JPH09113508A - 妊娠異常について妊娠期間中にスクリーニングするための方法および装置 - Google Patents
妊娠異常について妊娠期間中にスクリーニングするための方法および装置Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 妊娠異常について妊娠期間中にスクリーニン
グするための方法、および前記方法を実施するための装
置を提供する。 【解決手段】 前記方法は、妊婦からの母体体液の試料
を、少なくとも１つのマーカーおよび／または前記マー
カーの前駆体もしくは代謝産物のレベルについて測定
し、そしてこのマーカーの測定されたレベルを女性の妊
娠齢と共に、（ａ）スクリーニングを受ける（複数の）
異常を有する胎児を身ごもっている妊婦の、および／ま
たは（ｂ）正常な胎児を身ごもっている妊婦の、種々の
妊娠齢におけるマーカーのレベルの参照値と比較するこ
とを含む。前記比較は、スクリーニングを受ける異常を
有する胎児を妊婦が身ごもっている危険率を示す。ま
た、前記方法は、前記マーカーが、インヒビン二量体で
あることを特徴とする。
グするための方法、および前記方法を実施するための装
置を提供する。 【解決手段】 前記方法は、妊婦からの母体体液の試料
を、少なくとも１つのマーカーおよび／または前記マー
カーの前駆体もしくは代謝産物のレベルについて測定
し、そしてこのマーカーの測定されたレベルを女性の妊
娠齢と共に、（ａ）スクリーニングを受ける（複数の）
異常を有する胎児を身ごもっている妊婦の、および／ま
たは（ｂ）正常な胎児を身ごもっている妊婦の、種々の
妊娠齢におけるマーカーのレベルの参照値と比較するこ
とを含む。前記比較は、スクリーニングを受ける異常を
有する胎児を妊婦が身ごもっている危険率を示す。ま
た、前記方法は、前記マーカーが、インヒビン二量体で
あることを特徴とする。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、妊娠異常、例え
ば、胎児（特に染色体）異常について妊娠期間中にスク
リーニングするための方法、および前記方法を実施する
ための装置に関する。
ば、胎児（特に染色体）異常について妊娠期間中にスク
リーニングするための方法、および前記方法を実施する
ための装置に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】胎児
におけるダウン症候群およびその他の染色体異常の危険
率が、母親の年齢と共に増加することは既知であり、こ
の情報が、更なる調査について妊婦が選択する際に基準
となることは認識されている。ダウン症候群の場合にお
ける更なる調査は羊水穿刺による羊水のサンプリングを
含み、その操作自体、胎児の母親への危険を伴ってお
り、この方法の認識されている危害は流産の誘発であ
る。
におけるダウン症候群およびその他の染色体異常の危険
率が、母親の年齢と共に増加することは既知であり、こ
の情報が、更なる調査について妊婦が選択する際に基準
となることは認識されている。ダウン症候群の場合にお
ける更なる調査は羊水穿刺による羊水のサンプリングを
含み、その操作自体、胎児の母親への危険を伴ってお
り、この方法の認識されている危害は流産の誘発であ
る。
【０００３】妊娠期間中、ダウン症候群についての母性
マーカーは、スクリーニングで広範に使用されており、
最も一般的なものは、アルファ−フェトプロテイン（Ａ
ＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）（ｈＣＧ
の完全な分子もしくは遊離ベータ−サブユニットのいず
れか）および非複合型エストリオール（ＵＥ３）であ
る。妊娠齢と組み合わせて用いられるそのようなマーカ
ーの使用に関連する開示は、米国特許第 4,874,693号明
細書、WO 89/00696 およびWO 90/08325 を含む。母体の
スクリーニングは、異常を伴う子供を出産する危険率が
最も高い女性のサブグループを選択することを基本とし
ている。これらの女性では、侵入的診断方法の危険率は
先天異常の危険率より重要であると考えられている。危
険率は、優先妊娠齢関連危険率（priori age related r
isk ）に尤度比（likelihood ratio）を掛けることによ
り計算される。尤度比は、個々のマーカー濃度の値に応
じて、ダウン症候群に冒された妊娠およびダウン症候群
におかされていない正常な妊娠におけるマーカー被分析
物の多変量ガウス分布関数の相対度数（relative heigh
ts）から計算される。
マーカーは、スクリーニングで広範に使用されており、
最も一般的なものは、アルファ−フェトプロテイン（Ａ
ＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）（ｈＣＧ
の完全な分子もしくは遊離ベータ−サブユニットのいず
れか）および非複合型エストリオール（ＵＥ３）であ
る。妊娠齢と組み合わせて用いられるそのようなマーカ
ーの使用に関連する開示は、米国特許第 4,874,693号明
細書、WO 89/00696 およびWO 90/08325 を含む。母体の
スクリーニングは、異常を伴う子供を出産する危険率が
最も高い女性のサブグループを選択することを基本とし
ている。これらの女性では、侵入的診断方法の危険率は
先天異常の危険率より重要であると考えられている。危
険率は、優先妊娠齢関連危険率（priori age related r
isk ）に尤度比（likelihood ratio）を掛けることによ
り計算される。尤度比は、個々のマーカー濃度の値に応
じて、ダウン症候群に冒された妊娠およびダウン症候群
におかされていない正常な妊娠におけるマーカー被分析
物の多変量ガウス分布関数の相対度数（relative heigh
ts）から計算される。
【０００４】一般的に用いられる被分析物の濃度は通常
妊娠齢と共に変化するので、それに従って被分析物濃度
を加重しなければならない。また、ダウン症候群に冒さ
れた妊娠を効果的に判別することに関して、これらの被
分析物は、妊娠齢の推定の正確さに比較的高く依存して
いる。疾患に冒されていない妊娠をしている女性の特定
の妊娠齢で期待される濃度のメジアンで被分析物の濃度
を割ることにより、加重が行われる。これは、複合メジ
アン（the multiple of the median, MoM ）と呼ばれ
る。複数の被分析物の組合せは、いずれか単一の被分析
物単独の場合よりは多くの情報を提供する。多変量の組
