JPH08507781A

JPH08507781A - 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良

Info

Publication number: JPH08507781A
Application number: JP6520776A
Authority: JP
Inventors: オービユー，アーネ; ベルグ，アーネ; デユグスター，ハーラル; デユーヴイク，カーリ; フオス，ペル・アントーニウス; クラーヴエネス，ヨー; オエステンセン，ヨニユー; ロングヴエー，ポール; ストラーネ，ペル; トツレスハエウ，ヘツレ
Original assignee: ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト
Priority date: 1993-03-16
Filing date: 1994-03-16
Publication date: 1996-08-20
Also published as: AU695529B2; PL310657A1; WO1994021302A1; CA2158359A1; FI954326A; AU6215394A; EP0689462A1; SK113795A3; HUT72984A; CN1121314A; FI954326A0; BR9406199A; KR960700760A; NO953638D0; HU9502693D0; CZ237195A3; GB9305351D0; NO953638L

Abstract

(57)【要約】適切な担体液体、例えば注射用水を用いた組成後、および／または検査対象への投与後に例えば血液または他の体液にさらされる結果として、気体を化学的に発生できる微粒状物質は、画像診断、特に超音波および磁気共鳴画像における造影剤として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】造影剤におけるまたは造影剤に関する改良本発明は、新規な造影剤、より詳細には画像診断に有用な新しい微粒状造影剤に関する。超音波画像は、例えば１〜10MHzの周波数域の超音波が人間または動物対象中に振動子を介して侵入し、その超音波が体組織および体液の界面と相互作用することに基づいている。超音波画像におけるコントラストはそのような界面における音波の示差反射／吸収に由来していて、血流測定のためのカラードップラーの使用を含むドップラー法を用いることにより結果を強調することができる。造影剤を用いて異なる組織／液の音響的性質の相違を増大させることが有益であろうことは以前から分っており、またインドシアニングリーンが1968年に最初の超音波造影剤として用いられて以来、多くの他の可能性ある剤が検討された。これらには乳濁液、固体粒子、水溶性化合物、自由気泡および各種の被包された気体含有系が含まれる。一般的に認められていることであるが、容易に圧縮可能な低密度造影剤はそれらの生じる音響学的後方散乱の点で特に効率的である。従って気体含有系および気体発生系は他のタイプの造影剤よりも著しく高い効率を示す傾向がある。三種類の超音波造影剤が現在商業的に入手可能であるか、または最近臨床的に開発されているが、これらは気体含有ガラクトースマび部分変性ヒト血清アルブミンにより被包された気泡より成る気体含有造影剤はまた磁気共鳴（MR）画像法では、例えばMR信号強度を減じるように作用する磁化率コントラスト剤として有効であることも知られている。酸素含有造影剤はまた潜在的に有用な常磁性MR造影剤でもある。さらに、Ｘ線画像法の分野では、二酸化炭素などの気体を負の経口造影剤として用い得ることが認められている。大部分の従来の気体含有および気体発生造影剤の一般的短所は生体内安定性に比較的欠けていることである。このことは心エコー法などの分野で特に問題となる。それらの分野では、肺毛細血管床を通過するのに十分な程度に小さい（すなわち、典型的には約10μm未満、好ましくは約７μm未満のサイズを有する）微小泡を発生できそしてそれによって心臓の左側の視認を可能にし、また好ましくは数回の循環通過に耐えるのに十分安定な改良された造影剤が必要とされている。また、造影剤は実質的期間、例えば１年以上、好ましくは２〜３年あるいはそれ以上にわたって良好な貯蔵安定性を示すのが望ましい。