JPH089538B2 - 卒中治療用薬剤 - Google Patents

卒中治療用薬剤

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JPH089538B2
JPH089538B2 JP62182441A JP18244187A JPH089538B2 JP H089538 B2 JPH089538 B2 JP H089538B2 JP 62182441 A JP62182441 A JP 62182441A JP 18244187 A JP18244187 A JP 18244187A JP H089538 B2 JPH089538 B2 JP H089538B2
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ketamine
stroke
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bco
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フランク・ウイリアムソン・マークークス
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ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ−
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    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は卒中を予防またはその影響を減少させるに有
効な量のケタミンを含有することからなる。卒中による
脳の障害の予防またはそれを制限するための薬剤に関す
る。この化合物は製剤上受容されうる担体と混合して単
位投薬形態物にて投与されうる。
ケタミンは一般的な麻酔剤としてよく知られている。
「The Merck Index」、第10版、米国ニユージヤージー
州、RahwayのMerck and Company出版、(1983)第5138
頁の“5133・ケタミン”の項を参照されたい。
本発明はこの刊行物中には示唆されていない。従つて
下記刊行物すなわち、D.Lodge氏他の“Reduction of Is
chemia Induced Brain Damage and of Glutamate Induc
ed Calcium Uptake by Subanesthetic Concentrations
of Ketamine"、Neuro−Science Letters,Abstracts of
the Fourth National Meeting of the Brain Research
Association,Birmingham,英国、4月14〜16、1986、補
遺24(1986)、第S35頁およびS.M.Rothman氏他の“Keta
mine Blocks Anoxic Neuronal Death in vitro,"Strok
e,A Journal of Cerebral Circulation,17(1)、1〜
2月(1986),11th International Joint Conference o
n Stroke and Cerebral Circulation,第124頁からも自
明のものではない。特に、これら刊行物には、本発明の
限定的な投与が卒中の発生時以前であることおよび卒中
患者に少くとも行動上の作用があると言われるに充分な
量で投与されることについての何の教示もないので、こ
れら刊行物は卒中に関するケタミンの保護作用について
何ら開示も明示もしていない。
従つて、本発明は卒中の予防または卒中の影響を減少
させるのに有効な量の、ケタミンとして知られた化合物
を含有する、単位投薬形態における卒中の新規な予防的
治療剤に関する。
本発明に関連する他の参考文献中には、ケタミンが非
拮抗的N−メチル−D−アスパルテート拮抗剤(NMDA)
として作用すること(Martin,D.氏他、Neuropharmacolo
gy,24(10),999〜1003(1985);Thomson,A.M.氏他、Na
ture,313,479〜481(1985))、およびやはりN−メチ
ル−D−アスパルテート拮抗剤である2−アミノ−7−
ホスホヘプタン酸(2−APH)が卒中に関連する脳の損
傷防止を示すこと(SCRIP,1067号22頁(1986)年1月13
日))が教示されている。しかしながら、卒中における
2−APHを試験するための理論的解釈はSCRIPに提示され
ているが、この文献はケタミンそれ自体を卒中の治療に
使用することについては何の示唆もなく、そして特に本
発明の限定的投与を明示する記載は何らない。
さらに、本発明はケタミンをジアゼパムのようなベン
ゾジアゼピンと組み合せて治療に使用することからな
る、卒中の危険のある患者を治療するためのケミタンを
含有する薬剤に関する。ここでもまた、文献ではケタミ
ンとベンゾジアゼピンとの組み合せ使用について示して
