JPH0867680A - ２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４ｈ−ベンゾピラン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類の工業的に
有利な製造法を提供すること。 【構成】ヒドロキシアセトフェノン類（２）とテトラゾ
ール化合物（３）とを塩基存在下に溶媒中で反応させ、
次いでこれを酸性条件下で処理することを特徴とする４
−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）の製造法。（Ｒ
¹ 、Ｒ² は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、
アルコキシＲ³ ＣＯＮＨ基、ニトロ等、Ｒ⁴ はアリール
基で置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、Ｒ⁵
は水素、電子吸引基で置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、アリール置換アルキル等）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品またはその中間
体として有用な２−（テトラゾール−５−イル）−４−
オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類の製造法に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】下記一般式（１）で示される２−（テト
ラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラ
ン類は、たとえば喘息治療薬としてまたはその中間体と
して有用な化合物である。２−（テトラゾール−５−イ
ル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）の製造
法としては、たとえばJournal of Medicinal Chemistr
y, 1972, 15, p.865 に記載の下記方法が知られてい
る。 また、テトラゾール環に置換基の導入された２−（テト
ラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラ
ン類（１）の製法としては例えば、GB-A-1362782、GB-A
-1356379号公報等に下記に示す方法が開示されている。 しかしながら、この方法はここに挙げられた出発原料化
合物をヒドロキシアセトフェノン類から得るためにさら
に下記の工程の反応が必要である。よって、これらの方
法は、反応工程数が多く煩雑であり、収率も充分なもの
とは言い難い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
品または医薬用中間体として有用な２−（テトラゾール
−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類
（１）を工業的有利に製造する方法を提供することであ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題点を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、置換基を有す
るテトラゾール化合物を用いることにより工業的に有利
に２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ
−ベンゾピラン類を製造できることを見いだし更に種々
の検討を加えて本発明に至った。すなわち、本発明は、
一般式（２） （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または相異なり、水素原子、
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜２０のアルキ
ル基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、Ｒ³ ＣＯＮＨ
基、ニトロ基を示す。 ここでＲ³ はアリール基で置換
されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基またはＲ
⁴ で置換されていてもよいフェニル基を示す。Ｒ⁴ はア
リール基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアル
キル基またはアリール基で置換されていてもよい炭素数
１〜２０のアルコキシ基を示す。）で示されるヒドロキ
シアセトフェノン類と一般式（３） （式中、Ｒ⁵'は、電子吸引基で置換されていてもよいア
ルキル基またはアルケニル基、１〜３個のアリール基で
置換されたアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、アルコキシメチル基、トリア
ルキル錫基、トリアリール錫基またはトリアルキルシリ
ル基を示す。ここでアリール基またはアリールは、アル
キル基、アルコキシ基、もしくはハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフェニル基を示す。）で示されるテトラ
ゾール化合物とを塩基存在下に炭化水素類、ハロゲン化
炭化水素類及びアルコール類から選ばれる少なくとも一
種を主成分とする溶媒中で反応させ、次いでこれを酸性
条件下で処理することを特徴とする一般式（１） （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、前記と同じ意味を表わし、Ｒ⁵
は水素原子、電子吸引基で置換されていてもよいアルキ
ル基またはアルケニル基、１〜３個のアリール基で置換
されたアルキル基、アリール基で置換されていてもよい
アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル
基、アルコキシメチル基、トリアルキル錫基、トリアリ
ール錫基またはトリアルキルシリル基を示す。ここでア
リール基またはアリールは、アルキル基、アルコキシ
基、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェ
ニル基を示す。）で示される２−（テトラゾール−５−
イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類の製造法を
提供するものである。

【０００５】以下、本発明について詳細に説明する。本
発明の製造法において、まず、ヒドロキシアセトフェノ
ン類（２）とテトラゾール化合物（３）とを塩基存在下
に、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類およびアルコー
ル類から選ばれる少なくとも一種の溶媒中で反応させる
ことにより一般式（４） （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ⁵'は、前記と同じ意味を表
わす。）で示されるジケトン化合物（４）が得られる。
該ジケトン化合物（４）には通常２種の互変異性体が存
在するが、本発明では、これらを該ジケトン化合物
（４）で代表させて表わすこととする。本反応において
はテトラゾール環に置換基Ｒ⁵'が導入されたテトラゾー
ル化合物を用いることによって危険性の少ない工業的に
有利な炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類およびアルコ
ール類等の溶媒を用いることにより効率良くジケトン化
合物（４）を得ることができる。

