JPH08511515A - 1-Substituted Isatin and Oxindole Derivatives as Inhibitors of Acetylcholinesterase - Google Patents

1-Substituted Isatin and Oxindole Derivatives as Inhibitors of Acetylcholinesterase

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JPH08511515A
JPH08511515A JP7501642A JP50164295A JPH08511515A JP H08511515 A JPH08511515 A JP H08511515A JP 7501642 A JP7501642 A JP 7501642A JP 50164295 A JP50164295 A JP 50164295A JP H08511515 A JPH08511515 A JP H08511515A
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ボーア，バーナード・ロビン
オーシエイ，デニス・マーク
トムリンソン，イーアン・デイビツド
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アストラ・アクチエボラーグ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は治療活性を有する一般式(１) 〔式中、ｎは３、４、５、６または７であり；Ｘは独立して水素、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、-NHCOR（ここで、Ｒは低級アルキルまたはアリールである）、-NR1R2（ここで、R1およびR2は独立して水素または低級アルキルであるか、または一緒になって環を形成する）、または場合によっては、さらに低級アルキルにより置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはビシクロアルキルから選択される１個以上の置換基であり；Ｙは(ａ)または(ｂ)（ここで、R3およびR4は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシであるか、または一緒になって環状アセタールを形成する）であり；Ｚは低級アルキルであり；そしてＷは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンから選択される１個以上の置換基である〕を有する新規化合物；並びに異性体が存在するならば、その立体異性体、光学異性体およびラセミ体、並びにその医薬上許容しうる酸付加塩およびその溶媒和物；その製造中間体；それらの製造方法；これらの化合物を含有する医薬製剤；並びにこれらの化合物の医学的使用に関する。 (57) [Summary] The present invention provides a compound of general formula (1) having therapeutic activity. [Wherein n is 3, 4, 5, 6 or 7; X is independently hydrogen, lower alkyl, aryl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, nitro, -NHCOR (wherein R is lower; Alkyl or aryl), -NR 1 R 2 (wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or lower alkyl, or together form a ring), or optionally further One or more substituents selected from cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl substituted by lower alkyl; Y is (a) or (b) (wherein R 3 and R 4 are independently hydrogen; , Lower alkyl, lower alkoxy, or together form a cyclic acetal); Z is lower alkyl; and W is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or Are one or more substituents selected from halogen]; and stereoisomers, optical isomers and racemates of isomers, if any, and pharmaceutically acceptable acid additions thereof It relates to salts and solvates thereof; intermediates for their production; methods for their production; pharmaceutical preparations containing these compounds; and the medical use of these compounds.

Description

【発明の詳細な説明】 アセチルコリンエステラーゼの阻害剤としての １−置換イサチンおよびオキシンドール誘導体 発明の分野 本発明は治療活性を有する新規な化合物、その製造中間体、その製造法、前記 化合物を含有する医薬製剤、並びに前記化合物の医薬的使用に関する。 発明の背景 アルツハイマー病（老年性痴呆症、SDAT）の主な特徴は著しい中枢コリン性機 能障害である。このコリン欠乏症は認識力の低下と互いに関連することが報告さ れている（P.T．FrancisらのNew Engl．J．Med.，313，7(1985年)）。これまで 、中枢コリン作動性活性を増大させ、認識力の低下を改善するための試みは限ら れた成功で終っている。 アルカロイドのフィゾスチグミンの使用はある場合において限界に近い利点を 有するが、この化合物の臨床上の使用は低い治療率、短い半減期および不良な生 物的有効性(bioavailability)により弱められるという証拠が幾つかある。コリ ンエステラーゼ阻害剤の９−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン（THA） はSDAT患者の小グループの治療において有効であることが報告されている(W.K.S ummersらのNew Engl．J．Med.，315，1241(1986年)）。また、THAの臨床実験は 幾分有望な結果をもたらしたが、この薬剤の特定の毒性副作用との関連により制 限された。 フィゾスチグミンまたはTHAと構造的に関連がある他の化合物は報告されてお り、また継続している研究の対象である。 アルツハイマー病および関連症状の対症療法のための安全で療法上有効な薬剤 が緊急に必要とされている。 本発明の詳細な説明 本発明の主要な目的は、その薬理的性質によりコリン作動性機能を向上し、そ して老化またはアルツハイマー病、老化性および関連の痴呆症、パーキンソン病 、ダウン症候群、およびハンチントン舞踏病のような症状と関連した認識機能障 害の治療において有用である構造的に新規な化合物を提供することである。この 有用性は例えば、これらの化合物のアセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害する 能力により示される。さらに、本発明の化合物は一般に、非常に強力で選択的で あり、改善された作用期間を有し、そして一般にこれまでの公知化合物より毒性 が低い。 本発明は一般式（１） 〔式中、ｎは３、４、５、６または７であり； Ｘは独立して水素、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ハロゲン、ト リフルオロメチル、ニトロ、-NHCOR（ここで、Ｒは低級アルキルまたはアリール である）、-NR1R2（ここで、R1およびR2は独立して水素または低級アルキルであ るか、または一緒になって環を形成する）、または場合によっては、さらに低級 アルキルにより置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはビシクロ アルキルから選択される１個以上の置換基であり； 級アルキル、低級アルコキシであるか、または一緒になって環状アセタールを形 成する）であり； Ｚは低級アルキルであり；そして Ｗは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンから選択さ れる１個以上の置換基である〕を有する化合物に関する。 異性体が存在するならば、その立体異性体、光学異性体およびラセミ体、並び にその医薬上許容しうる酸付加塩およびその溶媒和物も本発明の一部分をなす。 本発明の好ましい態様は一般式（２） （式中、ｎ、Ｘ、ＷおよびＺは上記で定義された通りである）を有する化合物、 または一般式（３） （式中、ｎ、Ｘ、ＷおよびＺは上記で定義された通りである）を有する化合物に 関する。 本明細書全体を通して、化学式または化学名は異性体が存在する ならばその立体異性体、光学異性体およびラセミ体並びにその医薬上許容しうる 酸付加塩、および水和物のようなその溶媒和物のすべてを包含する。 次の定義は本明細書全体を通して適用される。 特に断りがなければ、「低級アルキル」なる用語は１〜６個の炭素原子を有す る直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。このような低級アルキルの例として はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、se c−ブチル、ｔ−ブチル、並びに直鎖または分枝鎖状のペンチルおよびヘキシル が挙げられる。 特に断りがなければ、「シクロアルキル」なる用語は場合によってはさらに低 級アルキルにより置換されたC3〜C7の環を有する環状アルキル基を示す。このよ うなシクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる 。 特に断りがなければ、「シクロアルケニル」なる用語は場合によってはさらに 低級アルキルにより置換されたC3〜C7の環を有する環状アルケニル基を示す。こ のようなシクロアルケニルの例としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シ クロペンテニル、シクロヘキセニル、メチルシクロヘキセニルおよびシクロヘプ テニルが挙げられる。 特に断りがなければ、「低級アルコキシ」なる用語は１〜６個の炭素原子を有 する直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基を示す。このような低級アルコキシの例 としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ 、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、並びに直鎖または分枝鎖状の ペントキシお よびヘキソキシが挙げられる。 特に断りがなければ、「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素または沃素 を意味する。 特に断りがなければ、「アリール」なる用語はその環が場合によってはさらに 低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されたフェニル、フリ ルまたはチエニル基を示す。 特に断りがなければ、「ビシクロアルキル」なる用語は場合によってはさらに 低級アルキルにより置換されたC6〜C9の環を有する二環式アルキル基を示す。こ のようなビシクロアルキルの例としてはビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ 〔2.2.2〕オクチルおよびビシクロ〔2.2.3〕ノニルが挙げられる。 特に断りがなければ、「環状アセタール」なる用語はC5〜C7の環を有する環状 アセタール基を示す。このような環状アセタールの例としては1,3−ジオキソラ ニルおよび1,3−ジオキサニルが挙げられる。 本発明の好ましい化合物は一般式(２)または一般式(３)〔各式中、ｎは４、５ または６であり；Ｗは水素またはＦ、特に4-Fであり；Ｘは低級アルキル、特に メチルまたはエチル、低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、シクロア ルキル、特にC5〜C7シクロアルキル、Ｆ、アリール、特にフェニル、またはNR1R2 、特に１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルである〕の化合物である。本 発明のより好ましい化合物は一般式(２)または一般式(３)〔各式中、Ｘ置換基は ５−位にある〕の化合物である。 本発明の最も好ましい式(１)の化合物には、 1,3−ジヒドロ−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルア ミノ）ブチル）−2H−インドール−２−オン； ５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニ ルメチルアミノ）ペンチル）−2H−インドール−２−オン； ５−シクロヘキシル−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ） ペンチル）−1H−インドール−2,3−ジオン； 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）メ チルアミノ）ペンチル−2H−インドール−２−オン； ５−シクロヘキシル−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ） ブチル）−1H−インドール−2,3−ジオン； １−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−５−フェニ ル−1H−インドール−2,3−ジオン； １−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−（１ −ピペリジニル）−1H−インドール−2,3−ジオン； ５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニ ルメチルアミノ）ブチル）−２Ｈ−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペン チル）−５−フェニル−2H−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペン チル）−５−メトキシ−2H−インドール−２−オン； およびその医薬上許容しうるその酸付加塩または溶媒和物がある。 本発明はまた、式(１)を有する化合物の製造法に関する。これらの化合物は一 般式(４) （式中、ＸおよびＹは上記で定義された通りである）の化合物を１,ｎ−ジハロ アルカンで処理して一般式(５) （式中、Ｘ、Ｙおよびｎは上記で定義された通りであり、そしてHalはハロゲン である）の化合物を得、その後式(５)の化合物を一般式(６) （式中、ＷおよびＺは上記で定義された通りである）の化合物と反応させること により製造することができる。 この方法は例えば、構造式(４)の化合物を1,ｎ−ジハロアルカンとトルエン、 ３−メチル−２−ブタノン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド またはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、トリエチルアミンまたは無 水炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより達成することがで きる。このような反応は適当な温度、通常０℃〜100℃において、場合によって は不活性雰囲気下で行うべきである。構造式(５)のような化合物は幾つかの文献 で知られている。中間体(５)は標準的な方法を用いて単離、精製、そして特性決 定することができ、または粗製形態で構造式(６)の化合物と反応させることがで きる。このような反応は好ましくはジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド のような適当の溶媒中、トリエチルアミンまたは無水炭酸カリウムのような塩基 もしくは過剰の化合物(６)の存在下、場合によっては溶媒量の沃化カリウムを添 加して行われる。反応は適当な温度、通常０℃〜100℃において、場合によって は不活性雰囲気下で行われる。所望の生成物(１)は標準的な方法を用いて単離、 精製そして特性安定されうる。 Ｙがアセタールまたは環状アセタール基である生成物の場合、Ｙ に理解される方法で酸接触加水分解によりその後に製造することができる。 名1H−インドール−2,3−ジオン）として知られている。構造式(４)のイサチン は置換基Ｘの種類に応じて文献記載の化合物であるか、または公知の方法をその まま用いて製造されうる化合物である。アニリン、抱水クロラールおよびヒドロ キシルアミンを互いに反応させてイソニトロソアセトアニリド中間体を生成し、 次いでこれを強酸での処理により環化してイサチンとするSandmeyer法（Organic Syntheses，Coll．第１巻，第327頁）は特に有用な方法である。 （系統名1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン）として知られている。構 造式(４)のオキシンドールは置換基Ｘの種類に応じて公知化合物であるか、また は公知の方法を用いて製造されうる化合物である。Gassman反応（P.G．Gassman らのJ．Amer．Chem．Soc.，96，5508および5512（1974年）はオキシンドールの よく知られた一般的な合成法である。 構造式(４)（式中、Ｙはアセタールまたは環状アセタールである） 業者に容易に理解されるような公知の方法をそのまま用いて製造されうる。 従って、本発明はまた式(５)の幾つかの新規な中間体、すなわち （式中、ｎは５、６または７であり、そしてＸ、ＹおよびHalは上 ある場合、ＸはＨではない）の化合物に関する。 特定の場合において、その相当するイサチンからオキシンドールを製造するこ とが有利である。この変換は a） 接触水素添加／水添分解； b） その相当する３−ヒドラゾンの生成、引き続いて塩基性条件下での還元 的除去（Wolff-Kischner法）；または c） その相当する３−ジチオアセタールの生成、引き続いてラネーニッケル またはホウ化ニッケルを使用する還元 のような公知の方法を用いて達成されうる。 の好ましい方法である。 本発明はまた、請求項１記載の化合物を含有する医薬製剤に関す る。 本発明の別の目的は治療に使用される請求項１記載の化合物である。 本発明のさらに別の目的は、緑内障および重症性筋無力症のような症状の治療 、さらに詳しくは老化またはアルツハイマー病、老年性および関連の痴呆症、パ ーキンソン病、ダウン症候群、およびハンチントン舞踏病のような症状と関連し た認識機能障害の予防または治療のための薬剤の製造における一般式(１) 〔式中、ｎは３、４、５、６または７であり； Ｘは独立して水素、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ハロゲン、ト リフルオロメチル、ニトロ、-NHCOR（ここで、Ｒは低級アルキルまたはアリール である）、-NR1R2（ここで、R1およびR2は独立して水素または低級アルキルであ るか、一緒になって環を形成する）、または場合によってはさらに低級アルキル により置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはビシクロアルキル から選択される１個以上の置換基であり； アルキル、低級アルコキシであるか、または一緒になって環状アセタールを形成 する）であり； Ｚは低級アルキルであり；そして Ｗは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ ンから選択される１個以上の置換基である〕を有する化合物、異性体が存在する ならばその立体異性体、光学異性体およびラセミ体、並びにその医薬上許容しう る酸付加塩およびその溶媒和物の使用である。 さらに、本発明はそのような治療を必要としている患者に薬理学的に有効な量 の請求項１記載の化合物が投与される中枢コリン性機能障害の治療法に関する。 薬理学 本発明の一般式(１)の化合物はアルツハイマー病で起こるもののような種々の 認識機能障害の治療において有用である。この有用性はこれらの化合物のアセチ ルコリンエステラーゼ酵素を阻害する能力により示される。 アセチルコリンエステラーゼ阻害試験 本化合物の、ラットの脳ホモジュネートのアセチルコリンエステラーゼ活性を 阻害する一般的な能力は、EllmanらのBiochem.Pharmacol.，7，88(1961年)に記 載の分光光度法を使用して測定した。結果はIC50ナノモル（すなわち酵素活性を 50％まで阻害するのに必要な供試化合物のナノモル濃度）として表わされる。 さらに、本発明の化合物は脳中のコリン作動性機能を増強し、例えばこれらの 化合物はげっ歯動物に投与されると、ふるえのようなコリン作動性作用を著しく ひき起こす。これらの有用性はさらに、これらの化合物の遅延された不調和サン プリング仕事（adelayednon-matched to sample task）におけるコリン作動的に 欠陥のある記憶力を回復させる能力により証明される。 遅延された不調和サンプリング試験 ラットをMurrayらのPsychopharmacology，105，134〜136(1991年)に記載のも のと同様の遅延された不調和サンプリング仕事について訓練した。記憶力の低下 をひき起こすことが知られている抗コリン作用剤のスコポラミンは、この仕事の 能率を下げる。この低下は本発明の化合物により改善される。 医薬製剤 本発明の新規な治療法において、投与は好都合には例えば約0.0001〜10mg／kg 、好ましくは約0.001〜1.0mg／kg、特に約0.01〜0.2mg／kgの投与量で、経口的 、経腸的または非経口的に行なわれ、そして１日あたり１〜４回の投与または処 置からなる養生法で投与されうる。投与量は投与経路に応じて変わり、好ましい 経路は経口投与である。病気の程度、患者の年令および主治医が通常考慮に入れ る他の要因が特定の患者にとって最も適当な個人の養生法および投与量に影響を 及ぼすことは理解されよう。 本発明の化合物を含有する医薬製剤は好都合には経口投与用として錠剤、丸剤 、カプセル剤、シロップ、散剤または顆粒であり；非経口投与用として滅菌の非 経口的溶液または懸濁液；経腸投与用として坐剤；あるいは適当な局所用製剤で ある。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用的な手順は、例えば“Phar maceuticals-The Sciemce of Dosage Form Desigon”M.E．Aulton，Churchill L ivingstone(1988)に記述されている。 経口投与用単位投与形態の本発明の化合物を含有する医薬製剤を製造するため に、活性物質を補助剤／担体、例えばラクトース、スクロース、ソルビトール、 マンニトール；ポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチンのような スターチ；セルロース誘導 体；ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤；およびステアリン酸 マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラ フィンのような潤滑剤などと混合し、次いで圧縮して錠剤とすることができる。 糖衣錠が必要な場合、上記のようにして製造された核を例えばアラビアゴム、ゼ ラチン、タルカム、二酸化チタンなどを含有しうる濃縮糖溶液で被覆することが できる。