DK166431B1 - Intravenoest administrerbar oploesning til behandling af metabolisk acidosis - Google Patents

Description

DK 166431 Bl i

Ved diabetes, trauma og mange nyresygdomme ophobes syre-produkter i legemet, hvorved der opstår en tilstand, der betegnes metabolisk acidosis. I omkring tres år 5 har en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat i koncentrationer mellem 0,2 og 1,0 molær været det mest benyttede medikament til intravenøs behandling af denne tilstand, forudsat at patienten trak vejret eller på anden måde blev passende ventileret, hvilket sædvanligvis 10 var tilfældet. Natriumhydrogencarbonat har sædvanligvis vist sig at være et effektivt og relativt sikkert middel til sænkning af hydrogenionkoncentrationen og er det stadigt, hvis og kun hvis patienten kan ånde normalt eller lungerne på anden måde bliver ventileret. Ved 15 intravenøs indgift virker midlet i legemet i overensstem melse med følgende velkendte reaktionsligning: HCO" + H+ H20 + C02 (i) hvor hydrogenionkoncentrationen sænkes, og pH-værdien af patienten hæves til det ønskede niveau ved udånding.

20 For at carbondioxid skal kunne fjernes er det dog nød vendigt, at ligevægten forskydes i pilens retning.

I nyere tid, dvs. i de sidste ca. tredive år, har de sædvanlige hydrogencarbonatopløsninger været indgivet på en måde, som har vist sig at have farlige og under 25 tiden endog skæbnesvangre konsekvenser. Grundene hertil er talrige, komplekse og alt for ofte ikke fuldt forstået. Hovedproblemet består i den udbredte anvendelse af koncentreret natriumhydrogencarbonat under nødstilstande, når ventilation, cirkulation eller begge dele 30 er forringet, således som tilfældet er for patienter med hjertestop. Disse opløsninger bliver injiceret på sådanne patienter hurtigere og i meget højere totale doser end tidligere. Dette skyldes, at det hyppigt glem- DK 166431 B1 2 »o mes, at uden passende ventilation vil der ikke ske en væsentlig forøgelse af blodets pH-værdi på grund af natriumhydrogencarbonat-injektioner. Patienten får derfor gentagne injektioner i et frugtesløst forsøg på 5 at bringe pH-værdien op mod det normale (7,4). Under tiden senere, når ventilationen genetableres, stiger blodets pH-værdi til alkaliske værdier, såsom 7,5 eller højere, hvilket viser, at patienten har været overdoseret, måske skæbnesvangert, fordi kraftig alkalosis er 10 yderst vanskeligt at afhjælpe.

Grundene til, at sådanne konsekvenser kan opstå, hænger sammen med de betingelser, hvorunder sådanne nødbehandlinger. ofte gives. Først og fremmest er en læge, som er trænet til nødhjælpsprocedurer, ikke altid til stede.

15 Alt for ofte udføres nødbehandlinger i ambulance på vej til et hospital af forholdsvis utrænet personale.

Selv om læger er tilstede, er meget få opmærksomme på det høje carbondioxidtryk i de traditionelle opløsninger og faren herved, især over for patienter, som ikke ån-20 der eller har en dårlig ventilation. I de tilfælde, hvor personalet er trænet og instrueret til kun at indgive store doser af hydrogencarbonat på en patient, som ånder af sig selv eller kunstigt, fører nødbehandlinger undertiden stadig til overdosering af patienten, simpelt-25 hen fordi den ansvarlige person, der indgiver injektio nerne, udfører arbejdet før andre får etableret åndedrætsmulighed, før lungerne ventileres, og før cirkulation er genetableret.

Hele situationen kompliceres yderligere derved, at an-30 dre alvorlige sideeffekter ofte forekommer som et resul tat af hurtig intravenøs indgivning af natriumhydrogen-carbonatopløsning i koncentreret form, selv på en patient, som ånder. Disse og andre sidevirkninger har været erkendt DK 166431 B1 3 i nogen tid og er genstand for nogle få afhandlinger om emnet, især Bishop, R.L. og Weisfeldt, M.L. "Sodium bicarbonate administration during cardiac arrest". JAMA 235, 505-509 , 1976 ; og Bureau, M.A., Begin, R., Bertni-5 aume, Y., Shapcott, D., Khoury, K., og Gagnon, N. "Cere bral Hypoxia from bicarbonate infusion in diabetic acidosis". J. Pediatrics 9_6, 968-973, 1980.

