JPH08509712A - 鎮痛麻酔性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ５０％ｖ／ｖまでの亜酸化窒素を含み、残部は酸素及び他の吸入可能なガス混合物である鎮痛麻酔性組成物であって、エーテルベースド鎮痛性麻酔薬の鎮痛有効量を添加されることと、２０００ｐｓｉまでの圧力においてその疑似臨界温度を越えて単一容器に入れて処置され、それによって均質な鎮痛麻酔性組成物を形成することを特徴とする前記組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 鎮痛麻酔性組成物 本発明は鎮痛麻酔性組成物に関し、詳しくは、登録商標“Ｅｎｔｏｎｏｘ”で 販売される、約５０％ｖ／ｖ亜酸化窒素と酸素とを含む、このような組成物に関 する。 加圧容器における均質状態でのガス混合物の貯蔵は充分に確立されている。例 えば酸素のような永久ガスが、亜酸化窒素（鎮痛性と麻酔性とを有するガス）の 一部が既に分離して液体形になっていると考えられる温度及び圧力において、亜 酸化窒素を均質なガス混合物として維持することができることは１９６１年に（ Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ２８ １０月号 １９６１，９６４頁）及びＧＢ−Ａ− ９６７，９３０において判明した。 他の幾つかの研究後に、約５０／５０ｖ／ｖ混合における亜酸化窒素と酸素と のプレミックスが入手可能になった。これは１９６５年から、商品名“Ｅｎｔｏ ｎｏｘ”で出産時の分娩痛の緩和に用いられている。Ｅｎｔｏｎｏｘは、出産の 他にも多くの用途のために、デマンドレギュレータ（demand regulator）を介す る自己投与吸入鎮痛（self-administered inhalation analgesia）用に、医療的 、看護的又は準医療的監督下で吸入される。単一加圧容器内でガスをプレミック スすることの基本的な利益は安全性と（酸素供給量が減少することはありえない ）、簡便性（混合装置が不要である）である。 ５０％の亜酸化窒素自体が強力な鎮痛剤であり、１分間を越える程度の深い、 迅速な吸入後に、一部の患者を記憶喪失させ、指示を受け入れ難くし、強力な刺 激に反応して抑制不能にする。その吸収と排泄は両方とも迅速である。このため に、出産の子宮収縮の度毎の疼痛が比較的短時間であり、かつ次の疼痛から数分 間の間隔があるので、５０％亜酸化窒素は鎮痛薬としての使用に実用的であった 。出産中の吸入の各エピソード（episode）は通常あまりにも短いので、記憶喪 失レベルの亜酸化窒素が脳に達することができない。５０％濃度の亜酸化窒素は 一般に、出産時の女性に用いられる最低濃度であり、充分に長い間吸入された場 合に は、一部の人々の感受性を鈍くさせる。３０％濃度の亜酸化窒素はさらに長い間 歯科医術に用いられている。これは、用いられる最低濃度である。 亜酸化窒素の迅速な吸収と排泄はＥｎｔｏｎｏｘの使用を監督する人による特 別の理解を必要とする。一定の疼痛に関しては、例えば、傷害後の救急車輸送中 に、Ｅｎｔｏｎｏｘの利点を最大限に利用するために、Ｅｎｔｏｎｏｘの正確な断続的な 使用を患者に指示する必要がある。例えば、ドレナージ管の取り出し及 びある種の他の治療処置のような、全身麻酔を必要としない、短時間の痛い処置 のためにＥｎｔｏｎｏｘを投与する場合には、疼痛のピークをカバーするために 吸入の正確なタイミングと期間を知ることが、常に問題である。 