本発明は、適切な担体液体、例えば注射用水を用いて処方した後、および／または検査対象に投与した後、例えば血液または他の体液にさらされた結果として、気体を化学的に発生できる微粒状物質が画像診断の造影剤として有用であるという我々の知見に基づいている。かかる剤は、微小泡発生が本質的に微粒子の上または中に、例えばそれらの結晶構造の空隙中の封入体としておよび／またはそれらの表面に付着された形で随伴した気体の関与する物理的プロセスにがかかる物理的に吸着された気体のほか、化学的に発生した気体からも微小泡を発生させること、およびこれによって造影効果の全体的強度を高めることができることは理解されよう。リポソーム中に被包された化学的に気体を発生する物質を含む造影剤は既に例えばW0-A-9109629に記載されている。安定なリポソームは必然的に親水性コアを必要とするため、前述の被包された物質は典型的には水またはその他の比較的親水性の溶媒中の溶液として存在することになるが、かかる造影剤のコントラスト効果はリポソームコア内の溶液中に導入され得る気体発生物質の最大負荷により制限される。更にまた、このようなリポソーム製品は、ベシクルの融合および漏れといった要因の結果として、本発明による乾燥微粒状物質よりも長期貯蔵安定性が低い傾向にある。本発明の一面によれば、担体液体中での造影剤の処方時におよび／または処方された造影剤の人間または動物の検査対象への投与時に、気体を化学的に発生できる微粒状物質より成る造影剤が提供される。かかる造影剤は、様々な画像診断法、例えば超音波、MRおよびＸ線画像法に用いることができるが、それらを超音波画像診断法およびMR画像法に例えば磁化率コントラスト剤などとして用いることが本発明の好ましい特徴を構成する。この気体発生物質は、例えば検査対象への投与後に、例えば熱的にまたはpH変化により誘導される分解の結果としてまたは酵素分解の結果として、気体を生成するように化学的に（この用語は、酵素的にも包含するものとしてここでは用いられる）反応する単一化合物であってよい。すなわち、例えばアミノマロネート類などの化合物と同様、非毒性の無機および有機カーボネート、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩および重炭酸塩、アルギニンカーボネートおよび式RO.CO.OM（式中Ｒは有機基であり、そしてＭは生理学的に許容し得る陽イオンを表わす）で示される化合物は、血流中で普通にみられるpH条件において二酸化炭素を発生することになる。カルボン酸、例えばマロン酸、α−シアノ酸、α−ニトロ酸、α−アリール酸、α−ケト酸、α,α,α−トリハロ酸、β−ケト酸およびβ，γ−不飽和酸は比較的容易に脱炭酸し、また生体内ではそれを自発的に行って二酸化炭素を発生する。メチレンジエステル（これらは例えばWO-A-9317718およびWO-A-9318070（それらの内容を引用により本明細書の記載の一部に含めることとする）に記載の方法を用いて調製される）は通常のエステラーゼにより分解されて二酸化炭素を発生するに至る。従って、かかる二重エステル誘導体、例えばデキストラン類などの化合物のそれは本発明による有用な造影剤を提供し得る。抗酸化剤で安定化された固体処方物または粒子マトリックスとして、ポリビニルピロリドン−過酸化水素複合体（例えばWO-A-9107184参照）として、または前駆体の形で例えば過ホウ酸四水和物（例えばEP-A-0253772参照）または過酸化尿素（例えばWO-A-9011248参照）として存在してもよい過酸化水素は酵素的に分解されて酸素を発生する。前述の本発明による造影剤が、例えば注射用水などの注射可能な媒質中の溶液として処方後も安定に保たれ、実際に投与されるまで気体発生が始まらないことは理解されよう。かかる処方物は本発明のもう一つの特徴を構成する。もう一つのカテゴリーの気体発生物質は、水と反応して気体を発生する化合物より成る。かかる化合物を用いる造影剤は例えば注射用水中に処方されると直ちに微小泡を生成し始める。このタイプの代表的化合物には、水素化物例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化カルシウム；アセチレニド例えばナトリウムアセチレニド；炭化物例えば炭化カルシウム；反応して二酸化炭素とアミノ酸を生じるＮ−カルボキシアンヒドリド（例えばJ．