JPH09169763A

JPH09169763A - トリアゾロピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH09169763A
Application number: JP7333247A
Authority: JP
Inventors: Masakazu Sato; 正和佐藤; Akira Mannaka; 晃真中; Keiko Takahashi; 敬子高橋; Kazuyuki Tomizawa; 一雪冨沢
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1997-06-30
Anticipated expiration: 2015-12-21
Also published as: JP3716472B2

Abstract

(57)【要約】【目的】より強力なＡＣＡＴ阻害作用を有し、抗動脈
硬化剤及び脂質低下剤として有用な化合物を提供するこ
と。【構成】式【化５】（式中、Ａは炭素数１〜４個のアルキレン基を示し、Ｒ
¹は炭素数１〜２０個のアルキル基を示し、Ｒ²は水素原
子又は炭素数１〜４個のアルキル基を示し、Ｒ³はメチ
ル基又はモルホリノ基を示す）で表わされるトリアゾロ
ピリミジン誘導体又はそれらの塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はトリアゾロピリミジン誘
導体に関し、さらに詳しくはアシル−コエンザイムＡ
コレステロールアシルトランスフェラーゼ Acyl-CoA
Cholesterolacyltransferase （以後ＡＣＡＴと記す）
阻害作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ＡＣＡＴは脂肪酸アシルＣｏＡとコレス
テロールからコレステロールエステルへの合成を触媒す
る酵素であり、生体内でのコレステロールのエステル化
の多くの部分がＡＣＡＴの作用によってなされているこ
とが知られている（A.A.Spector et al Prog. Lipid Re
s. 18,31-53(1979)）。実験的に作成したアテローム性
動脈硬化巣においてはＡＣＡＴ活性の増大が認められる
ことから、アテローム性動脈硬化巣でのコレステロール
エステルの蓄積とＡＣＡＴ活性との関連性が指摘されて
いる（R.W.St.Clair et al Circ. Res. 27,213-225(197
0). R.W.St.Clairet al Prog. Cardiovasc. Dis. 26,10
9-132(1983). P.M. Kinnuen et al Biochemistry 27,73
44-7350(1988)）。

【０００３】一方、食餌由来のコレステロールの吸収に
際しては、腸管内に存在する遊離型のコレステロールが
小腸粘膜内においてエステル化された後キロミクロンと
してリンパ管内に分泌されることが知られており、この
際にも小腸粘膜内に存在するＡＣＡＴによるコレステロ
ールのエステル化が大きく関与していることが知られて
いる（K.E. Suckling et al J. Lipid Res. 26, 647-67
1(1985), J.G. Heideret al J. Lipid Res. 24, 176-18
3(1983)）。この様に、ＡＣＡＴ阻害剤は、動脈硬化巣
に作用してコレステロールエステルの蓄積を抑制するこ
とによりアテローム性動脈硬化の生成、進展を抑制し肝
臓に作用して血中コレステロールを低下し、また小腸粘
膜に作用することによってコレステロール吸収を抑制す
ることが考えられる。

【０００４】本発明の化合物と同じ［１.２.４］トリア
ゾロ［１,５−ａ］ピリミジン骨格を有する化合物が特
開昭５６−１０８７７２号及び特開平４−９９７７５号
公報に開示されている。しかしながら、これらの化合物
についてはＡＣＡＴ阻害活性は報告されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、より強力な
ＡＣＡＴ阻害作用を有し、抗動脈硬化剤及び脂質低下剤
として有用な化合物を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、式

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ａは炭素数１〜４個のアルキレン
基を示し、Ｒ¹は炭素数１〜２０個のアルキル基を示
し、Ｒ²は水素原子又は炭素数１〜４個のアルキル基を
示し、Ｒ³はメチル基又はモルホリノ基を示す。）で表
わされるトリアゾロピリミジン誘導体又はそれらの塩で
ある。