別法として、錠剤を揮発しやすい有機溶媒または有機溶媒混合物中に溶 解された当業者に知られているポリマーで被覆することができる。種々の活性物 質または様々な量の活性化合物を含有する錠剤を容易に区別するために、染料を これらの被覆物に加えることができる。 軟質ゼラチンカプセル剤を製造するために、活性物質を例えば植物油またはポ リエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は錠剤 用の上記の賦形剤、例えばラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトー ル、スターチ（例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン） 、セルロース誘導体またはゼラチンを使用して活性物質の顆粒を含有することが できる。また、液状または半固体状の薬剤を硬質ゼラチンカプセル剤中に充填す ることができる。 経腸的に投与するための投与単位は溶液または懸濁液であってよく、あるいは 中性脂肪性基剤と混合して活性物質を含有する坐剤、または植物油もしくはパラ フィン油と混合して活性物質を含有する経腸的ゼラチンカプセル剤の形態で製造 することができる。 経口的に投与するための液状製剤はシロップまたは懸濁液の形態であってよく 、例えば約0.02〜約20重量％の上記活性物質を含有し、 残りは糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物 である溶液である。場合によっては、このような液状製剤は着色剤、芳香剤、サ ッカリンおよび増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者に知ら れている他の賦形剤を含有してもよい。 注入により非経口的に投与するための溶液は、好ましくは約0.5〜約10重量％ の濃度の活性物質の医薬上許容しうる水溶性塩の水溶液として製造することがで きる。これらの溶液はまた、安定化剤および／または緩衝剤を含有してもよく、 そして好都合には種々のアンプル投与単位で提供されうる。 実施例 １ ５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン メタノール(100ml)中の５−シクロヘキシル−1H−インドール−2,3−ジオン（ 3.4ｇ）を1,2−エタンジオール（1.5ｇ）および三フッ化ホウ素ジエチルエテラ ート（２ml）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下蒸発乾固し た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してその相当するジチオ アセタールを得た。エタノール（100ml）中におけるこの物質をラネーニッケル （水中50％スラリー、40ｇ）で処理し、そして混合物を一晩還流加熱した。混合 物をセライトを通して濾過し、そして残留物をエタノールで完全に洗浄した。合 一した濾液を蒸発させて標記化合物を白色の固体（2.9ｇ、88％）として得た（ 融点153〜155℃）。 1H Nmr(d6-DMSO) 1.2-1.5(5H，m)，1.7-2.0(5H，m)，2.5(1H，m)，3.5(2H，s) ，6.8(1H，d)，7.08(1H，dd)および7.15(1H，d)ppm 実施例 ２ １−（５−ブロモペンチル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン アセトニトリル（200ml）中の1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン(13. 3ｇ)、1,5−ジブロモペンタン（46ｇ）および無水炭酸カリウム（17ｇ）を24時 間還流加熱した。混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固し、そして得られた残留物 をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を油状物として得た 。 1H Nmr(CDCl3) 1.51，1.7および1.9(各々2H，m)，3.37(2H，t)，3.5(2H，s)， 3.7(2H，t)，6.82(1H，d)，7.03(1H，t)および7.25(2H，m)ppm 13C Nmr(CDCl3) 25.3，26.7，32.1，33.0，35.5，39.4，108.0，122.0，124.3 ，124.5，127.6，144.3および174.7ppm 適当な出発物質を使用し、実施例２の一般的方法に従って、実施例３〜５の化 合物を製造した。 実施例 ３ １−（４−ブロモブチル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン 1H Nmr(CDCl3) 1.9(4H，m)，3.42(2H，t)，3.5(2H，s)，3.74(2H，t)，6.83(1 H，d)，7.02(1H，t)および7.25(2H，m)ppm 実施例 ４ １−（６−ブロモヘキシル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン 13C Nmr(CDCl3) 25.6，26.8，27.3，32.1，33.2，35.2，39.3，107.8，121.6 ，124.0，124.2，127.3，144.0および174.4ppm 実施例 ５ １−（５−ブロモペンチル）−1,3−ジヒドロ−５−シクロヘキシル−2H−イン ドール−２−オン 13C Nmr(CDCl3) 25.5，26.1，26.7，26.9，32.3，33.3，34.8，35.9，39.7，4 4.3，107.9，123.2，124.7，125.9，142.4および175.0ppm 実施例 ６ 5′'−シクロヘキシル−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドー ル〕−2'(1'H)−オン 乾燥トルエン中の５−シクロヘキシル−1H−インドール−2,3−ジオン(１当量 )、エタン−1,2−ジオール(５当量)およびｐ−トルエンスルホン酸(0.02当量)を 水を共沸除去しながら一晩還流加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナト リウム溶液で洗浄し、そして通常のように後処理して標記化合物を得た。融点17 8〜180℃ 13C Nmr(CDCl3) 175.8，143.4，139.6，129.9，124.1，123.4，110.5，102.6 ，65.7，44.1，34.5，26.8および26.0ppm 実施例 ７ 1'−（６−ブロモヘキシル）−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−イ ンドール〕−2'(1'H)オン アセトン（200ml）中のスピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドー ル〕−2'(1'H)−オン（5.12ｇ）、1,6−ジブロモヘキサン(12.2ｇ)および無水炭 酸カリウム（6.9ｇ）を24時間還流加熱した。混合物を濾過した。濾液を蒸発乾 固し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合 物を油状物として得た。 13C Nmr(CDCl3) 25.7，26.8，27.5，32.3，33.4，39.2，65.6， 101.9，108.6，122.8，124.0，124.7，131.4，143.8および173.0ppm 適当な出発物質を使用し、実施例７の一般的方法に従って、実施例８〜10の化 合物を製造した。 実施例 ８ 1'−（４−ブロモブチル）−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−イン ドール〕−2'(1'H)−オン 13C Nmr(CDCl3) 25.4，29.3，32.7，38.2，65.5，101.7，108.5，122.8，123. 9，124.6，131.3，143.5および173.0ppm 実施例 ９ 1'−（５−ブロモペンチル）−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−イ ンドール〕−2'(1'H)−オン 13C Nmr(CDCl3) 25.1，26.2，32.0，33.1，39.1，65.6，101.8，108.6，122.9 ，123.9，124.7，131.4，143.7および173.0ppm 実施例 10 1'−（５−ブロモペンチル）−5'−シクロヘキシル−スピロ〔1,3−ジオキソラ ン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン 13C Nmr(CDCl3) 25.2，25.9，26.3，26.7，32.1，33.0，34.4，39.2，44.0，6 5.6，102.2，108.4，123.3，123.8，129.6，141.7，143.2および173.2ppm 実施例 11 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチ ル）−2H−インドール−２−オン ジクロロメタン（150ml）中の１−（５−ブロモペンチル）−1,3−ジヒドロ− 2H−インドール−２−オン（８ｇ）およびＮ−エチル −Ｎ−フェニルメチルアミン(12.15ｇ) を24時間還流加熱した。混合物を蒸発乾 固し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 を得た。 13C Nmr(CDCl3) 11.6，24.6，26.6，27.2，35.6，39.8，47.2，52.8，58.0，1 08.1，121.9，124.2，124.5，126.5，127.6，127.9，128.6，140.0，144.5およ び174.7ppm m/z 337（M＋H+） 対応するフマル酸塩を、メタノール中でフマル酸を使用して製造した。 13C Nmr(CDCl3) 9.0，23.4，24.1，26.9，35.7，39.4，45.9，50.8，55.7，10 8.4，122.2，124.4，124.5，127.9，128.9，130.5，131.4，135.3，144.3，170. 4および175.1ppm 適当な出発物質を使用し、実施例11の一般的方法に従って、実施例12〜14の化 合物を製造した。 実施例 12 1,3−ジヒドロ−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル ）−2H−インドール−２−オン 13C Nmr(CDCl3) 11.6，24.4，25.0，35.5，39.6，47.1，52.5，57.9，108.1， 121.8，124.2，124.4，126.5，127.5，127.9，128.6，139.8，144.4および174.6 ppm m/z 323（M＋H+） フマル酸塩、13C Nmr(CDCl3) 9.6，22.1，25.0，35.7，39.3，46.2，51.2，56 .4，108.4，122.3，124.4，124.5，127.9，128.4，128.7，130.1，133.3，135.3 ，144.2，170.4および175.1ppm 実施例 13 1,3−ジヒドロ−１−（６−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ヘキシ ル）−2H−インドール−２−オン 13C Nmr(CDCl3) 11.7，26.8，26.9，27.0，27.4，35.7，39.9，47.2，53.0，5 8.0，108.2，121.9，124.3，124.6，126.5，127.7，128.0，128.7，140.1，144. 6および174.8ppm m/z 351（M＋H+） フマル酸塩、13C Nmr(CDCl3) 8.7，23.1，26.3，27.1，29.5，35.7，39.6，45 .7，50.3，55.4，108.3，122.1，124.3，124.5，127.8，128.9，129.1，130.5， 130.6，135.2，144.4，170.3および175.1ppm 実施例 14 ５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル メチルアミノ）ペンチル）−2H−インドール−２−オン 13C Nmr(CDCl3) 11.7，24.7，26.0，26.7，26.8，27.3，34.7，35.8，39.9，4 4.2，47.2，52.9，58.0，108.0，123.0，124.6，125.8，126.5，128.0，128.7， 140.0，142.1，142.5および174.8ppm m/z 419（M＋H+） フマル酸塩、13C Nmr(d6-DMSO) 10.6，23.8，25.1，25.5，26.3，26.7，34.2 ，35.1，43.4，46.5，51.8，56.8，107.9，122.6，124.6，125.4，127.1，128.1 ，128.9，134.2，137.4，141.1，142.2，166.5および174.1ppm 実施例 15 1'−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−スピロ〔1,3 −ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H) −オン アセトニトリル(150ml)中の1'−（４−ブロモブチル）−スピロ〔1,3−ジオキ ソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン （６ｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミン（5.13ｇ）および無水炭酸カ リウム（10.5ｇ）を24時間還流加熱した。混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固し 、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得 た。 13C Nmr(CDCl3) 11.7，24.3，24.9，39.5，47.2，52.4，58.0，65.7，102.1， 108.9，122.9，124.1，124.8，126.6，128.0，128.7，131.5，140.0，144.1およ び173.2ppm 適当な出発物質を使用し、実施例15の一般的方法に従って、実施例16〜18の化 合物を製造した。 実施例 16 1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−スピロ〔1, 3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン 13C Nmr(CDCl3) 11.7，24.6，26.6，27.1，39.6，47.2，52.9，58.1，65.7，1 02.1，108.8，122.9，124.1，124.8，126.6，128.0，128.7，131.5，140.0，144 .1および173.2ppm 実施例 17 1'−（６−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ヘキシル）−スピロ〔1, 3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン 13C Nmr(CDCl3) 11.6，26.6，26.7，26.9，27.0，39.5，47.1，52.9，57.9，6 5.6，102.0，108.7，122.8，124.0，124.7，126.4， 127.9，128.6，131.4，140.0，144.0および173.0ppm 実施例 18 5'−シクロヘキシル−1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペ ンチル）−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H) −オン 実施例 19 １−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−1H−インドー ル−2,3−ジオン 濃塩酸（４ml）および水（16ml）を含むテトラヒドロフラン（150ml）中にお ける1'−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−スピロ〔 1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン（5.8ｇ）を 一晩還流加熱した。有機溶媒を除去した。残留物に炭酸ナトリウム溶液を添加し て塩基性にし、次いでジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、 そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た 。 13C Nmr(CDCl3) 11.6，24.4，24.8，39.9，47.3，52.3，58.0，110.0，117.4 ，123.4，125.1，126.6，128.0，128.6，138.2，139.7，150.9，158.0および183 .4ppm m/z 337（M＋H+） フマル酸塩、13C Nmr(CDCl3) 9.3，22.1，24.8，39.6，46.3，51.1，56.2，11 0.4，117.5，123.8，125.3，128.9，130.3，135.3，138.6，150.6，158.3，170. 4および183.4ppm 適当な出発物質を使用し、実施例19の一般的方法に従って、実施例20〜22の化 合物を製造した。 実施例 20 １−（５−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−1H−インドー ル−2,3−ジオン 13C Nmr(CDCl3) 11.7，24.6，26.7，27.1，40.1，47.3，52.8，58.1，110.1， 117.5，123.5，125.3，126.6，128.0，128.7，138.2，140.0，151.0，158.1およ び183.5ppm m/z 351（M＋H+） フマル酸塩、13C Nmr(CDCl3) 9.6，24.2，24.4，26.7，39.8，46.1，51.3，56 .3，110.2，117.4，123.6，125.3，128.2，128.6，130.0，133.9，135.5，138.4 ，150.8，158.1，170.9および183.5ppm 実施例 21 １−（６−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ヘキシル）−1H−インド ール−2,3−ジオン 13C Nmr(CDCl3) 11.6，26.6，26.7，26.8，27.1，40.0，47.1，52.8，57.9，1 10.0，117.4，123.4，125.1，126.5，127.9，128.6，138.2，140.0，150.9，157 .9および183.4ppm フマル酸塩、13C Nmr(d6-DMSO) 11.0，25.6，26.2，26.5，26.9，46.8，52.1 ，55.0，57.1，110.9，117.6，123.3，124.6，127.4，128.4，129.2，134.6，13 7.8，138.4，151.0，158.2，167.0および183.7ppm 実施例 22 ５−シクロヘキシル−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペ ンチル）−1H−インドール−2,3−ジオン 13C Nmr(CDCl3) 11.7，24.7，25.9，26.6，26.7，27.2，34.3， 40.2，43.7，47.4，52.9，58.1，109.9，117.7，123.6，126.7，128.1，128.7， 136.8，140.0，143.8，149.1，158.3および183.9ppm m/z 433（M＋H+） 実施例 23 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチ ル）−2H−インドール−２−オン 標記化合物を実施例11の一般的方法により、但しＮ−メチル−Ｎ−フェニルメ チルアミンを使用して製造した。 13C Nmr(CDCl3) 24.5，26.8，27.1，35.5，39.7，42.0，56.9，62.2，108.0， 121.8，124.2，124.4，126.6，127.5，127.9，128.6，139.1，144.4および174.6 ppm 実施例 24 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）メチ ルアミノ）ペンチル）−2H−インドール−２−オン 標記化合物を実施例11の一般的方法により、但しＮ−エチル−Ｎ−（４−フル オロフェニル）メチルアミンを使用して製造した。 13C Nmr(CDCl3) 11.5，24.5，26.5，27.0，35.4，39.6，47.0，52.6，57.1，1 07.8，114.9(d)，121.8，123.5，124.3，127.4，129.8(d)，135.5(d)，144.3，1 59.7および163.5(d)および174.5ppm 実施例 25 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチ ル）−５−メチル−2H−インドール−２−オン 1,3−ジヒドロ−５−メチル−2H−インドール−２−オンおよび 1,5−ジブロモペンタンを実施例２の一般的方法により一緒に反応させた。次い で、得られた粗製の１−（５−ブロモペンチル）−1,3−ジヒドロ−５−メチル −2H−インドール−２−オンをＮ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミンと実施例 11の方法により反応させて標記化合物を得た。 13C Nmr(CDCl3) 11.6，20.9，24.7，26.6，27.3，35.7，39.9，47.2，52.9，5 8.0，107.9，124.7，125.2，126.7，127.8，128.0，128.8，131.5，139.6，142. 2および174.8ppm 実施例 26 １−（５−ブロモペンチル）−５−（１−メチルエチル）−1H−インドール−2, 3−ジオン ５−（１−メチルエチル）−1H−インドール−2,3−ジオン(3.8ｇ)、1,5−ジ ブロモペンタン（9.2ｇ）および無水炭酸カリウム(5.5ｇ)をアセトニトリル中で 一晩還流加熱した。混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固し、そして残留物をフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を赤色油状物として得た。 13C Nmr(CDCl3) 23.6，25.3，26.4，32.0，32.9，33.4，39.8，109.9，117.7 ，123.1，136.4，144.7，148.9，158.3および183.5ppm 適当な出発物質を使用し、実施例26の一般的方法に従って、実施例27〜31の化 合物を製造した。 実施例 27 １−（５−（ブロモペンチル）−５−メトキシ−1H−インドール−2,3-ジオン 1H Nmr(CDCl3) 1.45-1.6，1.65-1.8および1.85-2.0(各々2H，m)， 3.4(2H，t) 3.7(2H，t)，3.82(3H，s)，6.85(1H，d)および7.1-7.2(2H，m)ppm 実施例 28 ５−ブロモ−１−（５−ブロモペンチル）−1H-インドール−2,3−ジオン 1H Nmr(CDCl3) 1.45-1.6，1.65-1.8および1.85-2.0(各々2H，m)3.42(2H，t) 3 .75(2H，t)，6.84(1H，d)および7.67-7.74(2H，m)ppm 実施例 29 １−（４−ブロモブチル）−５−シクロヘキシル−1H−インドール−2,3−ジオ ン 融点70〜71℃ 13C Nmr(CDCl3) 25.8，25.9，26.6，29.6，32.7，34.3，39.1，43.7，109.9， 117.7，123.7，136.9，144.1，148.7，158.4および183.5ppm 実施例 30 １−（５−ブロモペンチル）−５−フェニル−1H−インドール−2,3−ジオン 13C Nmr(CDCl3) 25.4，26.9，32.1，33.0，40.1，110.3，118.1，123.9，126. 