これらの問題は、低濃度の亜酸化窒素を含むが、例えばイソフルランのような 、揮発性エーテルベースド（ether-based）鎮痛薬を添加された吸入混合物がよ り長時間の吸入と、協同作用のより良好な維持と、より持続する疼痛軽減とを可 能にすることを示唆する。鎮痛の開始と減退とがより緩慢である、このような混 合物が有益であることは既に判明している。 亜酸化窒素と酸素とを含むガス混合物はＧＢ−Ａ−９６７９３０（１９６１） に包含されている。この開示には、混合物の補助剤としての１％までの揮発性麻 酔薬Ｈａｌｏｔｈａｎｅの使用が含まれている。Ｈａｌｏｔｈａｎｅは揮発性の 非鎮痛性麻酔薬であるが、光、酸素及び金属の存在下では不安定であることが判 明している（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ ，１９８４，５６巻，付録３ｓ〜７ｓ；Ｒ．Ｃ．Ｔｅｒｒｅｌｌ参照）。 ０．２５％イソフルラン蒸気を別に添加する、Ｅｎｔｏｎｏｘの吸入がＥｎｔ ｏｎｏｘ単独よりも出産痛をより大きく軽減することが最近判明している（Ｉｎ ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ Ａｎａ ｅｓｔｈｅｓｉａ，１９９２，１巻，１９９〜２０２頁）。イソフルランは揮発 性のエーテルベースド鎮痛性麻酔薬である。この開示では、イソフルランをＥｎ ｔｏｎｏｘにインライン蒸発器を介して、デマンドレギュレータからの吸入ホー スによって加えている。全身手術麻酔に関して、イソフルランは通常０．５〜１ ．５％から１．５〜３％まで上昇する濃度で、通常、種々な他の薬物と組合せて 用いられる。これは常に、それ自身の単独蒸発器を介して投与される。 イソフルランは例えば、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフル オロメチルエーテルであり、したがって、Ｅｎｔｏｎｏｘとの均一分布ガス混合 物が医用ガスシリンダーのための標準充填圧力における必要な濃度で得られるこ とができないことを示すような、分子形態と分子量（１８５）とを有する。 しかも、２０００ｐｓｉにおいて、混合するイソフルランの理論的最大限は約 ０．２％未満であり；このレベルは有意な鎮痛のために低すぎる。さらに、シリ ンダーの重度の使用中に貯蔵混合物の周囲温度が２０℃から例えば５℃に低下す るならば（この温度は混合物の疑似臨界（pseudo-critical）温度未満になるこ ともある）、この限界は有意に低下する。疑似臨界温度とは、その温度を越える とガス混合物の如何なる成分も圧縮液化することができないような温度である。 発明者は、エーテルベースド鎮痛麻酔薬がそれらの理論的最大限を越えても実 際に上首尾に均一に混合すること、さらに、亜酸化窒素と酸素との混合物の疑似 臨界温度が少量の前記エーテルの存在下では有意に上昇することを今回発見した 。 したがって、０．４％ｖ／ｖ未満のイソフルラン蒸気において混合物は均一に 分布され、このレベルにおいてもイソフルランは麻酔効果に比べて有意な鎮痛効 果を有し、必要な場合には、亜酸化窒素の割合の減少を可能にする。本発明に用 いるために適当な、他のエーテルベースド鎮痛剤はＥｎｆｌｕｒａｎｅ、Ｓｅｖ ｏｆｌｕｒａｎｅ及びＤｅｓｆｌｕｒａｎｅである。 それ故、本発明の第１態様によると、５０％ｖ／ｖまでの亜酸化窒素を含み、 残部は酸素又は他の吸入可能な（respirable）ガス混合物である鎮痛麻酔性組成 物であって、エーテルベースド鎮痛性麻酔薬の鎮痛有効量を添加されることと、 ２０００ｐｓｉの圧力においてその疑似臨界温度を越えて単一容器に入れて処置 可能であり、それによって均質な鎮痛麻酔性組成物を形成することを特徴とする 前記組成物を提供する。