【０００９】本発明において、アルキル基とは直鎖状又
は分枝鎖状のアルキル基であり、炭素数１〜４個のアル
キル基とは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第３ブチル
基であり、炭素数１〜２０個のアルキル基とは、前記の
他、例えばｎ−オクチル基、イソオクチル基、デシル
基、テトラデシル基などである。アルキレン基とは直鎖
状又は分枝鎖状のアルキレン基であり、それらは例えば
メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン
基などである。また、本発明の塩とは製薬学的に許容さ
れる塩を意味し、それらは例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、メタンスルホン酸塩などである。

【００１０】

【発明の実施の形態】式（Ｉ）の化合物は、例えば次の
方法で製造することができる。即ち、式

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｒ²及びＲ³は前記と同意義であ
る。）で示される化合物を式Ｘ−Ａ−ＣＯＸ' （III）
（式中、Ｘ及びＸ'はハロゲン原子を示し、Ａは炭素数
１〜４個のアルキレン基を示す。）で示される化合物
と、塩基もしくは溶媒の存在下又は両者の存在下もしく
は非存在下に反応させることによって下記式（IV）

【００１３】

【化４】

【００１４】で示される化合物に導いた後、式Ｒ¹ＳＨ
（Ｖ）（式中、Ｒ¹は前記と同意義である。）で示さ
れる化合物と塩基もしくは溶媒の存在下又は両者の存在
下もしくは非存在下に反応させることによって製造する
ことができる。

【００１５】また、式（Ｉ）の化合物は、式（II）で示
される化合物と式Ｒ¹Ｓ−Ａ−ＣＯ₂Ｈ（VI）（式中、
Ｒ¹及びＡは前記と同意義である。）で示される化合物
を塩基もしくは溶媒の存在下又は両者の存在下もしくは
非存在下に反応させることによって製造することもでき
る。

【００１６】上記の反応に用いる塩基としては、例えば
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ塩類、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド
等、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、第
３ブチルカリウム等のアルコキシド類等を挙げることが
でき、反応溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノー
ル、エタノールイソプロピルアルコール、第３ブチルア
ルコール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセト
ン、トルエン、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒を用い
ることができる。また、ハロゲン原子とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。

【００１７】

【発明の効果】本発明の化合物は強力なＡＣＡＴ阻害作
用を有し、抗動脈硬化剤及び脂質低下剤として有用であ
る。

【００１８】

【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げてさらに本発
明を詳細に説明する。実施例１（１）５−メチル−７−ヒドロキシ［１.２.４］トリア
ゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０.８８ｇ）とオキシ
塩化リン（２４２ｇ）の混合物を３０分間加熱還流した
後、反応混合物を蒸発乾固した。残渣に水及び塩化メチ
レンを加え、濃アンモニア水でｐＨを１１にした後不溶
物を濾過した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウム乾燥、塩化メチレンを減圧留去し
て微黄色プリズム晶の５−メチル−７−クロロ［１.２.
４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３３.１ｇ）
を得た。融点１４７.５〜１４９.５℃。

【００１９】（２）前記（１）で得た化合物（１６.８
ｇ）、２８％アンモニア水（３０ｍｌ）及び２−プロパ
ノール（５００ｍｌ）の混合物を室温で２.５時間撹拌
した。反応混合物を減圧下に濃縮した際に析出した結晶
を濾取して５−メチル−７−アミノ［１.２.４］トリア
ゾロ［１,５−ａ］ピリミジン・塩酸塩（１８.６５ｇ）
を得た。融点２２７〜２３０℃。

【００２０】（３）前記（２）で得た化合物（７.４２
ｇ）、トリエチルアミン（１６.７３ｍｌ）及びクロロ
ホルム（３００ｍｌ）の混合物に氷冷下クロロアセチル
クロリド（３.５ｍｌ）を滴下し、室温下で３時間撹拌
した。反応混合物を減圧留去した後得た残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：
クロロホルム＝１：９）に付して５−メチル−７−（２
−クロロアセチルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ
［１,５−ａ］ピリミジンを得た。融点１６５〜１７５℃。