5，127.9，129.0，136.7，137.3，139.0，149.9，158.3および183.4ppm 実施例 31 １−（４−ブロモブチル）−５−フェニル−1H−インドール−2,3−ジオン 13C Nmr(CDCl3) 25.8，29.6，32.6，39.3，110.4，118.0， 123.9，126.5，127.9，129.0，136.8，137.3，138.9，149.7，158.3および183.4 ppm 実施例 32 ５−シクロヘキシル−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブ チル）−1H−インドール−2,3−ジオン １−（４−ブロモペンチル）−５−シクロヘキシル−1H−インドール−2,3− ジオン（4.6ｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミン（1.9ｇ）およびトリ エチルアミン（1.3ｇ）をアセトニトリル中で還流加熱した。混合物を蒸発乾固 し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化 合物を赤色油状物として得た。 13C Nmr(CDCl3) 11.7，24.6，25.0，25.9，26.6，34.3，40.0，43.7，47.4，5 2.3，58.2，110.0，117.7，123.5，126.7，128.1，128.7，136.8，140.0，143.8 ，149.1，158.3および183.9ppm フマル酸塩：融点116〜120℃ 13C Nmr(d6-DMSO) 12.0，24.2，25.4，26.2，27.0，34.5，39.3，43.6，47.5 ，52.8，58.0，111.4，118.2，123.2，127.6，128.9，129.5，135.0，137.3，13 9.7，143.6，149.7，158.9，167.1および184.5ppm 適当な置換された1H−インドール−2,3−ジオンおよび適当なアミンを使用し 、実施例32の一般的方法に従って、実施例33〜38の化合物を製造した。 実施例 33 １−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−（１− メチルエチル）−1H−インドール−2,3−ジオン 13C Nmr(CDCl3) 11.7，23.6，24.5，26.7，27.0，33.3，40.1，47.3，52.8，5 8.1，109.9，117.7，123.0，126.5，127.9，128.6，136.3，140.0，144.4，149. 1，158.2および183.6ppm 実施例 34 １−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−メトキ シ−1H-インドール−2,3−ジオン 13C Nmr(CDCl3) 11.6，24.4，26.6，27.1，39.8，47.2，52.7，55.7，58.0，1 09.5，110.9，117.9，124.2，126.4，127.8，128.2，140.0，144.7，156.2，157 .9および183.6ppm 実施例 35 １−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−５−フェニル −1H-インドール−2,3−ジオン 13C Nmr(CDCl3) 11.6，24.4，24.9，40.0，47.3，52.4，58.0，110.5，117.9 ，123.5，126.3，126.6，127.7，128.0，128.6，128.9，136.5，136.8，138.8， 139.8，149.9，158.0および183.5ppm 実施例 36 １−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−1H−インド ール−2,3−ジオン 13C Nmr(CDCl3) 24.3，26.6，26.8，39.8，41.8，56.6，62.1，109.9，117.2 ，123.2，124.8，126.5，127.8，128.5，138.0，139.0，150.7，157.8および183 .2ppm フマル酸塩：融点134〜136℃ 13C Nmr(d6-DMSO) 23.8，25.3，26.4，38.7，40.8，55.8，60.6，110.6，117. 3，123.0，124.3，127.3，128.1，129.1，134.1， 136.7，138.1，150.7，157.9，166.3および183.4ppm 実施例 37 １−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−フェニ ル−1H-インドール−2,3-ジオン 13C Nmr(CDCl3) 11.8，24.7，26.8，27.2，40.3，47.5，52.9，58.2，110.4， 117.5，123.7，126.5，126.6，127.8，128.0，128.7，129.0，136.6，137.1，13 9.2，140.5，150.1，158.2および183.6ppm フマル酸塩： 元素分析（C28H30N2O2・C4H4O2・H2Oとして） 実測値：Ｃ 68.2％ Ｈ 6.2％ Ｎ 4.9％ 理論値：Ｃ 68.6％ Ｈ 6.5％ Ｎ 5.0％ 実施例 38 ５−ブロモ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル） −1H−インドール−2,3−ジオン 13C Nmr(CDCl3) 11.7，24.6，26.8，26.9，40.3，47.4，52.8，58.2，111.8， 116.2，118.8，126.6，127.8，128.0，128.6，140.1，140.3，149.7，157.3およ び182.3ppm 実施例 39 5'−（１−ピペリジニル）−スピロ−〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−イ ンドール〕−2'(1'H)−オン ジメトキシエタン(20ml)中の５−アミノ−スピロ−〔1,3−ジオキソラン−2,3 '−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン(2.04ｇ）および水素化ホウ素ナトリ ウム(1.5ｇ)を冷却し、そしてジメトキシエタン（30ml）、メタノール（20ml） および３Ｍ硫酸（15ml）の混 合物中のグルタルジアルデヒド（25％水溶液、６ml）を、温度を−５〜０℃の範 囲に維持するように添加した。その後さらに水素化ホウ素ナトリウム(1.5ｇ)を 同一温度に維持しなから添加した。混合物を室温に昇温させ、そして２時間後中 和し、次いでジクロロメタンで抽出した。得られた物質をフラッシュクロマトグ ラフィーにより標記化合物を得た。 m/z 275（M＋H+） 13C Nmr(CDCl3) 24.1，25.9，51.9，65.7，102.7，110.9，115.0，120.3，124 .9，134.3，149.5および175.5ppm 実施例 40 1'−（５−ブロモペンチル）−5'−（１−ピペリジニル）−スピロ−〔1,3−ジ オキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン 実施例39の生成物を実施例７の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 13C Nmr(CDCl3) 23.9，25.1，25.7，26.2，31.9，33.0，39.1，51.5，65.5，1 02.3，108.9，114.8，119.4，124.6，136.1，149.2および172.9ppm 実施例 41 1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−5'−（１− ピペリジニル）−スピロ−〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕 −2'(1'H)−オン 実施例40の生成物を実施例15の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 13C Nmr(CDCl3) 11.6，23.9，24.4，25.8，26.5，26.9，39.4， 47.1，51.6，52.8，57.9，65.4，102.3，108.9，114.8，119.4，124.5，126.3， 127.8，128.5，136.4，140.0，149.1および172.9ppm 実施例 42 １−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−（１− ピペリジニル）−1H−インドール〕−2,3−ジオン 実施例41の生成物を実施例19の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 13C Nmr(CDCl3) 11.7，23.9，24.7，25.7，26.8，27.2，40.1，47.4，51.2，5 2.9，58.2，110.6，113.6，118.1，126.3，126.6.，128.1，128.7，140.1，143. 5，149.3，158.3および183.8ppm 実施例 43 5'−ヨード−スピロ〔1,3−ジオキサン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H) −オン ５−ヨード−1H−インドール−2,3−ジオンおよびプロパン−1,3−ジオールを 実施例６の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 13C Nmr(CDCl3) 25.2，61.2，85.5，93.4，112.1，129.8，133.3，139.6，139 .7および173.3ppm 実施例 44 1'−（５−ブロモペンチル）−5'−ヨード−スピロ〔1,3−ジオキサン−2,3'− 〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン 実施例43の生成物および1,5−ジブロモペンタンを実施例７の一般的方法によ り処理して標記化合物を得た。 13C Nmr(CDCl3) 25.1，25.2，26.2，32.0，33.2，39.0，61.2， 85.3，93.0，110.4，129.3，133.0，139.4，141.9および170.8ppm 実施例 45 1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−5'−ヨード −スピロ〔1,3−ジオキサン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン 実施例44の生成物を実施例15の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 13C Nmr(CDCl3) 11.7，24.4，25.1，26.5，26.8，39.1，47.2，52.7，58.0，6 0.9，85.0，92.9，110.3，126.4，127.9，128.5，129.3，132.8，139.2，140.0 ，142.0および170.6ppm 実施例 46 1'−（５−ブロモペンチル）−5'−ニトロ−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3' −〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン 5'−ニトロ−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'( 1'H)−オンおよび1,5−ジブロモペンタンを実施例７の一般的方法により処理し て標記化合物を得た。 13C Nmr(CDCl3) 25.1，26.2，31.9，33.0，39.7，66.0，100.7，108.5，120.9 ，125.2，128.2，143.6，149.4および173.2ppm 実施例 47 1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−5'−ニトロ −スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン 実施例46生成物を実施例15の一般的方法により処理して標記化合物を得た。 13C Nmr(CDCl3) 11.6，24.3，26.5，26.8，39.9，47.2，52.6， 58.0，65.9，100.7，108.4，120.7，125.1，126.4，127.8，128.1，128.5，140. 0，143.4，149.6および173.1ppm 実施例 48 5'−アミノ−1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル） −スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)−オン エタノール中の実施例47の生成物および活性炭上の10％パラジウムを水素雰囲 気下、室温で一晩振盪した。触媒を濾去、濾液を蒸発乾固した。得られた残留物 をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。 13C Nmr(CDCl3) 11.5，24.5，26.5，27.0，39.5，47.1，52.8，57.9，65.6，1 02.3，109.4，112.6，116.9，125.1，126.5，127.9，128.6，135.5，139.8，142 .7および172.7ppm 実施例 49 5'−アセトアミド−1'−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペン チル）−スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,3'−〔3H〕−インドール〕−2'(1'H)− オン ジクロロメタン中の実施例48の生成物（4.9ｇ）、塩化アセチル（1.9ｇ）およ びトリエチルアミン（4.8ｇ）を室温で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナ トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固した。得られた残留物をシリカ ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。 融点137〜139℃ 13C Nmr(d6-DMSO) 11.5，23.7，23.9，26.0，26.4，38.9，46.5，52.2，57.4 ，65.4，101.3，109.3，116.3，122.0，124.0，126.3， 127.8，128.3，134.8，138.8，139.9，167.9および172.3ppm 実施例 50 ５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル メチルアミノ）ブチル）−2H−インドール−２−オン 実施例32の生成物（2.4ｇ）、1,2−エタンジチオール（0.6ml）およびｐ−ト ルエンスルホン酸（2.2ｇ）を氷酢酸中、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾 固し、そして残留物をさらに実施例１におけるように処理してジチオアセタール 中間体、次いで標記化合物を得た。 13C Nmr(CDCl3) 11.7，24.5，25.1，26.0，27.0，34.8，35.8，40.0，44.3，4 7.2，52.7，58.0，108.1，123.1，124.7，125.9，126.7，128.1，128.8，140.0 ，142.2，142.6および175.0ppm 実施例 51 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチ ル）−５−（１−メチルエチル）−2H−インドール−２−オン 実施例50の一般的方法を使用して、実施例33の生成物を標記化合物に変換した 。 13C Nmr(CDCl3) 11.6，24.1，24.7，26.7，27.3，33.7，35.8，39.9，47.2，5 2.9，58.0，107.9，122.5，124.6，125.3，126.5，127.9，128.6，140.0，142.5 ，142.8および174.8ppm 実施例 52 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチルアミノ）ペンチル）−５−フェニル−2 H−インドール−２−オン 第二段階の溶媒としてエタノールよりむしろ第三級ブタノールを 使用する以外実施例50の一般的方法を使用して、実施例37の生成物から標記化合 物を得た。 融点214〜215℃ 13C Nmr(d6-DMSO) 10.8，23.2，25.0，26.4，35.1，41.6，45.9，108.6，122. 7，125.4，125.9，126.1，126.6，128.7，133.9，140.1，143.7および174.2ppm 実施例 53 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチ ル）−５−フェニル−2H−インドール−２−オン 実施例52の生成物（500mg）、臭化ベンジル（300mg）および無水炭酸カリウム （660mg）を乾燥ジメチルホルムアミド中、室温で撹拌して標記化合物を得た。 13C Nmr(CDCl3) 11.8，24.8，27.1，27.4，35.8，40.1，47.4，53.0，58.2，1 08.4，123.4，125.2，126.5，126.6，126.8，128.0，128.6，128.7，135.6，140 .1，140.9，144.1および174.8ppm 実施例 54 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチ ル）−５−メトキシ−2H−インドール−２−オン 実施例50の一般的方法を使用して、実施例34の生成物を標記化合物に変換した 。 13C Nmr(CDCl3) 11.7，24.7，26.7，27.3，36.1，40.0，47.3，53.0，55.8，5 8.1，108.4，111.9，112.1，125.9，126.6，128.0，128.7，138.2，140.1，155. 6および174.4ppm 製剤例 次の実施例は本発明の方法に使用される適当な医薬組成物を例証 するものである。 組成１−錠剤 実施例14の化合物 2ｇ ラクトース 98ｇ 微結晶セルロース 90ｇ ポリビニルピロリドン 8ｇ ステアリン酸マグネシウム 2ｇ 実施例14の化合物、ラクトース、セルロースおよびポリビニルピロリドンをふ るいにかけ、混合する。ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、そして上記 混合物に混合する。次いで適当なパンチで圧縮して各々２mgの活性物質を含む10 00個の錠剤を得る。所望により、得られた錠剤はその後にフィルムコートするこ とができる。 組成２−錠剤 実施例42の化合物 20ｇ ラクトース 90ｇ 微結晶セルロース 30ｇ 馬鈴薯殿粉 50ｇ ポリビニルピロリドン 8ｇ ステアリン酸マグネシウム 2ｇ 実施例42の化合物、ラクトース、セルロースおよび殿粉の一部を混合し、10％ の殿粉のりを用いて顆粒化する。得られる混合物を乾燥し、そして残りの殿粉、 ポリビニルピロリドンおよび篩別したステアリン酸マグネシウムと一緒に混和す る。得られるブレンドはその後圧縮して各々20mgの活性成分を含む1000個の錠剤 を得る。 組成３−カプセル 実施例53の化合物 10ｇ 予め糊化した殿粉 188ｇ ステアリン酸マグネシウム 2ｇ 実施例53の化合物および殿粉をふるいにかけ、一緒に混和し、次いで篩別した ステアリン酸マグネシウムを用いて滑性を与える。このブレンドを適当なサイズ の1000個の硬質ゼラチンカプセルを充填する。各々のカプセルは10mgの活性成分 を含む。Detailed Description of the Invention           As an inhibitor of acetylcholinesterase           1-substituted isatin and oxindole derivatives Field of the invention   The present invention provides a novel compound having therapeutic activity, an intermediate for producing the same, a method for producing the same, It relates to a pharmaceutical preparation containing a compound, as well as a pharmaceutical use of said compound. BACKGROUND OF THE INVENTION   The main characteristic of Alzheimer's disease (senile dementia, SDAT) is a prominent central cholinergic mechanism. It is a disabled person. This choline deficiency has been reported to correlate with cognitive decline. (P.T. Francis et al., New Engl. J. Med.,313, 7 (1985)). So far , Limited attempts to increase central cholinergic activity and improve cognitive decline Ended with a successful success.   The use of the alkaloid physostigmine may, in some cases, bring marginal benefits However, clinical use of this compound has low therapeutic rates, short half-lives and poor life. There is some evidence that it is compromised by bioavailability. Stiffness Esterase inhibitor 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine (THA) Has been reported to be effective in treating a small group of SDAT patients (W.K.S. ummers et al. New Engl. J. Med.,315, 1241 (1986)). In addition, the clinical trial of THA Although it produced some promising results, it was controlled by the drug's association with certain toxic side effects. Limited   Other compounds structurally related to physostigmine or THA have not been reported. And is the subject of ongoing research.   