エーテルベースド鎮痛薬がイソフルラン蒸気である場合 には、その量は好ましくは０．４％ｖ／ｖまでであり、最も好ましくは０．２５ ％〜０．３２５％である。イソフルラン又は他のエーテルベースド鎮痛麻酔薬の 割合がこれより高い場合には、亜酸化窒素の量を比例して（commensurately）減 じることができ、したがって、重大な記憶喪失又は麻酔性併発症が生ずるまでの 期間 を長くすることができる。これに関連して用いる場合に、“比例して（commensu rate）”とは麻酔効力に関する。したがって、例えば、５０％亜酸化窒素は０． ６％イソフルランと同じ効力を有する。したがって、ガス混合物に０．３％イソ フルランを加える場合には、亜酸化窒素を半減することができ、したがって、酸 素を高めることができる。 例えばイソフルランのような、これらのエーテルベースド鎮痛薬の使用に伴っ て、理論的には不快感を惹起しうるスパッター（sputter）によって、他の比較 的小さい問題が生ずる。特に、貯蔵容器からデマンドレギュレータ内の第１段階 リダクション室（reduction chamber）までの圧力低下が６２ｂａｒ程度を越え る場合には、スパッターが生ずる。供給される混合物を測定するガス分析計によ って記録されるイソフルラン濃度の迅速な変動によって、スパッターが発現する 。これは、レギュレータ又は流量制御弁内でのイソフルランの凝縮と再蒸発とに よる。スパッター範囲は通常、臨床的に受容される限界内であり、１吸気（brea th）あたりの平均濃度は加圧供給容器内の濃度に対応するが、吸入の停止時に、 第１段階リダクション室の少量の凝縮物残渣が蒸発して、休止期後の次の呼吸時 にピーク濃度を生ずるという問題が存在する。この問題は、容器と第１段階リダ クション室との間の圧力低下を６２ｂａｒ未満に維持することによって、又はリ ダクション室からの休止期後の最初の吸気を機械的に廃棄するか若しくは、例え ばイソフルランのような液化エーテルベースド鎮痛薬を吸収し、次にそれを徐々 に放出するための吸収系（absorbative system）を吸気回路（breathing circui t）に用いることによって１リットル／分のガスブリード（gas bleed）が第１段 階リダクション室から吸気回路中へ生ずるように配慮することによって、緩和す ることができる。しかし、実際には、スパッターが解決を必要とする臨床的な問 題であることはまだ実証されていない。 加圧容器が低温（cold）に暴露された場合には、Ｅｎｔｏｎｏｘの亜酸化窒素 と酸素との分離が加圧容器内で生ずることがある。この場合には、再加温後に容 器を５〜６分間回転させる（roll）必要がある。前記組成物はさらに長時間の回 転（rolling）を必要とする可能性がある。 それ故、本発明の他の態様によると、医療用ガス組成物を圧力シリンダーに充 填する方法であって、シリンダーを有意な負圧にまで排気する工程と、前記圧力 シリンダーに前記ガス組成物を部分的に充填する工程と、前記部分的充填シリン ダーを前記組成物の成分の少なくとも１成分の液化温度未満の温度に冷却する工 程と、充填プロセスを完全に完了する工程と、シリンダーを室温に再加温させる 工程と、その後の、１０℃を越える温度に４８時間水平に保存する工程か、又は 長時間回転する工程とを含む前記方法を提供する。 本発明のこの態様の好ましい形態では、シリンダー内の真空形成後、ガス混合 物の他の成分を添加する前に、例えばエーテルベースド鎮痛薬のような、高分子 量鎮痛性又は麻酔性補助剤を加えることができる。 