Am．Chem．Soc．112（1990），pp. 7414-7416参照）；およびポリカーボネート（例えばPope et al.，Org．Synth． Coll．Vol．VI（1988），p.418参照）、例えば水と反応して二酸化炭素を発生する式（CH₃）₃C.O.（C0₂）_n.C（CH₃）₃ （式中ｎは少くとも２である）で示される化合物が包含される。あるいはまた、気体発生物質は、別々にまたは組合わせて貯蔵でき、そして例えば注射用水中に処方されると相互作用する複数の化合物より成っていてもよい。例としては、典型的には（例えば非毒性のアルカリまたはアルカリ土類金属との）炭酸塩または重炭酸塩と有機酸例えば酒石酸、コハク酸またはクエン酸を含む、伝統的泡立ち系が挙げられる。その他の代表的な組合せ処方物には、過炭酸カルシウム／重炭酸ナトリウム／クエン酸、５−ニトロフリルアクリレート／エチレンジアミン四酢酸／アスコルビン酸／酒石酸／メタ重亜硫酸ナトリウム／重炭酸ナトリウム、および長鎖ポリホスフェート／重炭酸ナトリウムが包含される。前記微粒状物質は、所望により例えば、適切な生物相容性物質（これは例えば溶解可能なものおよび／または生物分解性のものであるように選択され得る）で被覆することによりあるいは該物質中に被包することにより安定化させてもよい。従って代表的物質にはポリエチレングリコール、プルロニック（pluronic）類、アルブミン、ゼラチン、スターチ、コラーゲン、デキストラン類、ポリラクチド／ポリグリコリド、ブロック共重合体および生物分解性重合体、例えばWO-A-9 204392、WO-A-9317718およびWO-A-9318070に記載されているものが包含される。その被覆／被包は、気体発生物質がpH変化により活性化される場合にそれを通してのプロトン移動を容易にするために、ナイジェリシンなどのイオノフォアを取り込んでもよい。微粒状物質は、有利には例えばPayne et al.，J．Pharm．Sci．75（1986），p p.325-329，Katare et al.，J．Microencapsulation ７（1990），pp.455-462および同書８（1991），pp.1-7（それらの内容を引用により本明細書の記載の一部に含めることとする）に記載されているように、プロリポソームの形で安定され得る。本質的にかかる製品は、乾燥状態のリポソーム発生物質（例えば燐脂質、例えばホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリンまたは水素化ホスファチジルセリン）で被覆された微粒状物質より成る。このタイプの製品は、典型的には、乾燥自由流動性粉末より成り、そして特に良好な長期貯蔵安定性を示す。リポソーム形成は、その製品が注射用水などの水性担体液体中に処方されるときに、通常気体発生を伴う。あるいはまた、被覆物質を、担体液体に対して実質的に非透過性またはその他の方法で不活性であるが、投与後にまたは投与直前に変性されまたは活性化されて例えば（例えばpH変化または酵素活性の結果として）高められた透過性を示すようになり、それによって投与後に生体内でリポソーム形成および気体発生を生じるようなものとすることができる。従ってこの後者のプロリポソーム群の水性懸濁液および分散液は良好な貯蔵安定性を示すことができ、本発明のもう一つの特徴を構成する。かかる水性組成物の安定性は、所望により、pHなどの条件を適切に選択することにより、例えばその処方物をわずかにアルカリ性に緩衝することにより高めることができ、それによってそれらを投与する前に気体発生が実質的に起きないことを確実なものとすることができる。プロリポソーム形態の造影剤により発生するリポソームが、例えば血管系における長い滞留時間のために発生する微小泡の安定化を助けることは理解されよう。所望により、本発明による造影剤における微粒状物質は、浸透勾配を発生させて被覆を通しての該物質中への液体拡散を高めるのに役立つ溶質を取り込んでもよい。微小泡の安定性は、一般的に凝縮核として働く気体発生物質の微粒子それ自体により高めることができる。また、微粒子は、例えばその構造の細孔または網状構造に気体発生物質を含む、または粒子表面上に形成された気体ポケットまたは空洞を有する、多孔質またはスポンジ様構造を有していてもよく、かかる構造の可撓性は、より剛性の高い気体含有系に比べエコー発生性を高める。