Safe and therapeutically effective drug for symptomatic treatment of Alzheimer's disease and related conditions Is urgently needed. Detailed Description of the Invention   The main object of the present invention is to improve cholinergic function due to its pharmacological properties, Aging or Alzheimer's disease, aging and related dementia, Parkinson's disease Dysfunction associated with symptoms like Down syndrome, Down syndrome, and Huntington's disease It is to provide structurally novel compounds that are useful in the treatment of harm. this Utility, for example, inhibits the acetylcholinesterase enzyme of these compounds Shown by ability. Moreover, the compounds of the invention are generally very potent and selective. Yes, with an improved duration of action and is generally more toxic than previously known compounds Is low.   The present invention has the general formula (1) [Wherein n is 3, 4, 5, 6 or 7;   X is independently hydrogen, lower alkyl, aryl, lower alkoxy, halogen, Lifluoromethyl, nitro, -NHCOR (where R is lower alkyl or aryl , -NR1R2(Where R1And R2Are independently hydrogen or lower alkyl Or together to form a ring), or optionally lower Cycloalkyl, cycloalkenyl or bicyclo substituted by alkyl One or more substituents selected from alkyl; Primary alkyl, lower alkoxy, or together form a cyclic acetal Is done);   Z is lower alkyl; and   W is independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen. Which is one or more substituents represented by the formula:   If any isomers exist, their stereoisomers, optical isomers and racemates, In addition, pharmaceutically acceptable acid addition salts and solvates thereof are also part of the present invention.   A preferred embodiment of the present invention is represented by the general formula (2) A compound having the formula: wherein n, X, W and Z are as defined above, Or general formula (3) To a compound having (wherein n, X, W and Z are as defined above) Related.   Throughout this specification, chemical formulas or names have isomers Then its stereoisomers, optical isomers and racemates and their pharmaceutically acceptable Includes all acid addition salts and their solvates such as hydrates.   The following definitions apply throughout the specification.   Unless otherwise specified, the term "lower alkyl" has 1 to 6 carbon atoms. Represents a linear or branched alkyl group. Examples of such lower alkyl Is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, se c-Butyl, t-butyl, and linear or branched pentyl and hexyl Is mentioned.   Unless otherwise stated, the term "cycloalkyl" may be lower. C substituted by primary alkyl3~ C7Represents a cyclic alkyl group having a ring. This Examples of such cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl Include cyclohexyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl and cycloheptyl. .   Unless otherwise stated, the term "cycloalkenyl" may in some cases further refer to C substituted by lower alkyl3~ C7Shows a cyclic alkenyl group having a ring. This Examples of cycloalkenyl such as are cyclopropenyl, cyclobutenyl, Clopentenyl, cyclohexenyl, methylcyclohexenyl and cyclohep Examples include tenil.   Unless otherwise stated, the term "lower alkoxy" has 1 to 6 carbon atoms. Is a linear or branched alkoxy group. Examples of such lower alkoxy Are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy. , Isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, as well as linear or branched Pentoxy And hexoxy.   Unless otherwise specified, the term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine. Means   Unless otherwise stated, the term "aryl" refers to a ring in which Phenyl substituted by lower alkyl, lower alkoxy or halogen, free Represents a ru or thienyl group.   Unless otherwise stated, the term "bicycloalkyl" may be C substituted by lower alkyl6~ C9Represents a bicyclic alkyl group having a ring. This Examples of bicycloalkyl such as: bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [2.2.3] nonyl.   Unless otherwise specified, the term "cyclic acetal" is CFive~ C7A ring with a ring of Indicates an acetal group. Examples of such cyclic acetals include 1,3-dioxola Nyl and 1,3-dioxanyl.   Preferred compounds of the present invention are represented by the general formula (2) or the general formula (3) [wherein n is 4, 5 or Or 6; W is hydrogen or F, especially 4-F; X is lower alkyl, especially Methyl or ethyl, lower alkoxy, especially methoxy or ethoxy, cycloal Luquil, especially CFive~ C7Cycloalkyl, F, aryl, especially phenyl, or NR1R2 , Especially 1-pyrrolidinyl or 1-piperidinyl]. Book More preferred compounds of the present invention are represented by the general formula (2) or the general formula (3) [in each formula, the X substituent is 5-position].   The most preferred compounds of formula (1) of the present invention include:   1,3-dihydro-1- (4- (N-ethyl-N-phenylmethyla Mino) butyl) -2H-indol-2-one;   5-Cyclohexyl-1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N-phenyl Rumethylamino) pentyl) -2H-indol-2-one;   5-cyclohexyl-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) Pentyl) -1H-indole-2,3-dione;   1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) me Tylamino) pentyl-2H-indol-2-one;   5-cyclohexyl-1- (4- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) Butyl) -1H-indole-2,3-dione;   1- (4- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) butyl) -5-phenyl Le-1H-indole-2,3-dione;   1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -5- (1 -Piperidinyl) -1H-indole-2,3-dione;   5-Cyclohexyl-1,3-dihydro-1- (4- (N-ethyl-N-phenyl Rumethylamino) butyl) -2H-indol-2-one;   1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pen Tyl) -5-phenyl-2H-indol-2-one;   1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pen Tyl) -5-methoxy-2H-indol-2-one; And pharmaceutically acceptable acid addition salts or solvates thereof.   The invention also relates to the process for the preparation of compounds having formula (1). These compounds are General formula (4) Wherein the compound of formula (1), wherein X and Y are as defined above, is 1, n-dihalo General formula (5) after treatment with alkane Where X, Y and n are as defined above and Hal is halogen A compound of formula (5) is then added to the compound of general formula (6) Reacting with a compound of formula where W and Z are as defined above. Can be manufactured.   In this method, for example, a compound of the structural formula (4) is treated with 1, n-dihaloalkane and toluene, 3-methyl-2-butanone, acetonitrile, acetone, dimethyl sulfoxide Or triethylamine or neat in a suitable solvent such as dimethylformamide. It can be achieved by reacting in the presence of a base such as potassium bicarbonate. Wear. Such a reaction may be carried out at a suitable temperature, usually 0 ° C to 100 ° C, depending on the case. Should be done under an inert atmosphere. Compounds such as structural formula (5) have been described in several literatures. Is known for. Intermediate (5) was isolated, purified and characterized using standard methods. Or can be reacted with the compound of structural formula (6) in crude form. Wear. Such reactions are preferably dichloromethane or dimethylformamide. A base such as triethylamine or anhydrous potassium carbonate in a suitable solvent such as Alternatively, in the presence of excess compound (6), a solvent amount of potassium iodide may be added depending on the case. It is done in addition. The reaction is carried out at a suitable temperature, usually 0 ° C to 100 ° C, depending on the case. Is performed under an inert atmosphere. The desired product (1) was isolated using standard methods, It can be purified and stabilized.   When Y is an acetal or cyclic acetal group product, Y It can be subsequently prepared by acid-catalyzed hydrolysis in a manner understood to The name 1H-indole-2,3-dione) is known. Isatin of structural formula (4) Is a compound described in the literature depending on the kind of the substituent X, or a known method It is a compound that can be produced as it is. Aniline, chloral hydrate and hydro Reacting the xylamines with each other to produce the isonitrosoacetanilide intermediate, Next, this is cyclized by treatment with a strong acid to form isatin, and the Sandmeyer method (Organic  Syntheses, Coll. Volume 1, p. 327) is a particularly useful method. (Systematic name 1,3-dihydro-2H-indol-2-one). Structure Is the oxindole of the formula (4) a known compound depending on the kind of the substituent X, Is a compound that can be produced using known methods. Gassman reaction (P.G. Gassman J. et al. Amer. Chem. Soc.,96, 5508 and 5512 (1974) This is a well-known general synthetic method.   Structural formula (4) (wherein Y is an acetal or a cyclic acetal) It can be manufactured using a known method as it is easily understood by those skilled in the art.   Therefore, the present invention also relates to some novel intermediates of formula (5), namely Where n is 5, 6 or 7 and X, Y and Hal are In some cases, X is not H).   In certain cases it may be possible to produce oxindole from its corresponding isatin. And are advantageous. This conversion is   a) catalytic hydrogenation / hydrocracking;   b) formation of its corresponding 3-hydrazone, followed by reduction under basic conditions. Removal (Wolff-Kischner method); or   c) formation of its corresponding 3-dithioacetal, followed by Raney nickel. Or reduction using nickel boride Can be achieved using known methods such as Is the preferred method.   The invention also relates to a pharmaceutical preparation containing the compound according to claim 1. It   Another object of the invention is a compound according to claim 1 for use in therapy.   Yet another object of the invention is the treatment of conditions such as glaucoma and myasthenia gravis. , More specifically aging or Alzheimer's disease, senile and related dementia, -Related to symptoms like Kinson's disease, Down's syndrome, and Huntington's chorea Formula (1) in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cognitive impairment [Wherein n is 3, 4, 5, 6 or 7;   X is independently hydrogen, lower alkyl, aryl, lower alkoxy, halogen, Lifluoromethyl, nitro, -NHCOR (where R is lower alkyl or aryl , -NR1R2(Where R1And R2Are independently hydrogen or lower alkyl Or together to form a ring), or optionally lower alkyl Cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl substituted by One or more substituents selected from: Alkyl, lower alkoxy, or together form a cyclic acetal Yes);   Z is lower alkyl; and   W is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen. A compound having one or more substituents selected from Then its stereoisomers, optical isomers and racemates, and its pharmaceutically acceptable Acid addition salts and solvates thereof.   