I en meddelelse fra opfinderne, N.B. Kindig og G.F.

10 Filley, som blev publiceret i Chest 83, 712, 1983, er der gjort rede for, at intravenøs indgift af bicarbonat kan forårsage forbigående intracellulær acidosis. Selv om kemien og fysiologien er kompleks og ikke fuldt forstået, mener man at disse bivirkninger skyldes a) unormalt højt C02”tryk, der både findes i og udvikles af opløsningen, og som bevirker, at CO2 diffunderer ind i cellerne i hjertet og hjernen (således at der opstår intracellulær acidocis, eftersom protoner frigøres inde i cellerne og derved mindsker pH-værdien, og b) den høje osmolaritet af opløsningen, som medfører en stigning af osmolariteten i plasma, hvilket får konsekvenser for kredsløbet, således som det fremgår 25 3f:

Mattar, J.A. Weil, M.H., Shubin, H. and Stein, L. "Cardiac arrest in the critically ill II Hyperosmolal states following cardiac arrest". Am. J. Med. 5j5, 162-168, 1974. 1 2 3 4 5 6

Det er kendt, at en molær natriumhydrogencarbonatopløs- 2 ning har en PaC02 noget over 200 mmHg og dette plus 3 udviklingen af CO2 ved reaktion (i) citeret ovenfor, 4 hæver indholdet af opløst CO2 i blodet, foruden at kon 5 centrationen af HCO^ stiger. På grund af, at værdien 6 for PaC02 i blodet er hævet over værdien i cellerne, vil CO2 diffundere ind i cellerne, men HCO^ diffunderer DK 166431 B1 4 meget langsommere ind. Resultatet, der fremgår af efterfølgende ligning (ii), er at den intercellulære pH-værdi falder. For ventilerede patienter er dette fald forbigående, men ved hjertestop, hvor hjertemuskel-acidosis 5 sksi bekæmpes, er dette forbigående fald af pH-værdien med dets negative inotropiske effekt en uønsket sidevirkning ved hydrogencarbonat-terapi. Den tilsvarende kendte og målte "Paradoxikalske" CSF acidosis, som følger efter NaHCQ^-terapi, er almindeligt anerkendt som for-10 årsaget af opløst CO^, der er frigivet, når HCO^ optager blodprotoner (Posner, J.B. og Plum, F. "Spinal fluid pH and neurologic symptoms in systemic acidosis". New England J. Med 227, 605-613, 1967.)

Den traditionelt anvendte NaHCO-j opløsning har en osmola-15 ritet på 2000 m0sm/L, således at gentagne doser hæver blodets osmolaritet betydeligt. Denne forøgelse af plasma-rumfanget på patienter med utilstrækkelig ventilation kan føre til komplikationer med væskeophobning, således som anført i den ovennævnte afhandling af Mattar 20 et al.

Hidtil kendt teknik til acidosis-terapi er beskrevet i USA-patenterne nr. 3 253 988, 3 621 094 og 4 163 777.

Disse patenter angår antacide blandinger, hvor det anvendte antacid består af natriumcarbonat, natriumhydrogen-25 =carbonat og blandinger heraf; disse præparater er imidlertid bestemt til oral indgift og ikke til intravenøs indgift, og de kan derfor ikke benyttes i nødstilstande, hvor patienten er ude af stand til at tage medicin gennem munden. Selv om patienten ville være i stand til at 30 indtage disse præparater oralt, ville de være ineffek tive til at fremkalde den nødvendige forøgelse af blodets pH-værdi, som behøves ved akut acidosis i tilfælde af nødforanstaltninger. Kemien og fysiologien, som er knyttet til intravenøs i stedet for oral indgift, samt DK 166431 B1 5 også medikamentet er alle forskellige, især i en sådan situation hvor injektion af en hydrogencarbonat-opløsning på en ikke-åndende acidotisk patient endog kan få pH-værdien til at falde yderligere, eftersom 5 den tilsigtede puffervirkning er negativ, og det opsam- lede CQ^ forskyder disassociationsreaktionen tilbage modsat pilretningen.

