JPH08508729A - パーフルオロ−1h−1h−ネオペンチルを含むコントラスト剤およびその使用方法 - Google Patents

パーフルオロ−1h−1h−ネオペンチルを含むコントラスト剤およびその使用方法

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JPH08508729A JP6522078A JP52207894A JPH08508729A JP H08508729 A JPH08508729 A JP H08508729A JP 6522078 A JP6522078 A JP 6522078A JP 52207894 A JP52207894 A JP 52207894A JP H08508729 A JPH08508729 A JP H08508729A
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Abstract

(57)【要約】 誘導体化されて少なくとも1つのパーフルオロ-1H,1H-ネオペンチル部分を含むアリール基を少なくとも1つ含む、診断イメージング用有機化合物が提供される。パーフルオロ-1H,1H-ネオペンチル基は、最大のシグナル/ノイズ比を達成する1本の磁気共鳴を生じる。開示される1つの化合物は、2-O-オレオイルグリセロール1,3-ビス(7'-{3",5"-ジ[2"',2"'-ジ(トリフルオロメチル)3"',3"',3"'-トリフルオロプロピル]フェニル}ヘプタノエート)である。好ましい実施態様において、誘導体化アナログを哺乳動物検体に送達させるためのキャリアベヒクルとして脂質エマルションが提供される。MRIおよびX線断層撮影にこれらの化合物を使用する方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 パーフルオロ-1H-1H-ネオペンチル を含むコントラスト剤および その使用方法 発明の分野 本発明は、診断イメージング用の有機化合物に関する。特に、本発明は、誘導 体化されて少なくとも1つのパーフルオロ-1H,1H-ネオペンチル(perfluoro-1H ,1H-neopentyl)部分を含むアリール基を少なくとも1つ含む有機化合物、およ びそれらの使用方法に関する。特定の場合において、トリグリセリド(triglyce ride)またはグリセロールリン脂質アナログ(glycerol phospholipid analogs )が調製されて、誘導体化されて少なくとも1つのPFNP部分を含むベンジル基を 含み得る。これらのトリグリセリドまたはグリセロールリン脂質アナログは、肝 臓のイメージング剤として有用である。 発明の背景 数多くの診断上および治療上の医療手法が、手法の品質を向上させるためにコ ントラスト向上剤として特定の有機化合物の投与を必要とする。これらの手法に は:磁気共鳴イメージング(MRI)、X線断層撮影(CT)およびX線のためのコ ントラスト向上剤が含まれる。 転移性疾病の早期発見および治療の要求は、放射線学および核医学の分野にお ける多くの近年の進歩の動機付けとなった。特に、重要な進歩は、放射線撮影お よび放射性同位体スキャンを用いて内部器官を視覚化するための非侵襲性の技術 の改良がなされたことである。従来のX線技術に代わってCTを使用することによ り、研究されるべき組織および器官のより洗練された視覚化が可能となる。さら に、従来のX線不透過体に対して、より部位特異的であるという点でさらなる利 点を提供する多くのCT剤が、現在開発されている。 ミシガン大学のWeichertらは、ハロゲン化トリグリセリド化合物を肝臓および 肝細胞部位特異的CT剤として用いることを研究した。米国特許第4,873,075号に おいて、ミシガン大学のこのグループは、ポリヨウ素化(polyiodinated)トリ グリセリドアナログを放射線剤として開示した。トリグリセリド化合物は、ある 実施態様において、3-アミノ置換-2,4,6-トリヨードフェニル脂肪族(triiodoph enyl aliphatic)鎖(この鎖は、天然に存在する脂肪酸と類似の構造を有する) で、1,3-二置換または1,2,3-三置換されたトリグリセリド主骨格構造から構成さ れる。 CTに対してMRIは、優れた軟組織の鑑別を示すという利点を有する。2つの最 も普及したMRIの応用には、水素(1H)またはフッ素(19F)の核磁気共鳴が利 用される。19FMRIは、19Fが1Hとほぼ等しいNMR感度を有するにも関わらず、 生物学的バックグランドを無視し得るという点で、1HMRIに対し てさらなる利点を有する。 19FMRIは、他のイメージング技術に対して重要な利点を有するにも関わらず 、使用されるイメージング剤の成功は、合成の容易さ、部位特異性、インビボで の耐加水分解性、十分なシグナル量、および高シグナル/ノイズ比のような特質 に依存する。いくつかの場合において、これらの望まれる特質は、実際には相互 に排他的であり得る。例えば、19FMRIコントラスト剤のシグナルは、さらなる フッ素の付加により増加され得る。しかし、フッ素置換基が、使用されるイメー ジング剤に結合されることに依存して、フッ素含有分子は異なったスペクトル共 鳴線を示し得る。これは、低シグナル/ノイズ(S/N)比またはバンドの広幅化 をもたらすノイズに関して、目的とするシグナルの強度を不十分にし、そして多 重共鳴のためイメージを不鮮明にする。結果として、イメージング剤の高用量ま たは長いイメージング時間が必要となる。 フッ素MRI剤の部位特異的送達に、1,3-ビス[3',5'-ジ(トリフルオロメチル )-フェニルアセチル]2-オレオイルグリセロール(1,3-bis[3',5'-di(triflu oromethyl)-phenylacetyl]2-oleoyl glycerol)のような3',5'−ビス(トリフ ルオロメチル)アリールを使用することは、Weichertら(Abstracts of the Sev enth Annual Meeting of the Society of Magnetic Resonance in Medicine(19 88)1;484)に開示されている。