いるが(Langrehr,D.氏他「Acta Anaesthesiologica Be
lgica,2号、165〜187頁(1984年6月))、この組み合
せにより本発明によるケタミン使用が明らかなわけでは
ない。
従つて、本発明は卒中となり易い患者に卒中阻止に有
効な量のケタミンを投与するための、前記患者における
卒中の予防的治療用薬剤に関する。ケタミンは製剤上受
容されうる担体と混合して単位投与形態で投与されう
る。
ケタミンはまたdl−2−(o−クロロフエニル)−2
−(メチルアミノ)シクロヘキサノンまたは2−(2−
クロロフエニル)−2−(メチルアミノ)シクロヘキサ
ノンまたは2−(メチルアミノ)−2−(2−クロロフ
エニル)シクロヘキサノンとしても知られている。本発
明はまたそれらの塩酸塩をも包含することが理解される
べきである。
ケタミンは米国特許第3,254,124号記載の方法により
製造されうる。
ケタミンは商業的にも入手しうる。
本発明の卒中治療剤に使用されうるケタミンは一般的
麻酔剤として知られており、より詳細にはケタミンは深
い鎮痛、正常な咽頭喉頭反射、正常またはわずかに高ま
つた骨格筋緊張、心臓血管または呼吸刺激、および場合
により一過性かつ最小限の呼吸抑制を特徴とする麻酔状
態を生ずる。作用の迅速な一般的麻酔作用を有する非バ
ルビツレート系麻酔剤である。これまで知られている効
果では卒中の予防的処理における本発明による作用効果
について示唆されていない。換言すれば本発明における
ケタミンの使用はこれまで認識されずまだ明らかでもな
かつた。
しかしながら、本発明は前記定義されたケタミンが新
規な治療剤、詳細には卒中になり易い患者の治療剤とし
ての完成を有するという知見に基づくものである。本発
明でいうところの卒中とは脳血管疾患であり、そしてま
た脳血管偶発症候(CVA)とも呼ばれ、詳細には急性血
栓塞栓性卒中を包含する。脳血管疾患には一過性脳虚血
性発作および脳虚血に伴う他の脳血管諸問題も包含され
る。特に、本発明の薬剤にとつてかかる卒中になり易い
患者は詳細には、頚動脈内膜切除術、または一般的な他
の脳血管または血管外科処置、またはある場合には脳血
管造影等を含む診断用血管処置等を受けた患者でありう
る。詳細にはケタミンは麻酔剤としてまたはかかる処置
における麻酔アジユバントとして使用されうる。通常の
熟練した医師は卒中になり易いかまたは卒中の危険があ
る患者について本発明によるケタミン投与に関する適正
な状況判定ができるであろう。
ここで用いられる患者なる用語はヒトを含む哺乳動物
を意味する。
本発明によれば、ここに記載される卒中になり易い患
者の治療剤であるケタミンは、ケタミンの全静脈内また
は筋肉内注射を包含する有効な量で投与される。かかる
量は患者において行動上作用があると言われうる量から
完全な麻酔効果をもたらす量までである。
一般に、本発明による麻酔量のケタミン投与量は知ら
れた量以内でありそして知られた用途に記載された量以
内である。すなわち、当初の静脈注射に続く迅速な麻酔
誘発ゆえに、患者は投与基寒中は支持された位置にあら
ねばならない。
ケタミンの作用開始は迅速である。体重1kg当り2mg
(1mg/ポンド)の静脈量で通常注射30秒以内に外科麻酔
が生じ、麻酔効果は通常5〜10分間保持する。より長い
効果が所望される場合は、重大な累積作用を伴うことな
く麻酔を維持するために追加量が静脈内又は筋肉内に投
与されうる。
9〜13mg/kg(4〜6mg/lb)の範囲内の、主に子供に
おける経験から得られる筋肉量で通常注射の3〜4分後
に外科的麻酔が生じ、麻酔作用は通常12〜25分間持続す
る。
他の一般的麻酔剤でそうであるように、ケタミンに対
する個々の応答は薬用量、投与経路および患者の年令の
如何に応じ幾分変動し、従つて推奨薬用量は絶対的に固
定されるわけではない。薬用量は患者の必要に応じて滴
定されるべきである。
麻酔誘発 静脈ルート:静脈投与されるケタミン初期量は1mg/kg〜
4.5mg/kg(0.5〜2mg/lb)の間を変動しうる。外科的麻
酔を5〜10分間起こさせるのに必要な平均量は2mg/kg
(1mg/lb)であつた。
あるいはまた、成人患者においては毎分0.5mg/kgなる
割合のケタミン1.0mg〜2.0gmg/kgの静脈内誘発量が麻酔
誘発に用いられうる。さらに、2〜5mg量のジアゼパム
を別の注射器から60秒にわたつて注射することにより投
与することができる。大抵の場合、15.0mgまたはそれ以
下のジアゼパム静脈量で充分であろう。緊急事態におけ
る心理学的発現、特に夢様観察およびうわごとの出現は
この誘発量プログラムにより低下される。
100mg/ml濃度のケタミンは適正に希釈することなしに静
脈注射されてはならない。薬物は米国薬局注射用滅菌
水、通常食塩水または5%デキストロース水溶液のいず
れかの同量を用いて希釈することが推奨される。
投与速度:ケタミンは徐々に投与することが推奨され
る(60秒間にわたる)。より速かに投与すると呼吸抑制
および昇圧応答の増大をひき起しうる。
筋肉内ルート:ケタラール(Ketalar)の筋肉内投与
初期量は6.5〜13mg/kg(3〜6mgの/lb)の間を変動しう
