JPH0859509A - サイトメガロウイルス抗原血症治療剤およびサイトメガロウイルス感染症治療剤 - Google Patents
サイトメガロウイルス抗原血症治療剤およびサイトメガロウイルス感染症治療剤Info
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- JPH0859509A JPH0859509A JP19242194A JP19242194A JPH0859509A JP H0859509 A JPH0859509 A JP H0859509A JP 19242194 A JP19242194 A JP 19242194A JP 19242194 A JP19242194 A JP 19242194A JP H0859509 A JPH0859509 A JP H0859509A
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- cmv
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- infection
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Abstract
(57)【要約】
【目的】副作用の少ないＣＭＶ抗原血症治療剤およびＣ
ＭＶ感染症治療剤を提供すること 【構成】ＣＭＶのエンベロープ糖蛋白を認識し、ＣＭＶ
を中和する抗ＣＭＶヒト型モノクローナル抗体、例えば
レガビルマブを活性成分とする。
ＭＶ感染症治療剤を提供すること 【構成】ＣＭＶのエンベロープ糖蛋白を認識し、ＣＭＶ
を中和する抗ＣＭＶヒト型モノクローナル抗体、例えば
レガビルマブを活性成分とする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＣＭＶ抗原血症治療剤お
よびＣＭＶ感染症治療剤に関する。
よびＣＭＶ感染症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）は、ヒ
トに常在的に感染しているウイルスで、種々の臓器に潜
伏している。病原性は弱く、多くの場合不顕性感染であ
るが、免疫不全患者や重度の免疫抑制状態にある易感染
性患者、特に骨髄移植患者や臓器移植患者、ＡＩＤＳ患
者では間質性肺炎などの重篤な症状を引き起こすほか、
肝炎、胃腸炎、腎炎などのＣＭＶ感染症を引き起こし、
死亡に至る例も多い。
トに常在的に感染しているウイルスで、種々の臓器に潜
伏している。病原性は弱く、多くの場合不顕性感染であ
るが、免疫不全患者や重度の免疫抑制状態にある易感染
性患者、特に骨髄移植患者や臓器移植患者、ＡＩＤＳ患
者では間質性肺炎などの重篤な症状を引き起こすほか、
肝炎、胃腸炎、腎炎などのＣＭＶ感染症を引き起こし、
死亡に至る例も多い。
【０００３】なかでも、骨髄移植患者においては、免疫
抑制剤投与に伴って、移植後５〜６週間で患者の約１５
％が間質性肺炎を発症し、死亡率は８０〜９０％にのぼ
るという報告がある。近年この間質性肺炎に対する治療
法が開発され、その致死率を５０％に減少させることが
できるようになってきているといわれるが、依然として
致死率の高い合併症であることに変わりはない。
抑制剤投与に伴って、移植後５〜６週間で患者の約１５
％が間質性肺炎を発症し、死亡率は８０〜９０％にのぼ
るという報告がある。近年この間質性肺炎に対する治療
法が開発され、その致死率を５０％に減少させることが
できるようになってきているといわれるが、依然として
致死率の高い合併症であることに変わりはない。
【０００４】このため、ＣＭＶ感染の初期段階、すなわ
ちＣＭＶ感染症として知られる前記間質性肺炎等の発症
前のＣＭＶ抗原血症患者に投与され、その発症を未然に
防止できる治療剤およびＣＭＶ感染症治療剤の開発が待
たれている。
ちＣＭＶ感染症として知られる前記間質性肺炎等の発症
前のＣＭＶ抗原血症患者に投与され、その発症を未然に
防止できる治療剤およびＣＭＶ感染症治療剤の開発が待
たれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来、ＣＭＶ感染症治
療剤として、例えば、ガンシクロビルやγ−グロブリン
製剤が知られているが、化学療法剤である抗ウイルス核
酸類縁体には、副作用による投与量の制限や投与方法、
適応症の制限があり、γ−グロブリン製剤では十分な抗