次に、下記実施例に関連して、本発明を例示のためにのみ説明する。実施例１ ：本発明によるガス組成物の使用 ５０％ｖ／ｖの亜酸化窒素と、０．２５％ｖ／ｖのイソフルランと、残部の酸 素又は他の吸入可能なガスとを含む鎮痛麻酔性ガス組成物（以下では、ガスミッ クスＡと呼ぶ）を実施例３に述べるように加圧容器に装入した。この組成物を、 Ｅｎｔｏｎｏｘの自己投与中に与えられる通常の指示を用いて、通常のやり方で 被験者（subject）にデマンドレギュレータを介して出産中に投与した。 鎮痛レベルがＥｎｔｏｎｏｘによって期待されるよりも大きいことが判明した 。実施例２ ：本発明によるガス組成物の使用 ３０％ｖ／ｖの亜酸化窒素と、０．３％のイソフルランと、残部の酸素とを含 む鎮痛麻酔性ガス組成物を実施例３に述べるように加圧容器に装入した。この組 成物を手術後の患者における胸部ドレーンの取り出し中に自己投与した。小規模 の対照付き研究では、患者が他の添加剤を含まないＥｎｔｏｎｏｘの対照組成物 よりもむしろ、この実施例による組成物に明確な好みを示すことが判明した。実施例３ ：本発明によるガス組成物の製造 本発明による組成物の製造は、下記のように実施することができる： 約２０００ｐｓｉの安全作業容量（safe working capacity）を有するガス貯 蔵シリンダーを真空ポンプによって３０インチ／Ｈｇまでの有意な負圧に排気し た。まだ負圧下にあるシリンダー中にイソフルランの測定された量を注射器によ って 注入した。次に、亜酸化窒素と酸素とを、２０００ｐｓｉにおいてシリンダーが 完全に充填されるまで重量％として加えた。次に、このガス組成物をＥｎｔｏｎ ｏｘ投与によってなされるように、通常のデマンドバルブ（demand valve）系を 通して用いた。このように充填したシリンダーを実施例１と２において用いた。実施例４ ：胸部ドレーンの取り出しにおけるガスミックスＡとＥｎｔｏｎｏｘの 使用 ５０％ｖ／ｖの亜酸化窒素と、０．２５％ｖ／ｖのイソフルランと、残部の酸 素又は他の吸入可能なガスとを含む鎮痛麻酔性ガス組成物（以下では、ガスミッ クスＡと呼ぶ）を次のように加圧容器に装入した。１２リットルのモリブデン鋼 シリンダーを排気し、液体イソフルランを０．２５％イソフルランの最終濃度を 与えるために充分に注入した。次に、このシリンダーを、高圧シリンダーから２ 段階プロセスでＥｎｔｏｎｏｘをデカントすることによって、１３７ｂａｒの圧 力まで充填した。最初の充填はシリンダーを５０〜１００ｂａｒまでの圧力にし た。次に、シリンダーを−４０℃に急冷して、亜酸化窒素を液化させて、シリン ダー圧力を低下させた。次に、さらにＥｎｔｏｎｏｘを加えて、シリンダーが室 温に戻ったときに、１３７ｂａｒのシリンダー圧力が得られるようにした。この ように準備したガスミックスＡのシリンダーを次に、内容物が確実に完全に混合 されるように、回転させた。最終ガス混合物を酸素に関して（Ｔａｙｌｏｒ Ｓ ｅｒｖｏｍｅｘ常磁性酸素分析計）及びイソフルランに関して（Ｄａｔｅｘ Ｎ ｏｒｍａｌ赤外分析計）分析して、目標濃度が確実に達成されるようにした。 冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）のための手術中に、２本のドレーンを配置 して、手術後の期間に縦隔（mediastinum）及び心嚢（pericardial sac）から血 液をドレーンし、このようにして、心臓タンポナーデを防止し、過度の出血の検 出を容易にする。