Fra beskrivelsen til USA patent nr. 4 405 596 kendes farmaceutiske præparater til oral indgift og beregnet 10 til behandling af patienter, der lider af unormal for deling eller tilbageholdelse af legemsvæsker, som burde udskilles gennem nyrerne, hvilke præparater kan indeholde hydrogencarbonat og carbonationer.

Den foreliggende opfindelse er baseret på den erkendel-15 se, at de ovenfor beskrevne skadelige sidevirkninger, som opstår ved intravenøs indgift af koncentreret natrium-hydrogencarbonatopløsninger under nødstilstande, alle kan elimineres ved den simple, men overraskende foranstaltning, som består i at afpasse forholdet mellem hydro-20 gencarbonation og carbonation til ca. 1:1. Resultatet er, at PaC^ bliver markant reduceret i opløsningen, selv på en patient, som ikke ånder eller iøvrigt er utilstrækkeligt ventileret, alt uden at beskadige venerne, hvilket man ikke kunne vente var tilfældet med en alkalisk 25 blanding.

Under anvendelse af Henderson-Hasselbach-ligningen [HC0“] pH = pKaj + 1°9"kh „ PaCo2 Cii) hvor pKa^ er 6,1 ved denne styrke og opløseligheden af CO^ (Henry's lov konstant) er ca. 0,05 målt i mM/mmHg ved legemstemperatur på 37 °C, kan det vises at pH-vær-30 dien på normalt blod er 7,4 med PaC^ med 40 mmHg og en DK 166431 B1 6 koncentration af HCO^ på 24 mM. Ved hydrogencarbonat-terapi i nødstilstande har på den anden side en 1 molær opløsning en pH-værdi på 8,0, og HCO^ -koncentrationen er, naturligvis, 1000 mM. Ved at indføre disse værdier 5 i ovennævnte ligning og løse denne for PaC02 fås: 8’° = + l09 .03 x PaC02 8,0 = 6,1 + 3 - log .03 - log PaC02 log PaC02 = 9,1 -(-1,5)- 8,0 = 2,6 PaC02 = 102,6 = 398 10 Derfor vil PaC02 have en beregnet værdi på ca. 400.

Den ved hjælp af en blod-gasmaskine målte værdi er ca.

200. Disse maskiner måler kun partialtrykket af opløst gas i blodet nøjagtigt op til 100 mmHg; derfor kan det på basis af beregnet PaC02 = 400 konstateres, at PaC02 15 >200 mmHg i opfindernes ovennævnte afhandling.

En analyse af ovennævnte ligning synes at antyde, at de eneste to måder til at reducere det farlige høje niveau for PaC02 er at ventilere patienten eller hæve pH-værdien endnu højere. Som allerede anført kan man 20 ikke uden videre stole på, at patienten bliver tilfreds stillende ventileret, og hyppigt bliver en ikke-ånden-de eller dårlig ventileret patient overdoseret, undertiden med døden til følge. På den anden side vil en forøgelse af pH-værdien af opløsningen alt for meget være 25 kontraindiceret som følge af den meget reelle mulighed, at en venøs intimbeskadigelse ville blive resultatet.

Under første verdenskrig blev der faktisk benyttet kraftigt alkaliske carbonatopløsninger på uhensigtsmæssig måde på acidosiske børn, men den metode blev derefter 2_ 30 forladt, eftersom C0^ i høje koncentrationer er et DK 166431 B1 7 vene-sclerosemiddel, hvilket alt sammen blev rapporteret af Howland et al (see Howland, J. and Marriott, WMc. "Acidosis occuring with diarrhea". Am. J. Dis. Child.

11, 309-325, 1916).