体価が得られず、材料がヒトの血液であるため供給量に
問題がある。また抗ＣＭＶヒトモノクローナル抗体が有
効であることも知られている（例えば、国際公開ＷＯ８
７／０３６０２号公報など）が、この抗体については、
そのＣＭＶ感染程度との関係において、その有効な投与
時期についての情報はなかった。
療剤として、例えば、ガンシクロビルやγ−グロブリン
製剤が知られているが、化学療法剤である抗ウイルス核
酸類縁体には、副作用による投与量の制限や投与方法、
適応症の制限があり、γ−グロブリン製剤では十分な抗
体価が得られず、材料がヒトの血液であるため供給量に
問題がある。また抗ＣＭＶヒトモノクローナル抗体が有
効であることも知られている（例えば、国際公開ＷＯ８
７／０３６０２号公報など）が、この抗体については、
そのＣＭＶ感染程度との関係において、その有効な投与
時期についての情報はなかった。
【０００６】そこで、本発明は、副作用が少なく、安全
性に優れたＣＭＶ抗原血症治療剤、すなわち、ＣＭＶ感
染症の発症抑制効果を有するＣＭＶ抗原血症治療剤、お
よび、同様な特性を有するＣＭＶ感染症治療剤を提供す
ることを目的とする。
性に優れたＣＭＶ抗原血症治療剤、すなわち、ＣＭＶ感
染症の発症抑制効果を有するＣＭＶ抗原血症治療剤、お
よび、同様な特性を有するＣＭＶ感染症治療剤を提供す
ることを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、サ
イトメガロウイルス（ＣＭＶ）のエンベロープ糖蛋白を
認識し、ＣＭＶを中和する抗ＣＭＶヒト型モノクローナ
ル抗体を活性成分とするＣＭＶ抗原血症治療剤およびＣ
ＭＶ感染症治療剤を提供するものである。
イトメガロウイルス（ＣＭＶ）のエンベロープ糖蛋白を
認識し、ＣＭＶを中和する抗ＣＭＶヒト型モノクローナ
ル抗体を活性成分とするＣＭＶ抗原血症治療剤およびＣ
ＭＶ感染症治療剤を提供するものである。
【０００８】ＣＭＶ抗原血症とは、末梢血白血球中より
ＣＭＶ抗原が検出される状態であり、その診断法として
は、Ｅ−１３（登録商標）（バイオソフト：フラン
ス）、Ｃｌｏｎａｂ ＣＭＶ（登録商標）（バイオテス
ト：ドイツ）による方法が知られている。ＣＭＶ抗原血
症は臨床症状に先行して出現し、ＢＭＴ患者において
は、出現後４週間以内の発症確率は６５．２％で、ＣＭ
Ｖ抗原血症でない患者の２週間以内の発症確率６％と比
較するとその後の発症確率が極めて高く、ＣＭＶ抗原血
症は活動性のＣＭＶの一つの証明であると考えられる。
ＣＭＶ抗原が検出される状態であり、その診断法として
は、Ｅ−１３（登録商標）（バイオソフト：フラン
ス）、Ｃｌｏｎａｂ ＣＭＶ（登録商標）（バイオテス
ト：ドイツ）による方法が知られている。ＣＭＶ抗原血
症は臨床症状に先行して出現し、ＢＭＴ患者において
は、出現後４週間以内の発症確率は６５．２％で、ＣＭ
Ｖ抗原血症でない患者の２週間以内の発症確率６％と比
較するとその後の発症確率が極めて高く、ＣＭＶ抗原血
症は活動性のＣＭＶの一つの証明であると考えられる。
【０００９】本発明の治療剤の活性成分である抗ＣＭＶ
ヒト型モノクローナル抗体としてはＣＭＶのエンベロー
プ糖蛋白により免疫感作したヒトの抗体産生細胞とマウ
スのミエローマ細胞を用いるハイブリドーマ法、または
ＥＢウイルスを用いる形質転換法により得られるヒトモ
ノクローナル抗体を用いることができる。ハイブリドー
マ法によるヒトモノクローナル抗体としては、例えばｉ
ｎ ｖｉｔｒｏでマイトジエンの存在下にＣＭＶまたは
それ由来の糖蛋白で感作したヒトの抗体産生細胞と、マ
ウスのミエローマ細胞とを融合させて得られるマウス−
ヒトハイブリドーマおよび／またはそれに由来する細胞
株の産生する抗ＣＭＶヒトモノクローナル抗体を挙げる
ことができる。
ヒト型モノクローナル抗体としてはＣＭＶのエンベロー
プ糖蛋白により免疫感作したヒトの抗体産生細胞とマウ
スのミエローマ細胞を用いるハイブリドーマ法、または
ＥＢウイルスを用いる形質転換法により得られるヒトモ
ノクローナル抗体を用いることができる。ハイブリドー
マ法によるヒトモノクローナル抗体としては、例えばｉ
ｎ ｖｉｔｒｏでマイトジエンの存在下にＣＭＶまたは
それ由来の糖蛋白で感作したヒトの抗体産生細胞と、マ
ウスのミエローマ細胞とを融合させて得られるマウス−
ヒトハイブリドーマおよび／またはそれに由来する細胞
株の産生する抗ＣＭＶヒトモノクローナル抗体を挙げる
ことができる。
【００１０】このような抗ＣＭＶヒトモノクローナル抗
