JPH08511269A

JPH08511269A - 尿素誘導体及びチオ尿素誘導体とその製造方法

Info

Publication number: JPH08511269A
Application number: JP7505512A
Authority: JP
Inventors: コツジ，パオロ; フアンチエリ，ダニエレ; セベリノ，デイノ; キアリ，アウグスト; ギゼツリ，ジヤンカルロ
Original assignee: フアルマシア・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1993-08-03
Filing date: 1994-06-24
Publication date: 1996-11-26
Also published as: GB9316020D0; EP0662969A1; WO1995004053A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、次式（I）（式中、Ｙが、アミノ、C₁−C₆モノアルキルアミノ、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イルから選択された１つの基によって置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換され、ｍが、ゼロ、１、又は、２であり、Ｘが、酸素又は硫黄であり、R₁とR₂との各々が独立してC₁−C₆アルキル基であるか、又は、R₁とR₂とが一緒になって、ハロゲンとC₁−C₄アルキルとから独立して選択された１つもしくは２つの置換基によって各々の炭素原子が任意に置換されるC₂−C₄アルキレン鎖を形成し、ｎが、１、２、又は、３であり、Ｑが酸素又は硫黄であり、Ｗが、非置換のアリール基もしくはヘテロアリール基、又は、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから４つの置換基によって任意に置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基である）を有する化合物又はその調剤上許容可能な塩を提供する。本発明の化合物は、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ酵素（ACAT−EC 2.3.1.26）に対する抑制性活性を有し、従って、脂肪血症治療剤又はアテローマ性動脈硬化症治療剤としての効果を有し、更には、冠状動脈性心疾患の予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】尿素誘導体及びチオ尿素誘導体とその製造方法本発明は、新規の尿素誘導体とチオ尿素誘導体と、これらの誘導体の製造のための方法と、これらの誘導体を含む調剤組成物とに係わる。本発明は、次式（I）：（式中、Ｙが、アミノ、C₁−C₆モノアルキルアミノ、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イルから選択された１つの基によって置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ− C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆ アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換されることが可能であり、ｍが、ゼロ、１、又は、２であり、Ｘが、酸素又は硫黄であり、 R₁とR₂との各々が独立してC₁−C₆アルキル基であるか、又は、R₁とR₂とが一緒になって、ハロゲンとC₁−C₄アルキルとから独立して選択された１つもしくは２つの置換基によって各々の炭素原子が任意に置換されることが可能なC₂−C₄アルキレン鎖を形成し、ｎが、１、２、又は、３であり、Ｑが酸素又は硫黄であり、Ｗが、非置換のアリール基もしくはヘテロアリール基、又は、ハロゲン、C₁− C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから４つの置換基によって任意に置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基である）を有する化合物、又は、その調剤上許容可能な塩を提供する。本発明は、その範囲内に、式（I）の化合物の可能な異性体と立体異性体とを各々単独で又は混合物として含み、更に、式（I）の化合物の代謝生成物と代謝前駆物質、すなわち生体前駆物質を含む。本明細書では、上記アルキル基と、上記アルコキシ基、上記アルキルチオ基及び上記アルキルスルホニル基の脂肪族部分とが、分枝鎖又は直鎖であってよい。 C₁−C₆アルキル基は、例えば、C₁−C₄アルキル基であり、特に、メチル、エチル、プロピル、又は、ブチルである。 C₁−C₄アルキル基がメチル又はエチルであることが好ましい。 C₁−C₆アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又は、イソプロポキシであり、特にメトキシ又はエトキシである。 C₁−C₆アルキルチオ基は、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、又は、ブチルチオであり、特にメチルチオ又はエチルチオである。 C₁−C₆アルキルスルホニル基は、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルであり、特にメチルスルホニルである。ハロゲン原子は、例えば、塩素、臭素、フッ素であり、特に臭素である。トリハロ−C₁−C₃アルキル基は、例えば、トリクロロ−C₁−C₃アルキル基又はトリフルオロ−C₁−C₃アルキル基であり、特にトリフルオロ−メチルである。アリール基としてのＹ又はＷの各々は、フェニル環又はナフチル環であることが好ましく、フェニル環が特に好ましい。ヘテロアリール基としてのＹ又はＷの各々は、窒素と硫黄と酸素とから独立して選択された１つから３つ（好ましくは１つ）のヘテロ原子を含む５原子又は６原子のヘテロ単環であり、特にチエニル環又はピリジル環である。 R₁とR₂とが一緒になって、C₂−C₄アルキレン鎖を形成し、且つ、Ｘが酸素である時には、結果的に得られる５原子か６原子か７原子の１,３−ジオキソアルキル環が、各々に、次の化学式ルキルとから独立して選択された１つ又は２つの置換基によってその炭素原子の各々が任意に置換されることが可能なC₂−C₄アルキレンを表す）によって表されることが可能な、１,３ −ジオキソラン環、１,３−ジオキサン環、又は、１,３−ジオキセパン環である。同様に、R₁とR₂とが一緒になって、C₂−C₄アルキレン鎖を形成し、且つ、Ｘが硫黄である時には、結果的に得られる５原子か６原子か７原子の１,３−ジチオアルキル環が、各々に、次の化学式ルキルとから独立して選択された１つ又は２つの置換基によってその炭素原子の各々が任意に置換されることが可能なC₂−C₄アルキレンを表す）によって表されることが可能な、１,３−ジチオラン環、１,３−ジチアン環、又は、１,３−ジチエパン環である。本発明の化合物の調剤上許容可能な塩は、無機酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸）又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸）との酸付加塩を含む。上記のように、本発明は更に、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の調剤上許容可能な生物前駆物質（又は、プロドラッグ（pro-drug）として知られる）、即ち、上記の式（Ｉ）とは異なった式を有するが、人間に対する投与時に生体内で式（I）の化合物へと直接的又は間接的に変換される化合物も含む。本発明の好ましい化合物は、式中のｍが、ゼロ、又は、１であり、ｎが１、２、又は、３であり、Ｑが酸素又は硫黄であり、Ｘが酸素又は硫黄であり、 R₁とR₂とが一緒になって、ハロゲンとC₁−C₄アルキルとから独立して選択された１つもしくは２つの置換基でその各炭素原子が置換されているか又は置換されていないC₂−C₄アルキレン鎖を形成し、Ｙが、モルホリン−４−イル基か３−ピロリン−１−イル基かピロリジン−１ −イル基によって置換されたアリール基であり、このアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₄アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C₁−C₄アルコキシ、C₁−C₄アルキルチオ、C₁−C₄アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換されることが可能であり、Ｗが、ハロゲン、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、C₁−C₄アルキルチオから独立して選択された１つから３つの置換基によって置換されたフェニル環又はピリジル環である上記式（I）の化合物、又は、その調剤上許容可能な塩である。