JPH08507078A - Microemulsions containing therapeutic peptides - Google Patents

Microemulsions containing therapeutic peptides

Info

Publication number
JPH08507078A
JPH08507078A JP6519300A JP51930094A JPH08507078A JP H08507078 A JPH08507078 A JP H08507078A JP 6519300 A JP6519300 A JP 6519300A JP 51930094 A JP51930094 A JP 51930094A JP H08507078 A JPH08507078 A JP H08507078A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
medium chain
microemulsion
mixture
fatty acid
hlb surfactant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6519300A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
コンスタンティニデス，パナイオティス・ペリクレウス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JPH08507078A publication Critical patent/JPH08507078A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

(57)【要約】 油、高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（ここに油は、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールまたはポリオールエステルであり、高ＨＬＢ界面活性剤は多価アルコールに溶かした、中鎖アルキル／ジアルキルサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナート塩からなる）、水性相および任意の生物学的に活性な薬剤からなるミクロエマルジョン形態の医薬組成物。   (57) [Summary] Oil, a mixture of high and low HLB surfactants (where oil is a propylene glycol or polyol ester of a medium chain fatty acid, the high HLB surfactant is a medium chain alkyl / dialkyl sulphate dissolved in a polyhydric alcohol, A pharmaceutical composition in the form of a microemulsion consisting of a sulfonate or sulfosuccinate salt), an aqueous phase and an optional biologically active agent.

Description

【発明の詳細な説明】 治療用ペプチド含有のミクロエマルジョン 発明の分野 本発明は治療薬含有の医薬上許容される油中水（ｗ／ｏ）自己乳化性ミクロエ マルジョン、その製法およびその使用に関する。 発明の背景 ミクロエマルジョンは、一般に、界面活性分子の界面膜により安定化された２ つの不混和性液体の熱力学的に安定した、等方性透明分散系と定義できる。ミク ロエマルジョンの形成は、通常、３〜５成分、即ち、油、水、界面活性剤、補助 界面活性剤および電解質の組み合わせからなる。油中水（ｗ／ｏ）または水中油 （ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンのいずれを形成するかの傾向は油および界面活性 剤の性質により影響を受ける。界面活性剤は、親水親油バランス（ＨＬＢ）とし て知られる１〜４５の経験的スケールで分類するのが都合よい。一般に、（ｗ／ ｏ）ミクロエマルジョンは約３〜６の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤（また は乳化剤）を用いて形成され、一方（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは約８〜１８ の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤を用いて形成される。低い界面張力がミク ロエマルジョンの熱力学的安定性に寄与することは以前から認識されている。こ れを達成するためには、界面活性剤は、油相および水相の両方において低い溶解 度を示すのが好ましく、優先的に水／油界面で吸収され、それに伴い界面張力が 低下する。界面張力が２×１０-2ｄｙｎ／ｃｍ未満である場合、安定なミクロエ マルジョンを形成できる。ミクロエマルジョンの総論は、バルガバ（Bhargava） ら、ファーマシューティカル・テクノロジー（Pharm.Tech.），４６−５３，１ ９８７年３月およびカールワイト（Kahlweit）、サイエンス（Science）２４０ ，６１７−６２１，１９８８に記載されている。 ミクロエマルジョンは典型的には実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手 段で観察した場合に透明または乳白色である。均質状態において、偏光を当てて 調べると、光学的に等方性（非複屈折）である。分散相は、典型的には通常５お よび２００ｎｍ間の大きさの粒子または小滴からなり、これにより光学的に透明 になる。他の構造も可能であるが、これらの粒子は球形である。 通常短鎖アルコールである補助界面活性剤の役割は、界面膜を透過し、その結 果界面活性剤分子間の空隙による不規則な膜を形成することにより、界面流動度 を増加させることである。しかしミクロエマルジョンにおける補助界面活性剤の 使用は任意であり、アルコール不含自己乳化性エマルジョンおよびミクロエマル ジョンが文献に記載されている［例えば、ポートン（Pouton）ら、インターナシ ョナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Int.Journal of Pharmac eutics）２７，３３５−３４８，１９８５およびオズボーン（Osborne）ら、ジ ャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（J. Dsp.Sci.Tech.）９，４１５−４２３，１９８８参照］。 ミクロエマルジョンの使用は、薬剤輸送（デリバリー）に関して通常のエマル ジョン（またはマクロエマルジョン）よりも多くの利点がある。ミクロエマルジ ョンは高いエネルギー入力をする必要がなく自発的に形成され、従って商業的適 用のための調製およびスケールアップが容易であり；その粒径が小さいため熱力 学的安定性を有し、したがって貯蔵寿命が長く；分光学的手段でモニターできる ように、等方的に透明な外観を有し；比較的粘度が低いので輸送および混合が容 易であり；界面面積が大きいので、表面反応が促進され；界面張力が低いので、 柔軟で透過能が高く；最後に、薬剤可溶化の向上および酵素加水分解に対する保 護の可能性を付与する。加えて、ミクロエマルジョンは、過剰の分散層を添加す ると、あるいは温度変化に応答して、転相が起こり、これはin vitroおよびin v ivoの両方においてミクロエマルジョンからの薬剤の放出に影響を与え得るこれ らの系の性質である。しかしこの薬剤デリバリーの向上に対する原因はあまりよ く理解されていない。 ペプチドを含む異なる薬剤の生物学的利用能を向上させるために液体ベースの ミクロエマルジョンが既に提案されている。すなわち、ＧＢ２２２２７７０−Ａ （サンド社（Sandoz Ltd））は高疎水性シクロスポリンペプチドとの使用に関す るミクロエマルジョンおよび対応するミクロエマルジョン「予備濃縮物」を記載 している。したがって、適当な予備濃縮物は、親水性成分として１,２−プロピ レングリコールと、親油性成分としてカプリル−カプリン酸トリグリセリドと、 界面活性剤−補助界面活性剤としてポリオキシエチレングリコール化硬化ヒマシ 油およびグリセリンモノオレアートの混合物（比率１１：１）とからなる。この ような処方をつぎに水で希釈して、油中水ではなく、水中油ミクロエマルジョン を得る。 加えて、ＧＢ２０９８８６５Ａ（サンド社）は水不混和性有機溶媒、乳化剤、 補助乳化剤、水および（非ペプチド）治療剤からなるミクロエマルジョンの形態 の局所組成物を記載している。これらの処方は改良された皮膚透過性を有すると されている。適当な有機溶媒は、ラウリン酸ヘキシルのような（Ｃ3-18）アルコ ールの（Ｃ10-22）脂肪酸エステル、スクアレンのような（Ｃ12-32）炭化水素、 および（Ｃ6-22）カルボン酸とのグリセロールのモノまたはジエステル、例えば 、カプリル酸グリセリル（さらに補助乳化剤として作用する）を包含する。しか し、油として中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用することについて何ら記載はない 。 さらには、ＵＳ４７１２２３９（ミュラー（Muller）ら）は、油、ＨＢＬ値が ８より大きい非イオン性界面活性剤およびポリヒドロキシルアルコールおよび（ Ｃ6-22）脂肪性アルコールまたは脂肪酸との部分エーテルまたはエステルである 補助界面活性剤からなる医薬用途としての多成分系を記載しており、該成分は、 混合すると「単一相」を形成する。該系の特性は、選択した界面活性剤および補 助界面活性剤の特定の混合物に帰因する。水性相は任意であり、治療剤は親油性 または親水性であってもよい。このような系は経皮デリバリー特性を向上させる とされている。提示した実施例のうち、１例（実施例１、処方Ｉ）はＰＥＧ２０ −酸化エチレン（２０ＥＯ）−オレイン酸グリセロール部分エステル（４０％） 、カプリル−カプリン酸グリセロール部分エステル（４２％モノグリセリド含量 、２４％）、中鎖トリグリセリド（１６％）および水（２０％）を有する。中鎖 トリグリセリドのカプリル−カプリン酸グリセロールの部分エステルの割合が１ ： １.５であることに留意すべきである。比較例１において、これは薬剤アレカイ ジンｎ−プロピルエステルＨＣl塩で処方されている。実施例（実施例１、処方V II）は高分子、ポリペプチドヒルジンを有するが、この場合、油はパルミチン酸 イソプロピルである。 論文、ジャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロ ジー（J.Dispersion Sci.Technol.）、１１、４７９、１９９０）は「Ｌ２相」 からなり、不飽和（Ｃ16-22）脂肪酸モノグリセリドおよび不飽和（Ｃ16-22）脂 肪酸トリグリセリドを１：１から３：１の割合で含有し、水などの極性液体を含 有する生物学的に活性な物質についての徐放性組成物を開示している。このよう な不飽和（Ｃ16-22）脂肪酸モノグリセリドは、低ＨＬＢ界面活性剤であり、高 ＨＬＢ界面活性剤を配合することについて何ら記載されていない。加えて、中鎖 誘導体よりもむしろ長鎖誘導体が用いられている。Ｌ２相の存在は、水／モノカ プリリン／トリカプリリン系に関して、フライベルグ（Freiberg）ら、ジャーナ ル・オブ・アメリカン・オイル・ケミカル・ソサイエティ（J.Amer.Oil.Chem.So c.）４７、１４９、１９７０に既に記載されている。またも、さらに高ＨＬＢ界 面活性剤を含むことについて何ら記載はない。 ドクサート・ナトリウム（Docusate sodium）またはエアロゾルＯＴとしてよ り知られているジオクチルナトリウムスルホスクシナート（ＤＳＳ）は、可溶化 剤、湿潤剤、乳化剤または分散剤として広範に用いられる。ＤＳＳの知られてい る医薬的使用は：ａ）単独または便秘症の予防または治療におけるアジュバント としての治療剤、ｂ）錠剤コーティングを促進し、錠剤崩壊および溶解特性を改 良するための錠剤形成アジュバント、およびｃ）吸収エンハンサーとしての使用 を包含する。ＤＳＳはヘパリン（エンゲル・アール・エッチ（Engel,R.H.）ら、 ジェイ・ファーム・サイ（J.Pharm.Sci）５８，７０６−７１０、１９６９）、 インスリン（デュポン・エイ（Dupont,A）ら、ウゲルクリフト・ラゲル（Ugeskr ift Lager）１１９，１４６１−１４６３、１９５７）およびフェノールスルホ ンフタレイン（Khalaffalah,Nら、ジェイ・ファーム・サイ，６４，９ ９１−９９４，１９７５）。 水／オクタノール／ジオクチルスルホスクシナート系により形成される局所的 薬剤デリバリービヒクルとしてのミクロエマルジョンは、オズボーン・ディ・ダ ブリュら（Drug Dev.Ind.Pharm.）１４，１２０３−１２１９，１９８８；J.Pha rm.Pharmacol．４３，４５１−４５４，１９９１）により報告されている。これ らの研究は、親水性薬剤のin vitroにおける経皮的流出がミクロエマルジョンの 組成、特にオクタノール／ＤＳＳ比に依存することを明らかにした。ミリスチン 酸イソプロピル（油）、１−ブタノール（補助界面活性剤）、ジオクチルナトリ ウムスルホスクシナートおよび水／緩衝剤からなる水中油ミクロエマルジョンか らの親油性薬剤のin vitro放出が、トロタ・エム（Trotta,M）らによって記載さ れている（J.Control.Rel.）１０，２３７−２４３，１９８９；Acta Pharm.Tec hnol.３６，２２６−２３１、１９９０）。 ＥＰ−３８７６４７（Matouschek,R.）は経鼻、経直腸または経皮デリバリー 用の酸性または塩基性薬剤およびイオン対形成化合物を含有する医薬ミクロエマ ルジョン組成物を記載する。適当な油は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルお よび／またはポリオキシエチレン脂肪性アルコールエーテルからなる界面活性剤 を含むミリスチン酸イソプロピル、２−オクチルドデカノールおよびパラフィン 油を包含する。用いる補助界面活性剤は水相であるポリオキシエチレングリセロ ール脂肪酸エステル／水である。塩基性薬剤の場合、イオン対形成化合物はサル ファートである。 治療剤、特にペプチドの経ロデリバリーについての溶解性、安定性および／ま たは粒径を改良した医薬ミクロエマルジョン組成物がなお必要とされている。 発明の要約 高ＨＬＢ界面活性剤および水性の親水性相と組み合わせ、ある相対量の中鎖脂 肪酸プロピレングリコールおよび／またはポリオールエステルおよび低ＨＬＢ界 面活性剤を有する親油性相のミクロエマルジョンを用いることにより、改良され た薬剤デリバリー特性が得られた。 従って、本発明は、 （ａ）中鎖脂肪酸プロピレングリコールおよび／またはポリオールエステルと低 ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であって、中鎖脂肪酸プロピレングリコール および／またはポリオールエステルの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１ 〜１.５：１である親油性相と； （ｂ）ポリオールおよび ｉ）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、ア リールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； ii）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、ア リールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）； iii）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホス クシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナー トまたはその混合物）；または iv）前記ｉ）、および／またはii）、および／またはiii）のいずれかの混 合物である 少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性剤の混合物と； （ｃ）水性親水性相と； （ｄ）水溶性治療薬とからなる 医薬上許容される安定な自己乳化性ミクロエマルジョンを提供する。 図面の簡単な記載 添付図面は以下のとおりである： 第１図は、一定割合Ｘの油および低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤お よび水性相からなるミクロエマルジョン系の疑似三相図の読み方を示す。 第２図は、成分（１）として示された油／低ＨＬＢ界面活性剤（２〜１の割合 ）のＣＡＰＴＥＸ２００／ＣＡＰＭＵＬ Ｃ８、成分（３）として示された高Ｈ ＬＢ界面活性剤のＤＳＳ／ＰＥＧ４００（１：１）；および成分（２）として示 された水性相である水のミクロエマルジョン系の疑似三相図を示す。 発明の詳細な記載 生物学的治療薬を含まない本発明のミクロエマルジョンは、薬剤含有ミクロエ マルジョンに対する先駆体として新規かつ有用である。したがって、本発明は、 （ａ）中鎖脂肪酸プロピレングリコールエステルおよび／または中鎖脂肪酸ポリ オールエステルまたはその混合物と低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であっ て、中鎖脂肪酸ポリエチレングリコールおよび／またはポリオールエステルの低 ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１〜１．５：１である親油性相と； （ｂ）ポリオールおよび ｉ）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、ア リールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； ii）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、ア リールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）； iii）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホス クシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナー トまたはその混合物）；または iv）前記ｉ）、および／またはii）、および／またはiii）のいずれかの混 合物である 少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性剤の混合物と； （ｃ）水性親水性相とからなり、 （ａ）、（ｂ）および（ｃ）の各々が以下のとおりであって、医薬上許容される ものである安定した自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）を提供 する。 さらなる態様において、本発明は、前記の各（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の成 分と、（ｄ）水溶性治療薬とからなる医薬上許容される、安定な、自己乳化性ミ クロエマルジョンを提供する。 脂肪性、好ましくは、中鎖アルキルもしくはジアルキルサルファートまたはス ルホナートまたはスルホスクシナートをミクロエマルジョンに配合することによ り、前記処方にて、特に第２図の領域Ａに関連する処方にて投与した場合に、生 物学的に活性な薬剤の吸収が向上すると考えられる。 