【００２１】（４）前記（３）で得た化合物（２.４
ｇ）、テトラデシルメルカプタン（２.９ｇ）、炭酸カ
リウム（４.４ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の混合物
をアルゴン雰囲気下に２時間加熱還流した。反応混合物
を水に注いだ後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、塩化メチレンを減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキ
サン＝５０：５０）に付して５−メチル−７−（２−テ
トラデシルチオアセチルアミノ）［１.２.４］トリアゾ
ロ［１,５−ａ］ピリミジン（化合物１）を得た（２.７
８ｇ）。融点８５〜８６℃。

【００２２】実施例２（１）実施例１（２）で得た化合物（７.４２ｇ）、２
−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロマイド（５.４
ｍｌ）及びクロロホルム（３５０ｍｌ）の混合物に氷冷
下トリエチルアミン（６.１ｍｌ）を滴下した。反応混
合物を室温で１時間撹拌した後減圧蒸留し、残渣を水で
洗浄して５−メチル−７−（２−ブロモ−２−メチルプ
ロピオニルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−
ａ］ピリミジン（５.６５ｇ）を得た。融点１１５〜１１６℃。

【００２３】（２）２−プロパノール（４０ｍｌ）に懸
濁させた６０％水素化ナトリウム（０.３ｇ）にテトラ
デシルメルカプタン（２.０ｇ）を加え澄明な溶液を得
た。この溶液を前記（１）で得た化合物（２.０ｇ）と
２−プロパノール（４０ｍｌ）の混合物中に室温下に滴
下した。反応混合物を減圧蒸留した後、残渣に３％塩酸
と塩化メチレンを加え撹拌した。塩化メチレン層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、塩化メ
チレンを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；メタノール：塩化メチレン＝
５：９５）に付して５−メチル−７−（２−テトラデシ
ルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ）［１.２.４］
トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（化合物２）を得
た。融点５８〜６０℃。

【００２４】実施例３（１）２−メチルアセト酢酸エチル（２５.８ｇ）、３
−アミノ−１,２,４トリアゾール（１４.３ｇ）と酢酸
（２００ｍｌ）の混合物を加熱還流下に７時間撹拌し
た。反応混合物を放冷後に析出した結晶を濾取して７−
ヒドロキシ−５,６−ジメチル［１.２.４］トリアゾロ
［１,５−ａ］ピリミジン（１５.９ｇ）を得た。融点３００℃以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.９７（ｓ,３
Ｈ），２.３３（ｓ,３Ｈ），８.１６（ｓ,１Ｈ），１
３.００（ｂｒ,１Ｈ）。

【００２５】（２）前記（１）で得た化合物（２３ｇ）
とオキシ塩化リン（４５ｍｌ）の混合物を２時間加熱還
流下に撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。残渣に
水及び塩化メチレンを加え、濃アンモニア水でｐＨを１
１にした後不溶物を濾過した。塩化メチレン層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、塩化メチレ
ンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝１：
１）に付して５,６−ジメチル−７−クロロ［１.２.
４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２１.３ｇ）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２.４１（ｓ,３
Ｈ），２.６５（ｓ,３Ｈ），８.６０（ｓ,１Ｈ）。

【００２６】（３）前記（２）で得た化合物（１５
ｇ）、２５％アンモニア水（１６８ｍｌ）及び２−プロ
パノール（８４０ｍｌ）の混合物を室温で６時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮した際に析出した結晶を
濾取して５,６−ジメチル−７−アミノ［１.２.４］ト
リアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１２.２ｇ）を得
た。融点１５８〜１６０℃。

【００２７】（４）２−（テトラデシルチオ）酢酸
（０.４３３ｇ）と塩化チオニル（３ｍｌ）の混合物を
室温下１６時間撹拌した後、減圧蒸留した。残渣にクロ
ロホルム５０ｍｌ）、前記（３）で得た化合物（０.２
４４ｇ）、ピリジン（０.１５ｍｌ）を順次加え、室温
下で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウム乾燥、酢酸エチルを減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝１：１）に付して
５,６−ジメチル−７−（２−テトラデシルチオアセチ
ルアミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリ
ミジン（化合物３）を得た。融点７７〜７９℃。