本発明の更に好ましい化合物は、式中のｍが、ゼロ、又は、１であり、ｎが１又は２であり、Ｑが酸素であり、Ｘが酸素であり、 R₁とR₂とが一緒になって、ハロゲンとC₁−C₄アルキルとから独立して選択された１つ又は２つの置換基でその少なくとも１つの炭素原子が置換されたC₂−C₃アルキレン鎖を形成し、Ｙが、モルホリン−４−イル基か３−ピロリン−１−イル基によって置換されたアリール基であり、このアリール基が更に、ハロゲン、C₁−C₄アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C₁−C₄アルコキシ、C₁−C₄アルキルチオ、C₁−C₄ アルキルスルホニルから独立して選択された１つ又は２つの置換基によって任意に置換されることが可能であり、Ｗが、ハロゲン、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、メチルチオから独立して選択された２つ又は３つの置換基によって置換されたフェニル環又はピリジル環である式（I）の化合物、又は、その調剤上許容可能な塩である。本発明の好ましい化合物の例は、場合に応じて単一の異性体又は異性体の混合物としての、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛５,５−ジメチル−２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン− ２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛５,５−ジメチル−２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２ −イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛５,５−ジメチル−２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２ −イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］ジチオラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（メチルチオ）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１,３−ジチアン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛２− ［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］ジチオラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（メチルチオ）フェニル］−Ｎ′−｛５,５−ジメチル−２ −［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（メチルチオ）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］ジチオラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［５,５−ジメチル−２−（３−ブロモ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−１,３−ジオキサン−２−イル］メチル尿素と、これらの調剤上許容可能な塩とである。本発明の化合物は、次の手順を含む方法によって得ることが可能であり、即ち、（ａ）式中のＹ、ｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎが上記定義の通りである次式（II）の化合物を、式中のＱとＷとが上記定義の通りである次式（III） Q=C=N−W (III) のイソシアネート又はイソチオシアネートと反応させ、式中のＹ、ｍ、Ｘ、R₁、 R₂、ｎ、Ｑ、Ｗが上記定義の通りである式（I）の化合物を得ること、又は、（ｂ）式中のＹ、ｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎ、Ｑが上記定義の通りである次式（IV）の化合物を、式中のＷが上記定義の通りである次式（V） H₂N−W (V) のアミンと反応させ、式中のＹ、ｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎ、Ｑ、Ｗが上記定義の通りである式（I）の化合物を得ること、又は、（ｃ）式中のｍ、R₁、R₂、ｎ、Ｑ、Ｗが上記定義の通りであり、且つ、Ｚがニトロ基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから選択された１つから３つの置換基によって任意に置換されることが可能である、次式（VI）の化合物を、還元し、式中のｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎ、Ｑ、Ｗが上記定義の通りであり、且つ、Ｙが、アミノ基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから選択された１つから３つの置換基によって任意に置換されることが可能である、式（I）の化合物を得ることと、更に、必要に応じて、式（I）の化合物を式（I）の別の化合物に変換し、及び／又は、必要に応じて、式（I）の化合物を塩化し、及び／又は、必要に応じて、式（I）の異性体の混合物を単一の異性体に分割することによって得ることが可能である。式（II）の化合物と式（III）の化合物との間の反応と、式（IV）の化合物と式（V）の化合物との間の反応とは、各々に、類似のプロセスであり、当業界で公知の方法で行うことが可能である。例えば、これらの反応は、適切な有機溶媒（例えば、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、又は、これら２つの溶媒の適切な混合物）中で、約０℃からその反応混合物の還流温度の範囲内の温度において、行うことが可能である。上記方法の（ｃ）で説明された通りの、式（I）の化合物を与えるための式（V I）の化合物の還元は、例えば、約０℃から約30℃の範囲内の温度において、有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又は、これらの混合物）の存在下で、還元剤としてNaBH₄又はKBH₄をNiC l₂又はCoCl₂と共に使用することによって、好ましくは、約20℃の温度において、メタノールとジメチルホルムアミドとの混合物の存在下で、NaBH₄とNiCl₂とを使用することによって、従来の方法で行われることが可能である。異なった置換パターンを有する式（I）の別の化合物への式（I）の化合物の変換は、例えば、（ｄ）式中のｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎ、Ｑ、Ｗが上記定義の通りであり、且つ、Ｙがアミノ基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換される、式（I）の化合物を、式中、互いに同一であるか又は異なっているＬとＬ₁との各々が脱離基である、シス形の次式（VII） L−CH₂−CH=CH−CH₂−L₁ (VII) の化合物と反応させ、式中のｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎ、Ｑ、Ｗが上記定義の通りであり、且つ、Ｙが、３ −ピロリン−１−イル基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換される、式（I）の別の化合物を得ること、又は、（ｅ）上記方法の（ｄ）で説明した手順によって得られた式（I）の化合物を還元して、式中のｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎ、Ｑ、Ｗが上記定義の通りであり、且つ、Ｙが、ピロリジン−１−イル基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換される、式（I）の別の化合物を得ることによって、実現することが可能である。化合物（VII）中の脱離基ＬとＬ₁とが、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素又は臭素）又はエステル化ヒドロキシ基（例えば、メシルオキシ基又はトシルオキシ基）であることが可能である。