体としては、分子量１３万ダルトンおよび５．５万ダル
トンのサブユニットの複合体よりなるＣＭＶのエンベロ
ープ糖蛋白Ｂ（Glycoprotein B) を認識するものが好ま
しい。
体としては、分子量１３万ダルトンおよび５．５万ダル
トンのサブユニットの複合体よりなるＣＭＶのエンベロ
ープ糖蛋白Ｂ（Glycoprotein B) を認識するものが好ま
しい。
【００１１】このような抗ＣＭＶヒト型モノクローナル
抗体として、前記国際公開明細書に記載されたハイブリ
ドーマＣ２３によって産生されるヒトモノクローナル抗
体であるレガビルマブを挙げることができる。このモノ
クローナル抗体は、ＣＭＶ感染細胞と反応し、非感染細
胞とはほとんど反応しない。また、他のヘルペス属ウイ
ルスである単純ヘルペスウイルス、ＥＢウイルス、水痘
帯状疱疹ウイルスには反応せず、ＣＭＶに特異的であ
る。
抗体として、前記国際公開明細書に記載されたハイブリ
ドーマＣ２３によって産生されるヒトモノクローナル抗
体であるレガビルマブを挙げることができる。このモノ
クローナル抗体は、ＣＭＶ感染細胞と反応し、非感染細
胞とはほとんど反応しない。また、他のヘルペス属ウイ
ルスである単純ヘルペスウイルス、ＥＢウイルス、水痘
帯状疱疹ウイルスには反応せず、ＣＭＶに特異的であ
る。
【００１２】レガビルマブは、分子量１６万ダルトンの
ＩｇＧ１抗体であり、ＣＭＶ中和能力を有し、その中和
能力は、ＣＭＶのプラーク形成を５０％制御するのに必
要な抗体量は、０．５μｇ／ｍｌである。また、ｉｎ
ｖｉｔｒｏでの細胞間ＣＭＶ感染拡大を抑制することか
ら、ＣＭＶ抗原血症の段階の患者に投与されると肺炎、
胃腸炎、網膜炎、腎炎など、ＣＭＶ感染症の発症を抑制
することができるものと推察され、したがって、このよ
うなＣＭＶ感染症の予防薬として用いることができる。
ＩｇＧ１抗体であり、ＣＭＶ中和能力を有し、その中和
能力は、ＣＭＶのプラーク形成を５０％制御するのに必
要な抗体量は、０．５μｇ／ｍｌである。また、ｉｎ
ｖｉｔｒｏでの細胞間ＣＭＶ感染拡大を抑制することか
ら、ＣＭＶ抗原血症の段階の患者に投与されると肺炎、
胃腸炎、網膜炎、腎炎など、ＣＭＶ感染症の発症を抑制
することができるものと推察され、したがって、このよ
うなＣＭＶ感染症の予防薬として用いることができる。
【００１３】また、レガビルマブはＣＭＶ感染症の治療
剤としても有効である。ＣＭＶ感染症としては、間質性
肺炎、肺炎、胃腸炎、網膜炎、腎炎、膵炎、脳炎、汎血
球減少症などが知られている。
剤としても有効である。ＣＭＶ感染症としては、間質性
肺炎、肺炎、胃腸炎、網膜炎、腎炎、膵炎、脳炎、汎血
球減少症などが知られている。
【００１４】本発明のＣＭＶ抗原血症治療剤またはＣＭ
Ｖ感染症治療剤は、注射剤として投与されることが好ま
しく、好ましくは点滴により静脈内投与用として用いら
れる。その投与量は０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／週とする
ことが好ましく、通常、０．８〜１５ｍｇ／ｋｇ／週投
与する。ただし、初回投与においては、若干多量に投与
することが望ましい。
Ｖ感染症治療剤は、注射剤として投与されることが好ま
しく、好ましくは点滴により静脈内投与用として用いら
れる。その投与量は０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／週とする
ことが好ましく、通常、０．８〜１５ｍｇ／ｋｇ／週投
与する。ただし、初回投与においては、若干多量に投与
することが望ましい。
【００１５】注射剤は通常の組成および方法で製造する
ことができ、組成物中にヒト血清アルブミンやアミノ酢
酸のようなレガビルマブの安定化のための化合物を添加
することが好ましい。
ことができ、組成物中にヒト血清アルブミンやアミノ酢
酸のようなレガビルマブの安定化のための化合物を添加
することが好ましい。
【００１６】
【発明の効果】本発明の治療剤は、ＣＭＶ抗原血症患者
に投与されることにより、その後のＣＭＶ感染拡大を抑
え、骨髄移植後や臓器移植後等に頻発する間質性肺炎、
肺炎、胃腸炎、腎炎、網膜炎、膵炎、脳炎などののＣＭ
Ｖ感染症の発症を抑制し、またそれらのＣＭＶ感染症の
進行拡大を抑え、縮小、治癒をはかることができる。さ
らには、本治療剤は副作用の少ない、安全性に富んだ治
療剤である。
に投与されることにより、その後のＣＭＶ感染拡大を抑