る。10mg/kg(5mg/lb)の量で通常12〜25分間の外科的
麻酔を生じよう。
麻酔の維持 維持量は患者の麻酔の必要に応じて、および付加的な
麻酔剤が用いられるか否かに応じて調整されねばならな
い。
誘発量の1/2から完全な誘発量までの増加量が麻酔を
維持する必要に応じて反復されうる。しかしながら、麻
酔の期間中に無目的且強直性間代性の四肢の運動が起り
うることに注意せねばならない。これらの運動はライト
プレーン(lightplane)を意味せず、そして麻酔剤追加
の必要を示すものではない。ケタラールの総投与量が大
きくなればなるほど、完全に回復する時間が長くなるで
あろうことは認識されるべきである。
静脈内ジアゼパムを付加したケタミンで麻酔誘発され
た成人患者は、必要に応じ静脈投与される2〜5mgのジ
アゼパムを付加して、毎分0.1〜0.5mgなる量でケタール
を徐々に微量滴注法により投与することにより麻酔が維
持される。多くの場合、合計で20mgまたはそれ以下の総
ジアゼパム静脈量で誘発および維持の両方に充分であろ
う。しかしながら、手術の性質および持続時間、患者の
物理的状況、およびその他の因子の如何に応じ、もう少
し多くのジアゼパムが必要とされうる。麻酔発生期間
中、特に夢様観察およびうわごと発生期間中の心理学的
発現はこの維持量プログラムにより減少されうる。
希釈:1mg/mlのケタミンを含有する希釈溶液を調製す
るには、(50mg/mlのステリバイアル(Steri−vial))
10mlまたは(100mg/mlのステリバイアル)5mlを米国薬
局方5%デキストロース注射液または米国薬局方塩化ナ
トリウム注射液(0.9%)(通常食塩水)の500ml中に無
菌的に移し、そしてよく混合する。得られる溶液は1mg/
mlのケタミンを含有していよう。
患者の液体要求および麻酔の持続時間はケタミンを適
当に希釈する場合に考慮に入れられねばならない。液体
の制限が必要とされる場合は、ケタミンを前記注入液25
0ml中に添加してケタミン濃度2mg/mlとなすこともでき
る。
ケタミンステリバイアル10mg/mlは希釈を推奨できな
い。
さらに、本発明によるケタミン投与量は行動上の作用
を有する量でなければならない。すなわち、本発明では
患者を麻酔するに充分な量以下の量でケタミンを投与す
ることもできる。しかしながらかかる量は患者に、少く
とも例えば応答の減退のような行動上の変化を開始させ
るのに必要な量でなければならない。
従つて、本発明におけるケタミンの使用量範囲はケタ
ミンと組み合せて他の麻酔剤が投与される範囲であるこ
とができる。
それゆえ、本発明はまた補足的な麻酔剤と組み合せて
卒中の予防またはその影響を低下させるためのケタミン
含有薬剤にも関する。
補足的麻酔剤: 充分な呼吸交換が維持される場合は、ケタミンは普通
に用いられる一般的麻酔剤および局所麻酔剤と臨床的に
適合しうることは知られている。
ジアゼパムを補足された、減少されたケタミン量、すな
わち患者に行動上の作用を及ぼす量を用いる治療は、亜
酸化窒素と酸素のような他の薬剤との組み合せにより麻
酔を生成させるのに用いられうる。
詳細には成人に対するかかる量は総量を1回投与する
ことによるかまたは分割して投与することにより使用さ
れうる。一般に、初期の大量に続き血漿レベルを維持す
るためのより少量の連続投与が行われる。
本発明による好ましい量はケタミンの麻酔量である。
好ましい投与経路は医師により好ましいと判断された
経路である。例えば、卒中になり易い外科手術患者に
は、静脈投与が好ましいであろう。さらに、例えば手術
室に入る患者のようなハイリスク卒中患者においても、
静脈投与が好ましいであろう。
他方、維持量期間中は、筋肉内投与が好ましいであろ
う。これらの量以内での変動は処置される患者の年令、
大きさ、または個々の特性の如何によるであろう。個々
の患者において、現在知られた麻酔上の有用性から臨床
的に受容されうるレベルより低い量で開始し、そして卒
中治療を受けている危険な患者にとつて限界的な所望量
に至るまでの量を用いて副作用を監視することが好まし
いであろう。
本発明の医薬組成物は多種類の非経口投薬形態の任意
の数をとりうる。投薬形態物は活性成分として前記定義
したケタミンを含有する。かかる医薬組成物は当業上通
常のものの中から選択されうる。特に商業的に入手しう
るケタミンの組成物が本発明に使用される。
医薬組成物を調製するには、液体である不活性な製剤
上受容されうる担体が使用される。かかる液体形製剤に
は溶液、懸濁液および乳濁液が包含される。例をあげれ
ば、注射用の水またはプロピレングリコール水溶液であ
る。液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中におけ
る溶液として製剤化されることもできる。
医薬製剤は単位投薬形態であるのが好ましい。かかる
形態においては、製剤は適当量の活性成分を含有する単
位量に小分けされる。単位投薬形態物は包装された製
剤、例えばバイアルまたはアンプル中における粉末であ
ることもできる。
単位投薬形態物はまた包装された形態をした注射器で
あることもできる。
一般的に、医薬組成物は非経口的に投与されうるよう