上記方法の（ｄ）で説明された通りの式（I）の化合物と式（VII）の化合物との間の反応は、公知の方法によって行われることが可能であり、例えば、任意に適切な陽子捕捉剤（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下で、極性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、又は、ジメチルスルホキシド）中で、概ね室温から概ね還流温度の範囲内の温度において行うことが可能である。上記方法の（ｅ）で説明された通りの式（I）の化合物の還元は、例えば、低圧下で、約20℃から約60℃の範囲内の温度において、不活性有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、酢酸エチル、又は、ジオキサン）中で、例えば、木炭上のパラジウム、PtO、ロジウム、又は、ラネーニッケルを触媒として使用して、公知の手順に従った接触水素化によって行うことが可能である。式（I）の化合物の塩化と、本発明の化合物の異性体の混合物の単一の異性体への分離は、従来通りの手順で行われることが可能である。式（II）の化合物は、それに対応する置換アリールケトンから得ることが可能であり、こうしたアリールケトンは、製品として入手可能であるか、又は、当業界で公知の方法によるアルカリ金属フタルイミド（好ましくはカリウムフタルイミド）によるハロゲン（例えば、臭素）の置換と、ケタル化又はチオケタル化と、上記フタルイミド基の最終的な加水分解によって、製品として入手可能な開始材料から当業で公知の方法によって容易に調製することが可能である。或いは、式（II）の化合物は、次式（VIII）又は次式（VIIIa）の化合物のアルカリ加水分解によって得られ、前式中のｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎが上記定義の通りであり、且つ、Ｙが、C₁−C₆モノアルキルアミノ、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルから選択された１つの基によって置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、 C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、 C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換され、 Z′が、アミノ基によって置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基は、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁− C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから選択された１つから３つの置換基によって任意に置換される。式（II）の化合物を与えるための式（VIII）又は式（VIIIa）の化合物のアルカリ加水分解は、水性アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物（例えば、Na OH、KOH、又は、Ba(OH)₂）を使用して、適切な助溶剤（例えば、エタノール、ジオキサン、ジグリム、ポリエチレングリコール）の存在下で、約50℃からその混合物の還流温度の範囲内の温度で、行うことが可能である。好ましい条件は、約 100℃から約140℃の範囲内の温度で、高濃度の水性水酸化ナトリウム又は水性水酸化カリウム及びポリエチレングリコールを使用することである。式（VI）の化合物は、式中のＺ、ｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎが上記定義の通りである次式（IX）の化合物を、上記定義の通りの式（III）の化合物と反応させることによって、得ることが可能である。この反応は、式（III）の化合物との式（II）の化合物の反応に関して上記で説明した手順と同じ手順に従うことによって行うことが可能である。本発明は更に、次式（VIIIa）の化合物を提供し、前式中で、 Z′が、アミノ基によって置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基は、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換され、ｍが、ゼロ、１、又は、２であり、Ｘが酸素又は硫黄であり、 R₁とR₂との各々が独立してC₁−C₆アルキル基であるか、又は、R₁とR₂とが一緒になって、ハロゲンとC₁−C₄アルキルとから独立して選択された１つもしくは２つの置換基によって各々の炭素原子が任意に置換されるC₂−C₄アルキレン鎖を形成し、ｎが、１、２、又は、３ある。式（VIIIa）の化合物は、式（I）の化合物の製造における新規性のある中間物である。式（VIIIa）の化合物は、本発明の更に別の目的である新たな方法によって得ることが可能であり、この方法は、（１）式中のＺが、ニトロ基によって置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆ アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換され、ｍが、ゼロ、１、又は、２であり、且つ、ｎが、１、２、又は、３である次式（X）の化合物を、式中のＲが、C₁−C₆アルキル基であるか、又は、ハロゲンとC₁−C₄ アルキルとから独立して選択された１つもしくは２つの置換基によって各々の炭素原子が任意に置換されるC₂−C₄アルキレン鎖である、次式（XI）又は次式（XI I） R−XH (XI) HX−R−XH (XII) の化合物と反応させ、それによって、その式中のＺ、ｍ、Ｘ、ｎが上記定義の通りであり、R₁とR₂とが同一であり、各々がC₁−C₆アルキル基であり、且つ、R₁と R₂とが一緒になって、ハロゲンとC₁−C₄アルキルとから独立して選択された１つ又は２つの置換基によって各々の炭素原子が任意に置換されるC₂−C₄アルキレン鎖を形成する次式（XIII）の化合物を得ることと、及び（２）式（XIII）の化合物の還元からなる。式（X）の化合物と式（XI）又は式（XII）の化合物との間の反応が、約50℃からその混合物の還流温度の範囲内の温度において、酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酸性イオン交換樹脂、又は、これらの混合物）の存在下で、例えばトルエンとキシレンとジグリムとニトロメタンとから選択された有機溶媒中で行われることが可能である。この反応中に形成される水は、例えば、上記溶媒がトルエンもしくはキシレンである場合には共沸蒸留によって、又は、分子ふるいもしくはAl₂O₃のような乾燥剤を使用することによって、或いは、この代わりに、例えばトリメチルオルトホルメート又はトリエチルオルトホルメートのようなトリアルキルオルトホルメートとの反応によって、除去することが可能である。好ましくは、この反応は、例えば分子ふるいの存在下でトルエン中のトリフルオロメタンスルホン酸を使用することによって、又は、トリメチルオルトホルメートの存在下でニトロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸を使用することによって行うことが可能である。段階（２）で定義された通りの式（XIII）の化合物の還元によって式（VIIIa ）の化合物を得ることは、典型的には、例えば、約20℃から約60℃の範囲内の温度で、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、又は、エタノール）の存在下で、Pd/C又はPtO中において、接触水素化によって行うことが可能である。式（VIIIa）の化合物は式（VIII）の化合物に容易に変換され得る。