【０００６】本発明において用いるヒドロキシアセトフ
ェノン類（１）におけるＲ¹ およびＲ² は、同一または
相異なり、水素原子；ヒドロキシ基；塩素原子、臭素原
子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、等の炭素数
１〜２０のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等の炭
素数１〜２０のアルコキシ基；Ｒ³ ＣＯＮＨ基、ここで
Ｒ³ はメチル基、エチル基、ベンジル基、フェネチル
基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、クロロベ
ンジル基等のアリール基で置換されていてもよい炭素数
１〜２０のアルキル基またはＲ⁴ で置換されていてもよ
いフェニル基であり、Ｒ⁴ はメチル基、エチル基、ベン
ジル基、フェネチル基、フェニルブチル基、メチルベン
ジル基、メトキシベンジル基、クロロベンジル基等のア
リール基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアル
キル基またはメトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ
基、フェニルブトキシ基、フェニルエトキシ基、メチル
ベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基、クロロ
ベンジルオキシ基等のアリール基で置換されていてもよ
い炭素数１〜２０のアルコキシ基；またはニトロ基であ
る。またアリール基とはメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基等の通常は炭素数１〜１０のアルキル基、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等
の通常は炭素数１〜１０のアルコキシ基または塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基である。

【０００７】具体的化合物としては、例えば、２−ヒド
ロキシアセトフェノン、２，４−ジヒドロキシアセトフ
ェノン、２，６−ジヒドロキシアセトフェノン、５−ク
ロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−ブロモ−２
−ヒドロキシアセトフェノン、４−メチル−２−ヒドロ
キシアセトフェノン、５−メチル−２−ヒドロキシアセ
トフェノン、５−エチル−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン、５−イソプロピル−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン、５−ターシャリーブチル−２−ヒドロキシアセトフ
ェノン、５−オクチル−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン、５−オクタデシル−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン、４−メトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、４
−エトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、４−イソ
プロポキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、４−イソ
プロポキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、４−オク
チルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、４−オク
タデシルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−
アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−
アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−
プロピオニルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、
５−プロピオニルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン、３−ノナノイルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェ
ノン、５−ノナノイルアミノ−２−ヒドロキシアセトフ
ェノン、３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシ
アセトフェノン、５−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒ
ドロキシアセトフェノン、３−フェニルアセチルアミノ
−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−フェニルアセチ
ルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（３−
フェニルプロピオニル）アミノ−２−ヒドロキシアセト
フェノン、５−（３−プロピオニル）アミノ−２−ヒド
ロキシアセトフェノン、３−（９−フェニルノナノイ
ル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（９
−フェニルノナノイル）アミノ−２−ヒドロキシアセト
フェノン、３−（４−メトキシフェニル）アセチルアミ
ノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−メトキ
シフェニル）アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフ
ェノン、３−（４−クロロフェニル）アセチルアミノ−
２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−クロロフェ
ニル）アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン、３−（３−クロロフェニル）アセチルアミノ−２−
ヒドロキシアセトフェノン、５−（３−クロロフェニ
ル）アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、
３−（２−クロロフェニル）アセチルアミノ−２−ヒド
ロキシアセトフェノン、５−（２−クロロフェニル）ア
セチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−ベ
ンゾイルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−
ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３
−（４−メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシア
セトフェノン、５−（４−メチルベンゾイル）アミノ−
２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−エチルベン
ゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−
（４−エチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセ
トフェノン、３−（４−ブチルベンゾイル）アミノ−２
−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−ブチルベンゾ
イル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−
（２−ベンジルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシア
セトフェノン、５−（２−ベンジルベンゾイル）アミノ
−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（３−フ
ェニルプロピル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ
アセトフェノン、５−［４−（３−フェニルプロピル）
ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、
３−［４−（４−フェニルブチル）ベンゾイル］アミノ
−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−［４−（４−フ
ェニルブチル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシア
セトフェノン、３−［４−（４−メチルベンジル）ベン
ゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−
［４−（４−メトキシベンジル）ベンゾイル］アミノ−
２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（４−クロ
ロベンジル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセ
トフェノン、３−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−
２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−メトキシベ
ンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３
−（４−エトキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ
アセトフェノン、５−（４−エトキシベンゾイル）アミ
ノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−プロポ
キシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン、５−（４−プロポキシベンゾイル）アミノ−２−ヒ
ドロキシアセトフェノン、３−（４−ブトキシベンゾイ
ル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４
−ブトキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセト
フェノン、３−［４−（１，１−ジメチルメトキシ）ベ
ンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５
−［４−（１，１−ジメチルメトキシ）ベンゾイル］ア
ミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−
（１，１，１−トリメチルメトキシ）ベンゾイル］アミ
ノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−［４−（１，
１，１−トリメチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ−２
−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（ベンジルオ
キシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェ
ノン、３−［４−（２−フェニルエトキシ）ベンゾイ
ル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４
−（３−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−
ヒドロキシアセトフェノン、５−［４−（３−フェニル
ブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセト
フェノン、３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾ
イル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−
［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−
２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（８−フェ
ニルオクチルオキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロ
キシアセトフェノン、５−［４−（８−フェニルオクチ
ルオキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセト
フェノン、３−［４−（４−メチルベンジルオキシ）ベ
ンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３
−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］
アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−
（４−クロロベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ−２
−ヒドロキシアセトフェノン、３−ニトロ−２−ヒドロ
キシアセトフェノン、５−ニトロ−２−ヒドロキシアセ
トフェノン、５−クロロ−３−ニトロ−２−ヒドロキシ
アセトフェノン、５−ブロモ−３−ニトロ−２−ヒドロ
キシアセトフェノンなどの２−ヒドロキシアセトフェノ
ン類が挙げられる。