に構成されるのが好ましい。遊離塩基としてまたは製薬
上受容されうる塩好ましくは塩基塩としての活性化合物
の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面
活性剤と適当に混合された水中において調製されうる。
グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびそれら
の混合物中および油状物中における分散液を調製するこ
ともできる。通常の貯蔵および使用条件下ではこれら製
剤は微生物の生育を阻止するための防腐剤を含有する。
注射用の用途に適する製剤形態には滅菌水溶液または
分散液および滅菌注射溶液または分散液を即座に調製す
るための滅菌粉末が包含される。すべての場合において
これら形態物は滅菌されていなければならずかつ容易に
注射されうる程度に液体でなければならず、製造および
貯蔵条件下に安定でなければならず、そして細菌および
カビのような微生物の汚染作用から保護されねばならな
い。担体は例えば水、エタノール、ポリオール(例えば
グリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエ
チレングリコール等)、それらの適当な混合物、および
植物油を含有する溶媒または分散媒であることができ
る。適正な流動性は、例えばレシチンのようなコーテイ
ングを用いることにより、および分散液の場合は必要な
粒子寸法を維持することにより、および界面活性剤の使
用により維持されうる。微生物の作用の阻止は種々の抗
菌剤および抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノー
ル、フエニルソルビン酸、チメロサール等によりもたら
されうる。多くの場合、張度調整剤例えば砂糖または塩
化ナトリウムを包含することが好ましいであろう。注射
しうる組成物の吸収遅延は、例えばアルミニウムモノス
テアレートおよびゼラチンを用いて達成されうる。
滅菌注射溶液はケタミンを必要量の適当な溶媒中に必
要に応じ他の種々の前記成分と一緒に加え、続いて滅菌
過することにより調製される。一般的には、分散液は
基本的な分散媒および必要な前記した他の成分を含有す
る滅菌付形剤中に種々の滅菌された活性成分を混入する
ことにより調製される。滅菌注射溶液を調製するための
滅菌粉末の場合、好ましい製法は凍結乾燥法であり、そ
れにより予め滅菌過した溶液から活性成分および任意
の所望の成分の粉末が得られる。
ここに用いられる「製剤上受容されうる担体」なる用
語には任意のそしてすべての溶媒、分散媒、コーテイン
グ、抗菌および抗カビ剤、等張剤および吸収遅延剤等が
包含される。医薬的に活性な物質用にかかる媒体および
薬剤を用いることはよく知られている。任意の慣用の媒
体が活性成分と相いれない場合を除いて、治療用組成物
におけるその使用が意図される。補足的な活性成分も組
成物中に混入されうる。
投与を容易にするためそして投薬の均一性のために、
非経口または静脈内組成物を投薬単位形態で製剤化する
のが特に好都合である。ここで用いられる投薬単位形態
は処置される哺乳動物患者の単一投薬量として適当な物
理的に分離された単位を指す。予め定められた量の活性
物質を含有するそれぞれの単位は必要な製剤上の担体と
一緒に前記した所望の治療効果を生ずるように計算され
る。本発明の新規投薬単位形態に関する詳細はa)活性
物質の独特の特徴および達成されるべき特定の治療効果
は、およびb)身体的な健康が害われるかまたは害われ
ることが予想される卒中状態を有する生きた患者の卒中
治療のためのかかる活性物質を混合する技術に固有の限
界の如何に直接応じて定められる。
活性成分はここに記載されるように単位投薬形で有効
な量で好都合かつ効果的に投与するために適当に製剤上
受容されうる担体と混合される。非経口投薬単位形態物
は、例えば、活性成分ケタミンを10、50または100mgの
範囲で含有でき、10mgが好ましい。割合で表わすと、ケ
タミンは一般的に担体1ml当り10、50または100mgで存在
する。ケタミンで処置すべきヒトの非経口量は10〜100m
g/kgである。
従つて単位投薬形態における好ましい薬量範囲は安定
な麻酔が得られる量である。一方、ケタミンを1種また
はそれ以上の付加的な麻酔剤と一緒に使用する場合は、
単位投薬形態物における薬量範囲は患者に行動上の変化
を惹起すると判定される量であろう。
卒中となり易いかまたは卒中の危険のある患者の治療
における活性化合物ケタミンの有用性は以下の効力検定
により示されるように薬理試験操作において活性化合物
ケタミンを投与することにより証明される。
検 定 アレチネズミの左右頚動脈の一時的閉塞(BCO)および
それに続く卒中の予防または卒中の影響低下に活性な薬
物の選択のための行動試験 アレチネズミは脳虚血ならびに急な閉塞性卒中の誘発
に好都合なモデルとしてよく確立されている(Molinar
i,G.F.氏他:A classification of experimental models
of brain ischemia.Stroke 7(1):14〜17,1976)。