式（VIII）の化合物への式（VIIIa）の化合物の変換と、異なったＹ部分を有する式（VIII）の別の化合物への式（VIII）の化合物の任意の変換とが、例えば、（３）上記定義の通りの式（VIIIa）の化合物を上記定義の通りの式（VII）の化合物と反応させ、それによって、式中のｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎが上記定義の通りであり、且つ、Ｙが、３−ピロリン−１−イル基によって置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換される式（VIII）の化合物が得られ、更に必要に応じて、（４）段階（３）で得られる通りの式（VIII）の化合物を還元し、それによって、式中のｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎが上記定義の通りであり、且つ、Ｙが、ピロリジン−１−イル基によって置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換される、式（VIII）の化合物が得られ、又は、必要に応じて、（５）式（VIIIa）の化合物を、還元剤の存在下で、C₁−C₅アルキルアルデヒドと反応させ、それによって、式中のｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎが上記定義の通りであり、且つ、Ｙが、C₁−C₆モノアルキルアミノ基によって置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換される式（VIII）の化合物が得られる。段階（３）で説明した反応は、公知の方法によって行うことが可能であり、例えば、極性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、又は、ジメチルスルホキシド）中で、室温から還流温度までの範囲内の温度において、適切な陽子捕捉剤（典型的には、トリエチルアミン、又は、炭酸カリウム）の存在下で、行うことが可能である。段階（４）で説明した還元は、例えば、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、又は、エタノール）中で、約20℃から約60℃までの範囲内の温度で、例えばPd/C又はPtOを用いて、低圧接触水素化によって行うことが可能である。段階（５）で説明した反応は、公知の方法によって行うことが可能であり、例えば、還元剤（例えば、ハロゲンとPd/C、又は、NaBH₃ CNとZnCl₂、又は、NaBH₄ と（水性）H₂ SO₄）の存在下において、約０℃から約40℃の範囲内の温度で、C₁ −C₅アルキルアルデヒドを使用して行うことが可能である。式（VIIIa）の中間化合物は、更に、例えば、EP-A-0 500 348で既に開示されている好ましい種類の化合物、即ち、次式（I）の化合物とその調剤上許容可能な塩のような公知の化合物の製造プロセスにおける中間物質としても有効であり、前式中で、Ａが、C₁−C₄ジアルキルアミノ基によって置換されたアリール基であり、ｍが、ゼロ、１、又は、２であり、ＸとＹとが同一で、且つ、酸素又は硫黄であり、 R₁とR₂との各々が独立してC₁−C₆アルキル基であるか、又は、R₁とR₂とが一緒になって、ハロゲンとC₁−C₄アルキルとから独立して選択された１つ又は２つの置換基によって各々の炭素原子が任意に置換されることが可能なC₂−C₄アルキレン鎖を形成し、ｎが、１、２、又は、３であり、Ｑが酸素又は硫黄であり、Ｂが、非置換のアリール基、又は、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、ハロ−C₁−C₃ アルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから４つの置換基によって置換されたアリール基である。式（III）のイソシアン酸塩とイソチオシアン酸塩は公知の化合物であるか、又は、公知の方法によって、対応するアミノ化合物から得ることが可能である。式（IV）の化合物は、公知の方法によって式（II）の化合物をホスゲン又はチオホスゲンと反応させることによって得ることが可能である。式（V）のアミンは公知の化合物もしくは製品として入手可能な化合物であるか、又は、既知でない場合には、当業界で公知の方法によって、製品として入手可能な開始材料から容易に合成することが可能である。式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XIII）の化合物は製品として入手可能な化合物であるか、又は、当業界で一般的な知識に基づいて、製品として入手可能な開始材料から容易に合成することが可能である。調剤本発明の化合物は、コレステロールの細胞内エステル化（Suckling K.E．Stan ge E.F.，J．Lip．Res．（1985）26, 647）を調節し、従ってコレステリルエステルの細胞内蓄積を調節する、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ酵素（ACAT−EC 2.3.1 .26）に対するインヒビター活性を示す。アテローマ性動脈硬化症斑内でのエステル化コレステロールの蓄積が主たる事象の１つであるアテローマ性動脈硬化症の進行過程中において、この酵素の活性が最大に達する（Brecher P.，Chan C.，B.B.A．（1980）617. 458）。 ACATはコレステロールの腸内吸収において重要な役割を演じ、この酵素の顕著な活性が幾つかの動物種から採取された腸粘膜細胞において観察されている（He ider J.G.，Pickens C.E.，Kelly LA.，J．Lip．Reｓ．（1983）24，1127）。本発明の化合物は、そのACAT抑制性活性のために、抗脂肪血症活性（antidysl ipidaemic activity）を有し、直接的なアテローマ性動脈硬化症治療剤としても働き、アテローマ性動脈硬化症斑の進行を抑制することが可能である。従って、これらの化合物は、冠状動脈性心疾患（CHD）（例えば、心筋硬塞、アンギナ）の予防に特に有効である。更に、本発明の化合物は、脂肪血症治療剤としても有効であり、実際に、総血清コレステロールとトリグリセリドとを低下させる高い活性を有する。本発明の化合物のACATインヒビターとしての活性は、F．B．Bell（Atheroscle rosis−1981−38，81）に概ね従って、ウサギの腸粘膜から採取されたミクロソーム標本に関して、本発明人の実験室で評価されている。下記の表は、ACAT酵素に対する試験管内インヒビター活性が既に立証されている公知の化合物CL 27708 2（J．Med．Chem.，1986，29，1131，1133）と比較する形で、本発明による化合物の次のような代表的なグループを一例として試験することによって得られた試験結果を示している。（−）−Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ）−２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチル−ジオキソラン−２−イル］メチル尿素（インターナルコード FCE 28110）、（−）−Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ）−２−［（４−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチル −ジオキソラン−２−イル］メチル尿素（インターナルコード FCE 28228）、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［５,５−ジメチル−２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１, ３−ジオキサン−２−イル］メチル尿素（インターナルコード FCE 28326）、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［５,５−ジメチル−２−［３−ブロモ−４−モルホリン−４−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２−イル］メチル尿素（インターナルコード FCE 27913）。ウサギの腸粘膜から採取されたミクロソームにおけるACAT抑制に関するIC₅₀（酵素活性の50%抑制を生じさせる濃度）の値は、本発明の化合物がCL 277082よりも高い効果を有するということの証拠を与える。従って、人間又は哺乳動物が、治療有効量の式（I）の化合物又はその調剤上許容可能な塩を投与するという方法によって治療されることが可能である。それによって、人間又は哺乳動物が被っている疾病又は疾患が好転させられることが可能である。こうして人間又は哺乳動物の病状が改善されることが可能である。成人に対する経口投与に適した本発明の化合物の薬用量レベルは、当該患者の病状と体重と年齢とに応じて、１日につき１回から３回の投与において、投与１回当たり約20mgから約500mgの範囲内であってよい。例えば、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ）−２−［４−（３− ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチル尿素が、この範囲内の薬用量で経口投与されるのに適している。