JPH09187502A - 抗血栓性、抗菌性組成物および医用材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 簡便性、汎用性に加え、長期間の抗血栓性を
発揮すると同時に、抗菌活性をも発揮することが可能
な、抗血栓性と抗菌性を兼ね備えた医用材料を提供す
る。 【手段】 抗凝血作用を有する少なくとも１種のムコ多
糖類と第４級ホスホニウムとのイオン性複合体から成る
脂溶化ムコ多糖と、ポリウレタン等の重付加反応体とを
主成分とする組成物および該組成物を主成分とする医用
材料。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ムコ多糖類と第４
級ホスホニウムとのイオン性複合体から成る脂溶化ムコ
多糖と、重付加反応体とを主成分とする組成物であるこ
とを特徴とする、抗血栓性および抗菌性を有する組成物
および該組成物を主成分として成る医用材料に関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】加工性、弾性、可撓性に優れた人工材料
は、近年医療用材料として広く利用されるようになって
きているが、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血
管等の人工臓器や、注射器、血液バッグ、心臓カテーテ
ル等のディスポーザブル製品として今後益々利用が拡大
することが予想される。これらの医用材料としては、充
分な機械的強度や耐久性に加えて、生体に対する安全
性、特に血液と接触した場合に血液が凝固しないこと、
すなわち抗血栓性が要求される。

【０００３】従来、医療用材料に抗血栓性を付与する手
法としては、（１）材料表面にヘパリン等のムコ多糖類
やウロキナーゼ等の線溶活性因子を固定させたもの、
（２）材料表面を修飾して陰電荷や親水性などを付与し
たもの、（３）材料表面を不活性化したものの３通りに
大別できる。このうち（１）の方法（以下、表面ヘパリ
ン法と略記する）はさらに、（Ａ）ポリマーと脂溶化し
たヘパリンのブレンド法、（Ｂ）脂溶化したヘパリンで
の材料表面被覆法、（Ｃ）材料中のカチオン性基にヘパ
リンをイオン結合させる方法、（Ｄ）材料とヘパリンを
共有結合させる方法に細分類される。

【０００４】上記の方法のうち、（２）、（３）の方法
は長期的に体液と接触した場合には、材料表面にタンパ
クが吸着して生体膜類似表面を形成し、安定した抗血栓
性を得ることが可能である。しかし、材料を生体内（血
液接触部位）に導入した初期段階では、生体内において
種々の凝固因子等が活性化された状態にあるため、ヘパ
リン投与などの抗凝血療法を施すことなしに充分な抗血
栓性を得るのは困難である。

【０００５】これに対して（１）は、導入初期段階には
表面上のヘパリンやウロキナーゼによって抗血栓性、ま
たは生成した血栓の溶解性能が発揮されるが、長期間の
使用によって一般的に性能が低下する傾向にある。すな
わち、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）では通常、生理条件下で
の長期の使用によってヘパリン類が脱離し易く、生体内
に固定して用いる医療用材料としては充分な性能が得ら
れにくい。（Ｄ）で得られる材料では、ヘパリンが共有
結合されているため脱離しにくいという利点を有する
が、従来の結合方法では往々にして、ヘパリン構成成分
であるＤ−グルコサミンやＤ−グルクロン酸のコンフォ
メーションに変化を与えてしまい、抗凝血効果を低下さ
せてしまうという欠点がある。

【０００６】また、（Ｃ）、（Ｄ）の方法では、ヘパリ
ンの固定化に利用できる官能基を含む材料を選択する
か、あるいは新たに導入する必要がある。このため、材
料の選択の幅が狭められたり、官能基の導入によって材
料の機械的強度が低下する可能性がある。また、操作の
煩雑化によって、医療用材料を得る工程数が増加すると
いう問題もある。

【０００７】このように、材料の抗血栓化の容易さ、適
用できる材料の選択の幅の広さから考えると、（Ａ）ポ
リマーと脂溶化したヘパリンのブレンド法、もしくは
（Ｂ）脂溶化したヘパリンでの材料表面被覆法が最も優
れた方法であると言える。しかしながらこの方法の致命
的欠点は既述の通り、生理条件下での長期の使用によっ
てヘパリン類が脱離し易いという点である。逆に言え
ば、この欠点を克服することによって簡便性、汎用性に
富む優れた抗血栓化を提供することが可能になる。