本発明にて用いる適当な中鎖脂肪酸プロピレングリコールおよび／またはポリ オールエステルは、天然、半合成または合成のものであり、種々の中鎖脂肪酸エ ステル、および／または中鎖および長鎖脂肪酸エステルの混合物を包含する。か かる混合物は、中鎖および長鎖脂肪酸エステルの物理的混合物だけでなく、例え ば、エステル交換により、中鎖および長鎖脂肪性アシル基を含むように化学的に 修飾されたトリグリセリドも包含する。適当なエステルは、容易に入手可能であ る。 好ましい中鎖脂肪性アシルエステルとして、脂肪酸組成物は、所望によりカプ リン（Ｃ10）酸と混合していてもよいカプリル（Ｃ8）酸（例、５０〜１００％ （ｗ／ｗ）のカプリル酸エステルおよび０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸エス テル）からなる。 本発明にて用いるのに好ましい親油性相中鎖エステルは、プロピレングリコー ルベースのまたはポリエチレングルコールベースのものを包含する。例えば、商 品名 ＭＹＲＩＴＯＬ；ＣＡＰＴＥＸ（カールシャム・リピッド・スペシャルテ ィーズ、オハイオ州，コロンバス）、例えば、ＣＡＰＴＥＸ ２００：ＭＩＧＬ ＹＯＬ（ＢＡＳＦ）、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ ８４０；ＳＯＦＴＩＧＥＮ（Hu ls America Inc.，ニュージャージ州、ピスカタウェイ）、例えばＳＯＦＴＩＧ ＥＮ７６７；ＬＡＢＲＡＦＡＣおよびＬＡＢＲＡＳＯＬ（Gattefosse Corp.，ニ ュージャージ州、ウェストウッド）、例えばＬＡＢＲＡＦＡＣ ＣＭ−１０を包 含する。プロピレングリコールの例は、ＣＡＰＴＥＸ２００であり、Ｍｉｇｌｙ ｏｌ８４０はプロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート系である。Ｐ ＥＧベースの系はＳｏｆｔｉｇｅｎ７６７であり、ＰＥＧ−６カプリル／カプリ ングリセリド系であり；ＬＡＢＲＡＦＡＣ ＣＭ−１０はグリセロールおよびＰ ＥＧエステル（Ｃ8およびＣ10脂肪酸）であり、ＬＡＢＲＡＳＯＬはＰＥＧ−８ カプリル／カプリン酸グリセリドエステル系である。 本明細書にて用いる、親油性相中の「ポリオールエステル」における「ポリオ ール」なる語は、多価アルコール、すなわち、２またはそれ以上のヒドロキシル 基を含有する炭素骨格に由来する１またはそれ以上のエステル結合を有する化合 物をいう。かかるエステルを形成する炭素骨格は、エチレングリコール、プロピ レングリコールまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を包含するが、これら に限定されるものではない。ＰＥＧはまた、高分子単位としてエチレングリコー ルを有するポリグリコールをもいう。 本明細書にて用いられる「中鎖脂肪酸」なる用語中の「中鎖」なる語は、飽和 、モノ−不飽和またはポリ−不飽和の６〜１２個、好ましくは８〜１０個の炭素 原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない炭素鎖また は脂肪酸をいい、所望により置換されていてもよい。任意の置換基は、例えば、 ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキルまたはハロ置換アルキルを包 含する。本明細書にて用いるハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを包含する。 本明細書にて用いられる「長鎖脂肪酸」なる用語中の「長鎖」なる語は、飽和 、モノ−不飽和またはポリ−不飽和の１４〜２２個、好ましくは１４〜１８個の 炭素原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない炭素鎖 または脂肪酸をいい、中鎖脂肪酸について前記したように所望により置換されて いてもよい。 本発明のミクロエマルジョンにおいて、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、通 常、補助高ＨＬＢ界面活性剤として配合される。適当には、非イオン性高ＨＬＢ 界面活性剤は１５ないし４５の範囲のＨＬＢを有する。適当には、脂肪性または アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートまたはスルホスク シナートの非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤に対する割合は１０：１ないし１：１ である。好ましくは、１０：１ないし３：１が、最も好ましくは約１０：１であ る。 本発明にて用いられる適当な低ＨＬＢ界面活性剤は、脂肪性アシルモノグリセ リド、脂肪性アシルジグリセリド、ソルビタン中鎖または長鎖脂肪性アシルエス テルおよび中鎖遊離脂肪酸、ならびにその混合物を包含する。適当なモノおよび ジグリセリドは、各々、異なる脂肪性モノおよびジグリセリドの混合物を包含し 、 その脂肪酸基は中鎖または長鎖あるいはその混合物である。 適当な中鎖脂肪性アシルモノおよびジグリセリドはカプリル酸およびカプリン 酸から形成される。適当な混合物は、約５０〜１００％のカプリル酸および約０ 〜５０％のカプリン酸からなる。モノおよびジグリセリドの混合物は、好ましく は少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％のモノグリセリ ドからなる。適当なこれらの商業上の供給源は、ＣＡＰＭＵＬ（カールシャム・ リピッド・スペシャルティーズ（Karlsham Lipid Specialities））の商品名で 入手可能な製品、例えば、モノグリセリド（７７％）、ジグリセリド（２１％） および遊離グリセロール（１.６％）からなり、脂肪酸組成が、カプロン酸（３ ％）、カプリル酸（６７％）およびカプリン酸（３０％）であるＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭならびにモノグリセリド（７０〜９０％）、ジグリセリド（１０〜３０％ ）および遊離グリセロール（２〜４％）を有し、脂肪酸組成が、少なくとも９８ ％のカプリル酸からなるＣＡＰＭＵＬ Ｃ８を包含する（オレアートとして表示 される製造業者のデータ；実際のＣ８／１０モノおよびジグリセリド含量は、各 々、約４５％）。 本発明の好ましい具体例において、低ＨＬＢ界面活性剤は、少なくとも約８０ 重量％の、好ましくは少なくとも約９０重量％の、さらに好ましくは少なくとも 約９５重量％のカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその 混合物を含むモノおよびジグリセリドの混合物、好ましくはカプロン酸、カプリ ル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を含有する。これら界面活性 剤の製品は、例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ ３０８（Huls America,Inc.）（約８０ −９０重量％のカプリル酸モノグリセリド含有）；およびグリセロールモノカプ リリン（シグマ・ケミカルズより１−モノオクタノイル−ラク−グリセロールと して製造）（約９９重量％のカプリル酸モノグリセリド含有）；およびグリセロ ールモノカプラート（シグマ・ケミカルズより１−モノデカノイル−ラク−グリ セロールとして製造）（約９９重量％のカプリン酸モノグリセリド含有）を包含 する。 適当な長鎖脂肪性アシルモノグリセリドは、グリセロールモノオレアート、グ リセロールモノパルミタートおよびグリセロールモノステアラートを包含する。 適当な市販品の例は、ＭＹＶＥＲＯＬの商品名で入手可能な製品、例えば、ＭＹ ＶＥＲＯＬ １８−９２（サンフラワー油モノグリセリド）および１８−９９（ ナタネ油モノグリセリド）、ＭＹＶＡＴＥＸおよびＭＹＶＡＰＬＥＸ（各々、イ ーストマン・コダック・ケミカルズ（Eastman Kodak Chemicals），ニューヨー ク州、ロチェスターから入手）を包含する。さらに有用な長鎖脂肪性アシルモノ グリセリド含有製品は、ＡＲＬＡＣＥＬ １８６（ＩＣＩ・アメリカズ・インコ ーポレーション（ICI Americas Inc.）より入手可能）であり、これはグリセロ ールモノオレアートに加えて、プロピレングリコール（１０％）を含む。ＭＹＶ ＥＲＯＬ １８〜９２の主な脂肪酸は、オレイン酸（１９％）、リノール酸（６ ８％）およびパルミチン酸（７％）であり、一方、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９の 主な脂肪酸はオレイン酸（６１％）、リノール酸（２１％）、リノレン酸（９％ ）およびパルミチン酸（４％）である。適当には、このような長鎖モノグリセリ ドにおいて、主な脂肪酸成分は、Ｃ18の飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪 酸、好ましくはＣ18のモノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。加えて、Ｍｙ ｖａｔｅｘ ＳＭＧの商品名で入手可能な製品であるモノグリセリドのジアセチ ル化およびジスクシニル化製品も有用である。 本発明において用いるのに適当なソルビタン長鎖エステルは、ＳＰＡＮ８０お よびＡＲＬＡＣＥＬ ８０の商品名で市販されているソルビタンモノオレアート ならびにＳＰＡＮ ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ ８３の商品名で市販されている ソルビタンセスキオレアートを包含する。本発明において用いるのに適当なソル ビタン中鎖エステルは、ソルビタンカプリラート、ソルビタンカプラート、ソル ビタンラウラートを包含する。 本発明において用いられる適当な中鎖脂肪酸は、カプリル酸およびカプリン酸 およびその混合物である。 適当には、低ＨＬＢ界面活性剤は、約２〜８のＨＬＢ値を有する。ＣＡＭＰＵ ＬＭＣＭ、ＭＹＶＥＲＯＬ １８〜９９、ＡＲＬＡＣＥＬ ８０、ＡＲＬＡＣＥ Ｌ ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ １８６製品のＨＬＢ値は、各々、約５.５〜６ 、 ３.７、４.３、３.７および２.８である。１−モノカプリリンの推定ＨＬＢは約 ８.０である。 本発明の好ましい具体例において、ミクロエマルジョンは、中鎖脂肪性アシル 成分、例えば、カプリル酸およびカプリン酸から誘導されるもの、特に、カプリ ル酸からの誘導体からなる。したがって、好ましいミクロエマルジョンは、ＣＡ ＰＴＥＸ２００、Miglyol８４０、Softigen７６７、LabrafacＣＭ−１０およびL abrasol、特にＣＡＰＴＥＸ２００と、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭまたはＣＡＰＭＵ Ｌ Ｃ８、特にＣＡＰＭＵＬ Ｃ８の混合物からなる。 本発明の自己乳化性（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンにおける低ＨＬＢ界面活性 剤（中鎖脂肪酸モノグリセリドおよび／または中鎖脂肪酸ジグリセリドであり、 親油性相の成分である）の使用は粒径減少をもたらし、高ＨＬＢ界面活性剤と一 緒のなって治療薬の吸収を促進すると考えられる。 したがって、好ましい具体例において、本発明は、中鎖脂肪酸プロピレングリ コールおよび／またはポリオールエステルがカプリル酸またはカプリルおよびカ プリン酸エステルの混合物であり、低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖脂肪酸がカプリル 酸またはカプリルおよびカプリン酸の混合物であり、所望により少量の中鎖脂肪 酸、特にカプリル酸トリグリセリドおよびカプリル酸モノグリセリドまたはジグ リセリドあるいはその混合物を含有していてもよい中鎖脂肪酸モノグリセリドま たはジグリセリドあるいはその混合物であるミクロエマルジョンを提供する。 本発明にて用いる高ＨＬＢ界面活性剤は、脂肪性、アリールまたは脂肪性−ア リールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートである。該脂肪性 基は中鎖または長鎖アルキルまたはジアルキル基である。中鎖部は、前記したよ うに、Ｃ6〜Ｃ12、好ましくはＣ8〜Ｃ10を含有し、長鎖部はＣ12〜Ｃ24を、好ま しくはＣ14〜Ｃ18を含有する。脂肪性鎖は分枝または分枝していなくてもよく、 所望により、置換されていてもよく、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であっ てもよい。好ましくは、脂肪性基は中鎖長である。 サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナート基と連結するのに２つ の可能な形態がある。１つは脂肪性アシルエステル結合であり、他方はエステル 結合である。脂肪性またはアリール基がサルファート、スルホナートまたはスル ホスクシナートと脂肪性アシルエステル結合を形成する場合、すなわち、付加的 なカルボニル［Ｃ(Ｏ)］基を含有する場合、脂肪性（またはアリール）基はエス テル結合の脂肪酸部として区別されるようになる。脂肪性アシルエステル結合は 、例えば、Ｃ6-12−Ｃ（Ｏ）−ＯＳ(Ｏ)3Ｎａ＋である。これは、本明細書にて エステル結合と称される、Ｃ6-12Ｃ−Ｏ−Ｓ(Ｏ)3Ｎａ＋の一般に認識されてい る結合と異なる。この用語は、Ｃ6-12ＯＨ基とスルホン酸のスルホンエステルを 形成するＯ−Ｓ(Ｏ)2−Ｎａ+基と反応させることに由来する。好ましくは、該結 合はエステル結合であり、脂肪性アシルエステル結合ではない。より好ましくは 、結合基は中鎖アルキルまたはジアルキル基である。 本明細書にて用いる場合、「アリール」サルファート、スルホナートまたはス ルホスクシナートなる語は、フェニルまたはナフチル基を意味する。適当なアリ ールスルホナートは、例えば、ベンゼンスルホナートを包含する。 サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートとの連結について１以 上の部位が可能である場合、本発明のもう一つ別の態様は、同じ部分における脂 肪性およびアリール結合の混合物、例えばドデシルベンゼンサルファートを用い ることである。本明細書にて用いるこの組み合わせを「脂肪性−アリール」と称 する。好ましくは、この場合の脂肪性基は中鎖アルキルまたはジアルキル基であ る。 適当な長鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スルホナートおよびスル ホスクシナートは、限定されるものではないが、ミリスチン（Ｃ１４）、パルミ チン（Ｃ１６）、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１）ステアリン（Ｃ１８）、オレ イン酸（Ｃ１８：１）、バセエン（vaceenic）酸（トランスオレイン酸）または リノール酸（Ｃ１８：２）を包含する。適当には、アルキルおよびジアルキル部 は、異なる中鎖および長鎖部の混合物、例えば、Ｃ１２とＣ１６基を有するジア ルキルサルファートである。 好ましくは、サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートは中鎖ア ルキルまたはジアルキル誘導体である。適当な中鎖基は、限定されるものではな いが、オクチル（Ｃ8）、デシル（Ｃ10）、ドデシル（Ｃ12）、イソオクトアノ イル、またはジオクチル、ジデシルもしくはジドデシルを包含する。好ましくは 、中鎖基はオクチル、デシル、ドデシルまたはジオクチルである。さらに好まし くは、高ＨＬＢはオクチル、デシル、ドデシルまたはジオクチルスルホスクシナ ートであるか、またはオクチル、デシルまたはドデシルサルファートである。 本発明のさらに別の態様は、本明細書にて用いる高ＨＬＢ界面活性剤として、 種々の脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートお よびスルホスクシナートの混合物を組み合わせたものである。 適当には、サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートは、医薬上 許容される水溶性の塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ 金属塩、またはアンモニウムもしくはＮ（Ｒ）4（Ｒはアルキルである）誘導体 と称される第四級アンモニウム塩であるか、またはエタノールアミンまたはトリ エタノールアミンのような第一級および第二級（プロトン化）アミン塩である。 好ましくは、該塩はアルカリ金属塩である。適当には、該塩は中鎖アルキルまた はジアルキルサルファート、例えばオクチル、デシル、ジオクチルまたはドデシ ルサルファートの塩であるか、またはジアルキルスルホスクシナートの塩であり 、そのうちナトリウムジオクチルスルホスクシナートおよびナトリウムドデシル サルファートが好ましい。ナトリウムジオクチルスルホスクシナート（ＤＳＳ） およびナトリウムドデシルサルファート（ＳＤＳ）は、各々、４１および４０の 推定ＨＬＢ値を有する。 本明細書にて用いる「ポリオール」なる語は、すなわち２またはそれ以上のヒ ドロキシル基を含有する多価アルコールである。そのような化合物は、限定され るものではなく、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレ ングリコール（ＰＥＧ）を包含する。ＰＥＧはまた高分子単位としてエチレング リコールを有するポリグリコールをいう。好ましくは、該ポリオールは３または それ以上のアルコール単位を有し、グリセロールまたはＰＥＧである。さらに好 ましくは、ポリオールは、分子量が４００であるＰＥＧ（ＰＥＧ−４００）であ る。本発明にて用いる他の適当な多価アルコールは、限定されるものではないが 、 エチレングリコール（２−ＯＨ単位）、ソルビトール（６−ＯＨ）およびマンニ トール（６−ＯＨ）を包含する。 サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートのポリオールに対する 割合は、約１０：１ないし１：１であり、好ましくは約１：１である。 商業上入手可能なＤＳＳは、あらゆるＵＳＰ等級品を包含し、ＤＳＳ（１００ ％）、ＤＳＳ８５％界面活性剤（１５％安息香酸ナトリウム含有）またはＰＥＧ ４００中のＤＳＳ（５０％）を包含する。 適当には、本発明にて用いる混合物は、ポリオールと、少なくとも１つの高Ｈ ＬＢ界面活性剤（サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートあるい はその医薬上許容される塩）とからなるものである。サルファート部またはその 医薬上許容される塩は、脂肪性サルファート、アリールサルファート、脂肪性− アリールサルファートまたはその混合物である。スルホナートまたはその医薬上 許容される塩は、脂肪性スルホナート、アリールスルホナート、脂肪性−アリー ルスルホナートまたはその混合物である。スルホスクシナートまたはその医薬上 許容される塩は、脂肪性スルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、脂 肪性−アリールスルホスクシナートまたはその混合物である。高ＨＬＢ界面活性 剤は前記サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートのいずれかとそ の医薬上許容される塩の混合物であってもよい。かかる混合物はサルファート基 、スルホナート基またはスルホスクシナート基の２成分または３成分系混合物と することができる。 好ましい高ＨＬＢは中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スルホナー トまたはスルホスクシナートあるいはその医薬上許容される塩である。 サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートである高ＨＬＢ界面活 性剤の総重量は、処方中に存在する必要な高ＨＬＢ界面活性剤の総重量の少なく とも５０％からなる。処方中に他の高ＨＬＢ界面活性剤が存在してもよいことは 理解される。適当には、高ＨＬＢ界面活性剤の総重量は約５〜約３０％（ｗ／ｗ ）および約７０から１００％（ｗ／ｗ）未満の範囲である。これらの量のうち、 少なくとも５０％ｗ／ｗはサルファートなどの界面活性剤からならなければなら な い。付加的な非イオン性、イオン性および両性イオン界面活性剤は、処方中に存 在する高ＨＬＢ界面活性剤全体の多くて５０％、好ましくは１０％またはそれ以 下である。 所望により、高ＨＬＢ界面活性剤は、さらなる賦形剤または補助界面活性剤を 含有してもよく、限定されるものではないが、 １）非イオン性界面活性剤、例えば、 （ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばＭＹＲＪ（ＩＣＩ・アメリ カズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能な型のポリオキシエチレンス テアリン酸エステル、例えばＭＹＲＪ ５２製品（ポリオキシエチレン４０ステ アラート）； （ｂ）ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、 例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエ ステル、例えば、ＴＷＥＥＮ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の 商品名で入手可能なポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、例えばＴＷ ＥＥＮ２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１および８５など、この うちＴＷＥＥＮ８０が特に好ましい； （ｃ）ポリエチレングリコール長鎖アルキルエーテルのようなＰＥＧグリセロ ールエーテル、例えば、ポリエチル化グリコールラウリルエーテルおよびＰＥＧ 脂肪性アルコールエーテル； （ｄ）長鎖アルキルエステルのようなＰＥＧグリセロールエステルおよびＰＥ Ｇ脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧ−モノステアラート。 界面活性剤系は、加えて、限定されるものではないが、以下に示すような他の 界面活性剤を含有してもよい １）カチオン性界面活性剤、例えば、臭化セチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）ま たは臭化ベンズアルコニウム； ２）アニオン性界面活性剤、例えば、限定されるものではないが、コール酸塩 、デオキシコール酸塩、タウロコール酸塩など、タウロコール酸ナトリウムおよ びＣ6−Ｃ18脂肪性アシルカルニチンを包含する、胆汁酸塩およびそのアルカリ 金 属塩；または ３）低ＨＬＢ界面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性または両性イオン であるリン脂質、特にレシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチンまたは卵ホス ファチド、コレステロールまたは長鎖遊離脂肪酸（例、オレイン酸）のような他 の脂質。 本明細書において用いる「治療剤」（以下、「薬剤」と称する）なる語は、生 物学的活性を有し、親水性相に溶解し、少なくとも処方中に用いた高ＨＬＢ界面 活性剤のＨＬＢ値を有し、薬剤が親油性相よりも親水性相中に優先的に溶解する 化合物をいうものである。かかる物質はペプチドおよび非ペプチドの両方を含む 。適当なペプチドは、小ペプチドだけでなく大ペプチド／ポリペプチドおよび蛋 白質も包含する。適当なこのようなペプチドは、好ましくは約１００〜１０００ ０、より好ましくは約１００〜約６０００の分子量を有する。特に好ましいのは 、２〜３５アミノ酸基を有するペプチドである。高分子量のペプチド、分子量が １００００より大きく、約５００００までのペプチドも本発明のミクロエマルジ ョンに応用できる。 適当な小ペプチドは、約２〜約１０、より好ましくは約２〜約６個のアミノ酸 基を有する。好ましい小ペプチドは、ＲＧＤ含有ペプチド、例えば平均分子量が 約６００のテトラペプチドであるフィブリノゲン受容体拮抗物質を包含する。こ れらのペプチド拮抗物質は、１ピコモル／ｍｌの低い血漿中レベルで非常に有効 な血小板凝集抑制物質である。好ましいフィブリノゲン拮抗物質は、ペプチドシ クロ（Ｓ,Ｓ）−Ｎa−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎa−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ ｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ2（アリ（Ali）ら、ＥＰ０３４１９１５、その全体を出典明 示により本明細書の一部とする）およびペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−（２−メル カプト）ベンゾイル−（Ｎa−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカ プト）フェニルアミド（ＥＰ０４２３２１２、その全体を出典明示により本明細 書の一部とする）を包含する。本発明において有用な他のフィブリノゲン拮抗物 質は、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、ＷＯ８９／０５１５０（ＵＳ ／８８／０４４０３）；マルグリー（Marguerie）、ＥＰ０２７５７４８；ア ダムス（Adams）ら、ＵＳ４８５７５０８；ジマーマン（Zimmerman）ら、ＵＳ４ ６８３２９１；ナット（Nutt）ら、ＥＰ０４１０５３７、ＥＰ０４１０５３９、 ＥＰ０４１０５４０、ＥＰ０４１０５４１、ＥＰ０４１０７６７、ＥＰ０４１０ ８３３、ＥＰ０４２２９３７およびＥＰ０４２２９３８；アリら、ＥＰ０３７２ ４８６；オーバ（Ohba）ら、ＷＯ９０／０２７５１（ＰＣＴ／ＪＰ８９／００９ ２６）；クライン（Klein）ら、ＵＳ４９５２５６２；スカーボロー（Scarborou gh）ら、ＷＯ９０／１５６２０（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３４１７）；アリら、Ｐ ＣＴ／ＵＳ９０／０６５１４およびＰＣＴ／ＵＳ９２／００９９９により開示さ れているペプチド；アリら、ＥＰ０３８１０３３およびＥＰ０３８４３６２に開 示されているペプチド様化合物；およびＲＧＤペプチドシクロ−Ｎa−アセチル −Ｃｙｓ−Ａｓn−Ｄｔｃ−Ａｍｆ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ（ここに、 Ｄｔｃは４,４’−ジメチルチアゾリジン−５−カルボン酸、Ａｍｆは４−アミ ノメチルフェニルアラニンを意味する）である。 ＲＧＤペプチドは、通常、親水性相１ｇ当たり約６００ｍｇまでの、または処 方１ｇ当たり０.１〜６０ｍｇの量でミクロエマルジョン処方中に含まれていて もよい。 本発明において有用な他のペプチドは、モマニー（Momany）、ＵＳ４４１１８ ９０およびＵＳ４４１０５１３；ボウアーズ（Bowers）ら、ＵＳ４８８０７７８ 、ＵＳ４８８０７７７、ＵＳ４８３９３４４；およびＷＯ８９／１０９３３（Ｐ ＣＴ／ＵＳ８９／０１８２９）に開示されている他のＲＧＤ含有ペプチド；ペプ チドＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2 （ここに、Ｎａｌはβ−ナフチルアラニンを意味する）およびモマニー、ＵＳ ４２２８１５８、ＵＳ４２２８１５７、ＵＳ４２２８１５６、ＵＳ４２２８１５ ５、ＵＳ４２２６８５７、ＵＳ４２２４３１６、ＵＳ４２２３０２１、ＵＳ４２ ２３０２０、ＵＳ４２２３０１９およびＵＳ４４１０５１２に開示されているペ プチドを包含するが、これに限定されるわけではない。 他の適当なペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）Ｈｉｓ−Ｄ− Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2（モマニー、ＵＳ４４１ １８９０、その開示を出典明示により本明細書の一部とする）などのヘキサペプ チド、およびその類似体または同族体を包含する。これは、有用には、親水性相 １ｇ当たり約２５０ｍｇまでの、または処方１ｇ当たり０.１〜２５ｍｇの量で 含まれる。 本発明のミクロエマルジョンにおいて用いるのに適当な大ポリペプチドおよび 蛋白質は、インスリン、カルシトニン、エルカトニン、カルシトニン−遺伝子関 連ペプチドおよびブタソマトスタチンならびにその類似体および同族体を包含す る。他の適当な大ポリペプチドは、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、 ＵＳ４５８９８８１（＞３０残基）；ビットル（Bittle）ら、ＵＳ４５４４５０ ０（２０〜３０残基）；およびダイマーシ（Dimarchi）ら、ＥＰ０２０４４８０ （＞３４残基）により開示されているものを包含する。 本発明において有用な他の種類の化合物は、有効なＬＨ放出活性を示すかまた はＬＨＲＨ活性を阻害するＬＨＲＨの類似体または同族体；造血活性を有するＨ Ｐ５の類似体または同族体；血圧降下活性を有するエンドテリンの類似体または 同族体；抗侵害受容活性を有するエンケファリンの類似体または同族体；クロレ シストキニンの類似体または同族体；免疫抑制活性を有するシクロスポリンＡの 類似体または同族体；心房ナトリウム排泄増加因子の類似体または同族体；ペプ チド作用性抗腫瘍薬；ガストリン放出ペプチドの類似体または同族体；ソマトス タチンの類似体または同族体；ガストリン拮抗物質；ブラジキニン拮抗物質；ノ イロテンシン拮抗物質；ボンベシン拮抗物質；オキシトシン作用物質および拮抗 物質；バソプレシン作用物質および拮抗物質；ヒルジン類似体または同族体；細 胞保護性ペプチド−シクロリノペプチドの類似体または同族体；アルファＭＳＨ 類似体；ＭＳＨ放出因子（Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ2）の類似体または同 族体；コラゲナーゼを阻害するペプチド；エラスターゼを阻害するペプチド；レ ニンを阻害するペプチド；ＨＩＶプロテアーゼを阻害するペプチド；アンジオテ ンシン転換酵素を阻害するペプチド；キマーゼおよびトリプターゼを阻害するペ プチドおよび血液凝固酵素を阻害するペプチドを包含する。 他の適当な薬剤は、非ペプチド治療剤、例えば抗生物質、抗菌薬、抗腫瘍薬、 心血管および腎臓薬、抗炎症薬、免疫抑制剤および免疫剌激薬およびＣＮＳ剤を 包含する。 好ましくは、薬剤は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド（ＲＧＤペプチド） 、ＧＨＲＰ（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2 ）、バソプレシン、カルシトニンまたはインスリンのようなペプチド、より好 ましくは、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−Ｎa−アセチル −Ｃｙｓ−（Ｎa−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ2またはシク ロ（Ｓ,Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎa−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ −Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミドまたはＧＨＲＰである。 好ましい態様において、本発明は、経口投与され、生物学的活性を維持し、そ れによりペプチドの生物学的利用能が満足できるものではない従来の処方の欠点 を克服する、ペプチドからなるミクロエマルジョンを提供する。特に、本発明は 、経口投与に都合よいばかりでなくペプチドの生物学的利用能にも適当な十分に 高い濃度のペプチド調製および投与を可能にする処方を提供する。 水溶性薬剤の場合、本発明の（ｗ／ｏ）組成物中への配合率は親水性相中のそ の溶解度によってのみ制限される。生理学的ｐＨ（３〜１０の範囲）にある等張 水相を用いて、活性成分の一体性および組成物の安定性を失うことなく、ＰＥＧ （４００）と高ＨＬＢ界面活性剤、特に中鎖アルキル／ジアルキルサルファート 、スルホナートまたはスルホスクシナートの比率を適当に修飾することにより薬 剤の溶解を促進させることができる。 水性親水性相は、水または等張セイライン溶液を含むのが適当であり、さらに 選択された親油性相と不混和性の医薬上許容される溶媒、例えば、ポリエチレン グリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトールおよび他のモ ノまたはジサッカリドを包含する。 中鎖脂肪酸プロピレングリコールエステルおよび／またはポリオールエステル 、低および高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相のすべての混合物から本発明の範 囲に含まれる安定な自己乳化性ミクロエマルジョンが得られるわけではないこと は当業者には容易に理解できる。しかし、適当な割合は、第１図に示す相図によ り 当業者には容易に決定できる。この系は、中鎖脂肪酸プロピレングリコールエス テルおよび／またはポリオールエステル（油）、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ 界面活性剤および水性／親水性相の４成分からなるため、疑似三相図を用いる。 この場合、変数が３つだけであり、その各々を三角形の１つの辺で表されるよう に、２成分、例えば油と低ＨＬＢ界面活性剤の割合を一定に保つ。すなわち、第 １図において、（１）は一定割合Ｘの油と低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を表し、 （２）は親水性（水性）相を表し、（３）は高ＨＬＢ界面活性剤を表す。例えば 、点「Ａ」は５０％油＋低ＨＬＢ界面活性剤、２０％水性相および３０％高ＨＬ Ｂ界面活性剤の混合物を表す。 本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域は、油および低ＨＬＢ界面 活性剤の混合物（一定割合）を高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相に対して滴定 することにより決定され、相分離点、曇点および透明点を明記する。清澄、透明 な処方は、安定したミクロエマルジョンの形成を示すものである。用いる成分の 個々の特性に従って、室温で液体およびゲル状の処方が得られる。 安定で透明な系が得られたら、色素可溶化、水中の分散性および導電率の測定 などの簡単な試験を行って、ミクロエマルジョンが（ｏ／ｗ）または（ｗ／ｏ） 型のいずれであるかを決定する。水溶性色素は（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョン中 に分散し、一方（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン中では元の形態のままである。同 様に、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは一般に水中に分散するのに対して、（ｗ ／ｏ）ミクロエマルジョンは、一般に、分散しない。加えて、（ｏ／ｗ）ミクロ エマルジョンは電気を通すのに対して、（ｗ／ｏ）は通さない。系の等方性は偏 光下での試験により確認できる。ミセル特性であるミクロエマルジョンは等方性 であり、したがって、偏光下で試験した場合、非複屈折である。 中鎖油（ＣＡＭＴＥＸ２００）および低ＨＬＢ界面活性剤（ＣＡＭＴＥＸＣ８ ）を２：１の割合で、高ＨＬＢ界面活性剤（ＤＳＳ／ＰＥＧ４００）を１：１の 割合で、かつ水を含有する系の代表的疑似三相図を第２図に示す。油＋低ＨＬＢ 界面活性剤の混合物は成分（１）で示されており、水は成分（２）で、高ＨＬＢ 界面活性剤は成分（３）で示されている。この系は、ミクロエマルジョン領域と し て相図に示される、清澄、透明なミクロエマルジョンの広範な範囲を付与し、そ の範囲は、通常、３つの範囲または領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）に細分割さ れる。 この細分割は、主に、過剰量の水の存在下、伝導度、粘度および希釈度の違い によるものである。粘度および伝導度は共に領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）よ り増加する。過剰の分散相（セイラインまたは水）の存在下で、領域（Ａ）およ び（Ｂ）のミクロエマルジョンは、元の（ｗ／ｏ）特性を示す、混濁したエマル ジョン（ｏ／ｗ）になる。対照的に、領域（Ｃ）からのミクロエマルジョンは水 中油の等方性系（ミクロエマルジョン）の清澄な特性を保持する。 本発明の範囲内にあるミクロエマルジョンは、疑似三相図の領域（Ａ）、（Ｂ ）および（Ｃ）の範囲内にある。 したがって、さらなる態様において、本発明は、種々の成分の相対的割合が第 ２図の疑似三相図の領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の範囲内にある、前記した 安定な自己乳化性ミクロエマルジョンを提供する。 一般に、代表的系において、油＋低ＨＬＢが、ミクロエマルジョンの約５％〜 １００％未満の範囲にて存在し、高ＨＬＢ界面活性剤が約５％〜１００％未満の 範囲にて、および水性親水性相、すなわち水またはセイラインが約０.１％〜５ ０％（ｗ／ｗ）未満で存在する場合、安定した清澄、透明な液体ミクロエマルジ ョンが得られる。 相図の代表的な範囲を作成するこのプロセスにより、本発明の範囲内にある安 定した自己乳化性ミクロエマルジョンを得る種々の成分の適当な量を決定できる 。 適当には、中鎖脂肪酸プロピレングリコールおよび／またはポリオールエステ ルおよび低ＨＬＢ界面活性剤の合計がミクロエマルジョンの約５〜１００％（ｗ ／ｗ）からなる。好ましくは、約３０％〜約１００％未満、さらに好ましくは、 約６０％〜９５％未満である。中鎖脂肪酸プロピレングリコールおよび／または ポリオールエステルおよび低ＨＬＢ界面活性剤を種々の割合で合し、混合しても よい。中鎖脂肪酸プロピレングリコールおよび／またはポリオールエステルの低 ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が約５：１ないし約１.５：１、好ましくは約４ ：１ないし約２：１の範囲にある場合、有用な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが 得られる。中鎖脂肪酸プロピレングリコールおよび／またはポリオールエステル の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１に向かって増加するにしたがって、 ミクロエマルジョン存在範囲の領域（Ｃ）がますます支配的となることが判明し た。 適当には、高ＨＬＢ界面活性剤は、約５ないし１００％、好ましくは約５％な いし７０％未満、さらに好ましくは約５％ないし４０％未満の範囲にて存在して もよい。加えて、高ＨＬＢ界面活性剤をポリオールと、１０：１ないし１：１の 割合にて、好ましくは５：１ないし１：１にて、さらに好ましくは５：１ないし ２：１にて、最も好ましくは１：１にて混合してもよい。 