この化合物は、ただ1本の共鳴周波数を示すと いう利点を有する。しかし、1分子当たり限られた数のフッ素等価物しか有せな い問題がある。 シグナルが不十分という問題は、Rogersらにより、それぞれ9個の磁気的に等 価な19F核を有するパーフルオロ-tert-ブチル(PFTB)レポーター基の開発を通 して取り組まれた。これらの化合物は、これらのタイプの化合物をMRI測定に実 際に役に立たせる単一共鳴性フッ素レポーター基を提供することが理解された。 Rogersら、Synthesis of Reporter Groups for Fluorine-19 NMR;a New Class of Imaging and Spectroscopic Compounds ,Abstracts of the Eighth Annual M eeting of the Society of Magnetic Resonance in Medicine(1989)2,819; 米国特許第5,116,599号。しかし、PFTBレポーター基を導入する公知の方法は複 雑であり、そして、しばしば、主化合物の生物学的活性または立体配置を台無し にする工程を含み、それ故、特定の器官または組織を効果的に標的とする能力を 妨げる。 従って、上記不都合を克服し得る19F-MRIイメージング剤類を提供する必要が ある。 発明の要旨 本発明は、PFNPを含むコントラスト剤を提供する。これらのコントラスト剤は 、少なくとも1つのPFNP部分が結合したフェニル基を含むように改変されること によって、磁気共鳴イメージング剤として活性となった薬学的および生物学的化 合物を含む。PFNP基は、単一の磁気共鳴を生じ、シグナル/ ノイズ比を最大にする。このことは、19F磁気共鳴シグナルの適切な増大に必要 な薬剤濃度を減らす。 より特定すると、本発明は、誘導体化トリグリセリドまたはグリセロールリン 脂質アナログを提供し、これらのアナログは、少なくとも1つのPFNP部分を含む 。グリセロールリン脂質が、それらの予期される低毒性および望ましい両親媒特 性のために意図される。 より特定すると、本発明は、誘導体化トリグリセリドまたはグリセロールリン 脂質アナログを提供し、これらのアナログは、少なくとも1つの[2,2-ジ(トリ フルオロメチル)3,3,3,-トリフルオロプロピル]([2,2-di(trifluoromethyl )3,3,3,-trifluoropropyl])部分を含む。この部分は、パーフルオロ-1H,1H- ネオペンチル部分とも呼び得るが、以後「PFNP」と呼ぶ。 本発明の新規な化合物は、次の一般式を有する: ここでQは、 そして、A1、A2およびA3は、それぞれ以下からなる群から選択される: 飽和および不飽和脂肪族炭化水素鎖; アミン置換飽和および不飽和脂肪族炭化水素鎖;ならびに アミド置換飽和および不飽和脂肪族炭化水素鎖; ここで、R1、R2およびR3はそれぞれ、以下からなる群から選択される:CH3;NH2 ;CONH2;OH;および ここで、R4は、存在する場合、水素;塩素;エタノールアミン;セリン;グリセ ロール;またはミオ−イノシトール(myo-inositol)からなる群から選択され; ここで、X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ、水素;ヨウ素;NH2;CH3;(CH2)n CH3;(CH2)nZ;CH[(CH2)nZ]2;およびC[(CH2)nZ]3からなる群から選択され ; ここで、n=1〜3およびZ=C(CF3)3;ただし、x1〜x5のうち少なくとも1つ が(CH2)nZ;CH[(CH2)nZ]2;およびC[(CH2)nZ]3からなる群から選択される。 他の実施態様において、本発明の新規な化合物は、次の一般式を有する: ここで、A1、A2およびA3は、それぞれ以下からなる群から選択される: 飽和および不飽和脂肪族炭化水素鎖; アミン置換飽和および不飽和脂肪族炭化水素鎖;ならびに アミド置換飽和および不飽和脂肪族炭化水素鎖; ここで、R1、R2およびR3はそれぞれ、以下からなる群から選択される:CH3;NH2 ;CONH2;OH;および ここで、x1、x2、x3、x4およびx5は、それぞれ、水素;ヨウ素;NH2;CH3:(CH2 )nCH3;(CH2)nZ;CH[(CH2)nZ]2;およびC[(CH2)nZ]3からなる群から選択さ れ; ここで、n=1〜3およびZ=C(CF3)3;ただし、x1〜x5のうち少なくとも1つ が(CH2)nZ;CH[(CH2)nZ]2;およびC[(CH2)nZ]3からなる群から選択される 。 本発明の新規な化合物は、より特定すると、次の基本式を有するトリグリセリ ドアナログであり得る: ここで、Rは3〜20個の炭素原子を有する脂肪族アシル基であり、nは0〜18であ り、そしてmは0〜18である。好ましくは、nおよびmは6である。脂肪酸は、 偶数または奇数のいずれかの飽和または不飽和脂肪族炭化水素を包含し得る。好 ましくは、トリグリセリドアナログは、2位にオレイン酸のような低融点の脂肪 酸を有する。 特定の実施態様において、PFNP誘導体化トリグリセリドアナログは、2-O-オレ オイルグリセロール 1,3-ビス(7'-{3",5"-ジ[PFNP]フェニル}ヘプタノエ ート)(2-O-oleoylglycerol 1,3-bis(7'-{3",5"-di[PFNP]phenyl}heptano ate))である。好ましくは、トリグリセリドアナログは、エマルションとして 非経口的に患者に送達される。そのような場合、長鎖の脂肪酸化合物(すなわち 、8〜20個の炭素長の炭素骨格を有する)は、これらのタイプの化合物が容易に エマルション化される点で好ましい。 