【０００８】この問題を解決する手段として、特開平２
−２７０８２３に開示されている方法がある。この方法
は、天然ムコ多糖類と天然脂質もしくは合成脂質との複
合体を形成させることを特徴としており、ヘパリンと生
体内リン脂質の複合体で材料表面を被覆する技術が好ま
しい例として挙げられている。

【０００９】しかしながらこの方法はヘパリン溶出に伴
って同時に溶出されるカチオン性物質（脂溶化剤）が天
然脂質もしくは合成脂質であるため、生体に悪影響を及
ぼしにくいという点においてのみ有用であると言える。
すなわち、この方法によって、長期間使用時のヘパリン
の溶出による抗血栓性の低下が解決されたとは言い難
い。

【００１０】また、高栄養輸液カテーテル（以下ＩＶＨ
と略記する）など、長期間体内に留置する必要のある医
用デバイスでは、生体−材料界面からの感染が問題であ
った。血液と材料の接触によって生成した血栓に菌が繁
殖し、これが体内に入り込んで感染を引き起こす。した
がって、このような医用デバイスに使用される材料には
抗血栓性と抗菌性とを同時に有することが必要である。
しかしながらこうした抗血栓性および抗菌性を兼ね備え
た素材の開発は強く望まれているにもかかわらず、この
分野に応用可能な素材についてはほとんど報告されてい
ないのが現状である。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
の欠点を解決し、簡便性、汎用性に加え長期間の抗血栓
性と同時に抗菌活性をも発揮できる、抗血栓性と抗菌性
とを併せ持つような組成物、および該組成物を主成分と
して成る医用材料を提供することを目的としている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の抗血栓性、抗菌
性組成物は、抗凝血作用を有する少なくとも１種のムコ
多糖類と第４級ホスホニウムとのイオン性複合体から成
る脂溶化ムコ多糖と、重付加反応体とを主成分とする組
成物であることを特徴とする。本発明の抗血栓性、抗菌
性組成物は、ムコ多糖類としてヘパリンが少なくとも含
有されることを特徴とする。本発明の抗血栓性、抗菌性
組成物は、第４級ホスホニウムが前記化１の構造である
ことを特徴とする。本発明の抗血栓性、抗菌性組成物
は、重付加反応体がポリウレタンもしくはポリウレタン
ウレアであることを特徴とする。本発明の抗血栓性、抗
菌性組成物は、重付加反応体１００重量部に対して、脂
溶化ムコ多糖が０．１〜２０重量部含有されていること
を特徴とする。本発明の医用材料は該抗血栓性、抗菌性
組成物を主成分として含まれて成ることを特徴とする。

【００１３】本発明の抗血栓性、抗菌性組成物の必須成
分である第４級ホスホニウムは、前記化１の構造を有す
ることを特徴としているが、この第４級ホスホニウムは
１種類だけ使用しても、何種類かを同時に使用してもよ
い。第４級ホスホニウムのリン原子に結合する４つの炭
化水素鎖のうち、ひとつは炭素数１〜２５、好ましくは
３〜２０、さらに好ましくは６〜２０のアルキル基であ
る。他の３つの炭化水素鎖は、炭素数１〜１２、好まし
くは１〜８のアルキル基、または炭素数６〜１２、好ま
しくは６〜１０のアリール基、または炭素数７〜２０、
好ましくは７〜１２のアラルキル基である。

【００１４】第４級ホスホニウムとしては具体的に、ト
リブチルラウリルホスホニウム、トリブチルミリスチル
ホスホニウム、トリブチルセチルホスホニウム、トリブ
チルステアリルホスホニウム、トリフェニルラウリルホ
スホニウム、トリフェニルミリスチルホスホニウム、ト
リフェニルセチルホスホニウム、トリフェニルステアリ
ルホスホニウム、ベンジルジメチルラウリルホスホニウ
ム、ベンジルジメチルミリスチルホスホニウム、ベンジ
ルジメチルセチルホスホニウム、ベンジルジメチルステ
アリルホスホニウムなどが例示されるが、化１によって
示される構造の化合物であれば、特にこれらに限定され
るものではない。

【００１５】本発明の抗血栓性、抗菌性組成物は抗凝血
作用を有するムコ多糖類の使用を必須としているが、こ
のムコ多糖類としてはたとえばヘパリン、コンドロイチ
ン硫酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸
等が挙げられるが、なかでもヘパリンが特に好ましい。