これらのドレーンは正中線（mid line）の各側において肋骨縁 の下方に出る。縦隔ドレーンは胸骨の後ろを通って、正中線の右に取り出される 。心嚢ドレーンは心嚢内の心臓の尾側表面（caudal surface）下で背側に曲がり 、正中線の左に出る。両方のドレーンは約３００ｍｍの長さを有し、同じ直径を 有する。これらのドレーンは一般に術後２日目に、患者が集中治療室から胸部ハ イデペンデンシー（high dependency）病室に戻った後に取り出される。ドレー ンの取り出 しは痛みが強く、例えば、Ａｂｅｒｄｅｅｎ Ｒｏｙａｌ Ｉｎｆｉｒｍａｒｙ における心臓胸部手術室では、ドレーンを取り出す看護婦がＥｎｔｏｎｏｘの投 与によって鎮痛を補うことが標準的な実施になっている。 この研究では、ガスミックスＡの鎮痛効力をＥｎｔｏｎｏｘに比較した。Ｅｎ ｔｏｎｏｘの投与に現在用いられている、デマンドバルブ系（Ｏｈｍｅｄａ）に よって、ガス混合物を自己投与した。ガス混合物の投与と鎮痛の評価 ドレーンの取り出しの前に、患者にデマンドバルブとフェイスマスク又はマウ スピースとを通してガスを吸入させた。患者が眠そうになったと見られ、付き添 いスタッフの意見で、意識不明になることなく充分に麻酔されるまで、ガスが吸 入された。これは一般に約２分間を要した。次に、ドレーンを取り出した。１０ 〜１５分間後に他方のガスに関して同じ操作を繰り返し、第２ドレーンを取り出 した。いずれのドレーンを最初に取り出すかを決めることは試みられなかった。 この試験における全ての患者に関して、この操作は医療的に監督されたが、この ようなドレーンの取り出しは通常、看護的操作（nursing procedure）である。 患者の意識状態と無痛度（degree of comfort）を操作の前と中に評価した。 心拍数、血圧及び酸素飽和（パルス オキシメトリー（pulse oxymetry））も、 各ドレーンの取り出し前と後に記録した。不快感、鎮静、協同作業及びドレーン 取り出しに対する反応のスコアも記録した。 患者には、各ドレーンの取り出し後に患者評価表（Patient Assessment Form ）を完成するように要請した。患者に１００ｍｍ線形アナログスケール（linear analog scale）にドレーンの取り出しによって生じた疼痛度を記録し、ガスが 快適臭又は不快臭のどちらを有するか及び吐き気が経験されたかどうかを記録す るように要請した。操作の終了時に、患者はどちらのガスが好ましかったかと、 どちらのドレーン取り出しが痛くなかったかを示した。 コンピュータプログラムＭｉｎｉｔａｂを用いて、統計分析を実施した。第２ ガス混合物の吸入時に得られたスコアを、第１ガス混合物の吸入に関して得られ た値から控除した。得られた差を符号検定（Minitab）を用いて分析した。アナ ログ疼痛スコアは異なるやり方で分析した。第１ガス及び第２ガスを吸入した患 者 から得られた対スコア（pajred score）をＷｉｌｃｏｘｏｎの符号付きランク検 定を用いて比較した。第１ガスとしてのＥｎｔｏｎｏｘ吸入患者群と第１ガスと してのガスミックス吸入患者群との間の比較をＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定に よって実施した。ガスミックスＡとＥｎｔｏｎｏｘとの比較と、第１ガス吸入中 と第２ガス吸入中とに得られたデータ間の比較の両方を実施した。 ３５人の患者を試験に参加させた；１５人は第１ガスとしてガスミックスＡを 吸入し（received）、２０人は第１ガスとしてＥｎｔｏｎｏｘを吸入した。