え、骨髄移植後や臓器移植後等に頻発する間質性肺炎、
肺炎、胃腸炎、腎炎、網膜炎、膵炎、脳炎などののＣＭ
Ｖ感染症の発症を抑制し、またそれらのＣＭＶ感染症の
進行拡大を抑え、縮小、治癒をはかることができる。さ
らには、本治療剤は副作用の少ない、安全性に富んだ治
療剤である。
【００１７】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
【００１８】なお、実施例において用いた治療剤、投与
量、投与方法、ＣＭＶ抗原陽性細胞の検出、分類、ＣＭ
Ｖ感染症発症有無の観察方法は下記のとおりである。
量、投与方法、ＣＭＶ抗原陽性細胞の検出、分類、ＣＭ
Ｖ感染症発症有無の観察方法は下記のとおりである。
【００１９】治療剤：ＴＩ−２３ 後述の実施例１において製造したレガビルマブを１バイ
アル中４０ｍｇ含む凍結乾燥製剤を用い、添付の溶解用
注射用蒸留水にて溶解し、１５分以上かけて点滴静脈内
投与した。
アル中４０ｍｇ含む凍結乾燥製剤を用い、添付の溶解用
注射用蒸留水にて溶解し、１５分以上かけて点滴静脈内
投与した。
【００２０】投与量および投与間隔 初回投与量２００ｍｇ／日を２４時間間隔で３回、維持
投与量１２０ｍｇ／日を１週間間隔とした。
投与量１２０ｍｇ／日を１週間間隔とした。
【００２１】ＣＭＶ抗原陽性細胞の検出、分類 Van der Bij らの方法〔Comparison between viremia a
nd antigenemia for detection of cytomegalovirus in
blood, Journal of Clinical Microbiology ,26(12),
2531-2535, 1988 参照〕に従った。検査当日に採血し、
末梢血白血球を分離後アセトン固定し、ＣＭＶの前初期
抗原を認識するモノクローナル抗体（Ｃ１０＋Ｃ１１）
を反応させ、間接免疫ペルオキシダーゼ法により、光顕
的に検討し、白血球５万個あたりに検出される核が染ま
った白血球の個数を陽性白血球数とし、Van der Bergら
の方法〔Cytomegalovirus antigenemia as a useful ma
rker of symptomatic cytomegalovirus infection afte
r renal transplantation- a report of 130 consecuti
ve patients, Tranplantation 48(6), 991-995, 1989
〕に従い、ＣＭＶ抗原血症を次のように定義し、分類
した。
nd antigenemia for detection of cytomegalovirus in
blood, Journal of Clinical Microbiology ,26(12),
2531-2535, 1988 参照〕に従った。検査当日に採血し、
末梢血白血球を分離後アセトン固定し、ＣＭＶの前初期
抗原を認識するモノクローナル抗体（Ｃ１０＋Ｃ１１）
を反応させ、間接免疫ペルオキシダーゼ法により、光顕
的に検討し、白血球５万個あたりに検出される核が染ま
った白血球の個数を陽性白血球数とし、Van der Bergら
の方法〔Cytomegalovirus antigenemia as a useful ma
rker of symptomatic cytomegalovirus infection afte
r renal transplantation- a report of 130 consecuti
ve patients, Tranplantation 48(6), 991-995, 1989
〕に従い、ＣＭＶ抗原血症を次のように定義し、分類
した。
【００２２】強陽性：５万個の白血球中に１０個以上
のＣＭＶ抗原陽性白血球が認められるか、又は５個以上
が連続して検出された例、 弱陽性：ＣＭＶ抗原陽性白血球が１０個未満か、又は
５個以上が連続して検出されなかった例、 陰性：ＣＭＶ抗原陽性白血球が検出されなかった例。
のＣＭＶ抗原陽性白血球が認められるか、又は５個以上
が連続して検出された例、 弱陽性：ＣＭＶ抗原陽性白血球が１０個未満か、又は
５個以上が連続して検出されなかった例、 陰性：ＣＭＶ抗原陽性白血球が検出されなかった例。
【００２３】ＣＭＶ感染症発症の有無の観察 ＣＭＶ性間質性肺炎については、原則として、動脈血ガ
ス分析、Ｘ線写真、症状（発熱、乾いた咳など）、Ｃ