合せから決定される尤度比は、ダウン症候群に冒された
子供を女性が身ごもっている危険率に関連する情報を得
る最も有効な手段である。
妊娠齢と共に変化するので、それに従って被分析物濃度
を加重しなければならない。また、ダウン症候群に冒さ
れた妊娠を効果的に判別することに関して、これらの被
分析物は、妊娠齢の推定の正確さに比較的高く依存して
いる。疾患に冒されていない妊娠をしている女性の特定
の妊娠齢で期待される濃度のメジアンで被分析物の濃度
を割ることにより、加重が行われる。これは、複合メジ
アン（the multiple of the median, MoM ）と呼ばれ
る。複数の被分析物の組合せは、いずれか単一の被分析
物単独の場合よりは多くの情報を提供する。多変量の組
合せから決定される尤度比は、ダウン症候群に冒された
子供を女性が身ごもっている危険率に関連する情報を得
る最も有効な手段である。
【０００５】インヒビンは、システイン橋を介して互い
に共有結合しているアルファおよびベータ−サブユニッ
トを有する二量体分子である。アルファ−サブユニット
はインヒビン分子に独特であり、そしてベータ−サブユ
ニット（ＡおよびＢと称される、２種のタイプのものが
存在する）は、所定の成長因子と幾つかの相同関係を有
する。インヒビン二量体に加えて、「遊離」アルファ−
サブユニット型（「プロ−アルファ−ＮアルファＣ」、
「プロ−アルファ−Ｃ」および「アルファ−Ｃ」と称さ
れる）ならびにベータ−ベータ二量体（アクチビン）が
存在することが知られている。データには、生物学的活
性を与えるインヒビン二量体のみが示されており、そし
てアルファ−サブユニットについての生物学的活性もま
た解明されてきた。さらに、多量の免疫反応性アルファ
−サブユニットが生物学的流体中に認められてきた（Sc
hneyer, Mason, Burton, ZiegnerおよびCrowley, J. Cl
in. Endocrinol. Metab., 70, 1208-12, 1990 ならびに
Lambert-Messerlian, Isaacson, Crowley, Sluss およ
び Schneyer, J. Clin. Endocrinology and Metabolis
m, 78, 433-9, 1994 ）。また、生物学的流体は、免疫
反応性インヒビン二量体を含有することが知られている
（Knight, GroomeおよびBeard, J. Endocrinology, 12
9, R9-R12, 1991）。
に共有結合しているアルファおよびベータ−サブユニッ
トを有する二量体分子である。アルファ−サブユニット
はインヒビン分子に独特であり、そしてベータ−サブユ
ニット（ＡおよびＢと称される、２種のタイプのものが
存在する）は、所定の成長因子と幾つかの相同関係を有
する。インヒビン二量体に加えて、「遊離」アルファ−
サブユニット型（「プロ−アルファ−ＮアルファＣ」、
「プロ−アルファ−Ｃ」および「アルファ−Ｃ」と称さ
れる）ならびにベータ−ベータ二量体（アクチビン）が
存在することが知られている。データには、生物学的活
性を与えるインヒビン二量体のみが示されており、そし
てアルファ−サブユニットについての生物学的活性もま
た解明されてきた。さらに、多量の免疫反応性アルファ
−サブユニットが生物学的流体中に認められてきた（Sc
hneyer, Mason, Burton, ZiegnerおよびCrowley, J. Cl
in. Endocrinol. Metab., 70, 1208-12, 1990 ならびに
Lambert-Messerlian, Isaacson, Crowley, Sluss およ
び Schneyer, J. Clin. Endocrinology and Metabolis
m, 78, 433-9, 1994 ）。また、生物学的流体は、免疫
反応性インヒビン二量体を含有することが知られている
（Knight, GroomeおよびBeard, J. Endocrinology, 12
9, R9-R12, 1991）。
【０００６】インヒビンの役割の中心が、成長であるこ
とが証明されているとはいえ、それは下垂体性ゴナドト
ロピン分泌の調節剤として作用させてもよく、または測
定の組織の局所パラクリン／オートクリン機能で作用さ
せてもよい（review Burger,Reproductive Medicine Re
views, 1, 1-20, 1992 ）。免疫反応性「アルファ−イ
ンヒビン」は、月経周期中に分泌され（McLachlan, Rob
ertson, Healy, Burger および de Kretser, J. Clin.
Endocrinology and Metabolism, 65, 954-61,1987）、
女性で人工的に調節された周期中に外因性ゴナドトロピ
ン刺激に応じて分泌され（McLachlan, Robertson, Heal
y, Burger および de Krestser 1987,ならびにRobertso
n, Fertil. Steril. 48, 1001-08, 1987）、そして妊娠
中に胎児側胎盤により分泌される（Tovanabutra, Illin
gworth, Ledger, Glasier およびBaird, Clin. Endocri
nology, 38, 101-7, 1993 ）。「免疫反応性アルファ−
インヒビン」なる語は、これらの研究および下記ダウン
症候群の研究で使用されるすべてのインヒビン・アッセ
イが、限定的にアルファ−サブユニット特異性である
か、またはインヒビン−アルファ−サブユニットの遊離
型と優先的に交差反応性であったので、このような関係
において用いられている（Lambert-Messerlian, Isaacs
on, Crowley, SlussおよびSchneyer, 1994）。従って、
免疫反応性アルファ−インヒビンレベルは免疫反応性イ
ンヒビン二量体レベルを反映するようである。
とが証明されているとはいえ、それは下垂体性ゴナドト
ロピン分泌の調節剤として作用させてもよく、または測
定の組織の局所パラクリン／オートクリン機能で作用さ
せてもよい（review Burger,Reproductive Medicine Re
views, 1, 1-20, 1992 ）。免疫反応性「アルファ−イ
ンヒビン」は、月経周期中に分泌され（McLachlan, Rob
ertson, Healy, Burger および de Kretser, J. Clin.