Further, the present invention provides a pharmacologically effective amount for a patient in need of such treatment. A method of treating central cholinergic dysfunction, wherein the compound of claim 1 is administered. Pharmacology   The compounds of general formula (1) of the present invention can be used in various compounds such as those that occur in Alzheimer's disease. It is useful in the treatment of cognitive impairment. This utility is due to the acetylation of these compounds. It is shown by its ability to inhibit the rucholinesterase enzyme. Acetylcholinesterase inhibition test   This compound shows the acetylcholinesterase activity of rat brain homogenate. The general ability to inhibit is described by Ellman et al. In Biochem. Pharmacol.,7, 88 (1961) It was measured using the spectrophotometric method described above. The result is IC50Nanomolar (ie enzyme activity It is expressed as the nanomolar concentration of the test compound required to inhibit up to 50%).   In addition, the compounds of the invention enhance cholinergic function in the brain, for example these When administered to rodents, the compounds markedly exhibit cholinergic effects such as tremor. Wake up. Their utility is further explained by the delayed anharmonicity of these compounds. Cholinergic in a delayed non-matched to sample task Proven by its ability to restore defective memory. Delayed anharmonic sampling test   Murray et al.'S Psychopharmacology,105, 134-136 (1991) Trained on a delayed anharmonic sampling job similar to that of. Memory loss Scopolamine, an anticholinergic agent known to cause Reduce efficiency. This reduction is ameliorated by the compounds of this invention. Pharmaceutical formulation   In the novel methods of treatment of the present invention, the administration is conveniently for example about 0.0001-10 mg / kg Orally, preferably at a dose of about 0.001-1.0 mg / kg, especially about 0.01-0.2 mg / kg , Enterally or parenterally, and administered or treated 1 to 4 times per day. Can be administered in a regimen consisting of Dosage varies depending on the route of administration and is preferred The route is oral administration. The degree of illness, the patient's age and the attending physician will usually Other factors affect the individual's regimen and dosage that are most appropriate for a particular patient. It will be understood that it will affect.   Pharmaceutical formulations containing the compounds of the invention are conveniently tablets, pills for oral administration. , Capsules, syrups, powders or granules; non-sterile for parenteral administration Oral solutions or suspensions; suppositories for enteral administration; or suitable topical formulations is there. Conventional procedures for the selection and manufacture of suitable pharmaceutical formulations are described, for example, in “Phar. maceuticals-The Sciemce of Dosage Form Desigon ”M.E. Aulton, Churchill L described in Livingstone (1988).   To produce a pharmaceutical preparation containing a compound of the invention in unit dosage form for oral administration In addition, the active substance may be supplemented with an adjuvant / carrier such as lactose, sucrose, sorbitol, Mannitol; such as potato starch, corn starch or amylopectin Starch; Cellulose induction Body; binders such as gelatin or polyvinylpyrrolidone; and stearic acid Magnesium, calcium stearate, polyethylene glycol, wax, para It can be mixed with lubricants such as fins and then compressed into tablets. If a sugar-coated tablet is required, the core produced as described above may be used, for example, gum arabic, It can be coated with a concentrated sugar solution which can contain latin, talcum, titanium dioxide, etc. it can. Alternatively, dissolve the tablets in an easily volatile organic solvent or mixture of organic solvents. It can be coated with polymers known to those skilled in the art. Various active substances In order to easily distinguish tablets containing quality or various amounts of active compound, dyes are added. It can be added to these coatings.   In order to produce soft gelatine capsules, the active substance, for example vegetable oil or po It can be mixed with ethylene glycol. Hard gelatin capsules are tablets Excipients for use such as lactose, sucrose, sorbitol, mannito Le, starch (eg potato starch, corn starch or amylopectin) It may contain granules of the active substance using cellulose derivatives or gelatin it can. Also, fill the liquid or semi-solid drug into a hard gelatin capsule. Can be   The dosage unit for enteral administration may be a solution or suspension, or Suppositories containing active substances in admixture with neutral fatty bases, or vegetable oils or parasites Produced in the form of enteral gelatin capsules containing the active substance in admixture with fin oil can do.   Liquid preparations for oral administration may be in the form of syrups or suspensions Containing, for example, from about 0.02 to about 20% by weight of the active agent, The rest is a mixture of sugar and ethanol, water, glycerol and propylene glycol. Is a solution. In some cases, such liquid formulations may contain colorants, fragrances, and Carcinine and carboxymethylcellulose as a thickener or known to those skilled in the art. Other known excipients may be included.   Solutions for parenteral administration by injection are preferably about 0.5 to about 10% by weight. It can be prepared as an aqueous solution of a pharmaceutically acceptable water-soluble salt of the active substance at a concentration of Wear. These solutions may also contain stabilizers and / or buffers, And may conveniently be provided in various ampoule dosage units. Example 1 5-cyclohexyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one   5-Cyclohexyl-1H-indole-2,3-dione (in methanol (100 ml) 3.4 g) to 1,2-ethanediol (1.5 g) and boron trifluoride diethyl ether (2 ml). The mixture was stirred at room temperature overnight then evaporated to dryness under reduced pressure. It was The residue was purified by flash chromatography to give its corresponding dithio I got an acetal. Raney Nickel was added to this substance in ethanol (100 ml). (50% slurry in water, 40 g) and the mixture was heated at reflux overnight. mixture The material was filtered through Celite and the residue washed thoroughly with ethanol. Combined The combined filtrate was evaporated to give the title compound as a white solid (2.9g, 88%) ( Melting point 153-155 ° C).   1H Nmr (d6-DMSO) 1.2-1.5 (5H, m), 1.7-2.0 (5H, m), 2.5 (1H, m), 3.5 (2H, s) , 6.8 (1H, d), 7.08 (1H, dd) and 7.15 (1H, d) ppm Example 2 1- (5-bromopentyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one   1,3-Dihydro-2H-indol-2-one (13.3) in acetonitrile (200 ml). 3 g), 1,5-dibromopentane (46 g) and anhydrous potassium carbonate (17 g) at 24:00 Heated to reflux. The mixture was filtered. The filtrate is evaporated to dryness and the residue obtained Was purified by flash chromatography to give the title compound as an oil. .   1H Nmr (CDCl3) 1.51, 1.7 and 1.9 (2H, m), 3.37 (2H, t), 3.5 (2H, s), 3.7 (2H, t), 6.82 (1H, d), 7.03 (1H, t) and 7.25 (2H, m) ppm   13C Nmr (CDCl3) 25.3, 26.7, 32.1, 33.0, 35.5, 39.4, 108.0, 122.0, 124.3 , 124.5, 127.6, 144.3 and 174.7ppm   Using the appropriate starting materials and following the general procedure for Example 2, the preparation of Examples 3-5 A compound was produced. Example 3 1- (4-bromobutyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one   1H Nmr (CDCl3) 1.9 (4H, m), 3.42 (2H, t), 3.5 (2H, s), 3.74 (2H, t), 6.83 (1 H, d), 7.02 (1H, t) and 7.25 (2H, m) ppm Example 4 1- (6-Bromohexyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one   13C Nmr (CDCl3) 25.6, 26.8, 27.3, 32.1, 33.2, 35.2, 39.3, 107.8, 121.6 , 124.0, 124.2, 127.3, 144.0 and 174.4ppm Example 5 1- (5-bromopentyl) -1,3-dihydro-5-cyclohexyl-2H-yne Doll-2-on   13C Nmr (CDCl3) 25.5, 26.1, 26.7, 26.9, 32.3, 33.3, 34.8, 35.9, 39.7, 4 4.3, 107.9, 123.2, 124.7, 125.9, 142.4 and 175.0ppm Example 6 5 ''-cyclohexyl-spiro [1,3-dioxolane-2,3 '-[3H] -indole ] -2 '(1'H) -on   5-Cyclohexyl-1H-indole-2,3-dione (1 eq.) In dry toluene ), Ethane-1,2-diol (5 equivalents) and p-toluenesulfonic acid (0.02 equivalents) The mixture was heated at reflux overnight while azeotropically removing water. The reaction mixture was cooled and saturated sodium bicarbonate It was washed with sulphate solution and worked up as usual to give the title compound. Melting point 17 8 to 180 ° C   13C Nmr (CDCl3) 175.8, 143.4, 139.6, 129.9, 124.1, 123.4, 110.5, 102.6 , 65.7, 44.1, 34.5, 26.8 and 26.0ppm Example 7 1 '-(6-Bromohexyl) -spiro [1,3-dioxolane-2,3'-[3H] -i 2) (1'H) on   Spiro [1,3-dioxolane-2,3 '-[3H] -indole in acetone (200 ml) ] -2 '(1'H) -one (5.12g), 1,6-dibromohexane (12.2g) and anhydrous carbon Potassium acid (6.9 g) was heated under reflux for 24 hours. The mixture was filtered. Evaporate the filtrate to dryness After solidification, the resulting residue was purified by flash chromatography to give the title compound. The product was obtained as an oil.   13C Nmr (CDCl3) 25.7, 26.8, 27.5, 32.3, 33.4, 39.2, 65.6, 101.9, 108.6, 122.8, 124.0, 124.7, 131.4, 143.8 and 173.0ppm   Preparation of Examples 8-10 according to the general procedure of Example 7 using the appropriate starting materials. A compound was produced. Example 8 1 '-(4-Bromobutyl) -spiro [1,3-dioxolane-2,3'-[3H] -yne Doll] -2 '(1'H) -on   13C Nmr (CDCl3) 25.4, 29.3, 32.7, 38.2, 65.5, 101.7, 108.5, 122.8, 123. 9, 124.6, 131.3, 143.5 and 173.0ppm Example 9 1 '-(5-bromopentyl) -spiro [1,3-dioxolane-2,3'-[3H] -i 2) (1'H) -on   13C Nmr (CDCl3) 25.1, 26.2, 32.0, 33.1, 39.1, 65.6, 101.8, 108.6, 122.9 , 123.9, 124.7, 131.4, 143.7 and 173.0ppm Example 10 1 '-(5-bromopentyl) -5'-cyclohexyl-spiro [1,3-dioxola -2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H) -one   13C Nmr (CDCl3) 25.2, 25.9, 26.3, 26.7, 32.1, 33.0, 34.4, 39.2, 44.0, 6 5.6, 102.2, 108.4, 123.3, 123.8, 129.6, 141.7, 143.2 and 173.2ppm Example 11 1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) plier ) -2H-Indol-2-on   1- (5-Bromopentyl) -1,3-dihydro- in dichloromethane (150 ml) 2H-indol-2-one (8g) and N-ethyl --N-Phenylmethylamine (12.15 g) was heated at reflux for 24 hours. Evaporate the mixture to dryness Solidify and purify the residue by flash chromatography to give the title compound. Got   13C Nmr (CDCl3) 11.6, 24.6, 26.6, 27.2, 35.6, 39.8, 47.2, 52.8, 58.0, 1 08.1, 121.9, 124.2, 124.5, 126.5, 127.6, 127.9, 128.6, 140.0, 144.5 and And 174.7ppm   m / z 337 (M + H+)   The corresponding fumarate salt was prepared using fumaric acid in methanol.   13C Nmr (CDCl3) 9.0, 23.4, 24.1, 26.9, 35.7, 39.4, 45.9, 50.8, 55.7, 10 8.4, 122.2, 124.4, 124.5, 127.9, 128.9, 130.5, 131.4, 135.3, 144.3, 170. 