本発明のアナログは、MRI剤として有用である。また、ヨウ 素がアリール環に付加された場合、化合物は、MRIおよびCT剤として両者に同時 に使用され得る。コントラスト剤の場合、このアナログは肝臓特異性であり、そ して肝細胞選択性である。放射線不透過剤の場合、このアナログは、X線断層撮 影用コントラスト剤として特に適応性を示す。 さらに、本発明は、少なくとも1つのPFNP部分および常磁性金属用キレートリ ガンドを用いて誘導体化された二機能性アリール含有コントラスト剤を提供する 。よって、これらの薬剤は19FMRIと1HMRIとの両方に有用である。 図面の簡単な説明 図1は、2-O-オレオイルグリセロール1,3-ビス(7'-{3",5"-ジ[PFNP]フェ ニル}ヘプタノエート)の合成スキームを示す。 図2Aは、実施例1で述べるテストの-1HMRIイメージの写真を示す。 図2Bは、実施例1で述べるテストの-19FMRIイメージの写真を示す。 図3は、2-O-オレオイルグリセロール1,3-ビス(7'-{3",5"-ジ[PFNP]フェ ニル}ヘプタノエート)の19Fスペクトルを示す。 化合物の19FNMRスペクトルは、Varian、GEMINI-200MHz NMR 型番958562-14を 用いて行った。内部基準として0.3%のフレオンを含む重クロロホルム中でスペ クトルを得た。観察したピークのケミカルシフトをフレオンに関して測定した。 (フレオンの左側から)低磁場側を(+)シグナル、そして(フ レオンの右側から)高磁場側を(-)とする標準的な符号の約束の使用を採用し た。有機フッ素化合物の大部分は、負のシグナルを有する。+50ppmから-250ppm の範囲が、ほとんどの化合物をカバーする。例示のトリグリセリドは、36個のフ ッ素全てについてフレオンから-65.16ppmに1本の単一のピークを示した。 図4は、ガドリニウムキレートを作製するための合成経路を示す。 発明の詳細な説明 本発明は、少なくとも1つのPFNP基が結合されたアリール基を含むように改変 されることによって、数多くの磁気的に等価なフッ素が生物学的または薬学的化 合物に付加されて、これらの化合物を核磁気共鳴分光法または磁気共鳴イメージ ング剤として活性にし得るという発見に基づく。PFNP基が唯一のフッ素源である 場合、これは9個の磁気的に等価なフッ素核源を提供し、そして最大のシグナル /ノイズ比を有する単一の磁気共鳴を生じる。これにより、適切な検出に必要な 薬剤濃度が代わりに低減し、イメージング時間が短くなり、そして低磁場強度の MRイメージングシステムの使用が可能となる。 PFNPフェニル基は、種々の生物学的または薬学的化合物に付加され得る。本発 明で企図される生物学的または薬学的化合物としては、アミノ酸、アミノ酸アナ ログ、ポリペプチド、 タンパク質、リポタンパク質、脂肪酸、トリグリセリド、グリセロールリン脂質 、ステロイド、デンドリマーまたは多糖が挙げられる。 さらに、MRI(19Fと1Hとの両方)およびX線断層撮影に供される多機能性コ ントラスト剤が企図される。例えば、生物学的または薬学的化合物はヨウ素化さ れ得、またはそれらに結合するフェニル基がヨウ素化され得る。少なくとも1つ のPFNP部分が付加されたアリール基が、ジエチレントリアミン五酢酸(diethyle netriamine pentaacetic acid)のようなキレートリガンドに導入され得る。Gre is第4,647,447号、Klaveness WO 89/06979号;Cockbain WO 91/05762号を参照の こと。このキレートリガンドは、ガドリニウムのキレートに用いられ得、そして NMRイメージを向上させるのに有用である。Greis米国特許第4,957,939号を参照 のこと。さらに、STARBURST(Dow Chemical Co.)のようなデンドリマーポリマ ーは、パーフルオロ-1H-1H-ネオペンチルアリール置換基を導入する多重キレー トリガンドを保持するために使用され得る。Tomalia 米国特許出願番号897,455 号(本明細書に参考文献として援用する)を参照のこと。 芳香族系の電子的および立体的特徴は、容易に多置換され得ることである。さ らに、それはPFNP部分の存在下でヨウ素を導入を可能にする。このことは、例え は、MRIおよびCT用の多機能性イメージング剤の合成を可能とする。多フッ素置 換アルキル化合物に対して、アリール基にPFNP部分を付加する ことにより、芳香族環の電子的および立体的特徴が利用され得る。これらの利点 としては、芳香族環当たり複数のパーフルオロ-1H,1H-ネオペンチル基を付加し 得ること、ヨウ素をさらにフェニル基に付加して薬剤をMRI剤およびCT剤の両方 として活性にさせることにより多機能性イメージング剤を創製し得ること、およ びアリール基本来の疎水性を利用し得ることを包含する。 特に、少なくとも1つのパーフルオロ-1H,1H-ネオペンチル部分を有するフェ ニル基を含むコントラスト剤の合成方法は、脂肪族ハライドを用いるフッ素化コ ントラスト剤の合成方法に対して利点を有する。本発明のコントラスト剤を合成 するのに用いられるベンジルハライドは、脂肪族ハライドよりもC4F9 -Cs+のよう なカルボアニオン中間体と迅速に反応し、そして実質的に良い収率を示す。さら に、未反応のベンジルハライドは、より容易に反応混合物から除去される。また 、ベンジルハライドは、利用しやすく、ベンジル含有化合物をハロゲン化する任 意の適切な手段を用いて調製され、そして、種々の官能基で多置換され得る。特 に、ベンジル部分は、複数のパーフルオロ-1H,1H-ネオペンチル部分およびヨウ 素の付加を可能にする。 生物学的または薬学的化合物が水に溶けない場合、適切なキャリアが必要とさ れることが理解されるべきである。溶解性キャリアとしては、脂質エマルション 、リポソーム、微粒子またはミクロスフェアが包含される。生物学的または薬学 的化合物が水溶性である場合、キャリアは必要でない。 