【０００８】本発明において用いるテトラゾール化合物
（２）のＲ⁵'としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、シアノエチル基、メトキシカルボニルエチル基、エ
トキシカルボニルエチル基、ビニル基、３−エトキシカ
ルボニルプロペニル基等の通常は炭素数１〜１０の電子
吸引基で置換されていてもよいアルキル基；ベンジル
基、フェネチル基、フェニルブチル基、メチルベンジル
基、メトキシベンジル基、ニトロベンジル基、クロロベ
ンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基
（トリチル基）等の１〜３個のアリール基で置換された
通常炭素数７〜３０のアルキル基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、ターシャリーブトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基等の通常はアリール基で置換されていてもよ
い炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基；フェノキ
シカルボニル基、メチルフェノキシカルボニル基、メト
キシフェノキシカルボニル基、クロロフェノキシカルボ
ニル基等の通常は炭素数７〜２０のアリールオキシカル
ボニル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロ
ポキシメチル基、ブトキシメチル基等の通常は炭素数２
〜１０のアルコキシメチル基；トリメチル錫基、トリエ
チル錫基等の通常は炭素数３〜２０のトリアルキル錫
基；トリフェニル錫基等の通常は炭素数１８〜３０のト
リアリール錫基；またはトリメチルシリル基、トリエチ
ルシリル基等の通常は炭素数３〜２０のトリアルキルシ
リル基である。ここでアリール基またはアリールとはメ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の通常は炭
素数１〜１０のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ブトキシ基等の通常は炭素数１〜１０の
アルコキシ基または塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子で置換されていてもよいフェニル基である。またＲ６
としてはメチル基、エチル基プロピル基、ブチル基等の
通常は炭素数１〜４の低級アルキル基である。