【００１６】抗凝血作用を有するムコ多糖類と第４級ホ
スホニウムとのイオン性複合体を得る方法は特に限定さ
れないが、例えば、ムコ多糖類の弱酸性緩衝液溶液もし
くは分散液と、第４級ホスホニウム塩の弱酸性緩衝液溶
液もしくは分散液を混合し、得られた沈澱を回収、凍結
乾燥する方法などが挙げられる。この際の緩衝液に使用
される溶質としては、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンス
ルホン酸、ピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスル
ホン酸）、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタ
ンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）
−２−アミノエタンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリ
ノ）プロパンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）−２
−ヒドロキシプロパンスルホン酸、２−［４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン
酸が好ましく、特に好ましくは２−（Ｎ−モルホリノ）
エタンスルホン酸（以下ＭＥＳと略記する）、ピペラジ
ン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）（以下ＰＩ
ＰＥＳと略記する）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパン
スルホン酸（以下ＭＯＰＳと略記する）である。

【００１７】本発明においては、抗凝血作用を有するム
コ多糖類と第４級ホスホニウムのイオン性複合体（以下
脂溶化ムコ多糖と略記する）と付加重合体とから成る組
成物であることが必須である。脂溶化ムコ多糖のブレン
ドによって材料表面が不活性化すると同時に、一部は重
合体から徐放することよって抗血栓性、抗菌性が発揮さ
れるものと考えられる。本発明の抗血栓性、抗菌性組成
物では、重合体と脂溶化ムコ多糖の親和性によって生体
成分との接触によっても脂溶化ムコ多糖の徐放が制御さ
れ、長期間の溶出後も非常に優れた抗血栓性を維持する
ことが可能である。さらに、脂溶化剤として機能する第
４級ホスホニウムの効果によって、抗血栓性と同時に抗
菌性をも材料に導入することが可能である。

【００１８】本発明の抗血栓性抗菌性医用材料に使用さ
れる重合体は重付加反応体であることが必要であり、具
体的にはポリウレタン、ポリウレア、ポリウレタンウレ
ア等従来より使用されている材質、また、将来使用され
るであろう材質が広く利用できるが、ポリウレタン、ポ
リウレタンウレア、ポリエステルウレタン、ポリエステ
ルウレタンウレア、ポリエーテルウレタン、ポリエーテ
ルウレタンウレアが好ましく、セグメント化ポリエーテ
ルウレタン、セグメント化ポリエーテルウレタンウレア
がさらに好ましい。

【００１９】脂溶化ムコ多糖を付加重合体と混合する際
の添加量は、付加重合体１００重量部に対して、脂溶化
ムコ多糖を好ましくは０．１〜２０重量部、さらに好ま
しくは１〜１０重量部の量を添加することが推奨される
（以下、重合体１００重量部に対して添加剤１重量部を
加えた場合、添加剤添加量は１ｐｈｒであると表現す
る）。

【００２０】重付加反応体の詳細な組成や、合成方法に
関しては特に制限されないが、例えば次のようにして合
成されたセグメント化ポリエーテルウレタン（ウレア）
が利用され得る。分子量１２０〜４０００程度のポリオ
キシアルキレンジオールをジイソシアネート類と反応さ
せて末端イソシアネートプレポリマーを得た後、このプ
レポリマーを、イソシアネート基と反応し得る活性水素
を２個以上有する化合物で分子鎖を延長させることによ
り、セグメント化ポリエーテルウレタン（ウレア）を得
る。

【００２１】この際に使用されるポリオキシアルキレン
ジオールとしては、たとえばポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコ
ール、ポリヘキサメチレングリコール、およびこれらの
混合物などが例示される。ジイソシアネート類として
は、たとえば２，４−トリレンジイソシアネート、２，
６−トリレンジイソシアネート、キシリレンジイソシア
ネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネー
ト、４，４’−ジフェニルプロパンジイソシアネート、
フェニレンジイソシアネート、ナフタレンジイソシアネ
ート、ヘキサメチレンジイソシアネート、およびこれら
の混合物などが例示される。また、鎖延長剤としてはた
とえばエチレングリコール、プロピレングリコール、テ
トラメチレングリコール、１，５−ペンタンジオール、
１，６−ヘキサンジオール、１，４−ジヒドロキシシク
ロヘキサン、１，４−ジヒドロキシメチルシクロヘキサ
ン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール等
のジオール、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、
ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、フェニレ
ンジアミンやヒドラジン、ジカルボン酸ジヒドラジド等
のジアミン、さらにメタノールアミン、２−アミノエタ
ノール、３−アミノプロパノール等のアミノアルコー
ル、およびこれらの混合物などが例示される。