5 Ifølge den foreliggende opfindelse er det eksperimentelt påvist, at en 1:1 blanding af natriumcarbonat og na-triumhydrogencarbonat hæver blodets pH-værdi, uden i væsentlig grad at hæve blodets PaC02 eller at beskadige venerne.

10 Opfindelsen angår således en intravenøs administrerbar opløsning til behandling af metabolisk acidosis på u-tilstrækkeligt ventilerede patienter, bestående af en opløsning af natriumcarbonat og natriumhydrogencarbonat i et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel, hvilken 15 opløsning er ejendommelig ved, at det molære forhold i opløsningen af natriumcarbonat til natriumhydrogencarbonat er tilnærmelsesvis 1:1.

Den optimale koncentration for både natriumcarbonat og natriumhydrogencarbonat er omkring 0,3 molær.

20 I fortsættelse af nogle tidligere forsøg med venøst blod i et lukket system udførtes følgende eksperiment:

Metode 15 sunde bastard-hunde blev anæstetiseret med 24-40 mg/kg natriumpentobarbital ; katetre blev indført i en halsvene og i en lårmuskel og arterie. D5 lakta-25 tiseret Ringers opløsning blev langsomt indført gennem kanylen i halsvenen. Hunde blev ventileret med 20 åndedræt pr. minut og respirationsrumfanget blev således indstillet, at C02~trykket i arterien (PaC02) var 25-35 mmHg.

I starten og periodisk blev indgivet pancuronium for 30 at sikre fravær af respiratorisk evne. Indholdet af carbondioxid i åndedrættet (PETCO2) blev målt for hvert DK 166431 Bl 8 åndedræt ved hjælp af et computer-kontrolleret masse-spektrometer. Saltsyre 0,2 N, (5 mækv/kg) blev indført i en lårvene, indtil hydrogencarbonatet (beregnet med en regnestok Severinghaus) var mindre end 11 mækv/liter og/eller pH-værdien var mindre end 7,1. I løbet af 30 minutter blev 50 ml af enten 1 mækv/ml natriumhydrogen-carbonat (målt pH = 8,3) eller en ny opløsning (0,9 mækv/kg Na^Oj/NaHCO^, pH = 9,6, 0,3 M CO^-, 0,3 M CHOj) blev indført-i løbet af et minut i halsåren. Arteriel-10 le blodgasser blev udtaget efter 0, 1/2, 1, 1 1/2, 2, 3 og 5 minutter. Denne sekvens blev gentaget efter 10 minutter. Opløsningen af NaHCO^ og den nye opløsning blev sammenlignet i separate grupper af hunde, PaC02, pH, beregnede hydrogencarbonat (HCO^) og PETCO2 blev 15 noteret forud for hver injektion og ved de ovenfor angivne tidspunkter. Resultaterne for de to grupper blev sammenlignet ved hjælp af en ikke-parret t-test. I 3 hunde blev sektioner af vener taget fra indgangsarterien for den nye opløsning, farvet og undersøgt ved lysmikroskopi. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Resultater. Syv hunde døde under infusion med HC1. Af 2 de otte overlevende hunde fik fire hydrogencarbonat 3 og fire fik den nye opløsning. Værdierne for pH, PETC^, 4 HCO^ eller PaC02 havde maksimal værdi et minut efter 5 starten af alkali-injektionerne. Tabellen indicerer 6 de relevante resultater for de to prøver i de to grupper.

7

PaC02 og PETCO2 blev væsentligt forhøjet i gruppen med 8

NaHCOj, sammenlignet med gruppen, som fik den nye opløs 9 ning ved en maksimal responstid på et minut. Der var 10 ikke noget mikroskopisk tegn på indre venøse beskadigel- 11 ser.