【０００９】具体的化合物としては、例えば、エチル
（Ｎ−メチルテトラゾール）−５−カルボキシレート、
エチル （Ｎ−エチルテトラゾール）−５−カルボキシ
レート、エチル （Ｎ−ターシャリーブチルテトラゾー
ル）−５−カルボキシレート、エチル （Ｎ−シクロヘ
キシルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル
（Ｎ−オクチルテトラゾール）−５−カルボキシレー
ト、エチル （Ｎ−ビニルテトラゾール）−５−カルボ
キシレート、エチル ［Ｎ−（２−クロロエチル）テト
ラゾール］−５−カルボキシレート、エチル ［Ｎ−
（２−シアノエチル）テトラゾール］−５−カルボキシ
レート、エチル ［Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル
［Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）テトラゾー
ル］−５−カルボキシレート、エチル［Ｎ−（１−エト
キシエチル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、
エチル ［Ｎ−［２−（２’−ピリジル）エチル］テト
ラゾール］−５−カルボキシレート、エチル （Ｎ−ベ
ンジルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル
［Ｎ−（４−メトキシベンジル）テトラゾール］−５
−カルボキシレート、エチル ［Ｎ−（ｐ−クロロベン
ジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル
［Ｎ−（ｐ−ブロモベンジル）テトラゾール］−５−
カルボキシレート、エチル ［Ｎ−（ｏ−ニトロベンジ
ル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル
［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジル）テトラゾール］−５−カ
ルボキシレート、エチル ［Ｎ−（ｐ−クロロ−２−ニ
トロベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレー
ト、エチル ［Ｎ−（ｏ−アミノベンジル）テトラゾー
ル］−５−カルボキシレート、エチル ［Ｎ−（ｐ−ク
ロロ−ｏ−アミノベンジル）テトラゾール］−５−カル
ボキシレート、エチル ［Ｎ−（５−クロロ−２−アミ
ノベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、
エチル ［Ｎ−（ｐ−メチル−ｏ−アミノベンジル）テ
トラゾール］−５−カルボキシレート、エチル［Ｎ−
（２，４−ジクロロベンジル）テトラゾール］−５−カ
ルボキシレート、エチル （Ｎ−ベンズヒドリルテトラ
ゾール）−５−カルボキシレート、エチル （Ｎ−トリ
チルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル
［Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］
テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル （Ｎ
−エトキシカルボニルテトラゾール）−５−カルボキシ
レート、メチル （Ｎ−メトキシカルボニルテトラゾー
ル）−５−カルボキシレート、エチル （Ｎ−ターシャ
リーブトキシカルボニルテトラゾール）−５−カルボキ
シレート、メチル （Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルテトラゾール）−５−
カルボキシレート、メチル （Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル
［Ｎ−（２−フェニル）エトキシカルボニルテトラゾ
ール］−５−カルボキシレート、［Ｎ−（２−トリメチ
ルシリル）エトキシカルボニルテトラゾール］−５−カ
ルボキシレート、エチル （Ｎ−アリルオキシカルボニ
ルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル
（Ｎ−ビニルオキシカルボニルテトラゾール）−５−カ
ルボキシレート、エチル（Ｎ−メトキシメチルテトラゾ
ール）−５−カルボキシレート、エチル （Ｎ−エトキ
シメチルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチ
ル （Ｎ−ブトキシメチルテトラゾール）−５−カルボ
キシレート、エチル （Ｎ−トリメチルシリルテトラゾ
ール）−５−カルボキシレート、エチル （Ｎ−ターシ
ャリーブチルジメチルシリルテトラゾール）−５−カル
ボキシレート、エチル （Ｎ−トリメチルスズテトラゾ
ール）−５−カルボキシレート、エチル （Ｎ−トリブ
チルスズテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチ
ル （Ｎ−トリフェニルスズテトラゾール）−５−カル
ボキシレートなどのＮ置換テトラゾールカルボン酸のエ
ステル類が挙げられ、これらはたとえばJournal of Med
icinal Chemistry, 1986, 29, p.538-549等に記載の方
法により容易に合成することができる。

【００１０】テトラゾール化合物（２）の使用量は、通
常、ヒドロキシアセトフェノン類（１）に対して１〜２
０倍モル程度、好ましくは１〜１０倍モル倍程度であ
る。

【００１１】塩基としては、例えば、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラート、カリウムターシャリーブ
チラートなどのアルカリ金属アルコラート類、ナトリウ
ムハイドライド、カリウムハイドライドなどのハイドラ
イド類、メチルリチウム、ブチルリチウムなどアルキル
リチウム類等を挙げることができる。作業環境面、防災
面、安全面等の点からはアルカリ金属アルコラート類、
ハイドライド類が好ましく、さらに好ましくはアルカリ
金属アルコラート類である。またアルカリ金属アルコラ
ート類は対応するアルコールの溶液として、アルキルリ
チウム類は炭化水素類の溶液として用いることが実用上
は好ましい。塩基の使用量は、通常、ヒドロキシアセト
フェノン類（１）に対して１〜３０倍モル程度、好まし
くは１〜１０モル倍程度である。

【００１２】本反応に用いる溶媒は、炭化水素類、ハロ
ゲン化炭化水素類およびアルコール類の少なくとも１種
を主成分とするものであり、溶媒中に少なくともこれら
を５０重量％以上、好ましくは、８０重量％以上含むも
の、さらに好ましくは、実質的に炭化水素類、ハロゲン
化炭化水素類および／またはアルコール類のみを含むも
のであり、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の
炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ベンゼン等のハロゲン化炭化水素類またはメタノール、
エタノール等のアルコール類およびそれらの混合物が挙
げられる。溶媒回収の容易さまたはコストの点からはト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン、メタノール、エタノールが好ましく、トルエン、ク
ロロベンゼン、メタノールはさらに好ましい。使用され
る溶媒中の他の成分としては、エーテル類、ニトリル
類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられる。溶媒の
使用量は特に制限されないが、通常、ヒドロキシアセト
フェノン類（１）に対して、１〜２００倍量程度であ
る。