4 and 175.1 ppm   Using the appropriate starting materials and following the general procedure for Example 11, the preparation of Examples 12-14 A compound was produced. Example 12 1,3-dihydro-1- (4- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) butyl ) -2H-Indol-2-one   13C Nmr (CDCl3) 11.6, 24.4, 25.0, 35.5, 39.6, 47.1, 52.5, 57.9, 108.1, 121.8, 124.2, 124.4, 126.5, 127.5, 127.9, 128.6, 139.8, 144.4 and 174.6 ppm   m / z 323 (M + H+)   Fumarate,13C Nmr (CDCl3) 9.6, 22.1, 25.0, 35.7, 39.3, 46.2, 51.2, 56 .4, 108.4, 122.3, 124.4, 124.5, 127.9, 128.4, 128.7, 130.1, 133.3, 135.3 , 144.2, 170.4 and 175.1ppm Example 13 1,3-dihydro-1- (6- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) hexyl ) -2H-Indol-2-on   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 26.8, 26.9, 27.0, 27.4, 35.7, 39.9, 47.2, 53.0, 5 8.0, 108.2, 121.9, 124.3, 124.6, 126.5, 127.7, 128.0, 128.7, 140.1, 144. 6 and 174.8 ppm   m / z 351 (M + H+)   Fumarate,13C Nmr (CDCl3) 8.7, 23.1, 26.3, 27.1, 29.5, 35.7, 39.6, 45 .7, 50.3, 55.4, 108.3, 122.1, 124.3, 124.5, 127.8, 128.9, 129.1, 130.5, 130.6, 135.2, 144.4, 170.3 and 175.1ppm Example 14 5-cyclohexyl-1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N-phenyl Methylamino) pentyl) -2H-indol-2-one   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 24.7, 26.0, 26.7, 26.8, 27.3, 34.7, 35.8, 39.9, 4 4.2, 47.2, 52.9, 58.0, 108.0, 123.0, 124.6, 125.8, 126.5, 128.0, 128.7, 140.0, 142.1, 142.5 and 174.8ppm   m / z 419 (M + H+)   Fumarate,13C Nmr (d6-DMSO) 10.6, 23.8, 25.1, 25.5, 26.3, 26.7, 34.2 , 35.1, 43.4, 46.5, 51.8, 56.8, 107.9, 122.6, 124.6, 125.4, 127.1, 128.1 , 128.9, 134.2, 137.4, 141.1, 142.2, 166.5 and 174.1ppm Example 15 1 '-(4- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) butyl) -spiro [1,3 -Dioxolane-2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H) -On   1 '-(4-Bromobutyl) -spiro [1,3-dioxyl in acetonitrile (150 ml) Solan-2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H) -one (6 g), N-ethyl-N-phenylmethylamine (5.13 g) and anhydrous carbonic acid Lithium (10.5 g) was heated at reflux for 24 hours. The mixture was filtered. The filtrate is evaporated to dryness , And the residue was purified by flash chromatography to give the title compound. It was   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 24.3, 24.9, 39.5, 47.2, 52.4, 58.0, 65.7, 102.1, 108.9, 122.9, 124.1, 124.8, 126.6, 128.0, 128.7, 131.5, 140.0, 144.1 and And 173.2ppm   Using the appropriate starting materials and following the general procedure for Example 15, the preparation of Examples 16-18 A compound was produced. Example 16 1 '-(5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -spiro [1, 3-dioxolane-2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H) -one   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 24.6, 26.6, 27.1, 39.6, 47.2, 52.9, 58.1, 65.7, 1 02.1, 108.8, 122.9, 124.1, 124.8, 126.6, 128.0, 128.7, 131.5, 140.0, 144 .1 and 173.2 ppm Example 17 1 '-(6- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) hexyl) -spiro [1, 3-dioxolane-2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H) -one   13C Nmr (CDCl3) 11.6, 26.6, 26.7, 26.9, 27.0, 39.5, 47.1, 52.9, 57.9, 6 5.6, 102.0, 108.7, 122.8, 124.0, 124.7, 126.4, 127.9, 128.6, 131.4, 140.0, 144.0 and 173.0ppm Example 18 5'-cyclohexyl-1 '-(5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pe Methyl) -spiro [1,3-dioxolane-2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H) -On Example 19 1- (4- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) butyl) -1H-indole Le-2,3-dione   In tetrahydrofuran (150 ml) containing concentrated hydrochloric acid (4 ml) and water (16 ml). 1 '-(4- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) butyl) -spiro [ 1,3-dioxolane-2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H) -one (5.8 g) Heated to reflux overnight. The organic solvent was removed. Add sodium carbonate solution to the residue Made basic and then extracted with dichloromethane. The extract is dried, evaporated and The residue was purified by flash chromatography to give the title compound. .   13C Nmr (CDCl3) 11.6, 24.4, 24.8, 39.9, 47.3, 52.3, 58.0, 110.0, 117.4 , 123.4, 125.1, 126.6, 128.0, 128.6, 138.2, 139.7, 150.9, 158.0 and 183 .4ppm   m / z 337 (M + H+)   Fumarate,13C Nmr (CDCl3) 9.3, 22.1, 24.8, 39.6, 46.3, 51.1, 56.2, 11 0.4, 117.5, 123.8, 125.3, 128.9, 130.3, 135.3, 138.6, 150.6, 158.3, 170. 4 and 183.4 ppm   Using the appropriate starting materials and following the general procedure for Example 19, the preparation of Examples 20-22 A compound was produced. Example 20 1- (5-N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -1H-indole Le-2,3-dione   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 24.6, 26.7, 27.1, 40.1, 47.3, 52.8, 58.1, 110.1, 117.5, 123.5, 125.3, 126.6, 128.0, 128.7, 138.2, 140.0, 151.0, 158.1 and And 183.5ppm   m / z 351 (M + H+)   Fumarate,13C Nmr (CDCl3) 9.6, 24.2, 24.4, 26.7, 39.8, 46.1, 51.3, 56 .3, 110.2, 117.4, 123.6, 125.3, 128.2, 128.6, 130.0, 133.9, 135.5, 138.4 , 150.8, 158.1, 170.9 and 183.5ppm Example 21 1- (6- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) hexyl) -1H-indo -2,3-dione   13C Nmr (CDCl3) 11.6, 26.6, 26.7, 26.8, 27.1, 40.0, 47.1, 52.8, 57.9, 1 10.0, 117.4, 123.4, 125.1, 126.5, 127.9, 128.6, 138.2, 140.0, 150.9, 157 .9 and 183.4 ppm   Fumarate,13C Nmr (d6-DMSO) 11.0, 25.6, 26.2, 26.5, 26.9, 46.8, 52.1 , 55.0, 57.1, 110.9, 117.6, 123.3, 124.6, 127.4, 128.4, 129.2, 134.6, 13 7.8, 138.4, 151.0, 158.2, 167.0 and 183.7ppm Example 22 5-cyclohexyl-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pe 1H-indole-2,3-dione   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 24.7, 25.9, 26.6, 26.7, 27.2, 34.3, 40.2, 43.7, 47.4, 52.9, 58.1, 109.9, 117.7, 123.6, 126.7, 128.1, 128.7, 136.8, 140.0, 143.8, 149.1, 158.3 and 183.9ppm   m / z 433 (M + H+) Example 23 1,3-dihydro-1- (5- (N-methyl-N-phenylmethylamino) plier ) -2H-Indol-2-on   The title compound was prepared by the general method of Example 11 except that N-methyl-N-phenylmeth Prepared using tilamine.   13C Nmr (CDCl3) 24.5, 26.8, 27.1, 35.5, 39.7, 42.0, 56.9, 62.2, 108.0, 121.8, 124.2, 124.4, 126.6, 127.5, 127.9, 128.6, 139.1, 144.4 and 174.6 ppm Example 24 1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) methyI Lumino) pentyl) -2H-indol-2-one   The title compound was prepared by the general method of Example 11 except that N-ethyl-N- (4-fur Prepared using orophenyl) methylamine.   13C Nmr (CDCl3) 11.5, 24.5, 26.5, 27.0, 35.4, 39.6, 47.0, 52.6, 57.1, 1 07.8, 114.9 (d), 121.8, 123.5, 124.3, 127.4, 129.8 (d), 135.5 (d), 144.3, 1 59.7 and 163.5 (d) and 174.5ppm Example 25 1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) plier ) -5-Methyl-2H-indol-2-one   1,3-dihydro-5-methyl-2H-indol-2-one and 1,5-Dibromopentane was reacted together by the general method of Example 2. Next The crude 1- (5-bromopentyl) -1,3-dihydro-5-methyl obtained in -2H-Indol-2-one was treated with N-ethyl-N-phenylmethylamine as an example. The reaction was performed by the method of 11 to obtain the title compound.   13C Nmr (CDCl3) 11.6, 20.9, 24.7, 26.6, 27.3, 35.7, 39.9, 47.2, 52.9, 5 8.0, 107.9, 124.7, 125.2, 126.7, 127.8, 128.0, 128.8, 131.5, 139.6, 142. 2 and 174.8 ppm Example 26 1- (5-bromopentyl) -5- (1-methylethyl) -1H-indole-2, 3-dione   5- (1-methylethyl) -1H-indole-2,3-dione (3.8 g), 1,5-dione Bromopentane (9.2 g) and anhydrous potassium carbonate (5.5 g) in acetonitrile Heated to reflux overnight. The mixture was filtered. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is flushed. Purification by flash chromatography gave the title compound as a red oil.   13C Nmr (CDCl3) 23.6, 25.3, 26.4, 32.0, 32.9, 33.4, 39.8, 109.9, 117.7 , 123.1, 136.4, 144.7, 148.9, 158.3 and 183.5ppm   Using the appropriate starting materials and following the general procedure for Example 26, the preparation of Examples 27-31 A compound was produced. Example 27 1- (5- (bromopentyl) -5-methoxy-1H-indole-2,3-dione   1H Nmr (CDCl3) 1.45-1.6, 1.65-1.8 and 1.85-2.0 (2H, m respectively), 3.4 (2H, t) 3.7 (2H, t), 3.82 (3H, s), 6.85 (1H, d) and 7.1-7.2 (2H, m) ppm Example 28 5-Bromo-1- (5-bromopentyl) -1H-indole-2,3-dione   1H Nmr (CDCl3) 1.45-1.6, 1.65-1.8 and 1.85-2.0 (2H, m) 3.42 (2H, t) 3 respectively .75 (2H, t), 6.84 (1H, d) and 7.67-7.74 (2H, m) ppm Example 29 1- (4-bromobutyl) -5-cyclohexyl-1H-indole-2,3-dio The   Melting point 70-71 ° C   13C Nmr (CDCl3) 25.8, 25.9, 26.6, 29.6, 32.7, 34.3, 39.1, 43.7, 109.9, 117.7, 123.7, 136.9, 144.1, 148.7, 158.4 and 183.5ppm Example 30 1- (5-bromopentyl) -5-phenyl-1H-indole-2,3-dione   13C Nmr (CDCl3) 25.4, 26.9, 32.1, 33.0, 40.1, 110.3, 118.1, 123.9, 126. 5, 127.9, 129.0, 136.7, 137.3, 139.0, 149.9, 158.3 and 183.4ppm Example 31 1- (4-bromobutyl) -5-phenyl-1H-indole-2,3-dione   13C Nmr (CDCl3) 25.8, 29.6, 32.6, 39.3, 110.4, 118.0, 123.9, 126.5, 127.9, 129.0, 136.8, 137.3, 138.9, 149.7, 158.3 and 183.4 ppm Example 32 5-cyclohexyl-1- (4- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) bu Chill) -1H-indole-2,3-dione   1- (4-bromopentyl) -5-cyclohexyl-1H-indole-2,3- Dione (4.6 g), N-ethyl-N-phenylmethylamine (1.9 g) and tri Ethylamine (1.3 g) was heated to reflux in acetonitrile. Evaporate the mixture to dryness And purified by flash chromatography on silica gel to title The compound was obtained as a red oil.   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 24.6, 25.0, 25.9, 26.6, 34.3, 40.0, 43.7, 47.4, 5 2.3, 58.2, 110.0, 117.7, 123.5, 126.7, 128.1, 128.7, 136.8, 140.0, 143.8 , 149.1, 158.3 and 183.9ppm   Fumarate: Melting point 116-120 ° C   13C Nmr (d6-DMSO) 12.0, 24.2, 25.4, 26.2, 27.0, 34.5, 39.3, 43.6, 47.5 , 52.8, 58.0, 111.4, 118.2, 123.2, 127.6, 128.9, 129.5, 135.0, 137.3, 13 9.7, 143.6, 149.7, 158.9, 167.1 and 184.5ppm   Using the appropriate substituted 1H-indole-2,3-dione and the appropriate amine The compounds of Examples 33-38 were prepared according to the general procedure for Example 32. Example 33 1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -5- (1- Methylethyl) -1H-indole-2,3-dione   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 23.6, 24.5, 26.7, 27.0, 33.3, 40.1, 47.3, 52.8, 5 8.1, 109.9, 117.7, 123.0, 126.5, 127.9, 128.6, 136.3, 140.0, 144.4, 149. 1, 158.2 and 183.6ppm Example 34 1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -5-methoki Ci-1 H-indole-2,3-dione   13C Nmr (CDCl3) 11.6, 24.4, 26.6, 27.1, 39.8, 47.2, 52.7, 55.7, 58.0, 1 09.5, 110.9, 117.9, 124.2, 126.4, 127.8, 128.2, 140.0, 144.7, 156.2, 157 .9 and 183.6 ppm Example 35 1- (4- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) butyl) -5-phenyl -1H-indole-2,3-dione   13C Nmr (CDCl3) 11.6, 24.4, 24.9, 40.0, 47.3, 52.4, 58.0, 110.5, 117.9 , 123.5, 126.3, 126.6, 127.7, 128.0, 128.6, 128.9, 136.5, 136.8, 138.8, 139.8, 149.9, 158.0 and 183.5ppm Example 36 1- (5- (N-methyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -1H-indo -2,3-dione   13C Nmr (CDCl3) 24.3, 26.6, 26.8, 39.8, 41.8, 56.6, 62.1, 109.9, 117.2 , 123.2, 124.8, 126.5, 127.8, 128.5, 138.0, 139.0, 150.7, 157.8 and 183 .2ppm   Fumarate: melting point 134-136 ° C   13C Nmr (d6-DMSO) 23.8, 25.3, 26.4, 38.7, 40.8, 55.8, 60.6, 110.6, 117. 