DK 166431 B1 9

P

<D

X)

C

O

c 0 CM * *

(*_ $ s(: <f hP <f -P

D c O'- On " ,—i o - - cm <+ r- no CO -p A NO I—I +1+1 +i CO LJ -P +1+1 +1 1—I CTN LOi C q; JiC A On .—I A ~ ·- NO -

p LJØ ·» ·> a *> O A - CM

-Q Z'1-: QN O «-On A Α Γή A

C LJ C <f LA Γ tA

oØ U") i—! •P I— ' '

X) hP

—' z \

Cl HP E

tn s: ø P o + 1 I— E * * ΓΑ * *

LJ C NO 00 - O A A

j o O Λ ·< <r ·>·* »>

CD ·ρ O Α -θ’ Ή <* LA 0N

“O -Ρ O + I + I +1 +1 +* +1

>, CM 00 <+ NO CM NO 00 A A

4J (0 » - <j- «- - - A «- ω -h-j _p A A «- CO a a ~ ο

_q c (ΟΑΑΓ'-Α Α Α Γ" A

n— i—i -P ^ •p Hp CM P 'a o ro ε U · HP 0 _J 0 o ° uj p- -p ε ε co ø ø ø “ c ο Ο Ο Ρ (_ c τι -η α ^ Ο ·Ρ -Η ^ Ε •ρ ο —) 1-1 Ε- -Ρ 0 ·ρ ^ Ε- 0 ε ρ Ρ ^ Ε, -Ρ 0 01 c ·Ρ 0 «Η = α ο no ο ·3" ι 0

c .Q ηΗ - - Α ~ ~ CM ι I

OCO ø μ in »> <r CO ** ι-1 ^ +ι -ρ +1+1 —I +1+1 fNl 0

4JCD -Ρ C0C0CM+I NO CM <+ + I E

□ j= .p »> »> r—| CD ·» ·. I—I GO

,—ι c on ή - - o\ cm - - ω

COCO HP CM A r^- On CM Α Γη On O

CO P « OP ^ O £

0 >-P -P

•P 0 0 h-h 1J

-DC A X)

pp. Ο ·· O

Eb 0 -O cr C -p

> p c X C

1 CO 0 -P 0 0

DC O c Z

0 -p c 'N 0 \ co ι—ι 0 a s a 0- _QO CTO CM —I CD CM ·ρ IC O CJ CM o QU CM CD c DCO Ρ X O CP IAOCMOU 1AC0 U SZ XJØUI— O 0U1— o -p >, CD > Z < Ld X U >Z0LJXU tn to n x a_ a. a x z — xx Ω. x * DK 166431 B1 10

Mekanismen for den sædvanlige hy'drogencarbonat-behandling består i, at NaHCO^ skal omdannes til CO^ for at korrigere den metaboliske acidosis. Det omhandlede præparat kræver på den anden side kun meget lidt udviklet CO2 for at 5 optage H+-ioner og derved reducere hydrogenionkoncen- trationen som følge af højere pH-værdi og større puffer-kapacitet. Det kan vises, at tilnærmelsesvis en liter af CO2 udvikles udfra 50 mækv NaHCO^, mens kun 600 ml CO2 udvikles ved total syrning med 50 ml af den kombinerede 10 Na2C0j/NaHC0^-opløsning. Til slut, således som det er vist i tabellen, er osmolariteten af den omhandlede blanding væsentlig lavere end i NaHCO^ og ville derfor bidrage mindre til hyperosmolære tilstande på patienterne.

Natriumcarbonat i sig selv kan ikke sikkert anvendes 15 i en parenteral opløsning, selv om en sådan opløsning ville løse carbondioxid-problemet, idet grunden hertil er, at carbonationen anvendt som blod-puffer har en pH-værdi på ca. 11, hvilket ville forårsage alvorlige venebeskadigelser ved direkte injektion.

Claims (2)

1. Intravenøst administrerbar opløsning til behandling af metabolisk acidosis på utilstrækkeligt ventilerede patienter, bestående af en opløsning af natriumcarbonat og natriumhydrogencarbonat i et farmaceutisk accepta- 5 belt fortyndingsmiddel, kendetegnet ved, at det molære forhold i opløsningen af natriumcarbonat til natriumhydrogencarbonat er tilnærmelsesvis 1:1.

2. Opløsning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at natriumcarbonat- og natriumhydrogencarbonat-koncen- 10 trationerne begge er mellem 0,3 og 0,9 molær, fortrinsvis omkring 0,3 molære.