【００１３】反応温度は、通常、２００℃以下であり、
好ましくは−５０℃〜１５０℃または溶媒の沸点までで
ある。反応の進行は、液体クロマトグラフィー等の分析
手段により容易に確認することができ、通常ヒドロキシ
アセトフェノン類（１）の消失を以て反応の終了とする
ことができる。

【００１４】反応終了後、硫酸、塩酸、メタンスルホン
酸、臭化水素酸、酢酸等の酸により中和後、例えば濾過
等によりジケトン化合物（４）を単離することができる
が、通常はそのまま次の反応に用いることができる。

【００１５】ジケトン化合物（４）を酸性条件下で処理
することにより２−（テトラゾール−５−イル）−４−
オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）が得られる。ジケ
トン化合物（４）は上記のように単離したものを用いる
こともできるけれども通常は、上記の反応混合物がその
まま用いられる。従って溶媒も上記で用いたものをその
まま用いることができる。溶媒として上記で用いたもの
と異なるものを用いることもでき、その場合においては
使用される酸と相溶性のあるものが好ましい。

【００１６】本反応において酸性条件とは反応系内が中
性より酸性側に偏った条件を言い、通常は酸を添加する
ことによってかかる条件にすることができる。かかる酸
としては、硫酸、塩酸、硝酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
臭化水素酸、などの単独または混合物が用いらる。 そ
の使用量は上記酸性条件を満たせば特に制限はないが、
上記の反応混合物がそのまま使用される場合においては
通常用いた塩基に対し1.1 〜１００モル倍、好ましくは
1.1 〜５０モル倍であり、単離したジケトン化合物
（４）を用いる場合においては前記の量から１モル倍量
差し引いた量である。ジケトン化合物（４）のうち、Ｒ
⁵'が４−メトキシベンジル基、トリチル基またはメトキ
シメチル基のような酸性条件下で脱離しやすい基の場合
には閉環反応とともにＲ⁵'の脱離が起こり、Ｒ⁵ が水素
原子である２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキ
ソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）が得られる。

【００１７】また、ジケトン化合物（４）のＲ⁵'が脱離
しない場合には、一般式（１') （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、前記と同じ意味を表わし、Ｒ⁵'
は、電子吸引基で置換されていてもよいアルキル基また
はアルケニル基、１〜３個のアリール基で置換されたア
ルキル基、アリール基で置換されていてもよいアルコキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコ
キシメチル基、トリアルキル錫基、トリアリール錫基ま
たはトリアルキルシリル基を示す。ここでアリール基ま
たはアリールは、アルキル基、アルコキシ基、もしくは
ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示
す。）で示される２−（テトラゾール−５−イル）−４
−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類が得られる。

【００１８】上記の処理温度は、通常、２００℃以下で
あり、好ましくは０℃〜１５０℃または溶媒の沸点まで
の温度である。反応の進行は、液体クロマトグラフィー
等の分析手段により容易に確認することができ、通常、
ジケトン化合物（４）の消失を以て反応の終点とするこ
とができる。 反応終了後、例えば反応混合物を水で洗
浄、分液した後に有機層より、目的とする２−（テトラ
ゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン
類（１）を得ることができる。

【００１９】また、２−（テトラゾール−５−イル）−
４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）を反応混合物
より取り出す際に、通常の冷却晶析や貧溶解度溶媒添加
晶析法では濾過性の良い結晶が得られない場合には、か
かる化合物を水に非混和性の有機溶媒に溶解または懸濁
させて得られる溶液または懸濁液を水中に注ぎ、撹拌下
に有機溶媒を蒸発留去することによりろ過性のよい粒子
径の大きな結晶とすることができる。

【００２０】かかる水に非混和性の有機溶媒としては、
水と混和した場合水と分液された状態になる有機溶媒で
あれば使用でき、通常、炭化水素、ハロゲン化炭化水
素、エーテル、非水溶性ケトン、ニトリルなどの溶媒が
挙げられ、具体的には、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジクロルエタン、ジクロロメタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジエチルエーテル、ｔ
−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトンなど
炭素数１〜１０程度のものが挙げられる。