本発明の化合物の毒性は無視できるものであり、従って、治療に安全に使用されることが可能である。９時間に亙って絶食させたハツカネズミとネズミとを、次第に増加する薬用量の単一の投与によって経口的に処置し、その後で収容して通常の給餌を行った。この処置後の７日目に、例えば経口投与後のハツカネズミに関して、関連の急性毒性（LD50 ）を評価した。本発明の化合物は様々な投与形態で投与することが可能であり、例えば、経口投与の場合には、錠剤、カプセル、糖衣錠、フィルム被覆錠剤、液体溶液、懸濁液の形で投与されることが可能である。本発明は、調剤上許容可能な賦形剤（基剤又は希釈剤であってよい）と組み合わされた本発明の化合物から構成される調剤組成物を含む。本発明の化合物を含む調剤組成物は、典型的には、従来通りの方法によって製造され、調剤的に適切な形態で投与される。例えば、この調剤組成物の固体経口投与形態は、その活性化合物と共に、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、又は、ジャガイモデンプン）と、潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及び／又は、ポリエチレングリコール）と、結合剤（例えば、デンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又は、ポリビニルピロリドン）と、解離剤（例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、又は、ナトリウムデンプングリコレート）と、発泡合剤と、染料と、甘味料と、湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩）と、一般的に、調剤調合に使用される無毒性で調剤的に不活性の物質とを含むことが可能である。上記の調剤製品は公知の方法で製造することが可能であり、例えば、混合プロセス、造粒プロセス、打錠プロセス、糖衣プロセス、又は、フィルム被覆プロセスによって製造することが可能である。経口投与用の液体分散は、例えば、シロップ、乳剤、懸濁液であってよい。シロップは、例えば、サッカロースか、グリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールと組み合わせたサッカロースを、基剤として含む。特に、糖尿病患者に投与されるシロップは、物質代謝によってグルコースに変化することがない生成物、又は、物質代謝によるグルコースへの変化が微量である生成物、例えばソルビトールを、基剤として含むことが可能である。上記懸濁液又は乳剤は、基剤として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又は、ポリビニルアルコールを含んでよい。下記の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を限定しない。実施例１窒素中で室温において、無水ジクロロメタン50ml中にシス−２−ブテン−１, ４−ジオールジメシレート（1.10g，4.5mmol）を含む溶液に対して、（−）−Ｎ −［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ）−２ −（４−アミノフェニル）−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチル尿素（5.75g，13.5mmol）を分割して加えた。その結果として得られた溶液を20 時間に亙って撹拌し、その後で水50mlで抽出した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後に、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル溶離液）で精製し、酢酸エチルから結晶化し、（−）−Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′ −［（４Ｒ,５Ｒ）−２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５ −ジメチル−ジオキソラン−２−イル］メチル尿素 2.0gを得た。白色の粉末、 m.p．172−173℃、 α_D＝−14.6（c=1.03，EtOH）。同様に次の化合物を調製することが可能である。Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［５,５−ジメチル−２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン− ２−イル］メチル尿素。白色の粉末。m.p．177−178℃。Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１,３−ジチオラン−２−イル］メチル尿素。Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルチオ）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ）− ２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチル尿素。実施例２エチルアルコール（100ml）中に（−）−Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ）−２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチル−ジオキソラン −２−イル］メチル尿素（6.50g）を含む溶液に、Pd−C 10%（350mg）を加え、その混合物を、理論量の水素が吸収され終わるまで、室温でParr装置において水素添加した。その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、白色の固体を得、この固体をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル溶離液）で精製し、酢酸エチルから結晶化し、（−）−Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ）−２−［（４−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチル尿素3.50gを得た。白色の粉末、 m.p，193−195℃、 α_D＝−8.7（c＝1.00，EtOH）。同様に次の化合物を調製することが可能である。Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［５,５−ジメチル−２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２ −イル］メチル尿素、白色の粉末、 m.p．167−168℃。実施例３室温におけるメチルアルコール（100ml）とジメチルホルムアミド（100ml）との中に（−）−Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−４,５−ジメチル−ジオキソラン −２−イル］メチル尿素（3.64g，7.99mmol）と水素化ホウ素ナトリウム（1.20g ，31.7mmol）とを含む撹拌した懸濁液に、約10分間に亙って塩化ニッケル六水和物（3.78g，15.9mmol）を分割して加えた。その反応混合物を90分間に亙って撹拌し、その後で、減圧下での蒸留によって約140ｍｌの溶媒を取り除いて濃縮した。希釈した水性水酸化アンモニウムとジエチルエーテルとを加え、有機層を分離し、水とブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（メチルアルコール／クロロホルム溶離液）で精製し、酢酸エチルから結晶化し、（−）−Ｎ− ［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ）−２− （４−アミノフェニル）−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチル尿素2.5gを得た。白色の粉末、 m.p．174−175.5℃、 α_D＝−15.8（c=0.79，EtOH）。同様に次の化合物を調製することが可能である。Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［５,５−ジメチル−２−（４−アミノフェニル）−１,３−ジオキサン−２−イル］メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ） −２−（４−アミノフェニル）−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（メチルチオ）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ）−２− （４−アミノフェニル）−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチル尿素。