3, 123.0, 124.3, 127.3, 128.1, 129.1, 134.1, 136.7, 138.1, 150.7, 157.9, 166.3 and 183.4ppm Example 37 1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -5-phenyl Le-1 H-indole-2,3-dione   13C Nmr (CDCl3) 11.8, 24.7, 26.8, 27.2, 40.3, 47.5, 52.9, 58.2, 110.4, 117.5, 123.7, 126.5, 126.6, 127.8, 128.0, 128.7, 129.0, 136.6, 137.1, 13 9.2, 140.5, 150.1, 158.2 and 183.6ppm Fumarate: Elemental analysis (C28H30N2O2・ CFourHFourO2・ H2As O)   Measured value: C 68.2% H 6.2% N 4.9%   Theoretical value: C 68.6% H 6.5% N 5.0% Example 38 5-Bromo-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -1H-Indole-2,3-dione   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 24.6, 26.8, 26.9, 40.3, 47.4, 52.8, 58.2, 111.8, 116.2, 118.8, 126.6, 127.8, 128.0, 128.6, 140.1, 140.3, 149.7, 157.3 and And 182.3ppm Example 39 5 '-(1-piperidinyl) -spiro- [1,3-dioxolane-2,3'-[3H] -i 2) (1'H) -on   5-Amino-spiro- [1,3-dioxolane-2,3 in dimethoxyethane (20 ml) '-[3H] -indole] -2' (1'H) -one (2.04g) and sodium borohydride Umium (1.5 g) was cooled and dimethoxyethane (30 ml), methanol (20 ml) And a mixture of 3M sulfuric acid (15 ml) Glutardialdehyde (25% aqueous solution, 6 ml) in the mixture was added at a temperature of -5 to 0 ° C. It was added so that it was maintained at the box. Then add sodium borohydride (1.5g) It was added because it was not maintained at the same temperature. Allow the mixture to warm to room temperature and after 2 hours It was hydrated and then extracted with dichloromethane. Flash chromatography of the obtained substance The title compound was obtained by Ruffy.   m / z 275 (M + H+)   13C Nmr (CDCl3) 24.1, 25.9, 51.9, 65.7, 102.7, 110.9, 115.0, 120.3, 124 .9, 134.3, 149.5 and 175.5ppm Example 40 1 '-(5-Bromopentyl) -5'-(1-piperidinyl) -spiro- [1,3-di Oxolane-2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H) -one   The product of Example 39 was processed by the general method of Example 7 to give the title compound.   13C Nmr (CDCl3) 23.9, 25.1, 25.7, 26.2, 31.9, 33.0, 39.1, 51.5, 65.5, 1 02.3, 108.9, 114.8, 119.4, 124.6, 136.1, 149.2 and 172.9ppm Example 41 1 '-(5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -5'-(1- Piperidinyl) -spiro- [1,3-dioxolane-2,3 '-[3H] -indole] −2 ′ (1′H) − ON   The product of Example 40 was processed by the general method of Example 15 to give the title compound.   13C Nmr (CDCl3) 11.6, 23.9, 24.4, 25.8, 26.5, 26.9, 39.4, 47.1, 51.6, 52.8, 57.9, 65.4, 102.3, 108.9, 114.8, 119.4, 124.5, 126.3, 127.8, 128.5, 136.4, 140.0, 149.1 and 172.9ppm Example 42 1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -5- (1- Piperidinyl) -1H-indole] -2,3-dione   The product of Example 41 was processed by the general method of Example 19 to give the title compound.   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 23.9, 24.7, 25.7, 26.8, 27.2, 40.1, 47.4, 51.2, 5 2.9, 58.2, 110.6, 113.6, 118.1, 126.3, 126.6., 128.1, 128.7, 140.1, 143. 5, 149.3, 158.3 and 183.8ppm Example 43 5'-iodo-spiro [1,3-dioxane-2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H) -On   5-iodo-1H-indole-2,3-dione and propane-1,3-diol Work up by the general method of Example 6 to obtain the title compound.   13C Nmr (CDCl3) 25.2, 61.2, 85.5, 93.4, 112.1, 129.8, 133.3, 139.6, 139 .7 and 173.3 ppm Example 44 1 '-(5-Bromopentyl) -5'-iodo-spiro [1,3-dioxane-2,3'- [3H] -indole] -2 '(1'H) -on   The product of Example 43 and 1,5-dibromopentane were prepared according to the general method of Example 7. Workup to give the title compound.   13C Nmr (CDCl3) 25.1, 25.2, 26.2, 32.0, 33.2, 39.0, 61.2, 85.3, 93.0, 110.4, 129.3, 133.0, 139.4, 141.9 and 170.8ppm Example 45 1 '-(5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -5'-iodo -Spiro [1,3-dioxane-2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H) -one   The product of Example 44 was processed by the general method of Example 15 to give the title compound.   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 24.4, 25.1, 26.5, 26.8, 39.1, 47.2, 52.7, 58.0, 6 0.9, 85.0, 92.9, 110.3, 126.4, 127.9, 128.5, 129.3, 132.8, 139.2, 140.0 , 142.0 and 170.6ppm Example 46 1 '-(5-bromopentyl) -5'-nitro-spiro [1,3-dioxolane-2,3' -[3H] -Indole] -2 '(1'H) -on   5'-nitro-spiro [1,3-dioxolane-2,3 '-[3H] -indole] -2' ( 1'H) -one and 1,5-dibromopentane were treated by the general method of Example 7. To give the title compound.   13C Nmr (CDCl3) 25.1, 26.2, 31.9, 33.0, 39.7, 66.0, 100.7, 108.5, 120.9 , 125.2, 128.2, 143.6, 149.4 and 173.2ppm Example 47 1 '-(5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -5'-nitro -Spiro [1,3-dioxolane-2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H) -one   Example 46 The product was processed by the general method of Example 15 to give the title compound.   13C Nmr (CDCl3) 11.6, 24.3, 26.5, 26.8, 39.9, 47.2, 52.6, 58.0, 65.9, 100.7, 108.4, 120.7, 125.1, 126.4, 127.8, 128.1, 128.5, 140. 0, 143.4, 149.6 and 173.1ppm Example 48 5'-amino-1 '-(5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -Spiro [1,3-dioxolane-2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H) -one   The product of Example 47 in ethanol and 10% palladium on activated carbon in a hydrogen atmosphere. Shake under air at room temperature overnight. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. The obtained residue Was purified by flash chromatography to give the title compound.   13C Nmr (CDCl3) 11.5, 24.5, 26.5, 27.0, 39.5, 47.1, 52.8, 57.9, 65.6, 1 02.3, 109.4, 112.6, 116.9, 125.1, 126.5, 127.9, 128.6, 135.5, 139.8, 142 .7 and 172.7 ppm Example 49 5'-acetamido-1 '-(5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pen Cyl) -spiro [1,3-dioxolane-2,3 '-[3H] -indole] -2' (1'H)- on   The product of Example 48 (4.9 g), acetyl chloride (1.9 g) in dichloromethane and And triethylamine (4.8 g) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was washed with It was washed with thorium solution, dried and evaporated to dryness. The resulting residue is silica Purification by flash chromatography on gel gave the title compound. Melting point 137-139 ° C   13C Nmr (d6-DMSO) 11.5, 23.7, 23.9, 26.0, 26.4, 38.9, 46.5, 52.2, 57.4 , 65.4, 101.3, 109.3, 116.3, 122.0, 124.0, 126.3, 127.8, 128.3, 134.8, 138.8, 139.9, 167.9 and 172.3ppm Example 50 5-Cyclohexyl-1,3-dihydro-1- (4- (N-ethyl-N-phenyl Methylamino) butyl) -2H-indol-2-one   The product of Example 32 (2.4 g), 1,2-ethanedithiol (0.6 ml) and p-to Ruenesulfonic acid (2.2 g) was stirred overnight in glacial acetic acid at room temperature. Evaporate the mixture to dryness Solidify and treat the residue further as in Example 1 to treat the dithioacetal. Obtained the intermediate, then the title compound.   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 24.5, 25.1, 26.0, 27.0, 34.8, 35.8, 40.0, 44.3, 4 7.2, 52.7, 58.0, 108.1, 123.1, 124.7, 125.9, 126.7, 128.1, 128.8, 140.0 , 142.2, 142.6 and 175.0ppm Example 51 1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) plier ) -5- (1-Methylethyl) -2H-indol-2-one   The product of Example 33 was converted to the title compound using the general method of Example 50. .   13C Nmr (CDCl3) 11.6, 24.1, 24.7, 26.7, 27.3, 33.7, 35.8, 39.9, 47.2, 5 2.9, 58.0, 107.9, 122.5, 124.6, 125.3, 126.5, 127.9, 128.6, 140.0, 142.5 , 142.8 and 174.8ppm Example 52 1,3-dihydro-1- (5- (N-ethylamino) pentyl) -5-phenyl-2 H-Indol-2-on   Tertiary butanol rather than ethanol as the second stage solvent Using the general method of Example 50 except that used, the title compound from the product of Example 37 was used. I got a thing.   Melting point 214-215 ° C   13C Nmr (d6-DMSO) 10.8, 23.2, 25.0, 26.4, 35.1, 41.6, 45.9, 108.6, 122. 7, 125.4, 125.9, 126.1, 126.6, 128.7, 133.9, 140.1, 143.7 and 174.2ppm Example 53 1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) plier ) -5-Phenyl-2H-indol-2-one   The product of Example 52 (500 mg), benzyl bromide (300 mg) and anhydrous potassium carbonate. (660 mg) was stirred at room temperature in dry dimethylformamide to give the title compound.   13C Nmr (CDCl3) 11.8, 24.8, 27.1, 27.4, 35.8, 40.1, 47.4, 53.0, 58.2, 1 08.4, 123.4, 125.2, 126.5, 126.6, 126.8, 128.0, 128.6, 128.7, 135.6, 140 .1, 140.9, 144.1 and 174.8ppm Example 54 1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) plier ) -5-Methoxy-2H-indol-2-one   The product of Example 34 was converted to the title compound using the general method of Example 50. .   13C Nmr (CDCl3) 11.7, 24.7, 26.7, 27.3, 36.1, 40.0, 47.3, 53.0, 55.8, 5 8.1, 108.4, 111.9, 112.1, 125.9, 126.6, 128.0, 128.7, 138.2, 140.1, 155. 6 and 174.4 ppm Formulation example   The following example illustrates suitable pharmaceutical compositions for use in the method of the invention. To do. Composition 1-tablet     2 g of the compound of Example 14     Lactose 98g     Microcrystalline cellulose 90g     Polyvinylpyrrolidone 8g     Magnesium stearate 2g   The compound of Example 14, lactose, cellulose and polyvinylpyrrolidone were collected. Rinse and mix. Sift magnesium stearate and above Mix into the mixture. Then compressed with suitable punches, each containing 2 mg of active substance 10 Get 00 tablets. If desired, the tablets obtained may then be film coated. You can Composition 2-tablets     20 g of the compound of Example 42     Lactose 90g     Microcrystalline cellulose 30g     50 g of potato powder     Polyvinylpyrrolidone 8g     Magnesium stearate 2g   Mix the compound of Example 42, lactose, cellulose, and a portion of the starch, 10% Granulate with starch paste. The resulting mixture is dried and the remaining starch, Blend with polyvinylpyrrolidone and screened magnesium stearate It The resulting blend is then compressed into 1000 tablets each containing 20 mg of active ingredient. Get. Composition 3-capsules     10 g of the compound of Example 53     Pre-gelatinized starch 188g     Magnesium stearate 2g   The compound of Example 53 and starch are screened, mixed together and then screened. Lubricity is provided using magnesium stearate. This blend in the right size Fill 1000 hard gelatin capsules. 10 mg of each active ingredient in each capsule including.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 491/113 9271−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 491/113 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 トムリンソン，イーアン・デイビツド イギリス国ベツドフオードシヤー州エル・ ユー７ ７エル・イー．レイトンバザー ド．リンズレイド．ウインゲイツ66─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI C07D 491/113 9271-4C C07D 491/113 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, GE, HU, JP, KG, KP, KR, KZ, LK, LU, LV, MD, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SI, SK, TJ, TT, UA, US UZ, VN (72) inventor Tomlinson, Ian, Deibitsudo UK betulin Waldorf Eau shear State El You 7 7 El Yee. Leighton Buzzard. Lins Raid. Wingates 66