全て の患者がデータの完全なセットを提供することができたわけではないので、算出 される統計値に“ｎ”を導入する。結果を下記表１に示す。 ＥｎｔｏｎｏｘとガスミックスＡの両方が患者によって良好に許容され、試験 中に技術的問題は経験されなかった。ＥｎｔｏｎｏｘとガスミックスＡの両方が 一部の患者によって臭気を有すると看破されたが、一般にはどちらも臭気を有す るとは見なされず、両混合物の間に総合的な差は存在しなかった（ｎ＝３５）。 鎮静レベル（ｎ＝３５）、患者協同作業（ｎ＝３５）、ドレーン取り出しに対す る反応（３５）、ドレーン取り出しの記憶（ｎ＝３４）、吐き気（ｎ＝３４）又 はめまい（ｎ＝３５）に関してガス混合物の間又はガス投与の順序の間に差が存 在しなかった。６人の患者はガスミックスＡ下でのドレーン取り出しの記憶がな く、７人の患者がＥｎｔｏｎｏｘ下でのイベント（event）の記憶がなかった。 ドレーン取り出しによる酸素飽和、脈拍数又は血圧の有意な変化は存在せず、 鎮痛性ガス混合物の取り替えによって変化は生じなかった。 両群を通して、第２ドレーンの取り出しがより大きい不快感を生じ（ｎ＝３５ ，ｐ ０．０２７）、第１ガス投与は非常に助けになると見なされた（ｎ＝３０ ，ｐ ０．０１３）。疼痛スコアも第２ドレーンに関して最も高かった（ｎ＝２ ５，ｐ ０２７）（表１）。 Ｅｎｔｏｎｏｘを第１ドレーンに対して投与した場合に、両ガス混合物の間に 疼痛スコアの差は存在しなかった（両群に関してｎ＝１３）（表１）。ガスミッ クスＡを第１ドレーンに対して投与した場合に、第２ドレーンに関する疼痛スコ アは有意に高かった（両群に関してｎ＝１２，ｐ ０．０２８）（表１）。Ｅｎ ｔｏｎｏｘ投与中に得られたスコア間の比較は、第２ドレーンに対してＥｎｔｏ ｎｏｘを投与した場合に得られた疼痛スコアが高いことを示した（ｎ＝１５と１ ４，ｐ ０．００５）（表２）。ガスミックスＡ投与中に得られたスコア間の比 較は、差が無いことを示した。これは下記表２に示す。 各ドレーンの取り出しによって誘出される痛い刺激が同じであることを予想し て、実験設計を選択した。このことは、第２ドレーンがより大きく痛かったこと と、第１ドレーン中のガス混合物からより大きな援助が得られたこととを明確に 示すデータに関しては該当しない。この研究はこの現象の説明を与えるのではな いが、幾分かの説明は可能である。両ドレーンの一方が最初に取り出される傾向 があったことと、ドレーンの部位が痛覚（pain suffered）に影響を与えたと考 え られる。或いは、最初の経験が次の疼痛の予想を高めたと考えられる。ガス混合 物の投与は患者の反応によって調節したので、ガス吸収（uptake）又は分配の差 が重要であったとは考えられない。 ＥｎｔｏｎｏｘとガスミックスＡとの比較は、ガスミックスＡが第２ドレーン の取り出しの疼痛を第１ドレーン取り出しの疼痛レベルと同様なレベルにまで抑 制したが、このことはＥｎｔｏｎｏｘには該当しなかったことを実証する。Ｅｎ ｔｏｎｏｘを第２ドレーン取り出しに対して投与した場合には、疼痛スコアは、 疼痛スコアが異ならなかった他の３状態のいずれよりも高かった。実施例５ ：出産時のガスミックスＡとＥｎｔｏｎｏｘの使用 ５０％ｖ／ｖの亜酸化窒素と、０．２５％のイソフルランと、残部の酸素又は 他の吸入可能なガスとを含む鎮痛麻酔性ガス組成物（以下では、ガスミックスＡ と呼ぶ）を、実施例４におけるように、製造した。 この研究は５６人の女性の分娩時におけるガスミックスＡの使用を説明する。 