Endocrinology and Metabolism, 65, 954-61,1987）、
女性で人工的に調節された周期中に外因性ゴナドトロピ
ン刺激に応じて分泌され（McLachlan, Robertson, Heal
y, Burger および de Krestser 1987,ならびにRobertso
n, Fertil. Steril. 48, 1001-08, 1987）、そして妊娠
中に胎児側胎盤により分泌される（Tovanabutra, Illin
gworth, Ledger, Glasier およびBaird, Clin. Endocri
nology, 38, 101-7, 1993 ）。「免疫反応性アルファ−
インヒビン」なる語は、これらの研究および下記ダウン
症候群の研究で使用されるすべてのインヒビン・アッセ
イが、限定的にアルファ−サブユニット特異性である
か、またはインヒビン−アルファ−サブユニットの遊離
型と優先的に交差反応性であったので、このような関係
において用いられている（Lambert-Messerlian, Isaacs
on, Crowley, SlussおよびSchneyer, 1994）。従って、
免疫反応性アルファ−インヒビンレベルは免疫反応性イ
ンヒビン二量体レベルを反映するようである。
【０００７】別の研究では、生まれていない子供がダウ
ン症候群であるかどうかの母体血清中の潜在的マーカー
として「アルファ−インヒビン」を調査してきた（van
Lith, Pratt, Beekhuis および Mantingh, Prenatal Di
agnosis, 12, 801-6, 1992;Spencer, Wood および Anth
ony, Anal. Clin. Biochem., 30, 219-20, 1993, Cuckl
e, Holding および Jones, Prenantal Diagnosis, 14,
387-90, 1993 ）。アルファ−インヒビン濃度を妊娠齢
と合わせることにより（van Lith, Pratt, Beekhuis お
よび Mantingh, 1992 ）、偽陽性検出率５％で、異常妊
娠の40％のみが検出され、かつまたアルファ−インヒビ
ン濃度は遊離ベータｈＣＧレベル（Spencer, Wood およ
び Anthony, 1993）および完全なｈＣＧ（Cuckle, Hold
ing および Jones, 1993）に大いに相関した。結果とし
て、これらの発見は、ダウン症候群スクリーニング・プ
ログラム（Spencer, Wood および Anthony, 1993）にお
ける追加の生化学的マーカーとしてアルファ−インヒビ
ン免疫反応性の使用の反論になるようだという結論であ
った。Cuckle他，1994までは、そのような「制限された
値」の使用を言及している。
ン症候群であるかどうかの母体血清中の潜在的マーカー
として「アルファ−インヒビン」を調査してきた（van
Lith, Pratt, Beekhuis および Mantingh, Prenatal Di
agnosis, 12, 801-6, 1992;Spencer, Wood および Anth
ony, Anal. Clin. Biochem., 30, 219-20, 1993, Cuckl
e, Holding および Jones, Prenantal Diagnosis, 14,
387-90, 1993 ）。アルファ−インヒビン濃度を妊娠齢
と合わせることにより（van Lith, Pratt, Beekhuis お
よび Mantingh, 1992 ）、偽陽性検出率５％で、異常妊
娠の40％のみが検出され、かつまたアルファ−インヒビ
ン濃度は遊離ベータｈＣＧレベル（Spencer, Wood およ
び Anthony, 1993）および完全なｈＣＧ（Cuckle, Hold
ing および Jones, 1993）に大いに相関した。結果とし
て、これらの発見は、ダウン症候群スクリーニング・プ
ログラム（Spencer, Wood および Anthony, 1993）にお
ける追加の生化学的マーカーとしてアルファ−インヒビ
ン免疫反応性の使用の反論になるようだという結論であ
った。Cuckle他，1994までは、そのような「制限された
値」の使用を言及している。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明に従って、本発明
者らは、妊婦からの母体体液の試料を、少なくとも１つ
のマーカーおよび／または前記マーカーの前駆体もしく
は代謝産物のレベルについて測定し、そしてこのマーカ
ーの測定されたレベルを女性の妊娠齢と共に、（ａ）ス
クリーニングを受ける（複数の）異常を有する胎児を身
ごもっている妊婦の、および／または（ｂ）正常な胎児
を身ごもっている妊婦の、種々の妊娠齢におけるマーカ
ーのレベルの参照値と比較することにより、妊娠異常、
例えば、胎児（特に染色体）異常について妊娠期間中に
スクリーニングするための方法であって、前記比較は、
スクリーニングを受ける異常を有する胎児を妊婦が身ご
もっている危険率を示し、前記マーカーが、インヒビン
二量体であることを特徴とする、スクリーニング方法を
提供する。
者らは、妊婦からの母体体液の試料を、少なくとも１つ
のマーカーおよび／または前記マーカーの前駆体もしく
は代謝産物のレベルについて測定し、そしてこのマーカ
ーの測定されたレベルを女性の妊娠齢と共に、（ａ）ス
クリーニングを受ける（複数の）異常を有する胎児を身
ごもっている妊婦の、および／または（ｂ）正常な胎児
を身ごもっている妊婦の、種々の妊娠齢におけるマーカ
ーのレベルの参照値と比較することにより、妊娠異常、
例えば、胎児（特に染色体）異常について妊娠期間中に
スクリーニングするための方法であって、前記比較は、
スクリーニングを受ける異常を有する胎児を妊婦が身ご
もっている危険率を示し、前記マーカーが、インヒビン
二量体であることを特徴とする、スクリーニング方法を