Ｔ、ＢＡＬによるＣＭＶ分離、尿中ＣＭＶ数測定等によ
り総合的にＣＭＶ性間質性肺炎発症を判断した。また、
ＣＭＶ感染症については、南嶋らの示したＣＭＶ感染症
判定規準〔南嶋洋一，臓器移植とサイトメガロウイル
ス，臨床と研究．69(7), 107-111, 1992〕を参考にし診
断した。臨床症状を呈したもののなかで、ＣＭＶ抗体価
上昇、ＣＭＶの検出、ガンシクロビルへの反応性あるい
は病理検査等の結果よりＣＭＶが原因と確認できたもの
をＣＭＶ感染症（肺炎、肝炎、胃腸炎、腎炎、網膜炎、
膵炎、汎血球減少症、発熱）とした。
ス分析、Ｘ線写真、症状（発熱、乾いた咳など）、Ｃ
Ｔ、ＢＡＬによるＣＭＶ分離、尿中ＣＭＶ数測定等によ
り総合的にＣＭＶ性間質性肺炎発症を判断した。また、
ＣＭＶ感染症については、南嶋らの示したＣＭＶ感染症
判定規準〔南嶋洋一，臓器移植とサイトメガロウイル
ス，臨床と研究．69(7), 107-111, 1992〕を参考にし診
断した。臨床症状を呈したもののなかで、ＣＭＶ抗体価
上昇、ＣＭＶの検出、ガンシクロビルへの反応性あるい
は病理検査等の結果よりＣＭＶが原因と確認できたもの
をＣＭＶ感染症（肺炎、肝炎、胃腸炎、腎炎、網膜炎、
膵炎、汎血球減少症、発熱）とした。
【００２４】［実施例１］国際公開第８７／０３６０２
号明細書に記載された方法で得たヒト型モノクローナル
抗体、レガビルマブ０．２重量部、アミノ酢酸２重量
部、ヒト血清アルブミン０．２重量部、塩化ナトリウム
０．９重量部、蒸留水９６．７重量部の組成の溶液を作
成し、無菌濾過後、２０ｍｌずつ無菌的にガラスバイア
ルに分注し、凍結乾燥して、１バイアル当たり４０ｍｇ
のレガビルマブの凍結乾燥品を得た。
号明細書に記載された方法で得たヒト型モノクローナル
抗体、レガビルマブ０．２重量部、アミノ酢酸２重量
部、ヒト血清アルブミン０．２重量部、塩化ナトリウム
０．９重量部、蒸留水９６．７重量部の組成の溶液を作
成し、無菌濾過後、２０ｍｌずつ無菌的にガラスバイア
ルに分注し、凍結乾燥して、１バイアル当たり４０ｍｇ
のレガビルマブの凍結乾燥品を得た。
【００２５】［実施例２］同種骨髄移植患者６１名のう
ち、２４名を１２名ずつ、ＡおよびＢの２群にわけ、両
群とも、ＴＩ−２３を点滴により静脈内投与した。Ａ群
は、骨髄移植前１週より骨髄移植後１５週まで、ＴＩ−
２３を投与し、ＣＭＶ抗原陽性白血球の出現（ＣＭＶ抗
原血症）あるいは間質性肺炎の発症が認められた場合は
投与期間を延長した。具体的には、１２名中、１５週間
以上９名、１１週目まで投与１名、１４週目まで投与２
名であった。
ち、２４名を１２名ずつ、ＡおよびＢの２群にわけ、両
群とも、ＴＩ−２３を点滴により静脈内投与した。Ａ群
は、骨髄移植前１週より骨髄移植後１５週まで、ＴＩ−
２３を投与し、ＣＭＶ抗原陽性白血球の出現（ＣＭＶ抗
原血症）あるいは間質性肺炎の発症が認められた場合は
投与期間を延長した。具体的には、１２名中、１５週間
以上９名、１１週目まで投与１名、１４週目まで投与２
名であった。
【００２６】一方、Ｂ群は、骨髄移植前１週より観察お
よび検査を開始し、骨髄移植後１５週まで継続し、観察
期間中、ＣＭＶ抗原陽性白血球あるいは間質性肺炎を発
症した場合に、ＴＩ−２３を投与した。投与期間は治療
状況により担当医師が判断した。具体的には、１２名
中、２週間、１２週間、１７週間、１８週間投与が各１
名であった。なお、８名はＣＭＶ抗原陽性白血球が検出
されなかったため、投与されなかった。
よび検査を開始し、骨髄移植後１５週まで継続し、観察
期間中、ＣＭＶ抗原陽性白血球あるいは間質性肺炎を発
症した場合に、ＴＩ−２３を投与した。投与期間は治療
状況により担当医師が判断した。具体的には、１２名
中、２週間、１２週間、１７週間、１８週間投与が各１
名であった。なお、８名はＣＭＶ抗原陽性白血球が検出
されなかったため、投与されなかった。
【００２７】Ａ群およびＢ群の患者について、骨髄移植
前１週、骨髄移植日、および骨髄移植後１週ごとに、骨
髄移植後１５週まで、またはＴＩ−２３投与終了まで、
血液中のＣＭＶ抗原陽性白血球の検出並びにＣＭＶ抗体
価およびＣＭＶ中和価の２種の免疫学的検査を行い、Ｃ
ＭＶ感染症発症の有無を観察した。また、臨床検査を行
い、副作用についても調査した。
前１週、骨髄移植日、および骨髄移植後１週ごとに、骨
髄移植後１５週まで、またはＴＩ−２３投与終了まで、
血液中のＣＭＶ抗原陽性白血球の検出並びにＣＭＶ抗体