【００２２】重付加反応体の構造については本発明で特
には制限を受けないが、親水性セグメントが適度に伸
び、しなやかな構造を有している方が好ましい。これは
第一に医用材料として要求される加工性、弾性、可撓性
等の機械的特性を満足するためであり、第二に抗血栓
性、抗菌性の発揮に有利だからである。詳細な機構は明
らかではないが、重付加反応体の化学構造に柔軟性が有
る場合には脂溶化ムコ多糖のモービリティが向上し、よ
り活性を発揮しやすいコンフォメーションを取りながら
材料−生体成分界面に滲出するためであろうと考えられ
る。

【００２３】本発明の抗血栓性、抗菌性組成物はさら
に、基材となる他の構造体に導入することも可能であ
る。構造体の素材としては特に限定されるものではない
が、たとえばポリエーテルウレタン、ポリウレタン、ポ
リウレタンウレア、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデ
ン、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポ
リカーボネート等、従来より使用されている材質、ま
た、将来使用されることが予想される材質が広く利用で
きる。また、既存、および新規の材質からなる血液透析
膜、血漿分離膜、吸着剤等の血液処理剤に抗血栓性を付
与する目的で導入することも可能である。

【００２４】基材への導入方法も特に限定されないが、
たとえば通常のブレンド法、コーティング法が適用可能
であり、さらにコーティング方法についても、塗布法、
スプレー法、ディップ法等、特に制限なく適用できる。
このようにして、本発明の抗血栓性、抗菌性組成物が得
られる。詳細な機構は明かではないが、本発明による材
料は生体成分との接触初期段階ではもちろん、接触が長
期にわたった後も良好な抗凝血性が維持できる。また、
第４級ホスホニウムの効果によって抗血栓性と同時に抗
菌性をも導入することができる。

【００２５】

【発明の実施形態】このような利点を活かして、本発明
の抗血栓性、抗菌性組成物の用途は広い範囲に適用され
うるものであるが、特に医用材料として各種の医療用器
具あるいは機器類の素材には有用である。具体的には、
たとえば血液透析膜や血漿分離膜およびこれらのコーテ
ィング剤、血液中老廃物の吸着用コーティング剤に適用
できる。また、人工肺用の膜素材（血液と酸素の隔壁）
や人工心肺におけるシート肺のシート材料、大動脈バル
ーン、血液バッグ、カテーテル、カニューレ、シャン
ト、血液回路等広範な分野に用いられ得る。また、抗菌
性を同時に有する特長を利用し、従来生体−材料界面か
らの感染が問題であったＩＶＨなどに適用することも特
に好ましい。さらに本発明の抗血栓性、抗菌性組成物は
医用材料以外にも、壁紙、食品包材用あるいは汎用包装
用フイルム、クリーンブースのフード、塗料などへも適
用することができる。また各種の衛生用品にも応用され
るものであり、たとえばオムツ、マスク、ガーゼ、包
帯、生理用品等が挙げられる。さらに樹脂としても利用
することが可能であり、たとえばボールペン軸、キーボ
ードカバー、デスクマット等の文具や、まな板、各種電
気製品等の日用品が挙げられる。

【００２６】

【実施例】以下、実施例を用いて本発明を説明する。 〈実施例１〉ヘパリンナトリウム塩１０．００ｇをｐＨ
５．５のＭＥＳ緩衝液に溶解させ、全量で１００ｍｌと
した。塩化トリ（ｎ−ブチル）セチルホスホニウム（以
下ＴＢＣＰ・Ｃｌと略記する）１４．７３ｇをｐＨ５．
５のＭＥＳ緩衝液に溶解させ、全量で１４７ｍｌとし
た。双方の溶液を氷冷下で混合し、そのまま４℃で１５
時間静置して沈澱を得た。この沈澱を３３００ｒｐｍで
遠心沈降させて回収し、凍結乾燥させることによってＴ
ＢＣＰ・Ｃｌ−ヘパリン複合体（以下ＴＢＣＰ−Ｈｅｐ
と略記する）を得た。このＴＢＣＰ−Ｈｅｐはベンゼ
ン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム等の有機溶媒に可溶
であった。