アレチネズミは大抵の他の哺乳動物と異なり、不完全な
ウイリス環を有し、適切な開放性後部連結動脈をしばし
ば欠いている。従つて、通常の頚動脈を閉塞させること
により容易に脳虚血を惹起させることができる。
ChandlerおよびCarney(Chandler,M.J.およびCarney,
J.M.:Alterations in sponta−neous locomotor activi
ty following transient cerebral ischemia in the un
anesthetized gerbil.American Society for Pharmacol
ogy and Experimental Therapeutics,「The Pharma−co
logist」26(3),Abst.No.494,1984)およびTang氏
他、(Tang,A,H.,Hudson,L.,およびSalvatierra,A.:Beh
avioral sequelae from 5−minute bilateral carotid
occlusion in the mongolian gerbil.「Society for Ne
uro−science Abstracts」10(1),1984)は、アレチ
ネズミにおける一時的左右頚動脈閉塞により、大ざつば
には正常であるが運動活性が大いに増大した動物が生ず
ることを示している。
それゆえ、体重45〜65g(8〜12週令)の成熟雄アレ
チネズミ(Meriones unguiculatus)を定温環境で明暗1
2時間サイクルで1ケージ当り10匹ずつ収容する。食料
および水は自由に与える。アレチネズミは何らかの実験
操作に使用させる前に最低5日間動物収容設備に順応せ
しめる。
実験用アレチネズミをエーテル吸入により麻酔する。
腹、頚中線切開を行う。右および左の普通の頚動脈の両
方を露出させそして周囲の神経、血管、および組織から
分ける。それぞれの頚動脈に1個ずつ動脈瘤クリツプ
(7.5mm×1.0mm)をつけ、両方の脳半球への血流を効果
的に止める。切開部を9mmのステンレススチール製創傷
用クリツプで閉じて、動脈瘤用クリツプを後程とり外せ
るように切開部からハミ出させる。全操作は約4分間か
かる。クリツプは10分間つけ、次にとり外して脳血流を
復旧させる。刊行された研究では血流は左右頚動脈を1
時間またはそれ以上閉塞させた後でも完全に復旧されう
ることが示される。
10分間の左右頚動脈閉塞処置(BCO)を生きのびたア
レチネズミを暗くした活性度用室中に1室当り1匹ずつ
入れる。この室は6本の均等に間隔をつけた光セルによ
りすじがつけてある。活性を30分間にわたり監視してマ
イクロコンピユーターに記録する。活性1点は6本の光
ビームのいずれかをさえぎる値である。
予備的な経過時間研究において、1群14匹のアレチネ
ズミの活性を、それらがBCO処置を受けたのち第1、
2、3、4、7、10および14日目に監視する。前記した
室において測定された検査用の運動活性はニセ手術また
は対照の未手術アレチネズミに比較してBCO後のそれぞ
れの時点で増加している。ニセ手術は腹、頚中線切開、
頚動露出、および周囲の組織からの分離からなる。
このモデルにおける化合物選別のためのプロトコルは
BCO処置30分前に試験化合物または付形剤を動物に投与
することである。対照としては、アレチネズミの1群に
付形剤を与え、第2の群には試験化合物を与える。これ
ら対照はBCO処置もニセ手術も行われない。ニセ手術は
外科的処置を受けなかつた動物に比較して運動活性に何
の影響も及ぼさないことが判定された。
アレチネズミはそれらの活性を監視する前に薬物洗い
出し期間(代表的には48時間)を与えられる。この洗い
出し期間により、鎮静、運動失調、または刺激のような
非特異的な薬物作用の結果であるかも知れないすべての
活性変化を阻止することが意図される。
エーテル麻酔下に10分間BCOを行うと死亡率は20〜40
%である。生きのびるアレチネズミはニセ手術対照また
は外科手術処置なしの動物とは大ざつばにいつて区別が
つかない。しかしながら、運動活性分析で試験した場
合、生きのびるアレチネズミはニセ手術対照に比較して
運動活性のかなりの増大を示すことが見出された。ニセ
手術動物および外科手術処置なしのアレチネズミのいず
れも等しい活性数を示し、このことは外科手術それ自体
は活性を何ら影響を及ぼさないことを示している。
予備的経過時間研究では第1〜4日に、BCOを受けた
アレチネズミは対照に比べて運動活性の100〜150%増大
を示すことが判明した。
ここに記載されるBCO処置により客観的に測定されう
る運動活性の有意で再現可能な増大がひき起される。増
大した活性が少くとも閉塞後4日間測定されうるという
事実は投薬スケジユールおよび薬物洗い出しの長さに関
して幾分かの柔軟性を与えるものである。活性はBCO後2
4または48時間監視される。
文献では、BCO後の運動活性パターンの変化は海馬のC
A1領域への左右の損傷の結果であることが示される。
BCO処置期間中にペントバルビタール麻酔で生ずると
考えられている虚血からの保護は文献(Hoff,Julian T.