実施例４室温において、酢酸エチル（75ml）中に［２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル］メチルアミン（5.0g，17.3mmol）を含む溶液に、２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニルイソシアナート（3.71ml，17.3mmol）を滴状に加えた。その反応混合物を室温で５時間に亙って撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、その残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル70:30溶離液）で精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから結晶化し、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ ′−［５,５−ジメチル−２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］− １,３−ジオキサン−２−イル］メチル尿素7.2gを得た。m.p．177−178℃。同様に適切な式（III）の化合物を使用することによって、次の化合物を調製することが可能である。Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［５,５−ジメチル−２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２ −イル］メチル尿素、m.p．167−168℃、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［５,５−ジメチル−２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２ −イル］メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］ジチオラン−２−イル］メチル尿素、Ｎ−［２,６−ジ（メチルチオ）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｓ,５Ｓ）−２ −［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチル尿素、m.p．172−173℃、α_D＝+14.7（c=1.01，EtOH）、Ｎ−［２,６−ビス（メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［５,５−ジメチル− ２−（３−ブロモ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−１,３−ジオキサン −２−イル］メチル尿素、m.p．128−130℃、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ） −２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ） −２−［４−ニトロフェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１,３−ジチアン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］ジチオラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（メチルチオ）フェニル］−Ｎ′−｛５,５−ジメチル−２ −［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（メチルチオ）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］ジチオラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［５,５−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１,３−ジオキサン−２−イル］メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［２−（４−ニトロフェニル）−１,３−ジチオラン−２−イル｝メチル尿素。実施例５Ｎ−［５,５−ジメチル−２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］ −１,３−ジオキサン−２−イル］メチルアセトアミド（1.5g，4.5mmol）と、水性NaOH 35%（10ml）と、PEG-400（10ml）との混合物を、窒素雰囲気中で、４時間に亙って、撹拌しながら還流させた。冷却後に、その反応混合物を水（200ml ）中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。その有機層を水とブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／イソプロピルアルコール溶離液）で精製し、［５,５−ジメチル−２−［４ −（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２−イル］メチルアミン1.15gを得た。白色の粉末、m.p．130−132℃。同様に次の化合物が調製可能である。［（４Ｒ,５Ｒ）−２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５ −ジメチルジオキソラン−２−イル］メチルアミン、［５,５−ジメチル−２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２−イル］メチルアミン、［５,５−ジメチル−２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１,３ −ジオキサン−２−イル］メチルアミン、［２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］ジチオラン−２−イル］メチルアミン、［（４Ｒ,５Ｒ）−２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−４,５− ジメチルジオキソラン−２−イル］メチルアミン、［（４Ｒ,５Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチルアミン、［５,５−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１,３−ジオキサン−２− イル］メチルアミン、［２−（４−ニトロフェニル）−１,３−ジチオラン−２−イル］メチルアミン。実施例６窒素雰囲気中で室温において、無水ジクロロメタン500ml中にシス−２−ブテン−１,４−ジオールジメシレート（8.55g，35mmol）を含む溶液に対して、（− ）−Ｎ−［（４Ｒ,５Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチルアセトアミド（28.5g，10.8mmol）を分割して加えた。その結果として得られた溶液を20時間に亙って撹拌し、その後で、水400ml で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後に、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル溶離液）で精製し、iPrOHから結晶化し、（−）−Ｎ−［（４Ｒ,５Ｒ）−２− ［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン −２−イル］メチルアセトアミド8.2gを得た。白色の粉末、 m.p．148−149℃、 α_D＝−17.9（c=1.00，MeOH）。同様に次の化合物を調製することが可能である。Ｎ−［２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］ジチオラン−２−イル］メチルアセトアミド、Ｎ−［５,５−ジメチル−２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］ −１,３−ジオキサン−２−イル］メチルアセトアミド、白色の粉末、m.p．