【００２７】市販ポリエーテルウレタン（Ｐｅｌｌｅｔ
ｈａｎｅ（商品名）、以下ＰＵと略記する）をＴＨＦに
溶解して５％溶液とした。このＰＵ溶液１０００ｇに対
し、上記で得たＴＢＣＰ−Ｈｅｐ１．００ｇを加えて、
均一溶液とした。このＴＢＣＰ−Ｈｅｐ／ＰＵブレンド
溶液２０ｇを水平に保った１２ｃｍ×１２ｃｍのガラス
板上に均一に載せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥
後、４０℃で減圧乾燥を１５時間行い、厚さ約６０μｍ
のフィルムを得た（以下このＴＢＣＰ−Ｈｅｐ／ＰＵブ
レンド材料を材料Ａ、材料Ａから得たフィルムをフィル
ムＡ₁ と略記する）。フィルムＡ₁ には、ＴＢＣＰ−Ｈ
ｅｐが２ｐｈｒ添加されていることになる。

【００２８】上記で得たフィルムＡ₁ 上での血漿相対凝
固時間について以下の方法で評価を行った。フィルムＡ
₁ を直径約３ｃｍの円形に切り抜き、直径１０ｃｍの時
計皿の中央にはりつけた。このフィルム上にウサギ（日
本白色種）のＡＣＤ加血漿２００μｌを取り、０．０２
５ｍｏｌ／ｌの塩化カルシウム水溶液２００μｌを加
え、時計皿を３７℃の恒温槽に浮かせながら液が混和す
るように穏やかに振盪した。塩化カルシウム水溶液を添
加した時点から血漿が凝固（血漿が動かなくなる時点）
までの経過時間を測定し、同様の操作をガラス上で行っ
た場合の血漿凝固に要した時間で割り、相対凝固時間と
して表した。ただし、ガラス板上での凝固時間の１２倍
を超えても血漿が凝固しない場合には評価を中断し、相
対凝固時間は＞１２と表した。結果は後記表１に示し
た。

【００２９】材料Ａ溶液をＴＨＦで希釈して２％とし、
この溶液に４０〜６０メッシュのガラスビーズを３０分
浸漬した後ガラスフィルターで濾過し、窒素気流下４０
℃で８時間、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ってガラス
ビーズ表面に材料Ａをコートした。ヒト血清のＰＢＳ
（−）２倍希釈液１ｍｌにこのコーティングビーズ１０
０ｍｇを浸漬し、穏やかに振盪しながら３７℃で３０分
間インキュベートした。この液をサンプルとしてＭａｙ
ｅｒ法（Ｍａｙｅｒ，Ｍ．Ｍ．，”Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎ
ｔ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆｉｘａｔｉｏ
ｎ” Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ２ｎｄ Ｅｄ．ｐ．１３３−２４０，
Ｃ．Ｃ．Ｔｈｏｍａｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ ，１９６
１）により溶血補体価（ＣＨ５０）を測定した。結果
は、ビーズを加えない上記希釈血清１ｍｌにおける補体
価を１００％とした相対値を百分率により後記表１に示
した。