【００２８】実施例４（１）実施例３（３）で得た化合物（１.６３ｇ）とピ
リジン（２０ｍｌ）の混合物に氷冷下２−ブロモ−２−
メチルプロピオニルブロマイド（１.２４ｍｌ）を滴下
した。反応混合物を氷冷下で２時間撹拌した後減圧蒸留
し、残渣を水で洗浄して５,６−ジメチル７−（２−ブ
ロモ−２−メチルプロピオニルアミノ）［１.２.４］ト
リアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２.６７ｇ）を得
た。融点１５８〜１６０℃。

【００２９】（２）２−プロパノール（５０ｍｌ）に懸
濁させた６０％水素化ナトリウム（０.３８４ｇ）にテ
トラデシルメルカプタン（２.４ｍｌ）を加え澄明な溶
液を得た。この溶液を（１）で得た化合物（２.５ｇ）
とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物中に室温下
に滴下した。反応混合物を減圧蒸留した後、残渣に３％
塩酸と塩化メチレンを加え撹拌した。塩化メチレン層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、塩
化メチレンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム
＝３：９７）に付して５,６−ジメチル−７−（３−テ
トラデシルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ）
［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（化
合物４）を得た。融点８６〜８８℃。

【００３０】実施例５（１）２−メチルマロン酸ジエチル（２６.３ｇ）、３
−アミノ−１,２,４トリアゾール（１２.７ｇ）、ナト
リウムエトキシド（１０.８ｇ）及びエタノール（３３
０ｍｌ）の混合物を加熱還流下に７時間撹拌した。反応
混合物を放冷後に析出した結晶を濾取し水に加えて澄明
な溶液を得た。この水溶液に濃塩酸を加えｐＨを１と
し、析出した結晶を濾取、水洗して５,７−ジヒドロキ
シ−６−メチル［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］
ピリミジン（７.８７ｇ）を得た。融点３００℃以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.８５（ｓ,３
Ｈ），８.５９（ｓ,１Ｈ），１２.２５（ｂｒ,１Ｈ）。

【００３１】（２）前記（１）で得た化合物（７.６８
ｇ）とオキシ塩化リン（５０ｍｌ）の混合物を２時間加
熱還流下に撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。残
渣に水及び塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸水素ナ
トリウム液を加え液性を弱アルカリ性にした後、不溶物
を濾過した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウム乾燥、塩化メチレンを減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝１：４）に付して５,
７−ジクロロ−６−メチル［１.２.４］トリアゾロ
［１,５−ａ］ピリミジン（６.８６ｇ）を得た。融点１４７〜１４９℃。

【００３２】（３）前記（２）で得た化合物（１ｇ）、
２５％アンモニア水（１９.７ｍｌ）及び２−プロパノ
ール（１０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮した際に析出した結晶を濾取
して７−アミノ−５−クロロ−６−メチル［１.２.４］
トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.８０５ｇ）を
得た。融点３００℃以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２.２３（ｓ,３
Ｈ），８.３０（ｂｒ,２Ｈ），８.４４（ｓ,１Ｈ）。

【００３３】（４）前記（３）で得た化合物（０.１８
４ｇ）とモルホリン（５ｍｌ）の混合物を１００℃で３
時間撹拌した。反応混合物を放冷後析出した結晶を濾
取、クロロホルム洗浄して７−アミノ−５−モルホリノ
−６−メチル［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピ
リミジン（０.１６５ｇ）を得た。融点３００℃以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２.０６（ｓ,３
Ｈ），３.１７（ｍ,４Ｈ），３.７３（ｍ,４Ｈ），７.
４７（ｂｒ,２Ｈ），８.２２（ｓ,１Ｈ）。