131 −132℃。実施例７ジグリム（116ml）中に（−）−Ｎ−［（４Ｒ,５Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］アセトアミド（5.0g，18.9mmol）と微粉砕した水素化ホウ素ナトリウム（4.40g，116 mmol）とを含む溶液を、３モル硫酸（20ml，60mmol）と40%水性ホルムアルデヒド（9.5ml，137mmol）とジグリム（10ml）との撹拌された混合物に対して、温度維持（＋16℃から＋19℃）と両立する割合で加えた。この添加が完了した後で、その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を6N水性水酸化ナトリウムに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンに溶解し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、（−）−Ｎ−［（４Ｒ,５Ｒ）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］アセトアミド5.0gを得た。白色の粉末、 m.p．124−126℃、 α_D＝−18.6（c=1.01，MeOH）。同様に次の化合物を調製することが可能である。Ｎ−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル］アセトアミド、Ｎ−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）ジチオラン−２−イル］アセトアミド。実施例８ 60℃に温めた乾燥ニトロメタン（20ml）中に２−アセトアミド−４′−ニトロアセトフェノン（16.6g，7.48mmol）とＤ（−）２,３−ブタンジオール（17.0ml ，18.7mmol）とトリメチルオルトホルメート（32.7ml，29.9mmol）とを含む撹拌した懸濁液に対して、トリフルオロメタンスルホン酸（6.6ml，7.48mmol）を加えた。その結果得られた溶液を60分間に亙って撹拌した。冷却後に、反応混合物を氷で冷却した炭酸カリウム水溶液中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル溶離液）で精製し、（−）−Ｎ−［（４Ｒ,５Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）−４,５−ジメチルジオキソラン］メチルアセトアミド14.0gを得た。白色の粉末、 m.p．112−114℃、 α_D＝−18.7（c=1.10，MeOH）。同様に次の化合物を調製することが可能である。Ｎ−［５,５−ジメチル−２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］− １,３−ジオキサン−２−イル］メチルアセトアミド、Ｎ−［５,５−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１,３−ジオキサン− ２−イル］メチル−アセトアミド。実施例９ 60℃に温めた乾燥トルエン中に２−アセトアミド−４′−ニトロアセトフェノン（9.78g，44.0mmol）とＬ（＋）２,３−ブタンジオール（4.0ml，44.0mmol）とを含む撹拌した懸濁液に対して、トリフルオロメタンスルホン酸（3.0ml，34. 1mmol）を加えた。その結果得られた溶液を60分間に亙って130℃に加熱し、この時に、トルエンと水と僅かな量のブタンジオールとの混合物約10mlを蒸発によって取り除いた。冷却後に、反応混合物を、氷で冷却した0.5N水性水酸化ナトリウム溶液中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル溶離液）で精製し、（＋）−Ｎ−［（４Ｓ,５Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−４,５−ジメチルジオキソラン］メチルアセトアミド7.10gを得た。白色の粉末、 m.p．112−114℃、 α_D＝＋18.8（c=1.00，MeOH）化合物Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）ジチオラン−２−イル］メチルアセトアミドと、Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１,３−ジチアン−２−イル］メチルアセトアミドとを、同様に製造することが可能である。実施例10 一般的な調剤方法を使用して、次の組成を有するカプセルを製造することが可能である。（−）−Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［（４Ｒ,５Ｒ）−２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル］メチル尿素 200mg デンプン 8mg 微晶質セルロース 23mg タルク 8mg ステアリン酸マグネシウム 5mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 319/06 9454−4ＣＣ０７Ｄ 319/06 339/06 9455−4Ｃ 339/06 405/10 ２０７ 9159−4Ｃ 405/10 ２０７２１１ 9159−4Ｃ２１１ 409/10 ２０７ 9159−4Ｃ 409/10 ２０７ 413/10 ３１７ 9159−4Ｃ 413/10 ３１７ (72)発明者セベリノ，デイノイタリー国、20149・ミラノ、ビア・アレツサンドロ・マニヤスコ、６ (72)発明者キアリ，アウグストイタリー国、50144・フイレンツエ、ピアツツア・サン・ジヤコピーノ、７ (72)発明者ギゼツリ，ジヤンカルロイタリー国、ベレーゼ、21052・ブスト・アルシジオ、ビア・カルデイナル・ユージエニオ・トシ、５

Claims

【特許請求の範囲】１．次式（I）（式中、Ｙが、アミノ、C₁−C₆モノアルキルアミノ、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イルから選択された１つの基によって置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ− C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆ アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換され、ｍが、ゼロ、１、又は、２であり、Ｘが、酸素又は硫黄であり、 R₁とR₂との各々が独立してC₁−C₆アルキル基であるか、又は、R₁とR₂とが一緒になって、ハロゲンとC₁−C₄アルキルとから独立して選択された１つもしくは２つの置換基によって各々の炭素原子が任意に置換されることが可能なC₂−C₄アルキレン鎖を形成し、ｎが、１、２、又は、３であり、Ｑが酸素又は硫黄であり、Ｗが、非置換のアリール基もしくはヘテロアリール基、又は、ハロゲン、C₁− C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから４つの置換基によって任意に置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基である）を有する化合物、又は、その調剤上許容可能な塩。２．ｍが、ゼロ、又は、１であり、ｎが１、２、又は、３であり、Ｑが酸素又は硫黄であり、Ｘが酸素又は硫黄であり、 R₁とR₂とが一緒になって、ハロゲンとC₁−C₄アルキルとから独立して選択された１つもしくは２つの置換基でその各炭素原子が置換されているか又は置換されていないC₂−C₄アルキレン鎖を形成し、Ｙが、モルホリン−４−イル基か３−ピロリン−１−イル基かピロリジン−１ −イル基によって置換されたアリール基であり、このアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₄アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C₁−C₄アルコキシ、 C₁−C₄アルキルチオ、C₁−C₄アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換され、Ｗが、ハロゲン、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、C₁−C₄アルキルチオから独立して選択された１つから３つの置換基によって置換されたフェニル環又はピリジル環である請求項１に記載の式（I）の化合物、又は、その調剤上許容可能な塩。３．