【００３０】フィルムＡ₁ の抗菌性を以下の方法で評価
した。なお、一連の操作は全て無菌的に行った。ブロー
ス液（滅菌生理食塩水で５０倍希釈）により、細菌数を
約１×１０⁷ 個／ｍｌに調製した黄色ブドウ球菌液（以
下この菌液を菌原液と呼ぶ）を調製した。この菌原液中
の菌数は、次のように測定した。菌原液を１０⁴ 倍に希
釈した後１００μｌを普通寒天培地にまき、２４時間後
に形成された黄色ブドウ球菌のコロニー数を計測した。
このコロニー数をＮ個とすると、菌原液の菌数Ｃは Ｃ＝１０⁴ ×Ｎ／０．１＝１０⁵ ×Ｎ［個／ｍｌ］ と示される。あらかじめ５ｃｍ×５ｃｍに裁断してＥＯ
Ｇガス滅菌したフィルムＡ₁ を滅菌シャーレ上に置き、
上記の調製した菌原液１０μｌを滴下し、同じ大きさの
滅菌済み市販食品包装用ラップを密着させて覆って３７
℃で２４時間培養した。培養後、被覆ラップを剥離し
て、フィルムＡ₁ と被覆ラップからＳＣＤＬＰ培地１０
ｍｌを用いて菌を洗い出し、１０倍に希釈して普通寒天
培地にまいた。２４時間後同培地上に形成された黄色ブ
ドウ球菌のコロニー数を計測した。このコロニー数を
Ｎ’個とすると、２５ｃｍ² フィルムＡ₁ との接触後の
菌数Ｎ_a は次の式で与えられる。 Ｎ_a ＝１０² ×Ｎ’ フィルムＡ₁ と接触する前の菌原液の濃度は前記Ｃの通
りであり、使用した原液量は１０μｌであるから、フィ
ルムＡ₁ 接触前の菌数Ｎ_b は、 Ｎ_b ＝１０³ ×Ｎ ２５ｃｍ² の大きさのフィルム上でのＮ_b →Ｎ_a の個数
変化を後記表１に示した。接触によって菌数が減少する
ということはフィルムの抗菌性が発揮されていることを
示す。なお表１におけるＮ．Ｄ．は１００個未満である
ことを示す。

【００３１】材料ＡのＴＨＦ４％溶液を調製し、これに
既存の人工肺用ポリプロピレン製多孔質ホローファイバ
ーを浸漬して引き揚げ、４０℃で１２時間乾燥すること
によってホローファイバーへのコーティングを行った。
このホローファイバーを使用しｉｎ ｖｉｖｏで抗血栓
性を評価した。実験方法は次の通りである。ペントバル
ビタール麻酔下でウサギ（日本白色種、♂、２．５〜
３．０ｋｇ）の大腿静脈を剥離して、末梢側を糸で結紮
し、糸から２〜３ｃｍのところを血管鉗子でクランプし
た。結紮部分の中枢側を眼下剪刀で血管径の１／４〜１
／３切り、そこから試料であるホローファイバーを１０
ｃｍ、中枢側に向かって挿入した。挿入位置から１ｃｍ
ほどのところで、血管外に出ているホローファイバーの
端部を縫いつけ、ホローファイバーが流されるのを防止
した。切開部分を縫合し、抗生物質を投与して、以後試
料を取り出すまで２週間にわたって飼育した。２週間
後、ヘパリン加ペントバルビタールで麻酔下、正中切開
を施し、腹部大動脈より適当なチューブを用いて脱血し
てウサギを犠死させた後、ホローファイバーを挿入した
部分の血管を切断した。血管を切開してホローファイバ
ーと血管内部を写真に撮るとともに、目視で観察し５段
階評価を行った。結果は後記表１に示した。

【００３２】フィルムＡ₁ をＰＢＳ（−）に浸漬し、３
７℃の振盪恒温槽で２週間にわたって溶出を行った。Ｐ
ＢＳ（−）は毎日交換した。以下、溶出後のフィルムを
フィルムＡ₁ ’と呼ぶ。フィルムＡ₁ と同様の方法でフ
ィルムＡ₁ ’での血漿相対凝固時間、抗菌性について評
価を行った。結果は後記表１に示した。

【００３３】

【表１】

【００３４】表１におけるｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性の５
段階評価とは次の通りである。ａ：血小板凝集、血栓生
成、フィブリン生成いずれも観察されない。ｂ：フィブ
リン生成または血小板凝集は見られるが血栓生成は観察
されない。ｃ：フィブリン生成または血小板凝集が見ら
れ血栓生成がわずかに観察される。ｄ：フィブリン生成
または血小板凝集が見られ血栓生成がかなり観察され
る。ｅ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ大量
の血栓生成が観察される。

【００３５】〈実施例２〉実施例１で得た材料Ａ溶液を
ＴＨＦで希釈して０．１％溶液とし、１２ｃｍ×１２ｃ
ｍの市販のポリ塩化ビニル（ＤＯＰ含量５０ｐｈｒ、以
下このポリ塩化ビニルをＰＶＣと略記する）製フィルム
上に３ｍｇ／１４４ｃｍ² の割合で導入されるように溶
液３．００ｇを均一に載せ、４０℃で８時間窒素気流下
で乾燥後、４０℃で減圧乾燥を１５時間行い、厚さ約６
０μｍのフィルムを得た（以下このＴＢＣＰ−Ｈｅｐ／
ＰＵコーティングＰＶＣフィルムをフィルムＡ₂ と略記
する）。