本発明の好ましい実施態様において、以下により詳細に記載するが、トリグリ セリドアナログ、特に2-O-オレオイルグリセロール1,3-ビス(7'-{3",5"-ジ[P FNP]フェニル}ヘプタノエート)(図1、9)の親油的性質は、患者への投与 に対して肝臓内の肝細胞によって迅速に引き離される脂肪エマルションのような 適切なキャリアに、これらのアナログが導入されることを可能にする。 上記のトリグリセリドアナログは、静脈注射のような公知の方法によって、放 射線薬剤として哺乳類被検体に投与され得る。肝臓イメージングについては、静 脈投与が好ましい経路である。しかし、これらのアナログについては、脂質エマ ルションのような輸送剤が必要である。本発明に開示のトリグリセリドアナログ のためのキャリアとして適切なエマルションの記載については、米国特許第4,87 3,075号(本明細書に参考文献として援用する)を参照のこと。 以下のセクションは、次の利点を提供する合成プロセスを開示する。フッ素部 分とアリール化合物との間に介在するメチル基は、複数のポリフルオロ化基のカ ップリングを容易にする。図1に示される好ましい実施態様では、36個の磁気的 に等価なフッ素が、アリール含有トリグリセリドアナログ上に保持される。 実施例12-O-オレオイルグリセロール1,3-ビス(7'-{3",5"-ジ[PFNP]フェニル}ヘプ タノエート)の合成 融点を補正していない。核磁気共鳴スペクトルを、プロトン(1H)またはフ ッ素(19F)共鳴検出用に調整した200MHz機を用いて得た。 1-ブロモ-3,5-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(図1、1)を、臭素(65.2g, 0.408mol)を1-ブロモ-3,5-ジメチルベンゼン(38.11g、0.206mol)の四塩化炭 素(350ml)溶液に滴下し、これに300ワットのGeneral Electricタングステンラ ンプを照射することによって調製した。これらの条件下で、臭素の取り込みは、 赤色の消失で示されるように速かった。臭化水素ガスが発生し、これを10%水酸 化ナトリウム溶液で除いた。臭素は75分で完全に付加した。照射および撹拌を、 室温で2時間継続した。次いで、混合物を水(100ml)で希釈した。四塩化炭素 層を分離し、そして水(300ml)で洗浄した。有機層を乾燥させた(無水硫酸ナ トリウム)。濾過した後、揮発性溶媒を真空下で除去した。残余オイルをヘキサ ン(150ml)で粉にすることにより、1-ブロモ-3,5-ビス(ブロモメチル)ベンゼ ンが結晶化した;27.6g(0.08mol、計算値の39%)の生成物を得た。この組成物 の融点は、90〜93℃であった。CDCl3中の1H NMRスペクトルは、TMSに対して次の 共鳴を示した:7.48(s,1H,芳香環)、7.35(s,2H,芳香環)、および4.42( s,4H,CH2 )ppm。 次に、1-ブロモ-3,5-ビス[PFNP]ベンゼン(図1、2)を調製した。ガス導 入管、メカニカルスターラー、およびドライアイス冷却管を備えたフラスコに、 乾燥フッ化セシウム(31.0g、0.20mol)のモノグライム(200ml)懸濁液を入れ た。パーフルオロイソブチレンガス(40.0g、0.20mol)をバブリングした。ガス はフッ化セシウムと迅速に反応し、そして黄色溶液が得られた。混合物を1時間 撹拌し、次いで1-ブロモ-3,5-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(図1、1)(30. 0g、0.087mol)のモノグライム(50ml)溶液を滴下した。得られた反応物はわず かに発熱し、そして溶液から臭化セシウムが沈殿した。混合物を一晩撹拌し、そ して沈殿した塩を濾過により除いた。濾過物を真空下で濃縮し、そして残渣をジ クロロメタン(120ml)に入れた。有機層を水(50ml)で洗浄し、次いで乾燥さ せた(無水硫酸ナトリウム)。濾過後、溶媒を真空下で除いた。残渣をヘキサン とエーテルとの混合物(10:90,v/v)から結晶化して、1-ブロモ-3,5-ビス[PFN P]ベンゼンを無色の結晶として得た(45.84g 0.073mol,85%,m.p.120〜121℃ )。これのCDCl3溶液の1H NMRスペクトルは、TMSに対して次の共鳴を示した:7. 44(s,2H,芳香環)、7.20(s,1H,芳香環)、および3.37(s,4H,CH2)ppm 。これのCDCl3中の19F NMRスペクトルは、フレオンに対して、-65.58(s,18F) ppmに1本の共鳴を示した。 1-ホルミル-3,5-ビス(PFNP)ベンゼン(図1、3)を、アルゴン雰囲気下の 乾燥フラスコ中で調製した。 1-ブロモ-3,5- ビス(PFNP)ベンゼン(図1、2)(24.3g,0.039mol)のジエチルエーテル(3 00ml)溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で-60℃に冷却し、そして2.5Nのn −ブチルリチウムのヘキサン溶液(18ml,0.045mol)を撹拌しながら滴下添加し た。添加終了後、混合物を徐々に0℃にまで加温し、次いで再び-50℃にまで冷 却した。ジメチルホルムアミド(60ml)を滴下添加した。得られる反応系はわず かに発熱した。混合物を室温にまで加温し、そして一晩放置した。水(30ml)を 添加した後、有機溶媒を真空下で除去した。残渣(少量のジメチルホルムアミド を含む)を水と混合し、混合物をジクロロメタン(200ml)で抽出した。ジクロ ロメタン抽出液を乾燥した(無水硫酸ナトリウム)。濾過後、ジクロロメタン抽 出液を放置すると、徐々に結晶性物質が析出し、これを濾過によって単離した。 濾過物は、1-ホルミル-3,5-ビス(PFNP)ベンゼンと同定された(図1、3)。 濾過液を濃縮して、さらに化合物を得、総計17.8gの物質(0.023mol,計算値の7 7%)を得た。この組成物の融点は、128〜130℃であった。