提供する。
【０００９】さらに、本発明に従えば、本発明者らは、
妊婦の母体体液の少なくとも１つのマーカーおよび／ま
たは前記マーカーの前駆体もしくは代謝産物のレベルを
測定するために適応された手段、ならびにこのレベルの
測定値を数組の参照データと比較して妊娠異常、例え
ば、胎児（特に染色体）異常を決定するためのコンピュ
ーター手段を含む装置であって、前記マーカーがインヒ
ビン二量体であることを特徴とする装置を提供する。
妊婦の母体体液の少なくとも１つのマーカーおよび／ま
たは前記マーカーの前駆体もしくは代謝産物のレベルを
測定するために適応された手段、ならびにこのレベルの
測定値を数組の参照データと比較して妊娠異常、例え
ば、胎児（特に染色体）異常を決定するためのコンピュ
ーター手段を含む装置であって、前記マーカーがインヒ
ビン二量体であることを特徴とする装置を提供する。
【００１０】詳細には、本発明は、インヒビン二量体
を、別のインヒビン関連タンパク質、例えば、母体血清
中のインヒビン・アルファ−サブユニットから区別でき
るアッセイの使用に関する。そのようなアッセイは、イ
ンヒビン二量体分子上に存在する２つの特異的な結合部
位に結合する抗体を使用する。一方の抗体は、ベータ−
サブユニット上のエピトープに特異的に結合し、そして
もう一方の抗体は、アルファ−サブユニットに結合す
る。一方の抗体がインヒビン分子を捕捉するために用い
られ、かつもう一方の抗体が適当な信号発生体で標識さ
れるときは、完全なインヒビン二量体が試料中に存在す
るときのみ、信号が得られるだろう。
を、別のインヒビン関連タンパク質、例えば、母体血清
中のインヒビン・アルファ−サブユニットから区別でき
るアッセイの使用に関する。そのようなアッセイは、イ
ンヒビン二量体分子上に存在する２つの特異的な結合部
位に結合する抗体を使用する。一方の抗体は、ベータ−
サブユニット上のエピトープに特異的に結合し、そして
もう一方の抗体は、アルファ−サブユニットに結合す
る。一方の抗体がインヒビン分子を捕捉するために用い
られ、かつもう一方の抗体が適当な信号発生体で標識さ
れるときは、完全なインヒビン二量体が試料中に存在す
るときのみ、信号が得られるだろう。
【００１１】本発明の方法および装置は、別のマーカ
ー、例えば、完全なｈＣＧ、アルファ−フェトプロテイ
ン（ＡＦＰ）、非複合型エストリオール（ＵＥ３）、妊
娠関連血漿タンパク質Ａ（ＰＡＰＰ−Ａ）もしくは別の
インヒビン関連タンパク質、例えば、アクチビンの測定
と合わせてインヒビン二量体を測定して、疾患に冒され
た子供を身ごもっている女性一人一人の危険率の指標を
求めるときに非常に適する。本発明の好ましい態様で
は、インヒビン二量体測定は、ｈＣＧの遊離ベータ−サ
ブユニットの測定と合わせて行われる。測定が行われる
母体体液は、例えば、唾液、尿、羊水そして特に血液を
含む。
ー、例えば、完全なｈＣＧ、アルファ−フェトプロテイ
ン（ＡＦＰ）、非複合型エストリオール（ＵＥ３）、妊
娠関連血漿タンパク質Ａ（ＰＡＰＰ−Ａ）もしくは別の
インヒビン関連タンパク質、例えば、アクチビンの測定
と合わせてインヒビン二量体を測定して、疾患に冒され
た子供を身ごもっている女性一人一人の危険率の指標を
求めるときに非常に適する。本発明の好ましい態様で
は、インヒビン二量体測定は、ｈＣＧの遊離ベータ−サ
ブユニットの測定と合わせて行われる。測定が行われる
母体体液は、例えば、唾液、尿、羊水そして特に血液を
含む。
【００１２】本発明の方法および装置は、幅広い妊娠異
常について妊娠期間中にスクリーニングするために使用
できる。これらは、異常、例えば、子宮外妊娠そして特
に胎児染色体異常を含む。最も重要かつ頻繁に生じる染
色体異常は、ダウン症候群（トリソミー21）である。本
発明を用いてスクリーニングされうる別のそのような異
常には、エドワーズ症候群（トリソミー18）、パトー症
候群（トリソミー13）、ターナー症候群、モノソミーＸ
およびクラインフェルター症候群が含まれる。本発明
は、個々の異常をスクリーニングするために用いてもよ
く、または数組の異常を一緒にスクリーニングするため
に用いてもよく、例えば、ダウン症候群およびエドワー
ズ症候群の両方をスクリーニングするために使用するこ
とができる。
常について妊娠期間中にスクリーニングするために使用
できる。これらは、異常、例えば、子宮外妊娠そして特
に胎児染色体異常を含む。最も重要かつ頻繁に生じる染
色体異常は、ダウン症候群（トリソミー21）である。本
発明を用いてスクリーニングされうる別のそのような異
常には、エドワーズ症候群（トリソミー18）、パトー症
候群（トリソミー13）、ターナー症候群、モノソミーＸ
およびクラインフェルター症候群が含まれる。本発明
は、個々の異常をスクリーニングするために用いてもよ
く、または数組の異常を一緒にスクリーニングするため
に用いてもよく、例えば、ダウン症候群およびエドワー
ズ症候群の両方をスクリーニングするために使用するこ
とができる。
【００１３】測定は、本発明方法を用いて適当な妊娠期
間中に採取された血液試料で実施および分析される。好
ましくは、測定は、第一のおよび第二の３か月間にそし
て特に第８週の始めから第二の３か月間の終わりの間の
期間に採取した血液試料で行われる。女性の個々の血清
マーカーについて測定された血清値を、同じ妊娠齢にお
ける疾患に冒されていない妊娠をしている女性に見出さ
れる予測メジアンで割ると、複合メジアン（ＭｏＭ）が
導かれる。試験された血清マーカーの組合せについての
（ＭｏＭ）値が、疾患に冒されていない妊娠で見出され
る多変量分布の値に属する確率が計算される。個々の値
の組合せが、異常妊娠で見出される多変量分布の部分を
形成する確率を参照することにより、同様の計算が行わ
れる。２つの確率の危険率は、女性一人一人が疾患に冒
された妊娠をしているかまたはそうではない見込みを示
す尤度比（likelihood ratio, LR）と称される。疾患に
冒された妊娠と疾患に冒されていない妊娠についての多