これらの女性の中の１０人は、ガスミックスＡの効力をＥｎｔｏｎｏｘに比べて 比較する試験に参加した、したがって、この研究に参加することを同意した母親 を別として、用いる吸入鎮痛薬に助産婦又は患者が選択する要素は存在しなかっ た。しかし、４６人の女性では、母親及び助産婦に薬剤（agent）の選択が残さ れていた。ガスミックスＡとＥｎｔｏｎｏｘとは、Ｅｎｔｏｎｏｘの自己投与に 現在用いられている、デマンドバルブ系（Ｏｈｍｅｄａ）によって自己投与され た。 ガス鎮痛の使用を下記表３に示す患者のおいて試験した。 全体で５６人の母親がガスミックスＡを吸入した（表３）。１０人の母親が、ガ スミックスＡの効力をＥｎｔｏｎｏｘに比べて研究するパイロット予想対照付き 試験の一部としてガスミックスＡを吸入した。併発症を含まないケースと査定さ れた。４６人の母親はガスミックスＡを彼女らの付き添い助産婦によって分娩時 の疼痛に対処するために指示された考えて、ガスミックスＡが入手可能であるな らば、これを吸入した。 下記表４は患者の鎮痛要求（analgestic requirement）を示す。通常、Ｅｎｔ ｏｎｏｘが初期ガス薬剤であり、分娩が進行したときにガスミックスＡが供給さ れた。 Ｅｎｔｏｎｏｘ吸入後にガスミックスＡで開始した５人の母親は、Ｅｎｔｏｎ ｏｘに再び戻った。この理由は１例では報告されなかったが、他の例では、ガス ミックスＡの漏出（running out）のためであった。１例の分娩では、ガスミッ クスＡを開始した後に１回量のアヘン剤を投与した、これはその後にＥｎｔｏｎ ｏｘで充分であるように疼痛を軽減した（ameliorated）。残りの母親の中で、 一人の母親はガスミックスＡによって吐き気の催しを感じ、他の母親はその臭気 を好まなかった。それ故、ガスミックスＡに対する不耐性レベルは、Ｅｎｔｏｎ ｏｘへ逆戻りした報告されない理由がガスミックスＡ不耐性であったと想定する ならば、５％のオーダーである。 母親の５９％がモルヒネ又はジアモルヒネのいずれかであるアヘン剤の１回量 を受容し、２３％が２回量を受容した。１症例のみにおいて初妊婦の母親に３回 量のアヘン剤が投与され、この母親の第１期は２２時間続き、この母親は硬膜外 鎮痛を欲しなかった。 １０症例では、ガス鎮痛の開始前にアヘン剤が投与され、７人の母親がアヘン 剤鎮痛を必要としなかった。４症例では、アヘン剤の初回量が吸入鎮痛の開始と 共に投与された。残りの母親には、吸入鎮痛の開始から０．３〜８．１２時間（ 平均２．２５，ｓ．ｄ．１．７）後に、アヘン剤の初回量が投与された。 ９症例（１６．１％）には、硬膜外鎮痛が設定された。これは研究期間中のＡ ｂｅｒｄｅｅｎ Ｍａｔｅｒｎｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌにおける分娩の１６． １％の硬膜外出現率（incidence）に匹敵する。５症例では、硬膜外が適切な疼 痛 軽減を与え、他の形式の鎮痛は必要とされなかった。しかし、４症例では、不完 全な鎮痛が得られ、吸入鎮痛が再導入され、ガスミックスＡがこれらの状況下で ２回用いられた。 この研究はガスミックスＡの投与によって予想外の問題が生じず、不耐性レベ ルが低かったことを示す。不当な眠気と協同作業の欠損とは患者の覚書に問題と して挙げられず、如何なる症例においても、助産婦が投与の続行を安全でないと は感じなかったので、ガスの抽出は行われなかった。 痛みの強い分娩では、Ｅｎｔｏｎｏｘを用いた後に、ガスミックスＡのみを用 いることが考えられた。この研究では、Ｅｎｔｏｎｏｘによって疼痛が充分に抑 制されなくなったときに、場合によっては、硬膜外鎮痛の代わりに、ガスミック スＡを用いるという結論に達した。