【００３４】（５）２−（テトラデシルチオ）酢酸
（０.１２４ｇ）と塩化チオニル（２ｍｌ）の混合物を
室温下１６時間撹拌した後減圧蒸留した。残渣にクロロ
ホルム５０ｍｌ）、前記（４）で得た化合物（０.２４
４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍｌ）を
順次加え、室温下で２時間撹拌した。反応混合物を水に
注いだ後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、酢酸エチ
ルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝１：
１）に付して６−メチル−５−モルホリノ−７−（２−
テトラデシルチオアセチルアミノ）［１.２.４］トリア
ゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（化合物５）を得た。融点６０〜６６℃。

【００３５】実施例６（１）実施例５（３）で得た化合物（１.８ｇ）とピリ
ジン（３０ｍｌ）の混合物に氷冷下２−ブロモ−２−メ
チルプロピオニルブロマイド（０.９５ｍｌ）を滴下し
た。反応混合物を氷冷下で２時間撹拌した後減圧蒸留
し、残渣を水で洗浄して６−メチル−５−モルホリノ−
７−（２−ブロモ−２−メチルプロピオニルアミノ）
［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１.
７７ｇ）を得た。融点１５２.５〜１５４℃。

【００３６】（２）２−プロパノール（３０ｍｌ）に懸
濁させた６０％水素化ナトリウム（０.１９２ｇ）にテ
トラデシルメルカプタン（１.０ｇ）を加え澄明な溶液
を得た。この溶液を前記（１）で得た化合物（１.７
ｇ）と２−プロパノール（１０ｍｌ）の混合物中に室温
下に滴下した。反応混合物を減圧蒸留した後、残渣に３
％塩酸と塩化メチレンを加え撹拌した。塩化メチレン層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、
塩化メチレンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホル
ム＝３：９７）に付して６−メチル−６−モルホリノ−
７−（３−テトラデシルチオ−２−メチルプロピオニル
アミノ）［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミ
ジン（化合物６）を得た。融点４９〜５２℃。

【００３７】実施例７（１）２−イソプロピルマロン酸ジエチル（７５.９
ｇ）、３−アミノ−１,２,４トリアゾール（２９.６７
ｇ）、ナトリウムエトキシド（３０.３ｇ）とエタノー
ル（７６０ｍｌ）の混合物を加熱還流下に６時間撹拌し
た。反応混合物を放冷後に析出した結晶を濾取し、水に
加えて澄明な溶液を得た。この水溶液に濃塩酸を加えｐ
Ｈを１とし、析出した結晶を濾取、水洗して５,７−ジ
ヒドロキシ−６−イソプロピル［１.２.４］トリアゾロ
［１,５−ａ］ピリミジン（５.９４ｇ）を得た。融点２８３〜２８５℃。

【００３８】（２）前記（１）で得た化合物（６.０
ｇ）とオキシ塩化リン（４０ｍｌ）の混合物を４時間加
熱還流下に撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。残
渣に水及び塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸水素ナ
トリウム液を加え液性を弱アルカリ性にした後、不溶物
を濾過した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウム乾燥、塩化メチレンを減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝１：４）に付して５,
７−ジクロロ−６−イソプロピル［１.２.４］トリアゾ
ロ［１,５−ａ］ピリミジン（４.０７ｇ）を得た。融点１４０.５〜１４２℃。

【００３９】（３）前記（２）で得た化合物（３.９
ｇ）、２５％アンモニア水（４.７ｍｌ）及び２−プロ
パノール（１５０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌
した。反応混合物を減圧下に濃縮した際に析出した結晶
を濾取して７−アミノ−５−クロロ−６−イソプロピル
［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３.
２５ｇ）を得た。融点３００℃以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.３４（ｄ,Ｊ＝６
Ｈｚ,６Ｈ），３.５０（ｍ,１Ｈ），８.２０（ｂｒ,２
Ｈ），８.４６（ｓ,１Ｈ）。