変量分布間の分離の程度は、妊娠齢に伴って変化する。
すなわち、妊娠齢に依存して確率を計算する方法には、
連続的変化が存在する。この連続的変化は、計算に用い
られるアルゴリズムに組み込むことができる。
間中に採取された血液試料で実施および分析される。好
ましくは、測定は、第一のおよび第二の３か月間にそし
て特に第８週の始めから第二の３か月間の終わりの間の
期間に採取した血液試料で行われる。女性の個々の血清
マーカーについて測定された血清値を、同じ妊娠齢にお
ける疾患に冒されていない妊娠をしている女性に見出さ
れる予測メジアンで割ると、複合メジアン（ＭｏＭ）が
導かれる。試験された血清マーカーの組合せについての
（ＭｏＭ）値が、疾患に冒されていない妊娠で見出され
る多変量分布の値に属する確率が計算される。個々の値
の組合せが、異常妊娠で見出される多変量分布の部分を
形成する確率を参照することにより、同様の計算が行わ
れる。２つの確率の危険率は、女性一人一人が疾患に冒
された妊娠をしているかまたはそうではない見込みを示
す尤度比（likelihood ratio, LR）と称される。疾患に
冒された妊娠と疾患に冒されていない妊娠についての多
変量分布間の分離の程度は、妊娠齢に伴って変化する。
すなわち、妊娠齢に依存して確率を計算する方法には、
連続的変化が存在する。この連続的変化は、計算に用い
られるアルゴリズムに組み込むことができる。
【００１４】女性一人一人は、母性血清マーカー濃度か
ら独立している優先妊娠齢関連危険率を有する。女性の
妊娠齢関連危険率は、ベイの理論（Baye's theorem）に
より、予め得られた尤度比（ＬＲ）を掛けることにより
変えられる。次いで危険率と組み合わされたこれは、次
の侵入的診断方法に関連する流産の危険率とは反対に、
異常の相対危険率を考えている女性に助言を与えるのに
用いられる。
ら独立している優先妊娠齢関連危険率を有する。女性の
妊娠齢関連危険率は、ベイの理論（Baye's theorem）に
より、予め得られた尤度比（ＬＲ）を掛けることにより
変えられる。次いで危険率と組み合わされたこれは、次
の侵入的診断方法に関連する流産の危険率とは反対に、
異常の相対危険率を考えている女性に助言を与えるのに
用いられる。
【００１５】
【実施例】本発明は、インヒビン二量体を、別のインヒ
ビン関連タンパク質、例えば、母体血清中のインヒビン
・アルファ−サブユニットから区別できるアッセイの使
用に関する。試薬は、Serotec Ltd. 22 Bankside, Stat
ion Road, Kidlington, Oxford, OX5 1JE, UK から購入
した。アッセイは、インヒビン二量体分子上に存在する
２つの特異的な結合部位に結合する抗体を使用する。一
方の抗体は、ベータ−Ａサブユニット上のエピトープに
特異的に結合し、そしてもう一方の抗体は、アルファ−
サブユニットに結合する。一方の抗体がインヒビン分子
を捕捉するために用いられ、かつもう一方の抗体が適当
な信号発生体で標識されるときは、完全なインヒビン二
量体−Ａが試料中に存在するときのみ、信号が得られる
だろう（図１）。
ビン関連タンパク質、例えば、母体血清中のインヒビン
・アルファ−サブユニットから区別できるアッセイの使
用に関する。試薬は、Serotec Ltd. 22 Bankside, Stat
ion Road, Kidlington, Oxford, OX5 1JE, UK から購入
した。アッセイは、インヒビン二量体分子上に存在する
２つの特異的な結合部位に結合する抗体を使用する。一
方の抗体は、ベータ−Ａサブユニット上のエピトープに
特異的に結合し、そしてもう一方の抗体は、アルファ−
サブユニットに結合する。一方の抗体がインヒビン分子
を捕捉するために用いられ、かつもう一方の抗体が適当
な信号発生体で標識されるときは、完全なインヒビン二
量体−Ａが試料中に存在するときのみ、信号が得られる
だろう（図１）。
【００１６】ダウン症候群の子供を身ごもっていると予
め確認されている２１人の女性一人一人から採取された
試料、および適当な数の釣り合った対照（女性一人一人
が疾患に冒されていない子供を身ごもっている）を、イ
ンヒビン二量体に特異的である２部位イムノメトリック
・アッセイ（前記）でアッセイした。総数 189の対照試
料をアッセイした。アッセイは、販売者の使用説明書に
従って行った。
め確認されている２１人の女性一人一人から採取された
試料、および適当な数の釣り合った対照（女性一人一人
が疾患に冒されていない子供を身ごもっている）を、イ
ンヒビン二量体に特異的である２部位イムノメトリック
・アッセイ（前記）でアッセイした。総数 189の対照試
料をアッセイした。アッセイは、販売者の使用説明書に
従って行った。
【００１７】簡単には、インヒビン二量体アッセイでア
ッセイする直前に、少量の試料を酸化してアッセイ感度
を増強した。この研究では、インヒビン二量体アッセイ
は、ベータ−サブユニットを介してインヒビンを捕捉す
るように設計され、第２段階では、洗浄後、第２抗体
（本アッセイ設計では、それは酵素標識抗体断片（Ｆａ
ｂ）であった）をインヒビン二量体のアルファ−サブユ
ニットと接触させた。さらに洗浄して標識抗体を除去し
た後、適切な信号機構試薬を用いて信号を生成させて、
従来のＥＬＩＳＡプレート・リーダーで検出した。アッ
セイは、重量測定的に調製されたインヒビン二量体標準
を用いて較正した。未知量のインヒビン二量体を含有す
る試験試料中のインヒビン二量体のレベルを、これらの
標準と比較することにより測定した。
ッセイする直前に、少量の試料を酸化してアッセイ感度
を増強した。この研究では、インヒビン二量体アッセイ
は、ベータ−サブユニットを介してインヒビンを捕捉す
るように設計され、第２段階では、洗浄後、第２抗体
（本アッセイ設計では、それは酵素標識抗体断片（Ｆａ
ｂ）であった）をインヒビン二量体のアルファ−サブユ
ニットと接触させた。さらに洗浄して標識抗体を除去し