適当には、親水性相は、ミクロエマルジョンの０よりもほんの少し大きな値か ら約５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.１〜約２０％（ｗ／ｗ）、さらに好ま しくは約０.１〜約１０％（ｗ／ｗ）からなる。 一般に、高ＨＬＢ界面活性剤の相対量の増加が、親水性相の相対量の増加に匹 敵することは当業者に容易に理解される。 本発明の好ましいミクロエマルジョンにおいて、中鎖脂肪酸プロピレングリコ ールおよび／またはポリオールエステルの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合は、 好ましくは、４：１および２．１である。 本発明のミクロエマルジョンは実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段 で見た場合、透明または乳白色である。均質状態において、これらは偏光下で試 験した場合、光学的に等方性（非複屈折）である。低温および外界温度で、長時 間にわたって、相分離、白濁または沈殿を生じることなく、優れた安定性を示す 。処方は、種々の温度、例えば４℃、外界温度、３７℃および５０℃、好ましく は４℃または外界温度で安定な形態で貯蔵できる。本発明のペプチド含有ミクロ エマルジョンは、対応するペプチド不含ミクロエマルジョンの安定性（貯蔵寿命 ）と類似した安定な特性を示す。安定な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは水性相 のpＨが約３から約８まで変化する場合に形成され、低または高pＨで高い溶解度 を示す薬剤に対して有利である。該ミクロエマルジョンは種々の粘度を示す。相 対 的に多量の高ＨＬＢ界面活性剤、ＤＳＳ／ＰＥＧ４００（１：１）を含むミクロ エマルジョンは、この物質の高い粘度のためにより粘度が高くなる傾向がある。 好ましくは、本発明のミクロエマルジョンの小滴または粒子の直径は、例えば レーザー光散乱技法による数平均直径として測定した場合、１５０ｎｍ未満、よ り好ましくは１００ｎｍ未満、さらに好ましくは５０ｎｍ未満、最も好ましくは ５〜３５ｎｍの範囲である。 種々の相は、所望により、さらに以下の成分をある少量にて含んでもよいが、 これに限定されない： ｉ）酸化防止剤、例えば没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソ ール（ＢＨＡ）およびその混合異性体、ｄ−α−トコフェロールおよびその混合 異性体、アスコルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびクエン酸（ モノ水和物）； ii）安定化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース； iii）抗菌薬、例えば安息香酸（ナトリウム塩）； iv）プロテアーゼ阻害剤、例えばアプロチニン。 本発明のミクロエマルジョンは、その成分を接触させた場合、自発的または実 質的に自発的に、即ち実質的にエネルギーを供給することなく、例えば均質化お よび／またはミクロ流動化または他の機械的撹拌により与えられるような高い剪 断エネルギーの非存在下で形成される。したがって、該ミクロエマルジョンは適 当な量を穏やかに手動で混合するかまたは必要ならば確実に混合するように撹拌 する簡単なプロセスにより容易に調製できる。好ましくは、薬剤を親水性相中に 、直接またはそのストック溶液の希釈化により溶解させ、これを次にあらかじめ 混合した油および低ＨＬＢ界面活性剤の組合せに、続いて高ＨＬＢ界面活性剤（ またはその逆）に混合しながら添加する。別法として、油、低ＨＬＢ界面活性剤 、高ＨＬＢ界面活性剤および薬剤不含親水性相を混合することにより、まず薬剤 不含ミクロエマルジョンを調製し、ついでこれにさらに薬剤を溶解した親水性相 を添加する。ミクロエマルジョンを調製する間、すべての成分を溶解させるのに より高い温度（４０−６０℃）を必要するかもしれないが、好ましい系は室温で 処 方できる。ペプチドのような熱不安定性活性成分の場合、外界温度での処方が特 に有利である。 本発明のミクロエマルジョンは治療剤からなる医薬組成物であり、したがって 、ヒトを含む動物に投与する治療法を包含するものである。 従って、さらなる態様において、本発明は有効量の治療薬を配合した前記ミク ロエマルジョンを、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を提供 するものである。本発明のもう一つ別の態様は、治療薬の調節または持続的放出 が望ましい場合、そのような処方を、これを必要とする患者に使用することにあ る。 投与に対する治療効果を得るのに必要な薬剤の量は、もちろん、選択した薬剤 、症状の性質および程度、および治療を受ける動物によって変わることは当業者 には理解でき、最終的には医師の裁量による。さらには、薬剤の最適量および各 投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、治 療を受ける患者によって決定され、このような最適値は常套手段により決定でき る。また、治療の最適経路、即ち投与する回数も通常の治療法決定試験を用いて 容易に確認できることは明らかである。 本発明はまた、医薬の製造における、前記した中鎖脂肪酸プロピレングリコー ルおよび／またはポリオールエステル、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性 剤、治療薬および親水性相の使用を提供する。 本発明のミクロエマルジョンは、経口、局所、直腸、膣内または他の全身投与 の形態にて用いることができる。したがって、該ミクロエマルジョンはそれに適 した形態にされる。例えば、経口投与用の医薬組成物はソフトゼラチンカプセル にされ、ある種の医薬組成物の粘性は直接局所投与するのに適当である。経口お よび局所投与用の組成物が特に好ましい。 本発明を以下の記載例（薬剤不含組成物）および実施例（薬剤含有組成物）お よび生物学的例により説明するが、これに限定されない。 記載例 記載例１−代表的組成物の相図 疑似三相図を以下の代表的系について作成した： ａ）中鎖脂肪酸プロピレングリコール ＣＡＰＴＥＸ２００ のジエステル（油） ｂ）低ＨＬＢ界面活性剤 ＣＡＰＭＵＬ Ｃ８ ｃ）高ＨＬＢ界面活性剤 ＤＳＳ／ＰＥＧ４００（１：１） ｄ）水性相 水 油の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合は２：１であった。 また、油の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１、４：１または３：１で ある前記系について疑似三相図を作成できる。 他の別の疑似三相図は、高ＨＬＢ界面活性剤がＤＳＳ（純粋）またはＤＳＳ＋ １５％安息香酸ナトリウムをＰＥＧ４００または別のポリオールに１０：１ない し１：１の範囲にて溶かし、２：１ないし５：１の割合で前記の代表的系につい て作成できる。 本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域は、油および低ＨＬＢ界面 活性剤（一定割合）の混合物を高ＨＬＢ界面活性剤および水性相に対して滴定す ることにより決定し、相分離点、曇点および透明点を明記する。得られた相図を 第２図に示す。偏光下で試験した場合、非複屈折が観察された。 実施例 本明細書の記載に従って、以下の組成を有する処方を調製できる。 実施例１〜５は、水相中、ＣＡＰＴＥＸ２００およびＣＡＭＰＵＬ Ｃ８（割 合２：１）、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート／ＰＥＧ（割合１：１） からなり、ＧＨＲＰ（His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2）（分子量約８５０） またはＲＧＤペプチド（シクロ（ｓ,ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（ Ｎa−メチル）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）−フェニルアミ ド（分子量６５０）またはカルセインを配合するｗ／ｏミクロエマルジョンを 記載する。相対的割合は以下の表に示すとおりである。実施例１の処方は、例え ば、適宜作成した疑似三相図の領域Ａにある。実施例の処方は領域Ｃ内に、実施 例３は領域Ｃに、および実施例４および５は領域Ａ内にある。 また、水性相は３〜８のpＨで等張溶液とすることができる。 これらのミクロエマルジョンは、親水性相をジオクチルナトリウムスルホスク シナートのＰＥＧ中溶液に加えることにより処方した。その後、この混合物に油 ＋低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を加え、手動により十分に混合し、清澄な透明ミ クロエマルジョンを得た。 別法として、親水性相を、油および低ＨＬＢ界面活性剤の適当な重量の混合物 に加え、ついでそれに高ＨＬＢ界面活性剤を穏やかに撹拌しながら（マグネティ ックホットプレートスターラー）加えることができる。 活性成分配合のミクロエマルジョンは、適量の薬剤を適量の水性相に溶かすか 、 または好ましくは、ストック溶液を用いることにより、相前記したと同様の方法 にて調製でき、ついで必要ならば、渦巻き状に撹拌しながら希釈して、完全に溶 解させる。 生物学的例カルセインの生物学的利用能 標準的無意識ラット実験（ウォーカー（Walker）ら、ライフ・サイエンス（Li fe Science）４７，２９−３６，１９９０）を用いて、試験化合物であるカルセ イン［５（６）−カルボキシ−フルオロセイン、分子量＝６２３］を実施例５の ミクロエマルジョンとして投与した場合の十二指腸内生物学的利用能を評価し、 同一化合物を同一経路であるが、等張トリス緩衝液として投与した場合に得られ る評価と比較した。血漿試料中の化合物の濃度を蛍光分光学を用いて測定する。 約１.２５マイクロモル／ｋｇ（１.０ｍｌ／ｋｇミクロエマルジョン）で十二指 腸内（ｉ.ｄ.）投与した後、生物学的利用能は２６.２；／−３.６％（ｎ＝５） であった。比較した場合、等張トリス緩衝液を投与した場合の生物学的利用能は わずか１.３＋／−０.５％（ｎ＝５）にすぎなかった。 ミクロエマルジョンで投与した後、４時間後であってもカルセインの有意な血 漿中濃度が得られ、これは放出／吸収の調節または持続を示す。したがって、本 発明のもう一つ別の態様は、所望の治療薬の放出を調節しまたは持続させるのに ミクロエマルジョン処方を用いることにある。 前記した生物学的利用能測定は、当業者にとって十分に理解できるものである が、便宜上、以下に繰り返し記載する： 吸収実験について用いる場合、雄ラットを一夜絶食させる。溶液またはミクロ エマルジョンからの化合物（この場合、カルセイン）の静脈内（ｉ.ｖ.）または 十二指腸内（ｉ.ｄ.）投与を常法に従って行う。 ｉ.ｖ.投与の場合、絶食させたラットをロムパン（Rompun）（５ｍｇ／ｋｇ） およびケトセット（ketset）（３５ｍｇ／ｋｇ）の混合物を腹腔内注射して麻酔 し、静脈用カテーテルを装着する。一日、ラットを手術から回復させる。カテー テルを装着したラットを化合物の投与前１８時間絶食させた。各化合物を側尾− 静脈投与により投与する。０.５ｍｌのアリコートの血液試料を０、１、３、５ 、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分で採集した。 ０分の試料は投与の１５分前に採集する。１６００ｘｇで５分間遠心分離に付す ことにより、血漿を全血から取り出し、ついで試料当たり２５０μｌのアリコー トを−２０℃で貯蔵する。血液ペレットを１２.５単位のヘパリン処理したセイ ラインで復元し、静脈用カテーテルを介してラットに戻す。実験後、ラットをペ ントバルビタールを静脈内投与して殺す。 ｉ.ｄ.投与の場合、静脈用カテーテルに加えて、十二指腸用カテーテルを外科 的に麻酔ラットに装着し、動物を４ないし５日間手術より回復させる。化合物を 溶液またはミクロエマルジョンより十二指腸用カテーテルを介して投与する。血 液試料（０.５ｍｌアリコート）を静脈用カテーテルを介してヘパリン処理した エッペンドルフ（eppendorf）管にて０、１０、３０、６０、１２０、１８０、 ２４０および１４４０分で採集する。０分試料は投与の１５分前に採集する。ｉ .ｖ.投与プロトコルにて前記したように、血漿を分析用に採集し、血液をラット に戻す。各ラットの時間経後の大便を、軟便、軟便／水便または粘性のランクで 評価する。 吸収実験の終わりに（投与後、４〜６時間または２４時間）、二酸化炭素を用 いて窒息させて殺し、採血する。ついで、腹部切開を行い、完全なＧＩ管を摘出 し、５０ｘ倍率の顕微鏡で観察する。 カルセインの血漿中濃度を、パーキン・エルマー・ＬＳ・５０発光分光計を用 い、４９０および５１５ｎｍの励起および放射波長で蛍光により測定する。生物 学的利用能（％Ｆ）を、以下の式を用いて、ｉ.ｄ.またはｉ.ｖ.投与後のＡＵＣ （血漿中濃度一時間曲線下の面積）より算定する： ％Ｆ＝（ＡＵＣid／ＡＵＣiv）ｘ（用量iv／用量id）ｘ１００ 本発明の処方を以下の方法により活性成分を有するまたは有しないＧＩ剌激評 価について試験する。ラットにおける経口投与／ＧＩ剌激評価 この試験において使用するのに適当なラットは、雄スプレーグ−ドーリ（（Sp rague-Dawley）、帝王切開出産、無ウイルス抗体；チャールス・リバー・ラボラ トリース（Charles River Laboratories））である。ラットを実験の前日一夜絶 食させる。所望の投与量のミクロエマルジョンを１０ｍｇ／ｋｇを越えない量で 強制飼養により投与する。実験の終了時に動物を二酸化炭素を用いて窒息させる ことにより殺し、採血する。腹部切開を行い、胃および十二指腸粘膜の全体的観 察を裸眼および顕微鏡（ニコンＳＭＺ−１０型双眼顕微鏡）を用いて行う。 本発明の一態様は、経口投与によりＧＩ管に沿って障害があったとしてもほと んどないペプチドを含むかまたは含まないｗ／ｏ自己乳化性ミクロエマルジョン の処方である。例えば本発明の処方を、強制飼養により経口投与する（好ましく は１処方につきラット３匹）。２４時間後、動物を採血して、腹部切開により、 裸眼および顕微鏡の両方で観察する。動物の胃および十二指腸の両方の粘膜表面 を調べて、裸眼で病変がないかどうかを見る。ラットにおけるＲＧＤペプチドの経口生物学的利用能 以下に記載する操作において、前記したようにして処方した、例えばミクロエ マルジョン１ｇ当たり３ｍｇのペプチドを含有するミクロエマルジョンを以下の 方法にて経口生物学的利用能に関して試験する。 ａ）セイライン中ペプチドの静脈内（ｉｖ）投与 絶食したラットに腹腔内（ｉｐ）注射を行い、外科手術により大腿動脈カテー テルを設置する。ラットを１日の間、手術から回復させた。カテーテルを挿入し たラットを実験前１８時間絶食させる。各ラットに側尾静脈投与により以下のよ うにして調製した溶液から３ｍｇのペプチドを投与する： １０．８４ｍｇのペプチドを０.９％セイライン溶液で８ｍｌにする。０.５ｍ ｌアリコートの血液試料を０、１、３、５、１０、１５、３０、４５、６０、９ ０、１２０、１５０および１８０分に採集する。０分の試料を投与する１５分前 に採取する。１６０００Ｘｇで５分間遠心分離することにより血漿を全血から取 り出し、次に該血漿を−２０℃で１試料当たり２５０μｌのアリコートにて貯蔵 する。血液ペレットをヘパリン処理したセイライン溶液で復元し、カテーテルを 介して 適切なラットに戻す。実験後、ラットにペントバルビタールを静脈内投与して殺 す。 ｂ）ミクロエマルジョン中ペプチドの十二指腸内（ｉｄ）投与 絶食したラットに麻酔カクテルを腹腔内注射し、外科手術により頚静脈および 十二指腸用カテーテルを挿入する。ラットを４〜５日間、手術から回復させる。 カテーテルを挿入したラットを実験前１８〜２０時間絶食させる。各ラットにミ クロエマルジョン中またはセイライン溶液中のいずれかのペプチド１０ｍｇを投 与する。０、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０および１４４０分にヘ パリン処理したエッペンドルフ管中に頚静脈カテーテルを介して０.５ｍｌアリ コートの血液試料を集める。０分の試料を十二指腸用カテーテルにより投与の１ ５分前に採取する。血漿を分析のために採集し、血液を前記静脈内投与（項ａ） において記載したようにラットに戻す。１４４０分後、ラットをペントバルビタ ールの静脈内投与により殺し、採血し、全体的観察のためにＧＩ管を摘出する。 ｃ）ペプチド血漿濃度の分析 ＨＰＬＣ分析用の試料の前後に標準体を置く。０〜２００ｎｇのペプチドにつ いて５０μｌアリコート、１０００〜２０００ｎｇのペプチドについて２５μｌ アリコート、１００００ｎｇのペプチドについて１５μｌアリコート、各サンプ ルの５０μｌアリコートをポストカラム蛍光検出により分析する。蛍光クロマト グラフィーデータを集め、ネルソン・クロマトグラフィー・データ・システム（ Nelson Chromatography Data System）を用いて積分する。ピーク面積（Ｙ）お よびペプチド標準濃度（Ｘ）を用いて、式：勾配＝（Ｘ＊Ｙの合計）／（Ｘ2の 合計）から原点を通した直線の勾配を決定する。勾配は、試料に関するピーク面 積比およびペプチド血漿濃度間の関係を表わす。 ｄ）生物学的利用能の計算 まず、０〜２４０分での血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を各ラットについて 測定する。十二指腸内投与の場合、以下の式により、静脈内投与の平均ＡＵＣを 用いて各動物に関して生物学的利用能（％）を決定する： ［（ＡＵＣid／ＡＵＣiv）＊（用量iv／用量id）］＊［１００］。 ついで、ペプチド用量のフィブリノゲン受容体拮抗物質を配合した前記処方を 含有するミクロエマルジョンを十二指腸内投与した後のラットにおけるＲＧＤペ プチドに関する経口生物学的利用能のデータを、前記方法により得ることができ る。 適用可能ならば、本発明の処方をin vivo活性について試験する。活性成分の １つとして、フィブリノゲン受容体拮抗物質を本明細書にて用い、血小板凝集試 験を利用し、ミクロエマルジョン由来のペプチドの薬理活性を測定する。これら 研究を以下に示すように行う。イヌにおける経口投与／血小板凝集試験 この試験において用いたイヌは、オス雑種（Mongrel）（即ち混合種）である 。イヌを実験の前日一夜絶食させる。留置カテーテル用に選択した頭部静脈を以 下のようにして準備する：該当部分の毛をまず剃り、７０％アルコール中に浸し たガーゼで清浄にする。留置カテーテルを頭部静脈中に置き、３.８％クエン酸 ナトリウムを満たしたルエル（luer）ロックアダプターにつなぐ。カテーテルを しっかりテープで固定する。血液サンプルを採取する場合、０.３ｍｌの血液を 実際の試料採取の前に個別の１ccシリンジ中に採取し、ルエルロックアダプター 中に含まれるクエン酸ナトリウムにより血液サンプルが希釈されるのを防ぐ。次 に２.７ｍｌの血液を３ccシリンジ中に抜き取り、０.３ｍｌの３.８％クエン酸 ナトリウムを含み、適当な時点で標識したベノジェクト（Venoject）真空管中に いれる。３.８％クエン酸ナトリウム中血液試料を含む管を静かに２、３回倒立 させて、成分を混合し、次に全血凝集試験のために１ｍｌを採取する。残りの血 液試料をエッペンドルフ管に移し、遠心分離により上清血漿を取り出して新しい 管に移し、ついでその後のＨＰＬＣ分析のために凍結させ、ペプチド含量を測定 する。 ０時点の直後に血液試料を採取し、ペプチドを含むかまたは含まない適量のミ クロエマルジョンを、サイズ１２のゼラチンカプセルを用いてイヌに経口投与す る。 血液試料を次にクロモ−ログ（Chromo-Log）全血凝集検出計を用いて血小板凝 集阻害に関して試験する。試料を試験する前に装置を３７℃に加温し、プローブ を蒸留水および柔らかいブラシで清浄にする。