本発明の造影剤は任意の都合のよい方法によって調製でき、例えば気体発生物質を微小化することにより調製できる。任意の所望の被覆または被包物質も、かかる微小化の前または後に適用することができる。すなわち例えば、好ましくは親水性の微小化された気体発生物質を揮発性脂溶性溶媒中に分散でき（所望の被覆物質はこの分散段階の前に、最中にまたは後でその揮発性溶媒に溶解される）、次いでその溶媒を、例えば減圧下に、除去すると本発明による被覆された微粒状製品が得られる。一般的に、慣用の微小化方法例えば粉砕（grinding）または摩砕（milling）などを採用でき、ボールミリングが特に好都合である。被覆／被包も同じく常法により、例えば流動床、噴霧、成形、浸漬、コアセルベーション相分離、マルチオリフィス遠心分離および溶媒蒸発法により行ってもよく、それによって適切な組成、肉厚および透過性を有するコーティングを一以上の層として得られる。本発明の造影剤は、経腸的にまたは非経腸的に投与できるが、個々の応用例では卵管などの体腔中に直接投与することに利点が存在し得る。しかしながら一般的には血管画像を強調するために、心臓かん流および心臓外かん流を含む（極めて普通には静脈内注射による）血管内投与が採用される傾向が極めて高い。静脈内投与用の造影剤は肺系の毛細血管床を通過するのに十分な程に小さい微小泡を発生すべきであることは理解されよう。従って本剤は、好ましくは10μm 未満、好ましくは0.2〜８μm例えば0.3〜７μmの範囲の直径を有する微小泡を発生するようなものであるべきである。それら微粒子は、例えば好都合には１〜７ μm、例えば１〜４μmの平均粒径を有していてよい。胃腸管の画像描出などの応用例では、例えば500μmまでの実質的により大きな微粒子および微小泡径が有用であり得る。以下に、本発明を限定しない実施例を挙げて本発明を例説する。実施例１ホスファチジルコリン（2.5g）を無水重炭酸ナトリウム（10g）のクロロホルム（30ml）中の懸濁液に添加しそして溶解させた。次に溶媒を40℃で減圧下に除去すると固体生成物が得られた。この生成物のサンプル（100mg）を水性グルコース（50mg／ml溶液を５ml）に溶解し、そしてその溶液を塩酸添加によりpH２まで酸性化しそして50℃に加熱した。存在する粒子が頂部に浮上する傾向を示す濁った懸濁液が形成された。光学顕微鏡的にリポソームが形成されたこと、およびベシクルが気体を含んでいることが示された。実施例２微粒子状無水炭酸ナトリウム（1.6g）のクロロホルム（20ml）中の懸濁液を数分間音波処理して集塊を分解した。水素化ホスファチジルコリン（280mg）を添加しそして撹拌しながら懸濁液に溶解した。次に溶媒を40℃で減圧下に除去すると固体粉末が得られた。この生成物のサンプル（100mg）を水性アスコルビン酸（25mg／ml溶液を２ml ）に添加すると、存在する粒子が頂部に浮上する傾向を示す濁った懸濁液が形成された。光学顕微鏡的にリポソームが形成されたこと、およびベシクルが気体を含んでいることが示された。実施例３微粒子状無水炭酸ナトリウム（1.6g）のクロロホルム（20ml）中の懸濁液を数分間音波処理して集塊を分解した。水素化ホスファチジルセリン（280mg）を添加し撹拌しながら懸濁液に溶解し、そしてグリセロール（４ml）を添加した。次に溶媒を40℃で減圧下に除去すると無水濃縮物が得られた。この生成物のサンプル（200mg）を水性グルコース（50mg／ml溶液を４ml）に添加すると前記炭酸ナトリウムによるゲル形成が燐脂質のセリン部分からのプロトンにより誘導されその結果、存在する粒子が頂部に浮上する傾向を示す濁った懸濁液が形成された。光学顕微鏡的にリポソームが形成されたこと、およびベシクルが気体を含んでいることが示された。実施例４実施例１〜３で得られた処方物の音響学的効果の測定は、それらをIsotonII（ Coulter Electronics Limited，ルトン（Luton），英国）で更に10倍希釈し、それら希釈サンプルを37℃に保たれた水浴内のセルに入れそして音響学的後方散乱をパルス−反射法で3.5MHzシングルエレメント振動子を用いて測定することにより行った。すべての場合に、セル内部からの強い音響学的後方散乱が認められたのに対し、IsotonIIだけを入れたセルでの基準測定は音響学的後方散乱を全く示さなかった。