た後、適切な信号機構試薬を用いて信号を生成させて、
従来のＥＬＩＳＡプレート・リーダーで検出した。アッ
セイは、重量測定的に調製されたインヒビン二量体標準
を用いて較正した。未知量のインヒビン二量体を含有す
る試験試料中のインヒビン二量体のレベルを、これらの
標準と比較することにより測定した。
【００１８】インヒビン測定が別のマーカー由来のデー
タと組み合わされるときの、検出率の増大を具体的に説
明するために、母体血清試料中の第２の被分析物、遊離
ベータｈＣＧを、同じ試料について２段階イムノメトリ
ック・アッセイを用いて測定した。簡単に、被分析物
を、ベータｈＣＧに特異的な固相モノクローナル抗体と
接触させた。洗浄後、捕捉された遊離ベータｈＣＧを、
酵素標識ポリクローナル抗ｈＣＧ免疫グロブリン調製物
と接触させた。もう一度洗浄した後、信号基質を添加
し、そして発生した信号を検した。試験試料中の遊離ベ
ータｈＣＧのレベルを、既知量の遊離ベータｈＣＧを含
有するキャリブレーターと比較することにより推定し
た。
タと組み合わされるときの、検出率の増大を具体的に説
明するために、母体血清試料中の第２の被分析物、遊離
ベータｈＣＧを、同じ試料について２段階イムノメトリ
ック・アッセイを用いて測定した。簡単に、被分析物
を、ベータｈＣＧに特異的な固相モノクローナル抗体と
接触させた。洗浄後、捕捉された遊離ベータｈＣＧを、
酵素標識ポリクローナル抗ｈＣＧ免疫グロブリン調製物
と接触させた。もう一度洗浄した後、信号基質を添加
し、そして発生した信号を検した。試験試料中の遊離ベ
ータｈＣＧのレベルを、既知量の遊離ベータｈＣＧを含
有するキャリブレーターと比較することにより推定し
た。
【００１９】結果 第１表に、両方の場合および対照についてのアッセイ・
データを示す。
データを示す。
【表１】
【００２０】
【表２】
【００２１】
【表３】
【００２２】
【表４】
【００２３】
【表５】
【００２４】
【表６】
【００２５】妊娠の各週において結果に影響する試料の
数で加重された、妊娠齢（日）に対して妊娠の各週で見
出されたメジアン濃度の自然対数の線形回帰により、イ
ンヒビン二量体の濃度および遊離ベータｈＣＧの濃度か
らメジアン回帰方程式を誘導した。用いた回帰方程式を
第２表に示す。
数で加重された、妊娠齢（日）に対して妊娠の各週で見
出されたメジアン濃度の自然対数の線形回帰により、イ
ンヒビン二量体の濃度および遊離ベータｈＣＧの濃度か
らメジアン回帰方程式を誘導した。用いた回帰方程式を
第２表に示す。
【００２６】
【表７】
【００２７】インヒビン二量体濃度のメジアンは、図２
に示されるように妊娠齢による変量はほとんど認められ
なかった。対照的に、遊離ベータｈＣＧ濃度は、図３に
示されるように、調査された妊娠の日々に渡って著しい
濃度の低下が認められた。各濃度を、その妊娠齢におけ
る予測正常メジアン濃度で割ることによりＭｏＭ値を計
算した。後者（その妊娠齢における予測正常メジアン濃
度）は、第２表に示される回帰方程式から誘導した。ダ
ウン症候群のケースにおけるインヒビン二量体について
のメジアンＭｏＭは、疾患に冒されていない対照（メジ
アンＭｏＭ1.30305, 95％信頼限界（Ｃｌ） 0.9320−
1.0960）と比較して1.878 ＭｏＭ（95％信頼限界 1.53
9 −2.751 ）で著しく上昇した。同様に、これらのケー
スの遊離ベータｈＣＧ ＭｏＭも、対照（メジアンＭｏ
Ｍ 1.0310, 95％信頼限界0.9090−1.1210）と比較して
2.2687ＭｏＭ（95％信頼限界 1.5870−3.2470）で著し
く上昇した。
に示されるように妊娠齢による変量はほとんど認められ
なかった。対照的に、遊離ベータｈＣＧ濃度は、図３に
示されるように、調査された妊娠の日々に渡って著しい
濃度の低下が認められた。各濃度を、その妊娠齢におけ
る予測正常メジアン濃度で割ることによりＭｏＭ値を計
算した。後者（その妊娠齢における予測正常メジアン濃
度）は、第２表に示される回帰方程式から誘導した。ダ
ウン症候群のケースにおけるインヒビン二量体について
のメジアンＭｏＭは、疾患に冒されていない対照（メジ
アンＭｏＭ1.30305, 95％信頼限界（Ｃｌ） 0.9320−
1.0960）と比較して1.878 ＭｏＭ（95％信頼限界 1.53
9 −2.751 ）で著しく上昇した。同様に、これらのケー
スの遊離ベータｈＣＧ ＭｏＭも、対照（メジアンＭｏ
Ｍ 1.0310, 95％信頼限界0.9090−1.1210）と比較して
2.2687ＭｏＭ（95％信頼限界 1.5870−3.2470）で著し
く上昇した。
【００２８】インヒビン二量体および遊離ベータｈＣＧ
ＭｏＭの両方の正規確率プロットは、両ケースおよび
対照についてｌｏｇガウス分布を示した（それぞれ図４
および図５）。インヒビン二量体および遊離ベータｈＣ
Ｇ ＭｏＭの両方についてのＭｏＭの自然対数の平均お
よび標準偏差は、平均から標準偏差の３倍大きいアウト
ライアーを排除した後に計算した（Healy, Clinical Ch
em., 25, 675-7), 1979 ）。インヒビン二量体および遊
離ベータ ＭｏＭ間の自然対数の相関関係は、疾患に冒
されていない対照について0.2547であり、そしてダウン
症候群のケースについては0.0365であった。データの統
計的概要を第３表に示す。
ＭｏＭの両方の正規確率プロットは、両ケースおよび
対照についてｌｏｇガウス分布を示した（それぞれ図４
および図５）。インヒビン二量体および遊離ベータｈＣ
Ｇ ＭｏＭの両方についてのＭｏＭの自然対数の平均お
よび標準偏差は、平均から標準偏差の３倍大きいアウト
ライアーを排除した後に計算した（Healy, Clinical Ch
em., 25, 675-7), 1979 ）。インヒビン二量体および遊
離ベータ ＭｏＭ間の自然対数の相関関係は、疾患に冒
されていない対照について0.2547であり、そしてダウン
症候群のケースについては0.0365であった。データの統
計的概要を第３表に示す。