【００４０】（４）前記（３）で得た化合物（３.１
ｇ）とモルホリン（５０ｍｌ）の混合物を１２０℃で３
時間撹拌した。反応混合物を放冷後析出した結晶を濾
取、クロロホルム洗浄して７−アミノ−５−モルホリノ
−６−イソプロピル［１.２.４］トリアゾロ［１,５−
ａ］ピリミジン（３.３４ｇ）を得た。融点３００℃以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.３３（ｄ,Ｊ＝６
Ｈｚ,６Ｈ），３.０８（ｍ,４Ｈ），３.３６（ｍ,１
Ｈ），３.７５（ｍ,４Ｈ），７.２８（ｓ,２Ｈ），８.
３０（ｓ,１Ｈ）。

【００４１】（５）２−（テトラデシルチオ）酢酸
（１.４４ｇ）と塩化チオニル（１０ｍｌ）の混合物を
室温下１６時間撹拌した後減圧蒸留した。残渣にクロロ
ホルム５０ｍｌ）、前記（４）で得た化合物（１.３１
ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１.０ｍｌ）を順
次加え、室温下で２時間撹拌した。反応混合物を水に注
いだ後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、酢酸エチル
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；酢酸エチル：塩化メチレン＝３：２）
に付して６−イソプロピル−５−モルホリノ−７−（２
−テトラデシルチオアセチルアミノ）［１.２.４］トリ
アゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（化合物７）を得た。融点１２５.５〜１２７.５℃。

【００４２】試験例［ＡＣＡＴ阻害作用］試験はJ. Lipid Res. 22, 271(1981)に記載の方法に準
じて行った。ウサギ小腸ミクロソーム分画は常法に従っ
て調製し、得られたミクロソーム分画を０.１規定ショ
糖、０.０３規定エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）
及び０.０５規定塩化カリウムを含む０.０４規定燐酸カ
リウム緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁した。被験薬は実施
例６で得られた化合物及び比較薬としての５−メチル−
７−ジエチルアミノ［１.２.４］トリアゾロ［１,５−
ａ］ピリミジン（特開昭５６−１０８７７２号）を用
い、それぞれジメチルスルホキシドに溶解して調製し
た。１％牛血清アルブミンを含む０.０５規定燐酸緩衝
液（ｐＨ７.４）に上記ウサギ小腸ミクロソーム分画懸
濁液（タンパク質量として２５０μｇ）、［１−¹⁴Ｃ］
オレイルＣｏＡを加え、さらにこれに各種濃度の被験薬
を加え全量を５００μｌとした。この混合物を３７℃で
６分間インキュベートした後、クロロホルムとメタノー
ルの混合液（混合比＝２：１）を加え反応を停止した。
撹拌後、クロロホルム層を採取し、これを濃縮乾固し
た。これにコレステロールオレエートのクロロホルム溶
液（濃度１０ｍｇ／ｍｌ）３０μｌを加え、シリカゲル
薄層板（メルク社キーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄Ａｒｔ５７１
５）にスポットしてヘキサンと酢酸エチルの混合液（混
合比＝１００：３）で展開した。コレステロールオレエ
ートに相当する部分をかきとり、放射活性を液体シンチ
レーションカウンター（アロカ社製ＬＳＣ−３０００）
で測定し、下記の式を用いてＡＣＡＴ活性の抑制率を求
めＩＣ₅₀値を算出した。

【００４３】

【数１】

【００４４】その結果、実施例６で得られた化合物のＩ
Ｃ₅₀値は６.０５×１０^-6Ｍであった。

【００４５】対照薬として用いた５−メチル−７−ジエ
チルアミノ［１.２.４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリ
ミジン（特開昭５６−１０８７７２号に記載されている
化合物）は、１×１０^-4Ｍの濃度においてもＡＣＡＴ阻
害活性を示さなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者冨沢一雪東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ａは炭素数１〜４個のアルキレン基を示し、Ｒ
¹は炭素数１〜２０個のアルキル基を示し、Ｒ²は水素原
子又は炭素数１〜４個のアルキル基を示し、Ｒ³はメチ
ル基又はモルホリノ基を示す。）で表わされるトリアゾ
ロピリミジン誘導体又はそれらの塩。