したがって、フリー研究では、４６人の母親 に対してＥｎｔｏｎｏｘよりも強い効力の薬剤が必要とされた場合に、ガスミッ クスＡが補助ガス鎮痛薬として用いられた。さらに１０例の分娩では、これが唯 一のガス鎮痛薬として問題無く用いられた。実施例６ ：低温貯蔵におけるガスミックスＡの安定性 ガスミックスＡを実施例４と５に述べたように製造した。１３７ｂａｒにおけ るガスミックスＡの相分離特徴をシリンダー温度に関するイソフルラン濃度の安 定性を考慮して研究した。−９．３℃までのシリンダー温度を研究した。 結果は、−３．３℃のシリンダー温度において分離が検出されないことを示し た。−４℃では軽度の分離が見られ、−９．３℃では分離が顕著であった。シリ ンダーを室温で用いる場合に遭遇される可能性のある最低シリンダー温度は−３ ℃であり、このため、使用中に適当に混合されるシリンダーでは相分離が見られ ないであろうと結論される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 タンストール，マイケル・エリック イギリス国キンカーディンシャー，ストー ンヘブン，ニュートンヒル，サウス・ヘッ ドランズ・クレセント ９ (72)発明者 ロジャース，ロバート・コリン イギリス国カンブリア シーエイ４・９ビ ーエイ，カーライル，ヘッズ・ヌーク，ブ ロードワス，ホワイトゲイト（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．５０％ｖ／ｖまでの亜酸化窒素を含み、残部は酸素及び他の吸入可能な ガス混合物である鎮痛麻酔性組成物であって、エーテルベースド鎮痛性麻酔薬の 鎮痛有効量を添加されることと、２０００ｐｓｉまでの圧力においてその疑似臨 界温度を越えて単一容器に入れて処置され、それによって均質な鎮痛麻酔性組成 物を形成することを特徴とする前記組成物。 ２．エーテルベースド鎮痛性麻酔薬がイソフルラン、エンフルラン、セボフ ルラン又はデスフルランから選択される請求項１記載の組成物。 ３．エーテルベースド鎮痛性麻酔薬が０．４％ｖ／ｖまでの量でのイソフル ラン蒸気である請求項１又は２に記載の組成物。 ４．イソフルラン蒸気が混合物の０．２５％〜０．３２５％ｖ／ｖを占める 請求項３記載の組成物。 ５．５０％ｖ／ｖまでの亜酸化窒素と、有効量のエーテルベースド鎮痛性麻 酔薬と、残部の酸素又は他の吸入可能なガス混合物とを含み、加圧室から第１段 階リダクション室を介して投与される鎮痛麻酔性組成物の準備方法であって、 下記工程： （Ｉ）容器と第１リダクション室との間の圧力低下を６２ｂａｒ未満の値に維持 する工程； （ＩＩ）デマンド流量制御機構に関連してリダクション室からの１リットル／分 のガスブリードを手配する工程； （ＩＩＩ）停止期間後の吸入開始時に装置から最初の吸気を機械的に廃棄するか 又は希釈する工程；及び （ＩＶ）液化イソフルランを吸収するために吸入系に吸収系を用いる工程 の少なくとも１つを含む前記方法。 ６．エーテルベースド鎮痛性麻酔薬がイソフルランである請求項５記載の方 法。 ７．医療用ガス組成物を圧力シリンダーに充填する方法であって、シリンダ ーを有意な負圧にまで排気し、前記圧力シリンダーに前記ガス組成物を部分的に 充填し、前記部分的充填シリンダーを前記組成物の成分の少なくとも１成分の液 化温度未満の温度に冷却し、そして、充填プロセスを完了してシリンダーを室温 に再加温させる、ことを含む前記方法。 ８．真空形成後に、かつ前記組成物に他の成分を添加する前に、高分子量の 鎮痛麻酔性添加物を加える請求項７記載の方法。