精製した組成物は、T LC(シリカゲル、ジクロロメタン/ヘキサン,4:6,v/vで溶出後のRf=0.45)に より均質であることがわかった。元素分析によると、化合物は(C17H8F18Oにつ いての計算値)、C,36.03(35.78);H,1.35(1.40);F,59.69(60.0)であ った。これのCDCl3溶液の1H NMRスペクトルは、TMSに対して次の共鳴を示した: 9.98(s,1H,CHO)、7.78(s,2H,芳香環)、7.51(s,1H,芳香環)、および 3.47(s,4H,CH 2)ppm。同じ溶媒中の その19F NMRスペクトルは、フレオンに対して、-65.57(s,18F)ppmに1本の共 鳴を示した。 次の工程において、7-[3',5'-ビス(PFNP)フェニル]-6-ヘプテン酸エチル エステル(7-[3',5'-bis(PFNP)phenyl]hept-6-enoic acid ethyl ester)( 図1、5)を調製した。乾燥フラスコとアルゴン雰囲気下とを用いて、1.5Nリチ ウムジエチルアミド(LDA)のテトラヒドロフラン(19ml,0.029mol)溶液を、- 60℃に冷却した5-(エトキシカルボニル)ペンチルトリフェニルホスホニウムブ ロミド(5-(ethoxycarbonyl)pentyltriphenylphosphonium bromide)(図1、 4)(11.4g,0.027mol)のジメチルホルムアミド(35ml)溶液に撹拌しながら 滴下した。LDA溶液を添加する間に反応混合物は黄色く変色した。添加終了後、 混合物を-5℃に加温し、次いで再び-50℃に冷却した。1-ホルミル-3,5-ビス(PF NP)ベンゼン(15.07g,0.025mol)の温ジメチルホルムアミド(100ml)溶液を 、撹拌しながら反応温度を-40℃未満に保つような速度で滴下した。得られた混 合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。その間に、溶液は透明になった。次いで 、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。残渣を水(100ml)で希釈し、ジ クロロメタン(225ml)で抽出した。ジクロロメタン抽出液を乾燥(無水硫酸ナ トリウム)し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留した黄色の粘稠な物質は 、薄層クロマトグラフィ(TLC)分析(シリカゲル、ヘキサン/ジクロロメタン ,1:1,v/v)によると混合物であった。所望の生成物、7-[3',5'-ビス(PFNP) フ ェニル]-6-ヘプテン酸エチルエステルを、シリカゲルのカラムクロマトグラフ ィにより混合物から分離した。ヘキサン/ジクロロメタン(1:1,v/v)の混合液 を用いて溶出され、最初にいくらかの出発物質が溶出し、続いて純粋な生成物が 粘稠なオイルとして単離された(6.12g,0.0087mol,計算値の34%)。このオイ ル(7-[3',5'-ビス(PFNP)フェニル]-6-ヘプテン酸エチルエステル)は、TLC (シリカゲル、ジクロロメタン/ヘキサン,4:6,v/vで溶出後のRf=0.6)による と均質であった。これのCDCl3液の1H NMRスペクトルは、次の共鳴を示した:7.2 3(s,2H,芳香環)、7.11(s,1H,芳香環)、6.38(d,1H,=CH)、5.70(m, 1H,CH)、4.14(q,2H,OCH 2)、3.41(s,4H,CH 2)、2.28(m,4H,CH 2)、1 .58(m,4H,CH 2)、 および1.27(t,3H,CH 3)ppm。 上記化合物を、7-[3',5'-ビス(PFNP)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル (図1、6)に転換した。7-[3',5'-ビス(PFNP)フェニル]-6-ヘプテン酸エ チルエステル(図1、5)(5.98g,0.009mol)をエタノール(125ml)に溶解し 、パラジウム−炭素(10%,0.21g)を添加し、そして懸濁液を水素の吸収が終 わるまで50psiで水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてエタノールをエ バポレートして粗7-[3',5'-ビス(PFNP)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル (図1、6)をオイルで得た(5.91g,0.0085mol,計算値の99%)。生成物は、T LC(Rf=0.6、シリカゲル、ヘキサン/ジクロロメタン,3:1,v/vで溶出)による と均質であった。元素分析によると、化合 物は(C17H8F18Oについての計算値)、C,36.03(35.78);H,1.35(1,40);F ,59.69(60.0)であった。これのCDCl3溶液の1H NMRスペクトルは、TMSに対し て次の共鳴を示した:7.23(s,1H,芳香環)、7.11(s,1H,芳香環)、4.12( q,2H,0CH 2)、3.34(s,4H,CH 2)、2.54(t,2H,CH 2)、2.25(t,2H,CH 2 )、1.55(m,4H,CH 2)、1.27(m,4H,CH 2)、および1.22(t,3H,CH 3)ppm 。これのCDCl3溶液の19F NMRスペクトルは、フレオンに対して-65.51(s,18F) ppmに1本の共鳴からなった。 次に、7-[3',5'-ビス(PFNP)フェニル]ヘプタン酸(図1、7)を、7-[3' ,5'−ビス(PFNP)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル(図1、6)をトリフ ルオロ酢酸(TFA)溶液(50mlTFAおよび5ml水)に溶解し、そしてこれを20時間 、105℃の浴温度で還流することによって作製した。