プローブを凝集検出計に取付け、 セイライン溶液のキュベット中にいれ、凝集検出計中のサイドキュベットウェル 中にて加温する。実際の検定に関しては、ベノジェクト真空管中の０.３ｍｌの ３.８％クエン酸ナトリウムと混合した２.７ｍｌの血液試料の１ｍｌをキュベッ トに添加し、凝集検出計のウェル中に入れる。撹拌棒をキュベット中にいれ、９ ００ｒｐｍにセットする。プローブを試験キュベット中にしっかりといれ、蓋を 閉める。ベースライン、ゼロおよび目盛りをセットする。目盛りは２０を５オー ムに等しく設定する。撹拌キュベットを５分間静置し、この時点で、５μｌのコ ラーゲンを撹拌した全血に添加し、キュベット中５μｌ／ｍｌの最終溶液を得る 。 一旦、勾配の変化がコラーゲン添加のベースラインに達したら反応を２分間モ ニターし、２分間の勾配を用いて変化をオーム／分で計算する。変化（オーム／ 分）を対照の％で計算する。対照値を、−１５および０時の平均により決定する 。各使用後、プローブを取り出し、蒸留水で清浄にし、柔らかい布およびブラシ で拭う。考察および結論 イヌは、本発明にて関心のあるペプチドの一種、ＲＧＤ含有フィブリノゲン受 容体拮抗物質の薬理効果を評価するための良好なモデルであると考えられる。実 験を、３ｍｇ／ｋｇのペプチド用量または０.５ｍｌ／ｋｇのミクロエマルジョ ン用量を用いて、前記のようにして行う。ペプチドをセイライン溶液中経口投与 する対照実験を先に独立して行い、ミクロエマルジョン−処方ペプチドで見られ る効果との有用な比較に供する。 本発明にて用いる活性成分の一つが成長ホルモン放出ペプチドであるため、in vivo活性に関する適当な検定を以下のようにして行う。ＧＨＲＰ含有のミクロエマルジョンのin vivo試験 前記実施例に従って、組成物を含むミクロエマルジョン（ｗ／ｗ）を調製する 。 調製後、これをin vivo評価の前に外界温度で安定な形態にて約４８時間さらに 貯蔵する。ＧＨＲＰペプチド、Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈ ｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2のセイライン溶液中対照溶液（１.５ｍｇ／ｍｌ）もまた調製 する。 雄ラットに３ｍｇ／ｋｇでＧＨＲＰのセイライン溶液（対照）および前記ミク ロエマルジョン中溶液を十二指腸内に一回投与することで投与を行う（各ケース において３匹のラットを用いる）。実際のサンプリングおよび投与の前に、各ラ ットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、最終容積１ｍｌまでセイ ライン溶液で希釈）で麻酔する。ラットを実験を通して麻酔にかけたままにする 。投与は以下のようにして行う：小さい切開（２〜３ｃｍの長さ）を腹部中心線 上に行い、次に十二指腸筋肉上に巾着縫合を行う。巾着縫合の中心に小さな穴を 開け、その中にツベルクリンシリンジに取り付けたブラント２３Ｇスタブ針を挿 入して用量をデリバリーする。投与の終了後、巾着縫合を縛り、開口を閉じる。 切開部を創傷クリップで閉じる。頚静脈用カテーテルから以下の間隔で０.２ｍ ｌの血液試料を採取する：−１５、０、５、１０、１５、３０、４５、６０、９ ０および１２０分。血液試料を氷上で貯蔵し、続いてＲＩＡ法により、成長ホル モンについて分析する。 前記実験から得られた試料の分析は、ＧＨＲＰの薬理活性を測定するのに必要 である。正のデータは成長ホルモン放出ペプチドが本発明のミクロエマルジョン 処方に由来して経口的に活性であることを示している。しかし、血液濃度および 実際の生物学的利用能を観察された薬理活性と互いに関連させる必要がある。 治療的全身性投与に必要な活性成分の量は、もちろん選択した化合物の、症状 の性質および重篤度、治療を受けるヒトを含む哺乳動物により変わり、最終的に は医師の裁量による。 最後に、本発明はまた、有効量の本明細書において定義した医薬組成物を、こ れを必要とする患者に投与することからなる治療法を包含する。好ましくは、治 療薬は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド、バソ プレシン、エルカトニン、カルシトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチド、 ブタソマトスタチン、またはインスリンまたはその類似体もしくは同族体から選 択される。病状および前記した各治療薬の使用は当業者には公知である。多くの 薬剤が既に各特許にて副分類されている。例えば、血小板凝集阻害剤、成長促進 剤、骨粗鬆症用および糖尿病用である。 前記載事項は好ましい具体例を含む本発明を十分に開示するものである。本発 明にて開示した具体例の修飾および改良も以下の請求の範囲に含まれる。当業者 は前記載事項を用いてさらに工夫することなく、本発明を最大限利用できると考 えられる。したがって、本明細書の実施例は単に例示であって、本発明の範囲を 何ら制限するものではない。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to pharmaceutically acceptable water-in-oil (w / o) self-emulsifying microemulsions containing therapeutic agents, a process for their preparation and their use. BACKGROUND OF THE INVENTION Microemulsions can generally be defined as thermodynamically stable, isotropic, transparent dispersions of two immiscible liquids stabilized by an interfacial film of surface-active molecules. The formation of microemulsions usually consists of a combination of 3 to 5 components: oil, water, surfactant, cosurfactant and electrolyte. The tendency to form water-in-oil (w / o) or oil-in-water (o / w) microemulsions is influenced by the nature of the oil and surfactant. Surfactants are conveniently classified on an empirical scale of 1 to 45 known as the hydrophilic lipophilic balance (HLB). Generally, (w / o) microemulsions are formed with surfactants (or emulsifiers) having HLB values in the range of about 3-6, while (o / w) microemulsions in the range of about 8-18. It is formed using a surfactant having an HLB value. It has long been recognized that low interfacial tension contributes to the thermodynamic stability of microemulsions. To achieve this, the surfactant preferably exhibits low solubility in both the oil and water phases, preferentially being absorbed at the water / oil interface, with a corresponding decrease in interfacial tension. Interfacial tension is 2 × 10 -2 When it is less than dyn / cm, a stable microemulsion can be formed. For a general discussion of microemulsions, see Bhargava et al., Pharmaceutical Technology (Pharm.Tech.), 46-53, 1 March 987 and Kahlweit, Science 240, 617-621, 1988. It is described in. Microemulsions are typically substantially non-opaque, ie, clear or opalescent when viewed by optical microscopy. When it is examined by applying polarized light in a homogeneous state, it is optically isotropic (non-birefringence). The disperse phase typically consists of particles or droplets, typically between 5 and 200 nm in size, which makes them optically transparent. These particles are spherical, although other structures are possible. The role of co-surfactants, which are usually short chain alcohols, is to increase interfacial fluidity by penetrating the interfacial membrane, thereby forming an irregular membrane due to the voids between the surfactant molecules. However, the use of co-surfactants in microemulsions is optional, alcohol-free self-emulsifying emulsions and microemulsions have been described in the literature [eg Pouton et al., International Journal of Pharmaceuticals. (Int. Journal of Pharmaceutics) 27, 335-348, 1985 and Osborne et al., Journal of Dispersion Scientific Technology (J. Dsp. Sci. Tech.) 9, 415-423, 1988]. The use of microemulsions has many advantages with respect to drug delivery over conventional emulsions (or macroemulsions). Microemulsions are formed spontaneously without the need for high energy input and are therefore easy to prepare and scale up for commercial applications; their small particle size has thermodynamic stability and therefore storage Long lifetime; has isotropically transparent appearance for monitoring by spectroscopic means; relatively low viscosity facilitates transport and mixing; large interfacial area facilitates surface reactions Low interfacial tension, therefore flexible and highly permeable; finally, it offers improved drug solubilization and the possibility of protection against enzymatic hydrolysis. In addition, microemulsions undergo phase inversion upon addition of excess disperse layers or in response to temperature changes, which affects drug release from microemulsions both in vitro and in vivo. It is the nature of these systems that get. However, the causes for this improved drug delivery are not well understood. Liquid-based microemulsions have already been proposed to improve the bioavailability of different drugs, including peptides. Thus, GB 2222770-A (Sandoz Ltd) describes microemulsions and corresponding microemulsions "preconcentrates" for use with highly hydrophobic cyclosporin peptides. Thus, a suitable preconcentrate is 1,2-propylene glycol as the hydrophilic component, capryl-capric acid triglyceride as the lipophilic component, polyoxyethylene glycolated hydrogenated castor oil as the surfactant-cosurfactant, and It consists of a mixture of glycerin monooleate (ratio 11: 1). Such a formulation is then diluted with water to give an oil-in-water microemulsion rather than water-in-oil. In addition, GB2098865A (Sand) describes a topical composition in the form of a microemulsion consisting of a water immiscible organic solvent, an emulsifier, a coemulsifier, water and a (non-peptide) therapeutic agent. These formulations are said to have improved skin permeability. Suitable organic solvents include hexyl laurate (C 3-18 ) Alcohol (C 10-22 ) Fatty acid esters, like squalene (C 12-32 ) Hydrocarbons, and (C 6-22 ) Mono- or diesters of glycerol with carboxylic acids, such as glyceryl caprylate (which also acts as a coemulsifier). However, there is no mention of using medium chain fatty acid triglycerides as oil. Further, US Pat. No. 4,712,239 (Muller et al.) Describes oils, nonionic surfactants with HBL values greater than 8 and polyhydroxyl alcohols and (C 6-22 ) Describes a multi-component system for pharmaceutical use consisting of co-surfactants which are partial ethers or esters with fatty alcohols or fatty acids, the components forming a "single phase" when mixed. The properties of the system are attributed to the particular mixture of selected surfactant and cosurfactant. The aqueous phase is optional and the therapeutic agent may be lipophilic or hydrophilic. Such systems are said to improve transdermal delivery properties. Of the examples presented, one (Example 1, Formulation I) was PEG20-ethylene oxide (20EO) -glycerol oleic acid partial ester (40%), capryl-capric acid glycerol partial ester (42% monoglyceride content, 24 %), Medium chain triglycerides (16%) and water (20%). It should be noted that the ratio of the partial ester of capryl-glycerol caprate of medium chain triglycerides is 1: 1.5. In Comparative Example 1, it is formulated with the drug arecaidine n-propyl ester HCl salt. The example (Example 1, Formulation VII) has a macromolecule, the polypeptide hirudin, in which case the oil is isopropyl palmitate. Paper, Journal of Dispersion Scientific Technology (J.Dispersion Sci.Technol., 11, 479, 1990) consists of "L2 phase" and is unsaturated (C 16-22 ) Fatty acid monoglyceride and unsaturated (C 16-22 ) Disclosed are sustained release compositions for biologically active