Resuscitation in focal brain ischemia.「Critical C
are Medicine」(4),1978)の報告と一致する。こ
れらはバルビツレートにより誘発される代謝抑制による
虚血期間中の脳保護を示唆している。
10分間BCOを受けたアレチネズミの死亡率20〜40%も
同じく、頚動脈閉塞により惹起される脳虚血に対しより
感受性が高いことが知られているアレチネズミのサブ集
団に一致する。
BCO検定における虚血後機能性能の測定は従つて、以
下の如く、ケタミンについての薬物治療効力の指標をな
すものである。
ケタミン塩酸塩はBCO検定における第1番目の研究で
はBCOの予備処置(30分前)として100、200、および300
mg/Kgの腹腔内(i.p.)量で投与される。第1番目の研
究結果を第1表に示す。
結論:ケタミンの200および300mg/KgはBCO48時間後の運
動活性調査における、全体的な脳虚血により誘発される
増大(114%)を阻止した。
100mg/Kgのケタミンは虚血により誘発された運動増大
を50%(余分の活性)阻止し、そして200および300mg/K
gのケタミン予備処置はいずれも異常な運動活性増大
(統計的に有意な活性)を阻止した。従つて、本発明に
よる200および300mg/Kgのケタミン予備処置により脳が
虚血による障害から完全に保護された。
反復研究では、ケタミンの150および200mg/Kgの予備
処置に対し同じ保護作用が認められる。この反復研究の
結果を第2表に示す。
結論:ケタミンの150および200mg/KgはBCO14日後の運動
活性調査における、全体的な脳虚血により誘発される増
大(148%)を阻止した。
加えて、この研究では保護作用は一時的BCOの7およ
び14日後にも持続していることが観察された。しかしな
がら、先の実験におけると同様にケタミンはBCO30分前
に1回のみ投与される。
終りに、第3の研究では、同じ検定ではあるがケタミ
ンを一時的全体的脳虚血の30分後に投与した場合には保
護作用が見られないことを比較して示す。第3の研究結
果を第3表に示す。
結論:BCO後に投与されたケタミンは運動活性調査におけ
る異常な増大を有意に阻止しない。しかしながら、200m
g/Kgでこの増大は減退した。
卒中の治療における活性化合物選択法としてのラツトで
の中脳および同側性共通頚動脈閉塞の結合 中脳動脈(MCA)の近接部位が閉塞されることは人間
における卒中の普通の原因であり、そして実験動物にお
いて外科的に起すことができる。この方法はラツトで技
術的に可能であるが(A.Tamura氏他、Focal Cerebral I
schemia in theRat:1.Description of Technique and E
arly Neuropathological Consequences Following Midd
le Cerebral Artery Occlusion.J.Cereb.Blood Flow Me
tab.1:53〜60,1981)、非常に難しくかつ時間がかか
る。ウイリス環でMCAの起点から5mm離れた部位を閉塞す
ることが一貫して梗塞を起すものではないことは報告さ
れているP.Coyle,Middle Cerebral Artery Occlusion i
n the Young Rat.Stroke 13:6,1982)。本発明による検
定では遠位のMCA閉塞を、再現しうる、焦点脳虚血性梗
塞を生成させる試みを行うにあたり同側性の共通頚動脈
結紮と結び合わせる。
成熟雄フイツシヤー系(F−344)ラツト(体重250〜
300g)をハロセインを含有する箱の中で麻酔しそして次
に室内空気中の1.5%のハロセインが自然呼吸用に付与
されている小さな動物麻酔用マスク(D.E.Levy氏他、A
Mask for Delivery of Inhalation Gases to Small Lab
oratory Animals.Laboratory Animal Science,Volume 3
0,5:868〜870,1980)に移した。首の腹側の皮膚および