混合物を冷却し、そしてト リフルオロ酢酸の大部分を減圧下で除去した。残渣を水(50ml)で希釈し、次い で10%水酸化ナトリウム溶液でpH2.3まで滴定した。水溶液をジクロロメタン(2 00ml)で抽出し、そして有機抽出液を水(25ml)で洗浄した。次いで、抽出液を 乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、そして真空下で濃縮して純粋な7-[3' ,5'-ビス(PFNP)フェニル]ヘプタン酸(図1、7)をオイルとして得た(5.22 g,0.0078mol,計算値の92%)。これのCDCl3溶液の1H NMRスペクトルは、TMSに 対して次の共鳴を示した:7.26(s,H,芳香環)、7.05(s,2H,芳香環)、3.3 7(s,4H,CH 2)、2.58(t,2H,CH 2)、2.34(t,2H,CH 2)、1.58(m,4H,CH 2 )、および1.34(m,4H,CH 2)ppm; COOHプロトンは、非常にブロードな共鳴として観測された。19F NMRスペクトル は、フレオンに対して-65.54(s,18F)で1本の共鳴からなった。 2-オレオイルグリセロール(2-oleoyl glycerol)を、クロロホルム溶液中の 等量のピリジンの存在下で、1,3-ベンジリデングリセロール(1,3-benzylideneg lycerol)をオレオイルクロリドで処理することにより調製した。粗生成物をト リエチルボレート中でホウ酸処理し、100℃で加熱する。30分後に溶媒を除去し 、そして残渣をジエチルエーテルで抽出した。エーテルを除去して粗オレオイル グリセロールを得、これを-15℃未満に保った冷石油エーテルから結晶化して精 製した。この化合物(室温ではオイルである)は、充分に純粋であり、さらに精 製することなく使用した。1,3-ベンジリデングリセロールを、グリセロール、ベ ンズアルデヒドおよびp-トルエンスルホン酸(触媒)のトルエン溶液の還流によ って調製した。トルエンを濃縮し、そして冷却してベンジリデングリセロールを 無色結晶として得、さらなる物質を放置した濾過液から得て収量よく生成物を得 た。Martin、The J.of the American Chem.Soc.、75;5482(1953)。 合成の最終工程において、1,3-ビス{7-[3',5'−ジ(PFNP)フェニル]ヘプ タノイル}2-オレオイルグリセロールエステル(1,3-bis{7-[3',5'-di(PFNP )phenyl]heptanoyl}2-oleoyl glycerol ester)(図1、9)を、2-オレオイ ルグリセロール(1.40g,0.004mol)および7-[3',5'-ビス(PFNP)フェニル] ヘ プタン酸(図1、7)(5.1g,0.0076mol)をアルゴン雰囲気下の乾燥フラスコ 中のジクロロメタン(25ml)に溶解し、次いで撹拌しながらジシクロヘキシルカ ルボジイミド(91.7g0.008mol)のジクロロメタン(25ml)溶液を加えることに よって調製した。混合物を最初は10℃に冷却し、次いでゆっくりと室温にまで暖 めた。固体が沈殿し始めたときに、少量のジメチルアミノピリジン(0.04g,0.0 003mol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、そして沈殿したジシクロヘキシ ルウレアを濾過により除いた。濾過液を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲ ルのクロマトグラフィにかけた。ヘキサン/ジクロロメタン(1:1,v/v)を用い た溶出により、最初にいくらかの不純物が溶出し、続いて1,3-ビス{7'-[3",5" -ジ(PFNP)フェニル]ヘプタノイル}2-オレオイルグリセロールエステル(図 1、9)が溶出した。グリセロールエステルをジクロロメタンを用いて完全に溶 出させ、そして無色の粘稠なオイルとして得た(6.17g,0.0037mol,計算値の95 %)。エステルは、TLC(シリカゲル、ジクロロメタン/ヘキサン,3:7,v/vで溶 出後のRf=0.6)によると均質であった。元素分析によると、このエステルは(C6 7 H76O6F36についての計算値)、C,48.42%(48.43%);H,4.56%(4.57%);F, 40.56%(41.20%)であった。これの1H NMRスペクトル(CDCL3溶液)は、TMSに対 して次の共鳴から成った:7.22(s,1H,芳香環)、7.03(s,2H,芳香環)、5. 31(m,3H,CH)、4.06〜4.03(m,4H,OCH 2)、3.34(s,8H,CH 2)、2.54(t ,6H,CH 2)、2.27(t,6H,CH 2 )、1.98(m,4H,CH 2)、1.47〜1.55(m,14H,CH 2)、1.24〜1.26(m,28H ,CH 2)、0.85(t,3H,CH 3)ppm。同じ溶媒中のその19F NMRスペクトルは、フ レオンに対して-65.16(s,36F)ppmで1本の共鳴からなった。さらに、最終生 成物のマススペクトル分析は以下の通りであった:M+=1660,そしてm/e 1379(M =-281)、99l、653、569、および555(ベースピーク)に主ピーク。 インビボイメージング 2-オレオイルグリセロール-1,3-ビス(7'{3",5"-ジ[PFNP]フェニル}ヘプ タノエート)を上記のようにして調製し、そしてコレステロール:ホスファチジ ルコリン比を0.4で含有し、かつ最終容積が10%の水中油滴型エマルションを形成 した(米国特許第4,873,075号もまた参照のこと)。次いで、このエマルション のイメージング用量をラットに静脈注射した。 プロトン(1H)およびフッ素(19F)MRIの研究を、可変型(purpose-built )高周波(RF)コイルを用いて4.7テスラで行った。図2Aおよび2Bをそれぞれ 参照のこと。