substances containing fatty acid triglycerides in a ratio of 1: 1 to 3: 1 and containing polar liquids such as water. Such unsaturation (C 16-22 ) Fatty acid monoglycerides are low HLB surfactants and nothing is mentioned about formulating high HLB surfactants. In addition, long chain derivatives have been used rather than medium chain derivatives. The presence of the L2 phase is related to the water / monocaprylin / tricapryrin system by Freiberg et al., Journal of American Oil Chemical Society (J. Amer. Oil. Chem. Society) 47, 149, Already described in 1970. Again, there is no mention of further inclusion of high HLB surfactants. Dioctyl sodium sulfosuccinate (DSS), better known as Docusate sodium or aerosol OT, is widely used as a solubilizer, wetting agent, emulsifier or dispersant. Known pharmaceutical uses of DSS are: a) therapeutic agents alone or as adjuvants in the prevention or treatment of constipation, b) tablet-forming adjuvants to promote tablet coating and improve tablet disintegration and dissolution properties, And c) the use as absorption enhancers. DSS includes heparin (Engel, RH) et al., J.Pharm.Sci 58, 706-710, 1969, insulin (Dupont, A. et al., Ugelclift). -Ugeskr ift Lager 119,1461-1463,1957) and phenolsulfonphthalein (Khalaffalah, N et al., J. Firm Sci, 64, 991-994, 1975). Microemulsions as topical drug delivery vehicles formed by the water / octanol / dioctyl sulfosuccinate system have been described by Osdevon Di W. et al. (Drug Dev. Ind. Pharm.) 14, 1203-1219, 1988; J. Pha rm. Pharmacol. 43, 451-454, 1991). These studies revealed that the transdermal efflux of hydrophilic drugs in vitro depends on the composition of the microemulsion, in particular the octanol / DSS ratio. In vitro release of lipophilic drugs from oil-in-water microemulsions consisting of isopropyl myristate (oil), 1-butanol (co-surfactant), dioctyl sodium sulfosuccinate and water / buffer was reported by Trota Em (Trotta M). (J. Control. Rel.) 10, 237-243, 1989; Acta Pharm. Technol. 36, 226-231, 1990). EP-387647 (Matouschek, R.) describes a pharmaceutical microemulsion composition containing an acidic or basic drug and an ion pair forming compound for nasal, rectal or transdermal delivery. Suitable oils include isopropyl myristate, 2-octyldodecanol and paraffin oil with surfactants consisting of polyoxyethylene fatty acid esters and / or polyoxyethylene fatty alcohol ethers. The cosurfactant used is the aqueous phase polyoxyethylene glycerol fatty acid ester / water. For basic drugs, the ion-pairing compound is sulphate. There is still a need for pharmaceutical microemulsion compositions with improved solubility, stability and / or particle size for therapeutic delivery of therapeutic agents, particularly peptides. SUMMARY OF THE INVENTION By using a microemulsion of a lipophilic phase with a relative amount of medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester and a low HLB surfactant in combination with a high HLB surfactant and an aqueous hydrophilic phase, Improved drug delivery characteristics were obtained. Accordingly, the present invention provides: (a) a lipophilic phase having a medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester and a low HLB surfactant, wherein the medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester has a low HLB surfactant. A lipophilic phase in a ratio of 5: 1 to 1.5: 1 to: (b) a polyol and i) sulfate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfate, arylsulfate, fatty-aryl). Sulphate or a mixture thereof); ii) sulfonate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfonate, aryl sulfonate, fatty-aryl sulfonate or a mixture thereof); iii) sulfosuccinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salt (fatty sulfosuccinate, aryl sulfosuccinate, Fatty-aryl sulfosuccinates or mixtures thereof); or iv) a mixture of at least one high HLB surfactant which is a mixture of any of i) and / or ii) and / or iii) above. A stable pharmaceutically acceptable self-emulsifying microemulsion comprising (c) an aqueous hydrophilic phase; and (d) a water-soluble therapeutic agent. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES The accompanying drawings are as follows: FIG. 1 is a pseudo three-phase diagram of a microemulsion system consisting of a proportion X of oil and low HLB surfactant, high HLB surfactant and aqueous phase. Show how to read. FIG. 2 shows oil / low HLB surfactant (2 to 1 ratio) CAPTEX200 / CAPMUL C8 shown as component (1), DSS / high HLB surfactant shown as component (3). Figure 3 shows a pseudo-triphasic diagram of PEG400 (1: 1); and the aqueous phase water microemulsion system shown as component (2). DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The microemulsions of the present invention without biological therapeutic agents are new and useful as precursors to drug-containing microemulsions. Therefore, the present invention provides: (a) a medium-chain fatty acid propylene glycol ester and / or medium-chain fatty acid polyol ester or a mixture thereof and a lipophilic phase having a low HLB surfactant, the medium-chain fatty acid polyethylene glycol and / or polyol. A lipophilic phase in which the ratio of ester to low HLB surfactant is 5: 1 to 1.5: 1; (b) a polyol and i) sulphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulphate, aryl). Sulphate, fatty-arylsulfates or mixtures thereof); ii) sulphonates or pharmaceutically acceptable salts thereof (fatty sulphonates, arylsulphonates, fatty-arylsulphonates or mixtures thereof); iii) sulphosuccis Nato or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfos Kusinato, aryl sulfosuccinate, fatty-aryl sulfosuccinate or mixtures thereof); or iv) at least one mixture of any of i) and / or ii) and / or iii) above. A mixture of a high HLB surfactant; and (c) an aqueous hydrophilic phase, wherein each of (a), (b) and (c) is as follows and is pharmaceutically acceptable: Self-emulsifying water-in-oil (w / o) or oil-in-water (o / w). In a further aspect, the present invention provides a pharmaceutically acceptable, stable, self-emulsifying microemulsion comprising components (a), (b) and (c) above and (d) a water-soluble therapeutic agent. I will provide a. When administered in the above formulation, in particular in the formulation relating to region A in FIG. 2, by incorporating a fatty, preferably medium chain alkyl or dialkyl sulfate or sulfonate or sulfosuccinate in the microemulsion. In addition, it is believed that the absorption of biologically active agents is improved. Suitable medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol esters for use in the present invention are natural, semi-synthetic or synthetic, and include various medium chain fatty acid esters, and / or mixtures of medium and long chain fatty acid esters. Include. Such mixtures include not only physical mixtures of medium and long chain fatty acid esters, but also triglycerides that have been chemically modified to contain medium and long chain fatty acyl groups, eg, by transesterification. Suitable esters are readily available. As a preferred medium chain fatty acyl ester, the fatty acid composition is optionally caprin (C Ten ) Capryl which may be mixed with acid (C 8 ) Acids (eg 50-100% (w / w) caprylate and 0-50% (w / w) caprate). Preferred lipophilic phase medium chain esters for use in the present invention include those based on propylene glycol or polyethylene glycol. For example, trade name MYRITOL; CAPTEX (Carlsham Lipid Specialties, Columbus, Ohio), for example, CAPTEX 200: MIGL YOL (BASF), for example, MIGLYOL 840; SOFTIGEN (Hu ls America Inc., New Jersey, Piscataway) such as SOFTIG EN767; LABRAFAC and LABRASOL (Gattefosse Corp., Westwood, NJ) such as LABRAFAC CM-10. An example of propylene glycol is CAPTEX 200 and Migly ol 840 is a propylene glycol dicaprylate / dicaprate system. The P EG-based system is Softigen 767, a PEG-6 capryl / caprin glyceride system; LABRAFAC CM-10 is a glycerol and P EG ester (C 8 And C Ten Fatty acids) and LABRASOL is a PEG-8 capryl / capric acid glyceride ester system. As used herein, the term "polyol" in "polyol ester" in a lipophilic phase refers to a polyhydric alcohol, ie, one or more carbon skeletons derived from a carbon skeleton containing two or more hydroxyl groups. A compound having an ester bond. Carbon skeletons that form such esters include, but are not limited to, ethylene glycol, propylene glycol or polyethylene glycol (PEG). PEG also refers to polyglycol having ethylene glycol as the polymeric unit. As used herein, the term "medium chain" in the term "medium chain fatty acid" refers to saturated, mono-unsaturated or poly-unsaturated 6 to 12, preferably 8 to 10 carbon atoms. With a branched or unbranched, preferably unbranched, carbon chain or fatty acid, optionally substituted. Optional substituents include, for