【００２１】有機溶媒を混和する温度は特に限定され
ず、例えば、室温から沸点の範囲から適宜選択すること
ができる。２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキ
ソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）の有機溶媒に対する濃
度についても特に限定されるものではなく、例えば、
０．１重量％から９０重量％の範囲から適宜選択するこ
とができる。懸濁液としては、流動性を有する懸濁液が
好ましい。かくして得られた溶液または懸濁液を、撹拌
下に、水中に注入していき、注入された溶液または懸濁
液が水中で分散した状態、好ましくは液滴となって分散
した状態を維持するよう撹拌を続けながら、有機溶媒を
蒸発させ留去する。撹拌翼としては、アンカー翼、パド
ル翼、タービン翼、後退翼、ブルマージン翼等、通常用
いられる翼を用いることができる。水の量は特に限定さ
れないが、用いる有機溶媒が水と共沸混合物を形成する
場合には、有機溶媒の留去が終了したときに、水が系中
に残存しているように水の量を選択すればよい。

【００２２】有機溶媒を留去する系の温度は、有機溶媒
が蒸発により留去され得る温度以上に保たれる温度であ
ればよく、例えば、有機溶媒の沸点もしくは有機溶媒が
水との共沸混合物を形成する場合には、その共沸点を採
用することができる。有機溶媒の留去は、加圧下でも減
圧下でも行うことができ、使用する有機化合物が熱的に
不安定な場合には減圧下で実施するのが好ましい。また
溶液または懸濁液が水中で分散した状態を保つために水
溶性セルロースエステル等の分散剤を使用することがで
きる。結晶化して成長した粒子は、有機溶媒が留去され
て残った水中に析出する。析出した粒子は、例えば、ろ
過により容易に採取することができる。

【００２３】２−（テトラゾール−５−イル）−４−オ
キソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）のうち、例えばベン
ジル基、ベンズヒドリル基、３−ニトロベンジル基、３
−アミノベンジル基等のＲ⁵ が１個のフェニル基で置換
されたアルキル基であるようなＲ⁵ が適当な基で保護さ
れている場合には、必要により以下に述べるようにして
Ｒ⁵ を水素原子に転換することができる。即ち、該化合
物をパラジウム−炭素、酢酸パラジウム、酸化パラジウ
ム、白金−炭素、ラネーニッケルなどの還元触媒の存在
下、反応に不活性な溶媒中で水素還元することによりＲ
⁵'が脱離した、即ちＲ⁵ が水素原子である２−（テトラ
ゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン
類（１）を得ることができる。

【００２４】上記の反応温度は、通常、０〜１５０℃で
あり、水素圧は大気圧もしくは加圧下で行うことができ
る。反応の進行は、液体クロマトグラフィー等の分析手
段により容易に確認することができ、通常、Ｒ⁵ が水素
原子ではない２−（テトラゾール−５−イル）−４−オ
キソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）の消失を以て反応の
終了とすることができる。

【００２５】また、アルコキシカルボニル基、フェノキ
シカルボニル基、電子吸引基を持つエチル基の場合に
は、酸性またはアルカリ性条件下で加水分解することに
よりＲ ⁵ が水素原子である２−（テトラゾール−５−イ
ル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）が得ら
れる。用いられる酸またはアルカリとしては、例えば、
塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の水溶液が挙
げられる。

【００２６】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、工業的に適し
た溶媒を用いて効率よく反応を進行せしめることがで
き、工業的に有利に２−（テトラゾール−５−イル）−
４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）を得ることが
できる。また、さらに特定の結晶化方法を採用すること
によって濾過性の良い大きな結晶を得ることができる。

【００２７】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 （実施例１）２８％ナトリウムメチラート／メタノール
溶液４．２５ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシ
アセトフェノン１．００ｇ（７．３４ｍｍｏｌ）とエチ
ルＮ−トリチル−テトラゾール−５−カルボキシレート
８．４７ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）およびトルエン２０ｍ
ｌの混合液に室温で加え、５０℃で１時間反応させた。
反応混合物に濃硫酸２．２０ｇ（２２．０ｍｏｌ）を５
０℃で滴下し６０℃に昇温後５時間保温した。反応終了
後、反応混合物に水とヘキサンを注ぎ濾過し２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベン
ゾピラン１．５ｇを得た。収率９３％

【００２８】（実施例２）実施例１において２−ヒドロ
キシアセトフェノンの代わりに３−［４−（４−フェニ
ル−１−ブトキシ）−ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロ
キシ−アセトフェノンを出発物質に用いた以外は、実施
例１に準じて反応を行い、８−［４−（４−フェニル−
ブトキシ）−ベンゾイル］アミノ−２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン
３．０ｇを得た。収率８５％