ｍが、ゼロ、又は、１であり、ｎが１又は２であり、Ｑが酸素であり、Ｘが酸素であり、 R₁とR₂とが一緒になって、ハロゲンとC₁−C₄アルキルとから独立して選択された１つもしくは２つの置換基でその少なくとも１つの炭素原子が置換されている C₂−C₃アルキレン鎖を形成し、Ｙが、モルホリン−４−イル基か３−ピロリン−１−イル基によって置換されるアリール基であり、このアリール基が更に、ハロゲン、C₁−C₄アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C₁−C₄アルコキシ、C₁−C₄アルキルチオ、C₁−C₄ アルキルスルホニルから独立して選択された１つ又は２つの置換基によって任意に置換され、Ｗが、ハロゲン、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、メチルチオから独立して選択された１つ、２つ又は３つの置換基によって置換されたフェニル環又はピリジル環である請求項１に記載の式（I）の化合物、又は、その調剤上許容可能な塩。４．Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４ −（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２ −イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛５,５−ジメチル−２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン− ２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛５,５−ジメチル−２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２ −イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛５,５−ジメチル−２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２ −イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１,３−ジチオラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（メチルチオ）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−４,５−ジメチルジオキソラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛２− ［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１,３−ジチアン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］ジチオラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（メチルチオ）フェニル］−Ｎ′−｛５,５−ジメチル−２ −［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］−１,３−ジオキサン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（メチルチオ）フェニル］−Ｎ′−｛２−［４−（３−ピロリン−１−イル）フェニル］ジチオラン−２−イル｝メチル尿素、Ｎ−［２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ′−［５,５−ジメチル−２−（３−ブロモ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−１,３−ジオキサン−２−イル］メチル尿素、及び、場合に応じて、これらの単一の異性体又は異性体の混合物のどちらかと、これらの調剤上許容可能な塩とから選択された化合物。５．（ａ）式中のＹ、ｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎが請求項１で定義された通りである次式（II）の化合物を、式中のＱとＷとが請求項１で定義された通りである次式（III） Q=C=N−W (III) のイソシアネート又はイソチオシアネートと反応させ、請求項１で定義された通りである式（I）の化合物を得ること、又は、（ｂ）式中のＹ、ｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎ、Ｑが請求項１で定義された通りである次式（IV）の化合物を、式中のＷが請求項１で定義された通りである次式（V） H₂N−W (V) のアミンと反応させ、請求項１で定義された通りである式（I）の化合物を得ること、又は、（ｃ）式中のｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎ、Ｑ、Ｗが請求項１で定義された通りであり、且つ、Ｚがニトロ基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、 C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換される、次式（VI）の化合物を、還元し、式中のｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎ、Ｑ、Ｗが請求項１で定義された通りであり、且つ、Ｙがアミノ基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ− C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆ アルキルスルホニルから選択された１つから３つの置換基によって任意に置換される、式（I）の化合物を得て、更に、必要に応じて、式（I）の化合物を式（I）の別の化合物に変換し、及び／又は、必要に応じて、式（I）の化合物を塩化し、及び／又は、必要に応じて、式（I）の異性体の混合物を単一の異性体に分割することを含む、請求項１に記載の式（I）の化合物又はその調剤上許容可能な塩を製造するための方法。６．適切な基剤及び／又は希釈剤と、活性成分としての請求項１で定義された通りの式（I）の化合物又はその調剤上許容可能な塩とを含む調剤組成物。７．アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ酵素のインヒビターとして使用するための請求項１で定義された通りの式（I）の化合物もしくはその調剤上許容可能な塩。８．冠状動脈性心疾患の予防に使用するための請求項７に記載の化合物又はその塩。９．脂肪血症治療剤又はアテローマ性動脈硬化症治療剤として使用するための請求項７に記載の化合物とその塩。 10．次式（VIIIa）（式中、 Z′が、アミノ基によって置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁−C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換され、ｍが、ゼロ、１、又は、２であり、Ｘが、酸素又は硫黄であり、 R₁とR₂との各々が独立してC₁−C₆アルキル基であるか、又は、R₁とR₂とが一緒になって、ハロゲンとC₁−C₄アルキルとから独立して選択された１つもしくは２つの置換基によって各々の炭素原子が任意に置換されるC₂−C₄アルキレン鎖を形成し、ｎが、１、２、又は、３である）の化合物。 11．（１）式中のＺが、ニトロ基によって置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、このアリール基又はヘテロアリール基が、更に、ハロゲン、C₁ −C₆アルキル、トリハロ−C₁−C₃アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、C₁ −C₆アルキルチオ、C₁−C₆アルキルスルホニルから独立して選択された１つから３つの置換基によって任意に置換され、ｍが、ゼロ、１、又は、２であり、且つ、ｎが、１、２、又は、３である次式（X）の化合物を、式中のＲが、C₁−C₆アルキル基であるか、又は、ハロゲンとC₁−C₄ アルキルとから独立して選択された１つもしくは２つの置換基によって各々の炭素原子が任意に置換されるC₂−C₄アルキレン鎖である、次式（XI）又は次式（XI I） R−XH (XI) HX−R−XH (XII) の化合物と反応させ、それによって、その式中のＺ、ｍ、Ｘ、R₁、R₂、ｎが前記定義の通りである次式（XIII）の化合物を得ることと、及び（２）式（XIII）の化合物を還元することとを含む請求項10に記載の式（VIIIa）の化合物を製造するための方法。