example, halogen, hydroxy, alkoxy, thioalkyl or halo substituted alkyl. Halogen as used herein includes F, Cl, Br and I. As used herein, the term "long chain" in the term "long chain fatty acid" refers to saturated, mono-unsaturated or poly-unsaturated 14 to 22, preferably 14 to 18 carbon atoms. And a branched or unbranched, preferably unbranched, carbon chain or fatty acid, optionally substituted as described above for medium chain fatty acids. In the microemulsions of the present invention, the nonionic high HLB surfactant is typically incorporated as a supplemental high HLB surfactant. Suitably, the nonionic high HLB surfactant has a HLB in the range of 15 to 45. Suitably, the ratio of fatty or aryl or fatty-aryl sulphate, sulphonate or sulphosuccinate to nonionic high HLB surfactant is from 10: 1 to 1: 1. Preferably, 10: 1 to 3: 1, and most preferably about 10: 1. Suitable low HLB surfactants for use in the present invention include fatty acyl monoglycerides, fatty acyl diglycerides, sorbitan medium or long chain fatty acyl esters and medium chain free fatty acids, and mixtures thereof. Suitable mono and diglycerides each include a mixture of different fatty mono and diglycerides, the fatty acid groups of which are medium or long chains or mixtures thereof. Suitable medium chain fatty acyl mono- and diglycerides are formed from caprylic acid and capric acid. A suitable mixture consists of about 50-100% caprylic acid and about 0-50% capric acid. The mixture of mono and diglycerides preferably consists of at least 50% by weight, more preferably at least 70% by weight of monoglycerides. Suitable of these commercial sources are the products available under the trade name of CAPMUL (Karlsham Lipid Specialities), such as monoglycerides (77%), diglycerides (21%) and free CAPMUL MCM consisting of glycerol (1.6%) and having a fatty acid composition of caproic acid (3%), caprylic acid (67%) and capric acid (30%), and monoglycerides (70 to 90%), diglycerides (10%). ˜30%) and free glycerol (2-4%) and the fatty acid composition comprises CAPMUL C8 consisting of at least 98% caprylic acid (manufacturer's data labeled as oleate; actual C8 / 10 mono and diglyceride content of about 45% each). In a preferred embodiment of the invention, the low HLB surfactant comprises at least about 80% by weight, preferably at least about 90% by weight, more preferably at least about 95% by weight of caproic acid, caprylic acid, capric acid monoglyceride or It contains a mixture of mono- and diglycerides, including mixtures thereof, preferably caproic acid, caprylic acid, capric acid monoglyceride or mixtures thereof. Products of these surfactants are, for example, Imwitor 308 (Huls America, Inc.) (containing about 80-90% by weight caprylic acid monoglyceride); and glycerol monocaprylin (1-monooctanoyl-lace from Sigma Chemicals). -Produced as glycerol) (containing about 99% by weight caprylic acid monoglyceride); and glycerol monocaprate (produced as 1-monodecanoyl-lac-glycerol from Sigma Chemicals) (containing about 99% by weight capric acid monoglyceride). To do. Suitable long chain fatty acyl monoglycerides include glycerol monooleate, glycerol monopalmitate and glycerol monostearate. Examples of suitable commercial products are those available under the tradename MYVEROL, such as MY VEROL 18-92 (sunflower oil monoglyceride) and 18-99 (rapeseed oil monoglyceride), MYVATEX and MYVAPLEX (Eastman.RTM., Respectively). Kodak Chemicals, obtained from Rochester, NY). A further useful long chain fatty acyl monoglyceride containing product is ARLACEL 186 (available from ICI Americas Inc.) which, in addition to glycerol monooleate, contains propylene glycol (10 %)including. The major fatty acids of MYV EROL 18-92 are oleic acid (19%), linoleic acid (68%) and palmitic acid (7%), while the major fatty acids of MYVEROL 18-99 are oleic acid (61%). ), Linoleic acid (21%), linolenic acid (9%) and palmitic acid (4%). Suitably, in such long chain monoglycerides the main fatty acid component is C 18 Saturated, monounsaturated or polyunsaturated fatty acids, preferably C 18 Is a monounsaturated or polyunsaturated fatty acid. In addition, the diacetylated and disuccinylated products of monoglycerides, which are products available under the trade name My vatex SMG, are also useful. Suitable sorbitan long chain esters for use in the invention include sorbitan monooleate marketed under the trade names SPAN 80 and ARLACEL 80 and sorbitan sesquioleate marketed under the trade names SPAN 83 and ARLACEL 83. To do. Suitable sorbitan medium chain esters for use in the present invention include sorbitan caprylate, sorbitan caprate, sorbitan laurate. Suitable medium chain fatty acids used in the present invention are caprylic acid and capric acid and mixtures thereof. Suitably, the low HLB surfactant has an HLB value of about 2-8. The HLB values of CAMPU LMCM, MYVEROL 18-99, ARLACEL 80, ARLACE L 83 and ARLACEL 186 products are about 5.5-6, 3.7, 4.3, 3.7 and 2.8, respectively. The estimated HLB for 1-monocaprylin is approximately 8.0. In a preferred embodiment of the invention, the microemulsion consists of medium-chain fatty acyl components, such as those derived from caprylic acid and capric acid, in particular derivatives from caprylic acid. Therefore, a preferred microemulsion consists of a mixture of CA PTEX 200, Miglyol 840, Softigen 767, Labrafac CM-10 and Labrasol, especially CAPTEX 200, and CAPMUL MCM or CAPMU L C8, especially CAPMUL C8. Use of low HLB surfactants (medium chain fatty acid monoglycerides and / or medium chain fatty acid diglycerides, which are components of the lipophilic phase) in the self-emulsifying (w / o) microemulsions of the invention results in particle size reduction. , Is believed to enhance the absorption of therapeutic agents in combination with high HLB surfactants. Thus, in a preferred embodiment, the present invention provides that the medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester is caprylic acid or a mixture of capryl and capric acid ester, and the low HLB surfactant is medium chain fatty acid caprylic acid or capryl and A microemulsion which is a mixture of capric acid and which may optionally contain small amounts of medium chain fatty acids, especially caprylic triglycerides and caprylic acid monoglycerides or diglycerides or mixtures thereof. To do. The high HLB surfactants used in the present invention are fatty, aryl or fatty-aryl sulphates, sulphonates or sulphosuccinates. The fatty group is a medium or long chain alkyl or dialkyl group. As described above, the middle chain portion is C 6 ~ C 12 , Preferably C 8 ~ C Ten And the long chain portion contains C 12 ~ C twenty four Preferably C 14 ~ C 18 Contains. The fatty chains may be branched or unbranched, optionally substituted and saturated, monounsaturated or polyunsaturated. Preferably, the fatty groups are medium chain length. There are two possible forms for linking the sulfate, sulfonate and sulfosuccinate groups. One is a fatty acyl ester bond and the other is an ester bond. When an aliphatic or aryl group forms a fatty acyl ester bond with a sulfate, sulfonate or sulfosuccinate, that is, when it contains an additional carbonyl [C (O)] group, aliphatic (or aryl) The group becomes distinct as the fatty acid part of the ester bond. The fatty acyl ester bond is, for example, C 6-12 -C (O) -OS (O) 3 It is Na +. This is referred to herein as an ester bond, C 6-12 C-O-S (O) 3 It differs from the generally recognized binding of Na +. This term is C 6-12 O—S (O) forming a sulfonic ester of sulfonic acid with an OH group 2 -Na + Derived from reacting with a group. Preferably, the bond is an ester bond and not a fatty acyl ester bond. More preferably, the linking group is a medium chain alkyl or dialkyl group. As used herein, the term “aryl” sulfate, sulfonate or sulfosuccinate means a phenyl or naphthyl group. Suitable aryl sulfonates include, for example, benzene sulfonate. When more than one site is possible for linkage with sulphates, sulphonates and sulphosuccinates, another aspect of the invention is a mixture of fatty and aryl linkages in the same moiety, such as dodecylbenzene sulphate. Is to use. As used herein, this combination is referred to as a "fatty-aryl". Preferably, the fatty groups in this case are medium chain alkyl or dialkyl groups. Suitable long chain alkyl or dialkyl sulphates, sulphonates and sulphosuccinates include but are not limited to myristin (C14), palmitin (C16), palmitoleic acid (C16: 1) stearin (C18), oleic acid. (C18: 1), vaceenic acid (transoleic acid) or linoleic acid (C18: 2). Suitably the alkyl and dialkyl moieties are a mixture of different medium and long chain moieties, for example dialkyl sulphates having C12 and C16 groups. Preferably, sulfates, sulfonates and sulfosuccinates are medium chain alkyl or dialkyl derivatives. Suitable