【００２９】（実施例３）実施例２においてエチル Ｎ
−トリチル−テトラゾール−５−カルボキシレートの代
わりにエチル Ｎ−ベンジル−テトラゾール−５−カル
ボキシレートを用い、カラムクロマトグラフィーにより
精製した以外は実施例２に準じて実施し、８−［４−
（４−フェニル−ブトキシ）−ベンゾイル］アミノ−２
−（Ｎ−ベンジル−テトラゾール−５−イル）−４−オ
キソ−４Ｈ−ベンゾピラン３．７ｇを得た。収率８７
％、ｍｐ１５５〜１５８℃

【００３０】（実施例４）８−［４−（４−フェニル−
ブトキシ）−ベンゾイル］アミノ−２−（Ｎ−ベンジル
−テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベン
ゾピラン０．５ｇをエタノール１０ｍｌに溶解させ、５
％Ｐｄ−Ｃ０．０３ｇを加えた後、水素雰囲気下、室温
で２４時間撹拌した。反応終了を確認後、５％NaHCO₃水
溶液1.62g を加え、反応混合物を濾過し、濾液を１０％
酢酸水中に注ぎ析出した固体を濾過した。濾過した結晶
をエタノールで洗浄後、乾燥することにより８−［４−
（４−フェニル−ブトキシ）−ベンゾイル］アミノ−２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４
Ｈ−ベンゾピランを得た。

【００３１】（実施例５）３枚後退翼のついた撹拌器を
装着した０．５リットルのセパラブルフラスコに水３００ｍ
ｌを入れ、りん酸でｐＨ２に調整した。５５℃に保温
し、１２００ｒｐｍで撹拌しながら、８−［４−（４−
フェニル−１−ブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−
（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベン
ゾピラン１０ｇをトルエン１５０ｍｌに懸濁させたもの
を約６０分かけてフラスコ内に注いだ。同時に減圧下
（２００ｍｍＨｇ）にトルエン−水の共沸混合物を蒸発
留出させた。このとき系内の温度を５２〜５６℃に保持
した。注下終了後まもなくトルエンの留出は終了し、結
晶が水中に析出した。セパラブルフラスコを冷却し水を
濾過し、得られた結晶を乾燥させた。 平均粒子径１．
５ｍｍの結晶が得られた。

【００３２】（実施例６）３枚後退翼のついた撹拌器を
装着した０．５リットルのセパラブルフラスコに水３００ｍ
ｌを入れ、りん酸でｐＨ２に調整し、５５℃、１２００
ｒｐｍで撹拌した。８−［４−（４−フェニル−１−ブ
トキシ）ベンゾイル］アミノ−２−（テトラゾール−５
−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン１０ｇをエ
タノール／２％炭酸水素ナトリウム水（１：２）１５０
ｍｌに熱時溶解させ、得られた溶液（７０℃に保温して
使用）をトルエン２００ｍｌと共にフラスコ内に約１時
間かけて滴下した。同時に減圧下（２００ｍｍＨｇ）に
トルエン／エタノール／水の共沸混合物を蒸発留去させ
た結果、平均粒子径１．２ｍｍの結晶が得られた。

【００３３】（実施例７）２８％ナトリウムメチラート
／メタノール溶液1.45g(7.5mmol)を、３−［４−（４−
フェニル−１−ブトキシ）−ベンゾイル］アミノ−２−
ヒドロキシ−アセトフェノン1.01g (2.50mmol)およびエ
チル Ｎ−エトキシカルボニル−テトラゾール−５−カ
ルボキシレート0.669g (3.12mmol) をトルエン１０ｍｌ
に溶解させた液に室温で加え、４０℃で５時間保温し
た。得られた反応混合物にメタンスルホン酸1.22g (12.
7 mmol) を４０℃で滴下した後、６０℃で５時間保温し
た。その後、反応混合物に５％リン酸２水素ナトリウム
水溶液とトルエンを注ぎ、分液、水洗後、減圧下に濃縮
した。残渣をトルエンから再結晶し、２−（Ｎ−エトキ
シカルボニル−テトラゾール−５−イル）−４−オキソ
−４Ｈ−ベンゾピラン1.1gを得た。収率77％、mp154 〜
157 (decommp.)