【００３６】実施例１と同様の方法でフィルムＡ₂ の血
漿相対凝固時間および抗菌性を測定した。また、実施例
１と同様の方法でフィルムＡ₂ の溶出試験を実施し、得
られた溶出フィルムＡ₂ ’の血漿相対凝固時間および抗
菌性についても測定した。結果は表１に示した。

【００３７】〈実施例３〉ヘパリンナトリウム塩１０．
００ｇをｐＨ５．５のＭＥＳ緩衝液に溶解させ、全量で
１００ｍｌとした。塩化トリ（ｎ−ブチル）ラウリルホ
スホニウム（以下ＴＢＬＰ・Ｃｌと略記する）１２．９
５ｇをｐＨ５．５のＭＥＳ緩衝液に溶解させ、全量で１
３０ｍｌとした。双方の溶液を氷冷下で混合し、そのま
ま４℃で１５時間静置して沈澱を得た。この沈澱を３３
００ｒｐｍで遠心沈降させて回収し、凍結乾燥させるこ
とによってＴＢＬＰ・Ｃｌ−ヘパリン複合体（以下ＴＢ
ＬＰ−Ｈｅｐと略記する）を得た。このＴＢＬＰ−Ｈｅ
ｐはベンゼン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム等の有機
溶媒に可溶であった。

【００３８】脂溶化ヘパリンをＴＢＣＰ−ＨｅｐからＴ
ＢＬＰ−Ｈｅｐに変えた以外は実施例１と同様の方法
で、ＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／ＰＵブレンド材料Ｂ、および材
料Ｂから成るフィルムＢ₁を得た。この材料Ｂおよびフ
ィルムＢ₁ を用いて、実施例１と同様の方法で血漿相対
凝固時間、補体価、抗菌性、ｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性を
測定した。また、実施例１と同様の方法でフィルムＢ₁
の溶出試験を実施し、得られた溶出フィルムＢ₁ ’の血
漿相対凝固時間、抗菌性についても測定した。結果は表
１に示した。

【００３９】〈実施例４〉実施例３で得た材料Ｂ溶液を
ＴＨＦで希釈して０．１％溶液とし、１２ｃｍ×１２ｃ
ｍのＰＶＣフィルム上に３ｍｇ／１４４ｃｍ² の割合で
導入されるように溶液３．００ｇを均一に載せ、４０℃
で８時間窒素気流下で乾燥後、４０℃で減圧乾燥を１５
時間行い、厚さ約６０μｍのフィルムを得た（以下この
ＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／ＰＵコーティングＰＶＣフィルムを
フィルムＢ₂ と略記する）。

【００４０】実施例１と同様の方法でフィルムＢ₂ の血
漿相対凝固時間および抗菌性を測定した。また、実施例
１と同様の方法でフィルムＢ₂ の溶出試験を実施し、得
られた溶出フィルムＢ₂ ’の血漿相対凝固時間および抗
菌性についても測定した。結果は前記表１に示した。

【００４１】

【比較例】

〈比較例１〉ヘパリンナトリウム塩１０．００ｇをｐＨ
５．５のＭＥＳ緩衝液に溶解させ、全量で１００ｍｌと
した。この溶液と、塩化ベンザルコニウム１０％水溶液
（以下Ｂｅｎ・Ｃｌと略記する）１１０ｍｌを氷冷下で
混合し、そのまま４℃で１５時間静置して沈澱を得た。
この沈澱を３３００ｒｐｍで遠心沈降させて回収し、凍
結乾燥させることによってＢｅｎ・Ｃｌ−ヘパリン複合
体（以下Ｂｅｎ−Ｈｅｐと略記する）を得た。このＢｅ
ｎ−Ｈｅｐはベンゼン、ＤＭＦ、クロロホルム等の有機
溶媒に可溶であった。

