成る群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記リポソーム内の生物活性化合物は、ポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、多糖類、ホルモン、薬剤、ステロイド、蛍光マーカー及び放射性マーカーから成る群から選択される、請求項22から25のいずれか一項に記載の方法。
- 走触性ペプチドリポソーム組成物を含む医薬用組成物であって、前記リポソームが診断上又は治療上の活性を有する少なくとも1つの有効成分を含み、前記リポソームが薬剤として許容される希釈剤又は担体で製剤化される、医薬用組成物。
- 前記有効成分は、細胞傷害性化合物、細胞増殖抑制化合物、アンチセンス化合物、抗ウイルス剤、特異抗体及び造影剤から成る群から選択される、請求項34に記載の医薬用組成物。
- 走触性ペプチドリポソーム組成物を含み、前記リポソームが美容上有益な効果を有する、美容用組成物。
- 細胞への薬剤の送達を増強する方法において、それを必要とする対象に、走触性ペプチドリポソーム医薬組成物であって、前記組成物の前記リポソームが薬剤として有効な物質を更に含む組成物を、治療有効量投与するステップを含む、方法。
- 前記医薬組成物が、非経口的、局所的、経口的又は吸入により投与される、請求項37に記載の方法。
- 細胞への診断薬の送達を増強する方法において、それを必要とする対象に、走触性ペプチドリポソーム医薬組成物であって、前記組成物の前記リポソームが診断上有効な物質を更に含む組成物を、診断上有効な量投与するステップを含む、方法。
- 前記医薬組成物が、非経口的、局所的又は経口的に投与される、請求項39に記載の方法。
- 細胞への美容上有効なリポソームの送達を増強する方法において、それを必要とする対象に、走触性ペプチドリポソーム組成物であって、前記組成物の前記リポソームが化粧上有益な効果を有する組成物を、投与するステップを含む、方法。
- 前記リポソームが、更に美容上有益な効果を有する有効成分を含む、請求項41に記載の方法。
- 前記美容用組成物が局所的に投与される、請求項41に記載の方法。
- 薬剤として有効な物質の細胞への送達を増強するための、その組成物のリポソームが前記薬剤として有効な物質を更に含む走触性ペプチドリポソーム組成物の使用。
- 診断上有効な物質の細胞への送達を増強するための、その組成物のリポソームが前記診断上有効な物質を更に含む走触性ペプチドリポソーム組成物の使用。
- 化粧上有効なリポソームの細胞への送達を増強するための、その組成物のリポソームが化粧上有益な効果を有する走触性ペプチドリポソーム組成物の使用。
- 前記リポソームが、更に美容上有益な物質を含む、請求項46に記載の使用。
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