【００３４】（比較例１）８−［４−（４−フェニル−
１−ブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−（テトラゾー
ル−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン１０
ｇをエタノール／２％炭酸水素ナトリウム水（１：２）
１５０ｍｌに熱時溶解させ、得られた溶液に７０℃で１
０％塩酸２０ｍｌを約３０分で滴下し結晶を析出させた
ところ、平均粒子径０．１ｍｍ以下の微細な結晶が得ら
れた。

【００３５】（参考例）エチル テトラゾール−５−カ
ルボキシレート1.50g (10.6mmol)をジクロロメタン２０
ｍｌとトリエチルアミン3.4g (33.6mmol) の混合物に溶
解させ、０℃でクロロ炭酸エチル3.75g (34.6mmol)を滴
下した。０℃〜室温で一晩攪拌後、反応混合物に水を加
え分液した。次いでジクロロメタン層を５％リン酸２水
素ナトリウム溶液、５％炭酸水素ナトリウム溶液、水で
順に洗浄分液し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して
エチル Ｎ−エトキシカルボニル−テトラゾール−５−
カルボキシレート1.42g を得た。収率６３％

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（２） （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または相異なり、水素原子、
   ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜２０のアルキ
   ル基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、Ｒ³ ＣＯＮＨ
   基、ニトロ基を示す。 ここでＲ³ はアリール基で置換
   されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基またはＲ
   ⁴ で置換されていてもよいフェニル基を示す。Ｒ⁴ はア
   リール基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアル
   キル基またはアリール基で置換されていてもよい炭素数
   １〜２０のアルコキシ基を示す。）で示されるヒドロキ
   シアセトフェノン類と一般式（３） （式中、Ｒ⁵'は、電子吸引基で置換されていてもよいア
   ルキル基またはアルケニル基、１〜３個のアリール基で
   置換されたアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリ
   ールオキシカルボニル基、アルコキシメチル基、トリア
   ルキル錫基、トリアリール錫基またはトリアルキルシリ
   ル基を示す。ここでアリール基またはアリールは、アル
   キル基、アルコキシ基、もしくはハロゲン原子で置換さ
   れていてもよいフェニル基を示す。）で示されるテトラ
   ゾール化合物とを塩基存在下に炭化水素類、ハロゲン化
   炭化水素類及びアルコール類から選ばれる少なくとも一
   種を主成分とする溶媒中で反応させ、次いでこれを酸性
   条件下で処理することを特徴とする一般式（１） （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、前記と同じ意味を表わし、Ｒ⁵
   は水素原子、電子吸引基で置換されていてもよいアルキ
   ル基またはアルケニル基、１〜３個のアリール基で置換
   されたアルキル基、アリール基で置換されていてもよい
   アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル
   基、アルコキシメチル基、トリアルキル錫基、トリアリ
   ール錫基またはトリアルキルシリル基を示す。ここでア
   リール基またはアリールは、アルキル基、アルコキシ
   基、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェ
   ニル基を示す。）で示される２−（テトラゾール−５−
   イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類の製造法。
2. 【請求項２】Ｒ¹ およびＲ² のうち少なくとも一つがニ
   トロ基、またはＲ³ ＣＯＮＨ基である請求項１記載の製
   造法。
3. 【請求項３】Ｒ¹ およびＲ² のうち少なくとも一つがＲ
   ³ ＣＯＮＨ基であり、Ｒ³ がフェニルブトキシフェニル
   基である請求項１記載の製造法。
4. 【請求項４】溶媒がトルエン、キシレン、モノクロロベ
   ンゼンまたはジクロロベンゼンである請求項１記載の製
   造法。
5. 【請求項５】Ｒ⁵ およびＲ⁵'が、ともにベンジル基、ベ
   ンズヒドリル基またはアルコキシカルボニル基である請
   求項１記載の製造法。
6. 【請求項６】Ｒ⁵'が、４−メトキシベンジル基、トリチ
   ル基またはメトキシメチル基であり、Ｒ⁵ が水素原子で
   ある請求項１記載の製造法。
7. 【請求項７】得られた２−（テトラゾール−５−イル）
   −４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）を、さらに
   水に非混和性の有機溶媒に溶解または懸濁させ、得られ
   た溶液または懸濁液を水中に注ぎ撹拌下有機溶媒を蒸発
   留去し、結晶化させる請求項１記載の製造法。
8. 【請求項８】請求項１で得られた２−（テトラゾール−
   ５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）
   のＲ⁵ が、ベンジル基、ベンズヒドリル基である化合物
   を還元することにより、Ｒ⁵ が水素原子である２−（テ
   トラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピ
   ラン類（１）の製造法。
9. 【請求項９】一般式（１'） （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ⁵'は、前記と同じ意味を表
   わす。）で示される２−（テトラゾール−５−イル）−
   ４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類。