左側頭頭頂領域を剃る。首を切開し、そして左共通頚動
脈を二重に結紮しそして縫合部間で切開する。切開部を
局所麻酔剤で浸潤し、4−0絹を用いて閉じる。次に他
に左眼のうしろを切開しそして皮膚を開創器でうしろに
引く。露出された側頭筋を電気焼灼し(Jarit Bipolar
Coagulator使用)そして部分的に除去する。下顎骨の上
部もとり除く。Zeiss OPMI 99外科用顕微鏡を用いて深
部手術を行う。頬骨の吻側末端が側頭鱗骨に融合する場
所の約1mm前方に1〜2mm直径の開頭を行なう。ドリルが
硬膜をつき抜けるのを防止するために、バーホールは頭
骨を完全に貫通して穴をあけることはしない。ドリル穴
あけのあとに残る骨は鉗子を用いてとり除く。硬膜に穴
をあけ、微細な深針を用いて反転させる。
この時点でラツトに尻尾の静脈から食塩水中の2%エ
バンス青染料0.3mlを注射する。エバンス青は血清アル
ブミンに結合し、そして虚血により誘発される損傷のよ
うな損傷が起つた場合でなければ脳血液障壁を通過しな
いであろう。次に小さなフツクをMCAの下に入れ、MCAを
皮質から持ち上げる。精密科学器具専門家型二極性鉗子
を導入してMCAを電気焼灼し分離する。ジエルフオーム
(Gelfoam )を開頭部の上におおい、創傷部を4−0
絹を用いて閉じる。次にラツトからハロセインを除去し
て覚醒せしめる。総麻酔時間は代表的には30分である。
この操作を受ける動物(MCAOラツト)は再び室内空気の
みを呼吸するようになつて10分以内に麻酔から覚醒し、
そして未手術ラツトとは大まかに言つて区別がつかな
い。
MCA閉塞に続く第2日目に、ラツトをケタミン(150mg
/Kg、i.p.)で麻酔しそして殺す。10%の中和され、緩
衝されたホルマリンを5分間潅流させることにより脳組
織の固定を開始する。脳をとり出し、そして分析にかけ
るまで固定状態で貯蔵する。
脳虚血性傷害の程度を評価するために脳を3つの異な
る部位で冠状縫合部沿いに切断した。第1セクシヨンは
MCAが結紮されているレベルである。あとの2セクシヨ
ンは第1番目から前方2mmおよび後方2mmのところであ
る。製図用チユーブを有するausJena Citoval 顕微
鏡、およびHouston Instrumentデイジタル化パツドを備
えたApple IIプラスコンピユーターを用いて、エバンス
青組織管外遊出の程度により示される、虚血清損傷面積
を測定するためのソフトウエアルーチンを用いた。この
ソフトウエアパツケージはR+M Biometrics(米国テネ
シー州Nashville)から購入されBioguant IIと呼ばれ
る。Bioguant IIプログラムにより得られる病変面積(m
m2)から、2つの先端の切れた円錐の容量を計算して加
えることにより前方セクシヨンと後方セクシヨン間の半
球虚血性損傷の程度(mm3)を算出する。
予備実験において、脳虚血性傷害の程度をMCAOおよび
ニセ手術ラツトと比較した。ニセ手術ラツトは二極性電
気焼灼鉗子を動脈からはずしクモ膜下の場所に置く以外
は同じ処置を受けた。
虚血性損傷面積に及ぼすMCAおよび同側性共通頚動脈
閉塞の影響を以下の第4表で半球傷害容量としてまとめ
た。すなわち、ニセ手術ラツト対MCAOラツトにおける硬
塞寸法の比較を示す。
虚血性損傷の面積は、いずれも全冠状縫合部セクシヨ
ンの%としての傷害面積として表わされる前方および中
央冠状縫合部セクシヨンにおいては、ニセ手術ラツトに
比較してMCAOにおける方が有意に大きかつた。後方の冠
状縫合部セクシヨンはニセ手術対照に比較してMCAO動物
においては傷害面積が大きくなる傾向を示した。全冠状
縫合部セクシヨンの面積(梗塞および非梗塞組織)はニ
セ手術動物に対しMCAOにおいては前方セクシヨンおよび
後方セクシヨンでそれぞれ6.9%および4.1%小さかつ
た。冠状縫合部セクシヨン面積におけるこれらの低下は
小さいが、それらは統計的に有意である。
中脳および同側性共通頚動脈結紮の結合により、虚血
性脳組織傷害が惹起され、この傷害はニセ手術単独の結
果生ずる傷害の程度より一貫して大きかつた。傷害の面
積は前方および中央冠状縫合部セクシヨンで最大であ