価およびＣＭＶ中和価の２種の免疫学的検査を行い、Ｃ
ＭＶ感染症発症の有無を観察した。また、臨床検査を行
い、副作用についても調査した。
【００２８】骨髄移植施行のみで、ＴＩ−２３を投与し
なかった３５名について、別途、同様な方法で、血液中
のＣＭＶ抗原陽性白血球を検査し、ＣＭＶ感染症発症の
有無を観察し、対照（Ｃ群）とした。
なかった３５名について、別途、同様な方法で、血液中
のＣＭＶ抗原陽性白血球を検査し、ＣＭＶ感染症発症の
有無を観察し、対照（Ｃ群）とした。
【００２９】各群のＣＭＶ抗原血症陽性例は、Ａ群５例
（うち、強陽性４例、移植後６〜９週頃に強陽性）、Ｂ
群４例（うち強陽性４例）、Ｃ群においては陽性１５例
（うち強陽性１３例）であった。各群の症例を、ＣＭＶ
抗原陽性白血球数により分類した結果を表１に、ＣＭＶ
感染症発症状況を表２に示す。
（うち、強陽性４例、移植後６〜９週頃に強陽性）、Ｂ
群４例（うち強陽性４例）、Ｃ群においては陽性１５例
（うち強陽性１３例）であった。各群の症例を、ＣＭＶ
抗原陽性白血球数により分類した結果を表１に、ＣＭＶ
感染症発症状況を表２に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】表１に示すように、Ａ，Ｂ両群でＣＭＶ性
間質性肺炎と診断された症例は２例であった。いずれも
抗ＣＭＶ抗原血症強陽性症例であった。また、他の感染
症の発症は認められなかった。Ｃ群における強陽性１３
例中ＣＭＶ感染症発症例数は１１例で、その内訳は、肺
炎７例、肝障害１例、腸炎１例、発熱１例、汎血球減少
症１例であった。
間質性肺炎と診断された症例は２例であった。いずれも
抗ＣＭＶ抗原血症強陽性症例であった。また、他の感染
症の発症は認められなかった。Ｃ群における強陽性１３
例中ＣＭＶ感染症発症例数は１１例で、その内訳は、肺
炎７例、肝障害１例、腸炎１例、発熱１例、汎血球減少
症１例であった。
【００３２】表１にみるとおり、ＴＩ−２３投与群にお
いて観察されたＣＭＶ感染症（間質性肺炎）の発症率
８．３％（２４例中２例）は、文献（柴田弘俊，同種骨
髄移植／日本の動向，今日の移植，4 suppl.1, 7-11, 1
991 ）に報告されている骨髄移植後患者における発症率
１３〜２２％と比べ、低い発症率であると思われるた
め、ＴＩ−２３投与群と非投与群との間で強陽性症例中
のＣＭＶ感染症発症例数を比較し、表２に示す。
いて観察されたＣＭＶ感染症（間質性肺炎）の発症率
８．３％（２４例中２例）は、文献（柴田弘俊，同種骨
髄移植／日本の動向，今日の移植，4 suppl.1, 7-11, 1
991 ）に報告されている骨髄移植後患者における発症率
１３〜２２％と比べ、低い発症率であると思われるた
め、ＴＩ−２３投与群と非投与群との間で強陽性症例中
のＣＭＶ感染症発症例数を比較し、表２に示す。
【００３３】
【表２】
【００３４】表２に示す両群におけるＣＭＶ感染症発症
例数のｘ2 検定により、投与群ではＣＭＶ感染症発症が
有意に少ないことが示された（ｘ2 ＝５．１５、Ｐ＝
０．０２３）。この結果、両群とも強陽性症例出現率は
ほぼ同じ（投与群２４例中８例：３３．３％、非投与群
３５例中１３例、３７．１％）であるにもかかわらず、
強陽性症例でのＣＭＶ感染症発症例数は投与群の方が少
ないことがわかる。すなわち、ＴＩ−２３投与により、
ＣＭＶ抗原血症強陽性患者の症状がＣＭＶ感染症に進展
するのを抑制したことが示される。
例数のｘ2 検定により、投与群ではＣＭＶ感染症発症が
有意に少ないことが示された（ｘ2 ＝５．１５、Ｐ＝
０．０２３）。この結果、両群とも強陽性症例出現率は
ほぼ同じ（投与群２４例中８例：３３．３％、非投与群
３５例中１３例、３７．１％）であるにもかかわらず、
強陽性症例でのＣＭＶ感染症発症例数は投与群の方が少
ないことがわかる。すなわち、ＴＩ−２３投与により、
ＣＭＶ抗原血症強陽性患者の症状がＣＭＶ感染症に進展
するのを抑制したことが示される。
【００３５】投与群の臨床検査において、肝機能値が投
与中に異常変動を示し、投与継続中にほぼ正常値に回復
した症例〔ＧＯＴ（最高値１３８）、ＧＰＴ（最高値６
９０）〕のうち１例（発症率５．３％）のみが、ＴＩ−
２３投与との関係不明との理由で、主治医により副作用
と判定された。
与中に異常変動を示し、投与継続中にほぼ正常値に回復
した症例〔ＧＯＴ（最高値１３８）、ＧＰＴ（最高値６
９０）〕のうち１例（発症率５．３％）のみが、ＴＩ−