RFコイルは、ラットの「全身」イメージングを可能とし、そしてプ ロトンとフッ素との両方の共鳴周波数に調整可能であるので、MRI研究の間、検 体を動かす必要がない。プロトンMRIには以下のパラメーターを使用した:反復 時間(TR)=1秒、エコー時間(TE)=18ミリ秒、イメージデータマトリックス =128×128、励起数(NEX)=2、観測場(FOV)=128nm、およびスライス 厚=2.5または5.0mm。フッ素MRIには以下のパラメーターを使用した:TR=1秒 、TE=18ミリ秒、イメージデータマトリックス=64×64、NEX=32、FOV=128nm 、そしてスライス厚は選択しなかった。 プロトンおよびフッ素MRIを、コントラスト剤エマルションの投与前と投与後 とに行った。プロトンMRIを用いて、フッ素イメージの評価用の解剖学的マーカ ーを用意した。プロトンMRIイメージングの結果を評価した場合、コントラスト 剤投与の前後のイメージは、質的外観に違いはなかった。フッ素MRIの研究にお いて、コントラスト剤投与前のイメージには検出し得るシグナルはなかった。コ ントラスト剤エマルション注射の45分後、肝臓と上部腸管腔(胆汁の排出を示す )を認識し得るフッ素MRイメージが、典型的に観られた。上記パラメーターに対 するこれらのイメージのシグナル/ノイズ比は、一般に2から3であった。図2 を参照のこと。 実施例2 パーフルオロ-1H,1H-ネオペンチルフェニル基とヨウ素含有芳香族環との両方 を含むトリグリセリドを調製し得る。代表的な例として、グリセロール2-{7'( 3",5"-ビス[PFNP]フェニル)ヘプタノイル}-1,3ビス-(7'-{3'-アミノ-2',4 ',6'-トリヨードフェニル}ヘプタノエート)は、先に述べたように室温で、不 活性溶媒中、4-N,N-ジメチルアミノピリジンのような塩基とジシクロヘキシルカ ルボジイミドとの存在下で、グリ セロールの2位を7-(3',5'-ビス[PFNP]フェニル)ヘプタン酸でアシル化し、 続いて2当量の7-[3'-アミノ-2',4',6'-トリヨードフェニル}ヘプタン酸で1 、3位をアシル化することによって得られ得る。 実施例3 PFNP基を、ポリペプチドまたはタンパク質分子の合成に導入して、化合物を有 力なMRI剤にし得る。代表的な例として、4-ブロモベンジルブロミドを、モノグ ライム中で、パーフルオロイソブチレンガスおよびフッ化セシウムと反応させ、 続いてジメチルホルムアミドの存在下でn−ブチルリチウムを用いる金属交換反 応ににより、2段階で4-ホルミルパーフルオロ-1H,1H-ネオペンチルベンゼンに 転換し得る。ホルミル化合物を、エレンマイヤーアズラクトン(Erlenmeyer azl acton e)中間体を経て、4-[PFNP]フェニルアラニンに転換し得る。誘導体化フェニ ルアラニンを、ポリアミノ酸に導入し得、そしてペプチドおよびタンパク質にも 導入し得る。 あるいは、水溶性アミノ基含有巨大分子を、水溶液中でパーフルオロ-1H,1H- ネオペンチルアリール置換基を含む酸のN-ヒドロキシスクシンイミドエステルの ような活性エステルと反応させて、MRI剤として安定なアミドを生成し得る。 実施例4 以下の実施例は、パーフルオロ-1H,1H-ネオペンチルアリール置換基のジエチ レントリアミン五酢酸誘導体への導入を示す。ジエチレントリアミン五酢酸無水 物を、[PFNP]ベンゼンのアミノ誘導体と反応させ得る。このタイプの化合物は 、Gd3+のような金属と錯形成し得、これは19FMRI剤および常磁性コントラスト 剤として作用する。 O-メチル-3,5-ビス(PFNP)ベンズアルドキシム(O-methyl-3,5-bis(PFNP)ben zaldoxime): 1-ホルミル-3,5-ビス(PFNP)ベンゼン(5.25g,0.009mol)の無水エタノール (70mL)溶液に、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.85g,0.012mol)を加 え、続いて乾燥ピリジン (70mL)を加えた。混合物を20時間還流した。ロータリーエバポレーター中で減 圧下で溶媒を除いた。残渣を水で洗浄し、濾過した。エタノールから再結晶して 表題化合物を無色結晶として得た(4.81g,0.008mol,91%)、m.p.101〜103℃ 。これのCDCl3溶液の1H NMRスペクトルは、TMSに対して次の共鳴を示した:8.00 (s,1H,=CH)、7.47(s,2H,芳香環)、7.25(s,1H,芳香環)、3.97(s,3 H,OCH3)、3.40(s,4H,2CH2)ppm。同じ溶媒中のその19F NMRスペクトルは、 フレオンに対して-65.57(s,18F)ppmに1本の共鳴を示した。 1-アミノメチル-3,5-ビス(PFNP)ベンゼン(1-aminomethyl-3,5-bis(PFNP)be nzene): アルゴン下の乾燥フラスコ中の水素化ホウ素ナトリウム(1.86g,0.05mol)の 無水テトラヒドロフラン(20mL)懸濁液に、トリフルオロ酢酸(5.0g,0.043mol )を滴下添加した。添加中は混合物の温度を10℃に維持した。続いて、O-メチル -3,5-ビス(PFNP)ベンズアルドキシム(4.6g,0.0076mol)の無水テトラヒドロ フラン(50mL)液を撹拌しながら滴下添加した。添加後、混合物を3時間還流し 、そして最終的に室温で一晩撹拌放置した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを希 酢酸で分解した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(90mL)で 抽出し、そして乾燥した(無水硫酸ナトリウム)。溶媒を除去して表題化合物の ゴム状固体を得、これを熱ヘキサンから再結晶した(1.71g,0.003mol,39%)。 こ れのCDCl3溶液の1H NMRスペクトルは、TMSに対して次の共鳴を示した:7.28(s ,2H,芳香環)、7.15(s,1H,芳香環)、3.87(s,2H,NCH2)、3.41(s,4H ,2CH2)。