り、これはラツトの中脳動脈分布面積と一致している。
MCAO動物において前方および後方冠状縫合部面積(梗塞
および非梗塞組織)がわずかに少ないことの生物学的重
要性は不明のままである。
Bioguant II画像分析系は、虚血性傷害がエバンス青
管外遊出(血液−脳障壁崩壊)により確認されるのでそ
れの定量に有用であることが判つた。このモデルにおけ
る虚血性脳組織傷害の程度の変動は充分小さいので、処
置が成功したか否かは病変寸法の減少により検出されう
ることが当然予想されうる。
本発明におけるケタミン活性はこの検査により活性で
あると判定される。何故なら動脈結紮に先立ち投与する
と脳組織傷害の程度が低下するからである。かかる低下
を下記第5表に示す。
結論:50および100mg/Kgではケタミンおよびハロセイン
麻酔ラツトの間に何ら梗塞寸法の差は存在しない。しか
しながら、150mg/Kgのケタミン麻酔量では、慣用の対照
であるハロセイン麻酔動物に比較して半球梗塞量の統計
的に有意(40%)な減少が存在する。
しかしながら、他の研究では、ケタミン投与が永久的
焦点脳虚血(MCAO)後に行われる場合は保護操作が見ら
れないことが示される。下記第6表を参照されたい。
結論:MCAO後のケタミン処置は脳梗塞寸法を減少させな
かつた。
すなわち、2つの卒中モデル、すなわち心臓停止(完
全な脳虚血附近)続く蘇生を模倣するもの(アレチネズ
ミにおけるBCOモデル)、および血栓塞栓性脳動脈閉塞
(一側性卒中)を模倣するもの(ラツトにおけるMCAOモ
デル)、においては、ケタミン予備処置により結果につ
いての臨床的に関連する測定値が改良される。
ケタミンが脳虚血の開始に先立ち投与された場合、機
能的運動傷害を排除し損傷面積を減少させることが観察
されるゆえに、本発明の薬剤によりヒトを含む哺乳動物
の卒中が改善または阻止される。従つて本研究の結果に
より、卒中になり易いかまたは卒中の危険のある患者の
治療における有効な薬剤としてのこれまで知られていな
かつたケタミンの長所および有益な効果が示される。
代表的なベンゾジアゼピンであるジアゼパムとケタミ
ンとの組み合せを、前記した方法を用いるが下記の変更
を加えて行ない、その結果を示す。
アレチネズミにジアゼパム2mg/Kgを腹腔内投与した。
30分後これまでの研究から活性であることが知られてい
る量である200mg/Kgのケタラールを投与した。他の実験
群にはジアゼパム(2mg/Kgのみかまたはケタラール(20
0mg/Kg)のみを与えた。対照アレチネズミは食塩水付形
剤で処置してBCOにかけるか(BCO対照)、または付形剤
で処置するがBCOにはかけなかつた(付形剤対照)。
第7表に示されるように、200mg/Kgのケタミンにより
BCO24時間後の運動活性試験における、全体的な脳虚血
により誘発された増大(179%)が阻止された。ジアゼ
パム単独処置は何らの活性も示さないが、DIAZ/KET結合
群はKET200mg/Kg群のそれと同じ活性を示した。
第8表に示されるように、ジアゼパムが付随して投与
される場合は麻酔性の150mg/Kgのケタミン処置により、
半球梗塞量が低下された。 ジアゼパム単独では半球梗
塞量を低下させなかつた。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】卒中の予防またはその影響を減少させるの
    に有効な量のケタミンを含有する卒中治療用薬剤。
  2. 【請求項2】有効量が患者に行動変化を惹起する量から
    患者を完全に麻酔する量までの範囲にある特許請求の範
    囲第1項記載の薬剤。
  3. 【請求項3】ケタミンが補足的な麻酔剤と組み合せて投
    与される特許請求の範囲第1項記載の薬剤。
  4. 【請求項4】ケタミンがベンゾジアゼピンと組み合せて
    投与される特許請求の範囲第1項記載の薬剤。
  5. 【請求項5】ケタミンが、ジアゼパムであるベンゾジア
    ゼピンと組み合せて投与される特許請求の範囲第1項記
    載の薬剤。
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