２３投与との関係不明との理由で、主治医により副作用
と判定された。
【００３６】また、ＴＩ−２３を１５週間以上にわたっ
て投与した例においても、その期間中、抗レガビルマブ
抗体の出現は観察されなかった。レガビルマブはヒト型
モノクローナル抗体であるため長期投与においてもこの
抗体に対する抗体の出現による不活性化はおこらず、長
期投与が可能であることを示している。
て投与した例においても、その期間中、抗レガビルマブ
抗体の出現は観察されなかった。レガビルマブはヒト型
モノクローナル抗体であるため長期投与においてもこの
抗体に対する抗体の出現による不活性化はおこらず、長
期投与が可能であることを示している。
【００３７】［実施例３］患者の状態が重篤で、治療が
必要であるにもかかわらずガンシクロビル単独投与がそ
の副作用（白血球減少、血小板減少、肝機能異常、貧
血、腎機能異常等）のため困難であり、または十分な治
療効果をあげることができない場合にＴＩ−２３を初期
投与量２００ｍｇ／日で３日間、維持投与量１２０ｍｇ
／週で投与し、以下の成績をえた。
必要であるにもかかわらずガンシクロビル単独投与がそ
の副作用（白血球減少、血小板減少、肝機能異常、貧
血、腎機能異常等）のため困難であり、または十分な治
療効果をあげることができない場合にＴＩ−２３を初期
投与量２００ｍｇ／日で３日間、維持投与量１２０ｍｇ
／週で投与し、以下の成績をえた。
【００３８】全体としての有効性を表３に、疾患別の有
効性を表４に示す。
効性を表４に示す。
【００３９】
【表３】
【００４０】
【表４】
【００４１】ここで、他のＣＭＶ感染症での有効６例は
ＣＭＶ肝炎、ＣＭＶ腎炎、先天性ＣＭＶ感染症各１例、
他部位のＣＭＶ感染症３例であった。
ＣＭＶ肝炎、ＣＭＶ腎炎、先天性ＣＭＶ感染症各１例、
他部位のＣＭＶ感染症３例であった。
【００４２】さらに、ガンシクロビル無効例に対するＴ
Ｉ−２３の有効性を調べた。ＣＭＶ網膜炎についての効
果を表５に、ＢＭＴ後のＣＭＶ間質性肺炎についての効
果を表６に、他のＣＭＶ感染症についての効果を表７に
示す。
Ｉ−２３の有効性を調べた。ＣＭＶ網膜炎についての効
果を表５に、ＢＭＴ後のＣＭＶ間質性肺炎についての効
果を表６に、他のＣＭＶ感染症についての効果を表７に
示す。
【００４３】
【表５】
【００４４】
【表６】
【００４５】
【表７】
【００４６】以上のように、ＴＩ−２３は、緊急避難投
与においてＣＭＶＩ．Ｐ．、ＣＭＶ網膜炎、ＣＭＶ肝
炎、ＣＭＶ腎炎、ならびに先天性小児ＣＭＶ感染症等に
高い有効性を示し、またガンシクロビル投与ができない
患者においても有用である薬剤と考えられた。
与においてＣＭＶＩ．Ｐ．、ＣＭＶ網膜炎、ＣＭＶ肝
炎、ＣＭＶ腎炎、ならびに先天性小児ＣＭＶ感染症等に
高い有効性を示し、またガンシクロビル投与ができない
患者においても有用である薬剤と考えられた。
Claims (11)
- 【請求項１】 サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）のエン
ベロープ糖蛋白を認識し、ＣＭＶを中和する抗ＣＭＶヒ
ト型モノクローナル抗体を活性成分とするＣＭＶ抗原血
症治療剤。 - 【請求項２】 ＣＭＶのエンベロープ糖蛋白がGlycopro
tein Bである請求項１記載のＣＭＶ抗原血症治療剤。 - 【請求項３】 抗ＣＭＶヒト型モノクローナル抗体がＩ
ｇＧ１抗体である請求項１または２記載のＣＭＶ抗原血
症治療剤。 - 【請求項４】 抗ＣＭＶヒト型モノクローナル抗体がレ
ガビルマブである請求項１〜３のいずれか１項記載のＣ
ＭＶ抗原血症治療剤。 - 【請求項５】 ＣＭＶのエンベロープ糖蛋白を認識し、
ＣＭＶを中和する抗ＣＭＶヒト型モノクローナル抗体を
活性成分とするＣＭＶ感染症治療剤。 - 【請求項６】 ＣＭＶのエンベロープ糖蛋白がGlycopro
tein Bである請求項５記載のＣＭＶ感染症治療剤。 - 【請求項７】 抗ＣＭＶヒト型モノクローナル抗体がＩ
ｇＧ１抗体である請求項５または６記載のＣＭＶ感染症
治療剤。 - 【請求項８】 抗ＣＭＶヒト型モノクローナル抗体がレ
ガビルマブである請求項５〜７のいずれか１項記載のＣ
ＭＶ感染症治療剤。 - 【請求項９】 ＣＭＶ感染症がＣＭＶ間質性肺炎である
請求項５〜８のいずれか１項記載のＣＭＶ感染症治療
剤。 - 【請求項１０】 ＣＭＶ感染症がＣＭＶ肝炎である請求
項５〜８のいずれか１項記載のＣＭＶ感染症治療剤。 - 【請求項１１】 ＣＭＶ感染症がＣＭＶ腎炎である請求