【００２９】
【表８】
【００３０】モンテカルロ・シミュレーション技法を使
用して、遊離ベータ−ｈＣＧおよびインヒビン二量体の
組合せを妊婦の一般人口に適用した場合に認められるだ
ろう、ダウン症候群についての検出率を算定した。簡単
には、種として観察された二変量の統計的分布を用い
て、対照 189およびケース21のもとのデータ・セットに
対応する程度のこれらの分布から、ランダムな試料を引
き出した新しい統計的分布を、これらのシミュレーショ
ンにかけたデータ・セットから計算した。次いで20,000
セットのケースおよび対照を、これらの人口から引き出
し、そして各試料について尤度比を計算して、異なる妊
娠齢の女性についての優先妊娠齢危険率を掛けると、妊
娠齢および生化学的マーカーを合わせた危険率が得られ
た。これらに、1986〜1988年の期間にイングランドおよ
びウェールズの一般人口に認められた異なる妊娠齢の妊
婦の数（人口調査および測量局（ＯＰＣＳ），1987〜19
89）を加重して、一般人口の中の危険率の分布を得た。
100回そのようなシミュレーションを行って、連合95％
信頼限界（ＣＩ）で、異なるダウン症候群危険率切断レ
ベルについて偽陽性率（１−特異性）に関して試験の検
出率（感度）の計算をした。これらのデータを、図６に
示される受容体オペレーティング特性曲線（ＲＯＣ）に
図示する。データの概要を第４表に示す。
用して、遊離ベータ−ｈＣＧおよびインヒビン二量体の
組合せを妊婦の一般人口に適用した場合に認められるだ
ろう、ダウン症候群についての検出率を算定した。簡単
には、種として観察された二変量の統計的分布を用い
て、対照 189およびケース21のもとのデータ・セットに
対応する程度のこれらの分布から、ランダムな試料を引
き出した新しい統計的分布を、これらのシミュレーショ
ンにかけたデータ・セットから計算した。次いで20,000
セットのケースおよび対照を、これらの人口から引き出
し、そして各試料について尤度比を計算して、異なる妊
娠齢の女性についての優先妊娠齢危険率を掛けると、妊
娠齢および生化学的マーカーを合わせた危険率が得られ
た。これらに、1986〜1988年の期間にイングランドおよ
びウェールズの一般人口に認められた異なる妊娠齢の妊
婦の数（人口調査および測量局（ＯＰＣＳ），1987〜19
89）を加重して、一般人口の中の危険率の分布を得た。
100回そのようなシミュレーションを行って、連合95％
信頼限界（ＣＩ）で、異なるダウン症候群危険率切断レ
ベルについて偽陽性率（１−特異性）に関して試験の検
出率（感度）の計算をした。これらのデータを、図６に
示される受容体オペレーティング特性曲線（ＲＯＣ）に
図示する。データの概要を第４表に示す。
【００３１】
【表９】
【００３２】スクリーニング陽性率５％で、妊娠齢およ
びインヒビン二量体は、ダウン症候群に冒された妊娠の
50.9％（95％信頼限界 38.4％〜63.3％）を検出すると
予測されるだろう。妊娠齢および遊離ベータｈＣＧを用
いると、検出率は、同じスクリーニング陽性率５％で5
7.6％（95％信頼限界 42.3％〜72.9％）であるだろ
う。最も高い検出率は、両マーカーを妊娠齢と組み合わ
せて用いて達成されるだろう。同じスクリーニング陽性
率５％で、検出率は、66.4％（95％信頼限界 50.2％〜
82.7％）であるだろう。インヒビン二量体を妊娠齢およ
び遊離ベータｈＣＧの組合せに加えることにより認めら
れる増加は、統計的に有意である（平均増加率 8.8％，
95％信頼限界 1.5％〜16.1％）。
びインヒビン二量体は、ダウン症候群に冒された妊娠の
50.9％（95％信頼限界 38.4％〜63.3％）を検出すると
予測されるだろう。妊娠齢および遊離ベータｈＣＧを用
いると、検出率は、同じスクリーニング陽性率５％で5
7.6％（95％信頼限界 42.3％〜72.9％）であるだろ
う。最も高い検出率は、両マーカーを妊娠齢と組み合わ
せて用いて達成されるだろう。同じスクリーニング陽性
率５％で、検出率は、66.4％（95％信頼限界 50.2％〜
82.7％）であるだろう。インヒビン二量体を妊娠齢およ
び遊離ベータｈＣＧの組合せに加えることにより認めら
れる増加は、統計的に有意である（平均増加率 8.8％，
95％信頼限界 1.5％〜16.1％）。
【００３３】この研究におけるデータは、子供を身ごも
っている女性の母体血清中の循環インヒビン二量体レベ
ルが、子供がダウン症候群に冒されている危険率の指標
であることを具体的に示している。さらにまた、インヒ
ビン二量体の結果を、別の妊娠特異的被分析物、例え
ば、遊離ベータｈＣＧと組み合わせると、ダウン症候群
に冒された妊娠の検出率を向上するかもしれない。イン
ヒビン二量体濃度の回帰メジアンの安定性は（試験した
妊娠期間の日数の範囲内）、別の被分析物、例えば、遊
離ベータｈＣＧ（この研究では）と比較して実際の妊娠
齢への依存性は低くなる。
っている女性の母体血清中の循環インヒビン二量体レベ
ルが、子供がダウン症候群に冒されている危険率の指標
であることを具体的に示している。さらにまた、インヒ
ビン二量体の結果を、別の妊娠特異的被分析物、例え
ば、遊離ベータｈＣＧと組み合わせると、ダウン症候群
に冒された妊娠の検出率を向上するかもしれない。イン
ヒビン二量体濃度の回帰メジアンの安定性は（試験した
妊娠期間の日数の範囲内）、別の被分析物、例えば、遊
離ベータｈＣＧ（この研究では）と比較して実際の妊娠
齢への依存性は低くなる。
【００３４】妊娠齢と組み合わせて母体血清中のインヒ
ビン二量体測定を用いると（本研究では）、偽陽性レベ
ル５％で、アルファ特異的２部位インヒビン・アッセイ
を利用して以前に報告されたもの（van Lith, Pratt, B
eekhuis およびMantingh, Prenatal Diagnosis, 12, 80
1-6, 1992 ）より、ダウン症候群に冒された妊娠が10％
多く検出される。検出率の正確さは、別の被分析物の結