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．一般式(１) 〔式中、ｎは３、４、５、６または７であり； Ｘは独立して水素、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ハロゲン、 トリフルオロメチル、ニトロ、-NHCOR（ここで、Ｒは低級アルキルまたはアリー ルである）、-NR1R2（ここで、R1およびR2は独立して水素または低級アルキルで あるか、または一緒になって環を形成する）、または場合によっては、さらに低 級アルキルにより置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはビシク ロアルキルから選択される１個以上の置換基であり； 低級アルキル、低級アルコキシであるか、または一緒になって環状アセタールを 形成する）であり； Ｚは低級アルキルであり；そして Ｗは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンから選択 される１個以上の置換基である〕を有する化合物； 異性体が存在するならば、その立体異性体、光学異性体およびラセミ体、並 びにその医薬上許容しうる酸付加塩およびその溶媒和物。 ２．一般式(２) （式中、ｎ、Ｘ、ＷおよびＺは請求項１で定義された通りである）を有する請 求項１記載の化合物。 ３．一般式(３) （式中、ｎ、Ｘ、ＷおよびＺは請求項１で定義された通りである）を有する請 求項１記載の化合物。 ４．ｎが４、５または６であり；Ｗは水素またはＦであり；そしてＸが低級アル キル、低級アルコキシ、シクロアルキル、Ｆ、アリールまたは-NR1R2（ここで、 R1およびR2は独立して水素または低級アルキルであるか、または一緒になって環 を形成する）である請求項２または３の何れかの項記載の化合物。 ５．Ｘがメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、C5〜C7シクロアルキル、Ｆ、ア リール、特にフェニルまたは-NR1R2、特に１−ピロリジニルまたは１−ピペリジ ニルである請求項４記載の化合物。 ６．1,3−ジヒドロ−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブ チル）−2H−インドール−２−オン； ５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェ ニルメチルアミノ）ペンチル）−2H−インドール−２ −オン； ５−シクロヘキシル−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ ）ペンチル）−1H−インドール−2,3−ジオン； 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル） メチルアミノ）ペンチル−2H−インドール−２−オン； ５−シクロヘキシル−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ ）ブチル）−1H−インドール−2,3−ジオン； １−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ブチル）−５−フェ ニル−1H−インドール−2,3−ジオン； １−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペンチル）−５−（ １−ピペリジニル）−1H−インドール−2,3−ジオン； ５−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−１−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェ ニルメチルアミノ）ブチル）−2H−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペ ンチル）−５−フェニル−2H−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−１−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）ペ ンチル）−５−メトキシ−2H−インドール−２−オン； である請求項１記載の化合物およびその医薬上許容しうる酸付加塩ならびに溶 媒和物。 ７．一般式(４) （式中、ＸおよびＹは請求項１で定義された通りである）の化合物を1,ｎ−ジ ハロアルカンで処理して一般式(５) （式中、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１で定義された通りであり、そしてHalはハ ロゲンである）の化合物を得、そして一般式(５)の化合物を一般式(６) （式中、ＷおよびＺは請求項１で定義された通りである）の化合物と反応させ ることによる請求項１記載の化合物を製造する方法。 ８．一般式(５) （式中、ｎは５、６または７であり、ＸおよびＹは請求項１で定義された通り であり、そしてHalはハロゲンであり、但しｎが５ ９．活性成分として請求項１記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医 薬組成物。 10．治療に使用される請求項１記載の化合物。 11．コリン性機能の低下を含む症状の治療剤として使用される請求 項10記載の化合物。 12．認識機能障害の予防または治療の薬剤として使用される請求項10記載の化合 物。 13．コリン性機能の低下を含む症状の治療剤の製造のための一般式(１) 〔式中、ｎは３、４、５、６または７であり； Ｘは独立して水素、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、ハロゲン、 トリフルオロメチル、ニトロ、-NHCOR（ここで、Ｒは低級アルキルまたはアリー ルである）、-NR1R2（ここで、R1およびR2は独立して水素または低級アルキルで あるか、または一緒になって環を形成する）、または場合によっては、さらに低 級アルキルにより置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはビシク ロアルキルから選択される１個以上の置換基であり； 級アルキル、低級アルコキシであるか、または一緒になって環状アセタールを形 成する）であり； Ｚは低級アルキルであり；そして Ｗは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンから選択 される１個以上の置換基である〕を有する化合物； 異性体が存在するならば、その立体異性体、光学異性体およびラセミ体、並 びにその医薬上許容しうる酸付加塩およびその溶媒 和物の使用。 14．認識機能障害の予防または治療の薬剤の製造のための請求項13記載の使用。 15．緑内障または重症性筋無力症のような症状の治療剤の製造のための請求項13 記載の使用。 16．老化と関連した認識機能障害の予防または治療の薬剤の製造のための請求項 14記載の使用。 17．アルツハイマー病、老化性および関連の痴呆症、パーキンソン病、ダウン症 候群およびハンチントン舞踏病のような症状と関連した認識機能障害の予防また は治療の薬剤の製造のための請求項14記載の使用。 18．コリン性機能の低下の治療を必要としている患者に十分な量の請求項１記載 の化合物を投与することによるコリン性機能の低下を予防または治療する方法。 19．認識機能障害の治療を必要としている患者に十分な量の請求項１記載の化合 物を投与することによる認識機能障害を予防または治療する方法。[Claims] 1. General formula (1) [Wherein n is 3, 4, 5, 6 or 7; X is independently hydrogen, lower alkyl, aryl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, nitro, -NHCOR (wherein R is lower; Alkyl or aryl), -NR 1 R 2 (wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or lower alkyl, or together form a ring), or optionally further One or more substituents selected from cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl substituted by lower alkyl; Lower alkyl, lower alkoxy, or together form a cyclic acetal); Z is lower alkyl; and W is independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen 1 One or more substituents]; isomers, if present, stereoisomers, optical isomers and racemates, and pharmaceutically acceptable acid addition salts and solvates thereof. 2. General formula (2) The compound of claim 1 having the formula: wherein n, X, W and Z are as defined in claim 1. 3. General formula (3) The compound of claim 1 having the formula: wherein n, X, W and Z are as defined in claim 1. 4. n is 4, 5 or 6; W is hydrogen or F; and X is lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, F, aryl or -NR 1 R 2 (wherein R 1 and R 2 are independent. Hydrogen or lower alkyl, or taken together to form a ring). 5. X is methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, C 5 -C 7 cycloalkyl, F, aryl, especially phenyl, or -NR 1 R 2, in particular 1-pyrrolidinyl or claim 4 compounds described is 1-piperidinyl. 6.1,3-dihydro-1- (4- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) butyl) -2H-indol-2-one; 5-cyclohexyl-1,3-dihydro-1- (5- (N-Ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -2H-indole-2-one; 5-cyclohexyl-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -1H-indole-2 1,3-dione; 1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N- (4-fluorophenyl) methylamino) pentyl-2H-indol-2-one; 5-cyclohexyl-1- (4 -(N-ethyl-N-phenylmethylamino) butyl) -1H-indole-2,3-dione; 1- (4- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) butyl) -5-phenyl-1H- Indole-2,3-dione; 1 (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -5- (1-piperidinyl) -1H-indole-2,3-dione; 5-cyclohexyl-1,3-dihydro-1- (4- (N-Ethyl-N-phenylmethylamino) butyl) -2H-indol-2-one; 1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -5-phenyl -2H-indol-2-one; 1,3-dihydro-1- (5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl) -5-methoxy-2H-indol-2-one; 7. The compound according to 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt, and solvate 7. General formula (4) A compound of formula (5), wherein X and Y are as defined in claim 1, is treated with a 1, n-dihaloalkane. Where X, Y and n are as defined in claim 1 and Hal is halogen, and the compound of general formula (5) is replaced by general formula (6) A process for preparing a compound of claim 1 by reacting with a compound of the formula where W and Z are as defined in claim 1. 8. General formula (5) Where n is 5, 6 or 7, X and Y are as defined in claim 1 and Hal is halogen, provided that n is 5 9. A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Ten. A compound according to claim 1 for use in therapy. 11. 11. The compound according to claim 10, which is used as a therapeutic agent for a condition including decreased cholinergic function. 12. The compound according to claim 10, which is used as a drug for preventing or treating cognitive impairment. 13. General formula (1) for producing a therapeutic agent for a symptom including decreased cholinergic function [Wherein n is 3, 4, 5, 6 or 7; X is independently hydrogen, lower alkyl, aryl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, nitro, -NHCOR (wherein R is lower; Alkyl or aryl), -NR 1 R 2 (wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or lower alkyl, or together form a ring), or optionally further One or more substituents selected from cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl substituted by lower alkyl; Primary alkyl, lower alkoxy, or together form a cyclic acetal); Z is lower alkyl; and W is independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen. More than one substituents]; Use of stereoisomers, optical isomers and racemates thereof, and pharmaceutically acceptable acid addition salts and solvates thereof, if any isomers exist. 14. Use according to claim 13 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cognitive impairment. 15. Use according to claim 13 for the manufacture of a therapeutic agent for conditions such as glaucoma or myasthenia gravis. 16． Use according to claim 14 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cognitive impairment associated with aging. 17. Use according to claim 14 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cognitive impairment associated with conditions such as Alzheimer's disease, aging and related dementia, Parkinson's disease, Down's syndrome and Huntington's chorea. 18. A method for preventing or treating a decrease in cholinergic function by administering to a patient in need of treatment for a decrease in cholinergic function a sufficient amount of the compound of claim 1. 19. A method for preventing or treating cognitive impairment by administering to a patient in need of cognitive impairment a sufficient amount of a compound of claim 1.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008500300A (en) * 2004-05-27 2008-01-10 ユ セ ベ ソシエテ アノニム Benzoxazolone derivatives, methods for their preparation and uses thereof
EP1891954A2 (en) 1998-09-30 2008-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103752D0 (en) * 1991-12-18 1991-12-18 Astra Ab NEW COMPOUNDS
CN100391455C (en) 1998-03-06 2008-06-04 阿斯特拉曾尼卡有限公司 New use
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
EP1370527A1 (en) 2001-03-06 2003-12-17 AstraZeneca AB Indolone derivatives having vascular-damaging activity
TW200508197A (en) 2003-03-31 2005-03-01 Ucb Sa Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses
US7632856B2 (en) 2004-07-22 2009-12-15 Ucb Pharma, S.A. Indolone derivatives, processes for preparing them and their uses
GT200500185A (en) 2004-08-09 2006-04-10 PROGESTERONE RECEIVER MODULATORS UNDERSTANDING PIRROL-OXINDOL DERIVATIVES AND THEIR USES
WO2010090680A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-12 Wyeth Llc Substituted oxindole cb2 agonists
EA202092673A3 (en) 2010-02-09 2021-05-31 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити METHODS AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
GEP201706739B (en) 2012-12-13 2017-09-25 H Lundbeck As Compositions comprising vortioxetine and donepezil
CN105142623A (en) 2013-03-15 2015-12-09 艾吉因生物股份有限公司 Methods and compositions for improving cognitive function
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins Methods and compositions for improving cognitive function
CN104530065A (en) * 2013-05-13 2015-04-22 江西科技师范大学 1-N acyl substituent indolone derivative application
CN103242332B (en) * 2013-05-13 2015-11-04 江西科技师范大学 1-N acyl substituted indolone derivatives
EA034167B8 (en) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH491106A (en) * 1964-06-11 1970-05-31 Ciba Geigy Process for the production of new thiosemicarbazones

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1891954A2 (en) 1998-09-30 2008-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder
JP2008500300A (en) * 2004-05-27 2008-01-10 ユ セ ベ ソシエテ アノニム Benzoxazolone derivatives, methods for their preparation and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IS4167A (en) 1994-12-17
NO955074D0 (en) 1995-12-14
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EP0703901A1 (en) 1996-04-03

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