【００４２】脂溶化ヘパリンをＴＢＣＰ−ＨｅｐからＢ
ｅｎ−Ｈｅｐに変えた以外は実施例１と同様の方法で、
ＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／ＰＵブレンド材料Ｃ、および材料Ｃ
から成るフィルムＣ₁ を得た。この材料Ｃおよびフィル
ムＣ₁ を用いて、実施例１と同様の方法で血漿相対凝固
時間、補体価、抗菌性、ｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性を測定
した。また、実施例１と同様の方法でフィルムＣ₁ の溶
出試験を実施し、得られた溶出フィルムＣ₁ ’の血漿相
対凝固時間、抗菌性についても測定した。結果は表１に
示した。

【００４３】〈比較例２〉比較例１で得た材料Ｃ溶液を
ＴＨＦで希釈して０．１％溶液とし、１２ｃｍ×１２ｃ
ｍのＰＶＣフィルム上に３ｍｇ／１４４ｃｍ² の割合で
導入されるように溶液３．００ｇを均一に載せ、４０℃
で８時間窒素気流下で乾燥後、４０℃で減圧乾燥を１５
時間行い、厚さ約６０μｍのフィルムを得た（以下この
Ｂｅｎ−Ｈｅｐ／ＰＵコーティングＰＶＣフィルムをフ
ィルムＣ₂ と略記する）。

【００４４】実施例１と同様の方法でフィルムＣ₂ の血
漿相対凝固時間および抗菌性を測定した。また、実施例
１と同様の方法でフィルムＣ₂ の溶出試験を実施し、得
られた溶出フィルムＣ₂ ’の血漿相対凝固時間および抗
菌性についても測定した。結果は前記表１に示した。

【００４５】〈比較例３〉脂溶化ヘパリンを導入してい
ないＰＵフィルム（フィルムＤ）を用いて血漿相対凝固
時間、補体価、抗菌性を測定した。また、実施例１と同
様の方法でフィルムＤの溶出試験を実施し、得られた溶
出フィルムＤ’の血漿相対凝固時間、抗菌性についても
測定した。結果は表１に示した。

【００４６】表１に示した結果からわかるように、本発
明の抗血栓性、抗菌性組成物は優れた抗血栓性を示して
おり、溶出後も性能が維持されている。脂溶化剤として
ベンザルコニウムを使用した比較例１、２の材料は、溶
出後の性能低下が顕著に見られる。この性能の差がどの
ような機構によるものなのかは明かではないが、本発明
の有効性が示唆されている。また、抗菌性のデータから
も、本発明の抗血栓性、抗菌性組成物が有効であること
がわかる。

【００４７】

【発明の効果】本発明の抗血栓性、抗菌性組成物は、優
れた抗血栓性、抗菌性を有しており、その性能は材料調
製直後のみならず、長期間の溶出操作後も維持される。
したがって、本発明の抗血栓性、抗菌性組成物は広範囲
な分野に適用されうるものであるが、特に医用材料とし
ては広範な医療用途に対して優れた適性を有するもので
ある。

フロントページの続き (72)発明者 小長谷 重次 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社フィルム研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１種の抗凝血性を有するムコ
   多糖類と第４級ホスホニウムとのイオン性複合体から成
   る脂溶化ムコ多糖と、重付加反応体とを主成分とする抗
   血栓性、抗菌性組成物。
2. 【請求項２】 ムコ多糖類としてヘパリンが少なくとも
   含有されている、請求項１記載の抗血栓性、抗菌性組成
   物。
3. 【請求項３】 第４級ホスホニウムが下記化１の構造で
   ある、請求項１および２記載の抗血栓性、抗菌性組成
   物。 【化１】 （化１において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は炭素数１〜１２の
   アルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基、また
   は炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ⁴ は炭素数１〜２
   ５のアルキル基であり、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は
   それぞれ同じであっても異なっていてもよい。）
4. 【請求項４】 重付加反応体がポリウレタンもしくはポ
   リウレタンウレアである、請求項１、２および３記載の
   抗血栓性、抗菌性組成物。
5. 【請求項５】 重付加反応体１００重量部に対して、脂
   溶化ムコ多糖が０．１〜２０重量部含有されている、請
   求項１、２、３および４記載の抗血栓性、抗菌性組成
   物。
6. 【請求項６】 請求項１、２、３、４および５記載の抗
   血栓性、抗菌性組成物が少なくとも主成分として含まれ
   て成る医用材料。