同じ溶媒中の19Fスペクトルは、フレオンに対して-65.51(s,18F)p pmに1本の共鳴を示した。 N3,N9-ビス[3',5'-ビス(PFNP)ベンジルアミノカルボニルメチル]-N6-(カル ボキシメチル)-3,6,9-トリアザウンデカン二酸三ナトリウム(trisodium N3,N9 -bis[3',5'-bis(PFNP)benzylaminocarbonylmethyl]-N6-(carboxymethyl)- 3,6,9-triazaundecanedioic acid): 1-アミノメチル-3,5-ビス(PFNP)ベンゼン(1.1g,0.001mol)のジメチルホ ルムアミド(5mL)溶液を、トリエチルアミン(0.5mL)を含有するジエチレント リアミン五酢酸無水物(0.35g,0.0009mol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶 液に撹拌しながら加えた。混合物を一晩室温で放置した。減圧下でジメチルホル ムアミドを除去し、残渣を純粋なアセトン(30mL)に溶解し、そして不溶粒子を 濾去した。アセトン濾過液を塩化ナトリウム(1N,150mL)の撹拌溶液に加える と、ゴム状固体が沈殿した。このゴム状生成物に希塩酸(1N,5mL)を加えると 、純粋なN3,N9-ビス[3',5'−ビス(PFNP)ベンジルアミノカルボニル-メチル] -N6-(カルボキシメチル)-3,6,9-トリアザウンデカン二酸が無色結晶として沈 殿した(1.2g,0.0008mol,87%)。粗酸をメタノール(10mL)に溶解し、そして 水酸化 ナトリウム溶液(1N)で滴定してpH7.5にした。メタノールおよび水を除去し、 そして残渣を高真空下で乾燥して、表題の三ナトリウム塩を得た(1.31g,0.000 85mol,86%)。 N3,N9-ビス[3',5'-ビス(PFNP)ベンジルアミノカルボニルメチル]-N6-(カル ボキシメチル)-3,6,9-トリアザウンデカン二酸三ナトリウムのガドリニウム錯 体: N3,N9-ビス[3',5'-ビス(PFNP)ベンジルアミノカルボニルメチル]-N6-(カ ルボキシメチル)-3,6,9-トリアザウンデカン二酸三ナトリウム塩(1.31g,0.00 085mol)を、1:1メタノール/水混合液(25mL)に溶解し、そして塩化ガドリニ ウム(III)六水和物(0.326g,0.00087mol)を加えた。混合物を穏やかに50℃ に1時間加温し、そして溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥して、いくらかの塩 化ナトリウムと共にガドリニウム錯体を得た。図4を参照のこと。 実施例5 19F標識化デンドリマーを作製する1つの経路は、D.A.Tomaliaの第4,558,12 0号(本明細書に参考文献として援用する)に記載されるポリアミドアミンデン ドリマー(PAMAM)を用いること、およびこれらをその表面上で4-PFNP-フェニル 酢酸のような19F標識化酸と反応させることである:等モルの4-PFNP-フェニル 酢酸とN-ヒドロキシベンゾトリアゾールとのテトラヒドロフラン無水溶液を、1 当量のジシクロヘキシルカルボ ジイミドを用いて処理する。室温で5時間撹拌後、ジシクロヘキシルウレアの沈 殿を濾過により取り除く。等モル量の遊離アミノ基を含むポリアミドアミンデン ドリマー(PAMAM)の1バッチを、この無水混合液に添加する。24時間撹拌後、 混合液を水でクエンチし、当業者に周知の手法で処理する。 特定の実施態様で本発明を記載したが、本発明の教示から本発明の多くの改変 および変形が可能である。従って、特に記載された以外の実施もなされ得ること は、添付の請求の範囲内であることが理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI G01R 33/28 9115−2J G01N 24/02 A

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.誘導体化されて、下式を有する少なくとも1つの基を含む生物学的または薬 学的化合物: 2.前記化合物がデンドリマーである、請求項1に記載の化合物。 3.前記化合物が常磁性キレート化合物である、請求項1に記載の化合物。 4.前記化合物がヨウ素を含有する、請求項1に記載の化合物。 5.次の一般式を有する化合物: ここで、Rは3〜20個の炭素原子を有する脂肪族アシル基であり、nは0〜18で あり、そしてmは0〜18である。 6.前記Rが飽和脂肪酸を含む、請求項5に記載の化合物。 7.前記Rが不飽和脂肪酸を含む、請求項5に記載の化合物。 8.前記nが6およびmが6である、請求項5に記載の化合物。 9.MRIコントラスト剤としての使用に適切な組成物であって、請求項1から3 、5から8または11に記載の化合物および適切なキャリアを含む、組成物。 10.磁気共鳴イメージングの方法であって、以下の工程: (a)請求項9に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与する工程;および (b)該組成物がイメージされるべき部位に到達したときに、該部位の磁気共鳴 イメージングを行う工程; を包含する、方法。 11.下記一般式の化合物: ここで、Qは ここで、A1、A2およびA3はそれぞれ、飽和および不飽和脂肪族炭化水素鎖、アミ ン置換飽和および不飽和脂肪族炭化水素鎖、およびアミド置換飽和および不飽和 脂肪族炭化水素鎖からなる群から選択され、そして ここで、R1、R2およびR3は下式を有し: ここで、R4は、存在する場合、水素、塩素、エタノールアミン、セリン、グリセ ロール、またはミオ−イノシトールからなる群より選択される。
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