果、例えば、遊離ベータｈＣＧを含むことにより改良で
きる。以前の研究で報告されたデータ（Spencer, Wood
およびAnthony, Anal. Clin. Biochem., 30, 219-20, 1
993 ）とは対照的に、この改良は、遊離ベータｈＣＧの
値とインヒビン二量体の値との間の低い相関により増強
される。結論として、この研究のデータは、母体免疫反
応性インヒビン二量体濃度が、ダウン症候群に冒された
胎児を女性が身ごもっている危険率の実に有用な指標で
ある。ダウン症候群に冒された妊娠の検出率は、インヒ
ビン二量体データを別の被分析物（前記実施例では遊離
ベータｈＣＧ）のものと合わせることにより、さらに改
良できる。従って、インヒビン二量体の測定は、ダウン
症候群スクリーニング・プログラムにおいて追加の生化
学的マーカーとして有用であるだろう。
ビン二量体測定を用いると（本研究では）、偽陽性レベ
ル５％で、アルファ特異的２部位インヒビン・アッセイ
を利用して以前に報告されたもの（van Lith, Pratt, B
eekhuis およびMantingh, Prenatal Diagnosis, 12, 80
1-6, 1992 ）より、ダウン症候群に冒された妊娠が10％
多く検出される。検出率の正確さは、別の被分析物の結
果、例えば、遊離ベータｈＣＧを含むことにより改良で
きる。以前の研究で報告されたデータ（Spencer, Wood
およびAnthony, Anal. Clin. Biochem., 30, 219-20, 1
993 ）とは対照的に、この改良は、遊離ベータｈＣＧの
値とインヒビン二量体の値との間の低い相関により増強
される。結論として、この研究のデータは、母体免疫反
応性インヒビン二量体濃度が、ダウン症候群に冒された
胎児を女性が身ごもっている危険率の実に有用な指標で
ある。ダウン症候群に冒された妊娠の検出率は、インヒ
ビン二量体データを別の被分析物（前記実施例では遊離
ベータｈＣＧ）のものと合わせることにより、さらに改
良できる。従って、インヒビン二量体の測定は、ダウン
症候群スクリーニング・プログラムにおいて追加の生化
学的マーカーとして有用であるだろう。
【図１】図１は、特異的２部位インヒビン二量体アッセ
イの概略図である。
イの概略図である。
【図２】図２は、妊娠齢に対するインヒビン二量体濃度
のメジアンのグラフである。
のメジアンのグラフである。
【図３】図３は、妊娠齢に対する遊離ベータｈＣＧ濃度
のグラフである。
のグラフである。
【図４】図４は、インヒビン二量体ＭｏＭの正規確率分
布のグラフである。
布のグラフである。
【図５】図５は、遊離ベータｈＣＧ ＭｏＭの正規確率
分布のグラフである。
分布のグラフである。
【図６】図６は、受容体オペレーティング特性曲線（Ｒ
ＯＣ）である。
ＯＣ）である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エイドリアン チャールズ ドークス イギリス国，エスエル４ ３ジェイユー, バークシャー，ウインザー，ビクター ロ ード，36 (72)発明者 クリストファー ジョン デイビス イギリス国，シーエフ８ ２ティーゼッ ト，カーフィリー，エナーグリン パー ク，ケー マルコグ，17
Claims (10)
- 【請求項１】 妊婦からの母体体液の試料を、少なくと
も１つのマーカーおよび／または前記マーカーの前駆体
もしくは代謝産物のレベルについて測定し、そしてこの
マーカーの測定されたレベルを女性の妊娠齢と共に、
（ａ）スクリーニングを受ける（複数の）異常を有する
胎児を身ごもっている妊婦の、および／または（ｂ）正
常な胎児を身ごもっている妊婦の、種々の妊娠齢におけ
るマーカーのレベルの参照値と比較することにより、妊
娠異常について妊娠期間中にスクリーニングするための
方法であって、 前記比較は、スクリーニングを受ける異常を有する胎児
を妊婦が身ごもっている危険率を示し、 前記マーカーが、インヒビン二量体であることを特徴と
する、スクリーニング方法。 - 【請求項２】 前記妊娠異常が胎児染色体異常であるこ
とを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記スクリーニングされる異常がダウン
症候群であることを特徴とする、請求項２に記載の方
法。 - 【請求項４】 前記スクリーニングされる異常が、エド
ワーズ症候群（トリソミー18）、パトー症候群（トリソ
ミー13）、ターナー症候群、モノソミーＸおよびクライ
ンフェルター症候群の少なくとも１つを含むことを特徴
とする、請求項２または請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 追加のマーカーの測定が含まれることを
特徴とする、請求項１から請求項４のいずれか一項に記
載の方法。 - 【請求項６】 前記追加のマーカーがｈＣＧの遊離ベー
タ−サブユニットであることを特徴とする、請求項５に
記載の方法。 - 【請求項７】 前記追加のマーカーが、完全なｈＣＧ、
ＡＦＰ、ＵＥ３、ＰＡＰＰ−Ａまたは別のインヒビン関
連タンパク質であることを特徴とする、請求項５に記載
の方法。 - 【請求項８】 前記測定が、妊娠第８週の始めから第１
３週の終わりまでの期間に採取された体液の試料で行わ
れる、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項９】 妊婦の母体体液の少なくとも１つのマー
カーおよび／または前記マーカーの前駆体もしくは代謝
産物のレベルを測定するために適応された手段、ならび
にこのレベルの測定値を数組の参照データと比較して妊
娠異常を決定するためのコンピューター手段を含む装置
であって、前記マーカーがインヒビン二量体であること
を特徴とする装置。 - 【請求項１０】 前記妊娠異常が胎児染色体異常である
ことを特徴とする、請求項９に記載の装置。
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