実施例５炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウム（１：１w/w，1.36g）の微粒子粉末をAero sol OT（1.75g）含有ヘキサン（20ml）に分散させた。水（50ml）に溶解されたT ween 60（1.0g）を添加しそして得られた混合物をYstralホモジナイザーを用いて乳化して微細乳濁液を得た。この生成物のサンプル（２ml）をホスフェート緩衝液（５ml）に注入した。得られた混合物は試験管内でエコー源効果を示すのが認められ、その信号は20分間安定していた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年４月４日【補正内容】リポソーム中に被包された化学的に気体を発生する物質を含む造影剤は既に例えばWO-A-9109629に記載されている。安定なリポソームは必然的に親水性コアを必要とするため、前述の被包された物質は典型的には水またはその他の比較的親水性の溶媒中の溶液として存在することになるが、かかる造影剤のコントラスト効果はリポソームコア内の溶液中に導入され得る気体発生物質の最大負荷により制限される。更にまた、このようなリポソーム製品は、ベシクルの融合および漏れといった要因の結果として、本発明による乾燥微粒状物質よりも長期貯蔵安定性が低い傾向にある。本発明の一面によれば、担体液体中での造影剤の処方時におよび／または処方された造影剤の人間または動物の検査対象への投与時に、気体を化学的に発生できる固体微粒状物質より成る造影剤が提供される。かかる造影剤は、様々な画像診断法、例えば超音波、MRおよびＸ線画像法に用いることができるが、それらを超音波画像診断法およびMR画像法に例えば磁化率コントラスト剤などとして用いることが本発明の好ましい特徴を構成する。この気体発生物質は、例えば検査対象への投与後に、例えば熱的にまたはpH変化により誘導される分解の結果としてまたは酵素分解の結果として、気体を生成するように化学的に（この用語は、酵素的にも包含するものとしてここでは用いられる）反応する単一化合物であってよい。請求の範囲１．造影剤の処方時に、および／または処方された造影剤の人間または動物の検査対象への投与時に気体を化学的に発生できる固体微粒状物質より成る造影剤。２．気体を化学的に発生できる物質がアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩および重炭酸塩、アルギニンカーボネート、式RO.CO.OM（式中Ｒは有機基であり、そしてＭは生理学的に許容し得る陽イオンを表わす）で示される化合物、生体内で自発的に脱炭酸するカルボン酸、酵素的に分解可能なメチレンジエステル、過酸化水素の固体処方物または前駆体、水素化物、アセチレニド、炭化物、Ｎ −カルボキシアンヒドリド、ポリカーボネートおよび少くとも一つの炭酸塩または重炭酸塩と少くとも一つの有機酸とより成る泡立ち処方物より選択される、請求項１記載の造影剤。３．気体を化学的に発生できる物質が炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびそれらの混合物より選択される、請求項２記載の造影剤。４．微粒状物質が生物相容性物質で被覆されているかまたは被包されている、請求項１〜３のいずれかに記載の造影剤。５．微粒状物質が乾燥状態のリポソーム発生物質で被覆されている、請求項４記載の造影剤。６．リポソーム発生物質がホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリンおよび水素化ホスファチジルセリンより選択される、請求項５記載の造影剤。７．リポソーム発生物質が水性処方用媒質中に貯蔵されている間は非反応性であるが、造影剤の投与後は、または投与に先立つ処方物の調整後は、生体内でのリポソーム発生を促進できる、請求項５または６に記載の造影剤。８．請求項１〜７のいずれかに記載の造影剤を含む非水性の懸濁液および濃縮物。９．投与時にのみ活性化される気体を化学的に発生できる物質より成る、請求項１〜８のいずれかに記載の造影剤の処方形態。 10．請求項７記載の造影剤の水性懸濁液または分散液より成る請求項９記載の処方形態。 11．気体を化学的に発生できる物質を微小化すること、および／またはかかる微小化の前にまたは後でかかる物質に被覆または被包物質を適用することより成る、請求項１記載の造影剤の調製方法。 