項５〜８のいずれか１項記載のＣＭＶ感染症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19242194A JPH0859509A (ja) | 1994-08-16 | 1994-08-16 | サイトメガロウイルス抗原血症治療剤およびサイトメガロウイルス感染症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19242194A JPH0859509A (ja) | 1994-08-16 | 1994-08-16 | サイトメガロウイルス抗原血症治療剤およびサイトメガロウイルス感染症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859509A true JPH0859509A (ja) | 1996-03-05 |
Family
ID=16291043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19242194A Pending JPH0859509A (ja) | 1994-08-16 | 1994-08-16 | サイトメガロウイルス抗原血症治療剤およびサイトメガロウイルス感染症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0859509A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007094423A1 (ja) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Evec Incorporated | ヒトサイトメガロウイルスに結合するヒトのモノクローナル抗体並びにその抗原結合部分 |
| WO2010114105A1 (ja) * | 2009-04-01 | 2010-10-07 | 株式会社イーベック | ヒトサイトメガロウイルスｇＢ糖タンパク質のＡＤ２領域に結合するモノクローナル抗体ならびにその抗原結合性断片 |
| US8993517B2 (en) | 2001-12-21 | 2015-03-31 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US9346874B2 (en) | 2009-12-23 | 2016-05-24 | 4-Antibody Ag | Binding members for human cytomegalovirus |
-
1994
- 1994-08-16 JP JP19242194A patent/JPH0859509A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8993517B2 (en) | 2001-12-21 | 2015-03-31 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US9221896B2 (en) | 2001-12-21 | 2015-12-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US9296809B2 (en) | 2001-12-21 | 2016-03-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| WO2007094423A1 (ja) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Evec Incorporated | ヒトサイトメガロウイルスに結合するヒトのモノクローナル抗体並びにその抗原結合部分 |
| WO2010114105A1 (ja) * | 2009-04-01 | 2010-10-07 | 株式会社イーベック | ヒトサイトメガロウイルスｇＢ糖タンパク質のＡＤ２領域に結合するモノクローナル抗体ならびにその抗原結合性断片 |
| US9346874B2 (en) | 2009-12-23 | 2016-05-24 | 4-Antibody Ag | Binding members for human cytomegalovirus |
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