12．請求項１〜10のいずれかに記載の造影剤の画像診断への使用。 13．請求項１〜10のいずれかに記載の造影剤の超音波画像での使用。 14．請求項１〜10のいずれかに記載の造影剤の磁気共鳴画像での使用。 15．人間または人間以外の動物の体に請求項１〜10のいずれかに記載の造影剤を投与しそして該体の少くとも一部の超音波または磁気共鳴画像を発生させることより成る、該体の高質画像の発生方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者デユグスター，ハーラルノールウエー国エン―0489 オスロ．ユーピテルヴエアイエン13 (72)発明者デユーヴイク，カーリノールウエー国エン―0485 オスロ．タンビユールヴエアイエン 13ホー (72)発明者フオス，ペル・アントーニウスノールウエー国エン―0377 オスロ．コンヴエントヴエアイエン３ベー (72)発明者クラーヴエネス，ヨーノールウエー国エン―1166 オスロ．ミツドトーセン５ (72)発明者オエステンセン，ヨニユーノールウエー国エン―1053 オスロ．ロエンネヴエアイエン８セー (72)発明者ロングヴエー，ポールノールウエー国エン―1450 ネソツドタンゲン．ホーヴデンスヴエアイ11 (72)発明者ストラーネ，ペルノールウエー国エン―0755 オスロ．ノルデングヴエアイエン 78アー (72)発明者トツレスハエウ，ヘツレノールウエー国エン―0588 オスロ．オツルンヴエアイエン24

Claims

【特許請求の範囲】１．造影剤の処方時に、および／または処方された造影剤の人間または動物の検査対象への投与時に気体を化学的に発生できる微粒状物質より成る造影剤。２．気体を化学的に発生できる物質がアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩および重炭酸塩、アルギニンカーボネート、式RO.CO.OM（式中Ｒは有機基であり、そしてＭは生理学的に許容し得る陽イオンを表わす）で示される化合物、生体内で自発的に脱炭酸するカルボン酸、酵素的に分解可能なメチレンジエステル、過酸化水素の固体処方物または前駆体、水素化物、アセチレニド、炭化物、Ｎ −カルボキシアンヒドリド、ポリカーボネートおよび少くとも一つの炭酸塩または重炭酸塩と少くとも一つの有機酸とより成る泡立ち処方物より選択される、請求項１記載の造影剤。３．気体を化学的に発生できる物質が炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびそれらの混合物より選択される、請求項２記載の造影剤。４．微粒状物質が生物相容性物質で被覆されているかまたは被包されている、請求項１〜３のいずれかに記載の造影剤。５．微粒状物質が乾燥状態のリポソーム発生物質で被覆されている、請求項４記載の造影剤。６．リポソーム発生物質がホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリンおよび水素化ホスファチジルセリンより選択される、請求項５記載の造影剤。７．リポソーム発生物質が水性処方用媒質中に貯蔵されている間は非反応性であるが、造影剤の投与後は、または投与に先立つ処方物の調整後は、生体内でのリポソーム発生を促進できる、請求項５または６に記載の造影剤。８．請求項１〜７のいずれかに記載の造影剤を含む非水性の懸濁液および濃縮物。９．投与時にのみ活性化される気体を化学的に発生できる物質より成る、請求項１〜８のいずれかに記載の造影剤の処方形態。 10．請求項７記載の造影剤の水性懸濁液または分散液より成る請求項９記載の処方形態。 11．気体を化学的に発生できる物質を微小化すること、および／またはかかる微小化の前にまたは後でかかる物質に被覆または被包物質を適用することより成る、請求項１記載の造影剤の調製方法。 12．請求項１〜10のいずれかに記載の造影剤の画像診断への使用。 13．請求項１〜10のいずれかに記載の造影剤の超音波画像での使用。 14．請求項１〜10のいずれかに記載の造影剤の磁気共鳴画像での使用。 15．人間または人間以外の動物の体に請求項１〜10のいずれかに記載の造影剤を投与しそして該体の少くとも一部の超音波または磁気共鳴画像を発生させることより成る、該体の高質画像の発生方法。