medium chain groups include, but are not limited to, octyl (C 8 ), Decyl (C Ten ), Dodecyl (C 12 ), Isooctanoyl, or dioctyl, didecyl or didodecyl. Preferably, the medium chain group is octyl, decyl, dodecyl or dioctyl. More preferably, the high HLB is octyl, decyl, dodecyl or dioctyl sulfosuccinate, or octyl, decyl or dodecyl sulphate. Yet another aspect of the invention is the combination of various fatty, aryl or fatty-aryl sulphates, sulphonates and sulphosuccinates as high HLB surfactants used herein. . Suitably, the sulphate, sulphonate or sulphosuccinate is a pharmaceutically acceptable water-soluble salt, for example an alkali metal salt such as sodium and potassium salt, or ammonium or N (R). Four Quaternary ammonium salts referred to as derivatives (where R is alkyl) or primary and secondary (protonated) amine salts such as ethanolamine or triethanolamine. Preferably the salt is an alkali metal salt. Suitably the salt is a salt of a medium chain alkyl or dialkyl sulphate, such as octyl, decyl, dioctyl or dodecyl sulphate, or a salt of a dialkyl sulfosuccinate, of which sodium dioctyl sulfosuccinate and Sodium dodecyl sulfate is preferred. Sodium dioctyl sulfosuccinate (DSS) and sodium dodecyl sulfate (SDS) have estimated HLB values of 41 and 40, respectively. The term “polyol” as used herein is a polyhydric alcohol, ie containing two or more hydroxyl groups. Such compounds include, but are not limited to, ethylene glycol, propylene glycol or polyethylene glycol (PEG). PEG also refers to polyglycol having ethylene glycol as the polymeric unit. Preferably, the polyol has 3 or more alcohol units and is glycerol or PEG. More preferably, the polyol is PEG having a molecular weight of 400 (PEG-400). Other suitable polyhydric alcohols for use in the present invention include, but are not limited to, ethylene glycol (2-OH units), sorbitol (6-OH) and mannitol (6-OH). The ratio of sulphate, sulphonate or sulphosuccinate to polyol is about 10: 1 to 1: 1 and preferably about 1: 1. Commercially available DSSs include all USP grades, including DSS (100%), DSS 85% surfactant (containing 15% sodium benzoate) or DSS in PEG 400 (50%). Suitably, the mixture used in the present invention comprises a polyol and at least one high HLB surfactant (sulfate, sulfonate or sulfosuccinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof). The sulphate part or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a fatty sulphate, an aryl sulphate, a fatty-aryl sulphate or a mixture thereof. The sulfonates or pharmaceutically acceptable salts thereof are fatty sulfonates, aryl sulfonates, fatty-aryl sulfonates or mixtures thereof. The sulfosuccinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a fatty sulfosuccinate, an aryl sulfosuccinate, a fatty-aryl sulfosuccinate or a mixture thereof. The high HLB surfactant may be a mixture of any of the above sulfates, sulfonates or sulfosuccinates and their pharmaceutically acceptable salts. Such mixtures can be binary or ternary mixtures of sulphate, sulphonate or sulphosuccinate groups. Preferred high HLBs are medium chain alkyl or dialkyl sulphates, sulphonates or sulphosuccinates or pharmaceutically acceptable salts thereof. The total weight of sulfate, sulfonate and sulfosuccinate high HLB surfactants comprises at least 50% of the total weight of required high HLB surfactants present in the formulation. It is understood that other high HLB surfactants may be present in the formulation. Suitably, the total weight of high HLB surfactant ranges from about 5 to about 30% (w / w) and from about 70 to less than 100% (w / w). Of these amounts, at least 50% w / w must consist of a surfactant such as sulfate. The additional nonionic, ionic and zwitterionic surfactants are at most 50%, preferably 10% or less of the total high HLB surfactant present in the formulation. If desired, the high HLB surfactant may contain additional excipients or co-surfactants, including but not limited to 1) nonionic surfactants, such as (a) polyoxy. Ethylene fatty acid esters, such as polyoxyethylene stearates of the type available under the trade name of MYRJ (ICI Americas, Inc.), such as MYRJ 52 product (polyoxyethylene 40 stearate); (b) polyoxyethylene -Sorbitan fatty acid esters (polysorbates), such as mono- and tri-lauryl, palmityl, stearyl and oleyl esters, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate available under the tradename TWEEN (ICI Americas Inc.), For example TW EEN 0, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 and 85, of which TWEEN 80 is particularly preferred; (c) PEG glycerol ethers such as polyethylene glycol long chain alkyl ethers, such as polyethylated glycol lauryl ether and PEG fatty alcohol ethers; (d) PEG glycerol esters such as long chain alkyl esters and PEG fatty acid esters such as PEG-monostearate. The surfactant system may additionally include, but is not limited to, other surfactants such as: 1) Cationic surfactants, such as cetyl ammonium bromide (CTAB). Or benzalkonium bromide; 2) anionic surfactants such as, but not limited to, cholate, deoxycholate, taurocholate, sodium taurocholate and C. 6 -C 18 Bile salts and their alkali metal salts, including fatty acylcarnitines; or 3) low HLB surfactants, such as phospholipids that are anionic, cationic or zwitterionic, especially lecithins, such as soy lecithin, egg lecithin. Or other lipids such as egg phosphatide, cholesterol or long chain free fatty acids (eg oleic acid). As used herein, the term “therapeutic agent” (hereinafter referred to as “drug”) has the biological activity, is soluble in the hydrophilic phase, and is at least the HLB of the high HLB surfactant used in the formulation. A compound having a value such that the drug is preferentially dissolved in the hydrophilic phase over the lipophilic phase. Such substances include both peptides and non-peptides. Suitable peptides include small peptides as well as large peptides / polypeptides and proteins. Suitable such peptides preferably have a molecular weight of about 100 to 10,000, more preferably about 100 to about 6000. Particularly preferred are peptides having 2-35 amino acid groups. High molecular weight peptides, peptides having a molecular weight greater than 10,000 and up to about 50,000 are also applicable to the microemulsions of the present invention. Suitable small peptides have about 2 to about 10, more preferably about 2 to about 6 amino acid groups. Preferred small peptides include RGD-containing peptides, such as fibrinogen receptor antagonists which are tetrapeptides with an average molecular weight of about 600. These peptide antagonists are highly effective inhibitors of platelet aggregation at plasma levels as low as 1 pmol / ml. Preferred fibrinogen antagonists are peptide cyclo (S, S) -N a -Acetyl-Cys- (N a -Methyl) Arg-Gly-A sp-Pen-NH 2 (Ali et al., EP 0341915, which is incorporated herein by reference in its entirety) and the peptide cyclo (S, S)-(2-mercapto) benzoyl- (N a -Methyl) Arg-Gly-Asp- (2-mercapto) phenylamide (EP0423212, incorporated herein by reference in its entirety). Other fibrinogen antagonists useful in the present invention are Pierschbacher et al., WO 89/05150 (US / 88/04403); Marguerie, EP 0275748; Adams et al., US 4857508; Zimmerman. Et al., US4 683291; Nutt et al., EP0410537, EP0410539, EP0410540, EP0410541, EP0410767, EP0410833, EP0422937 and EP0422938; Ali et al., EP0372486, Ohba et al., WO90 / 02751 (PCT / JP89 / 099). ); Klein et al., US 4952562; Scarborough et al., WO 90/15620 (PCT / US90 / 03417); Ali Et al., Peptides disclosed by PCT / US90 / 06514 and PCT / US92 / 00999; peptidomimetic compounds disclosed in Ali et al., EP 0830133 and EP 0384362; and RGD peptide cyclo-N. a -Acetyl-Cys-Asn-Dtc-Amf-Gly-Asp-Cys-OH (where Dtc means 4,4'-dimethylthiazolidine-5-carboxylic acid and Amf means 4-aminomethylphenylalanine). . The RGD peptide may typically be included in the microemulsion formulation in an amount up to about 600 mg / g hydrophilic phase, or from 0.1 to 60 mg / g formulation. Other peptides useful in the present invention are disclosed in Momany, US44118 90 and US4410513; Bowers et al., US4880778, US4880777, US4839344; and WO89 / 10933 (PCT / US89 / 01829). RGD-containing peptide of: Peptide Ala-His-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH 2 (Wherein Nal means β-naphthylalanine) and includes the peptides disclosed in Momany, US 4228158, US 4228157, US 4228156, US 4228155, US 4226857, US 4224316, US 4230221, US42 23020, US4223019 and US4410512. It is not limited to this. Other suitable peptides are growth hormone releasing peptide (GHRP) His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH. 2 (Momany, US 441 1890, the disclosure of which is incorporated herein by reference), and analogs or homologues thereof. It is usefully included in an amount of up to about 250 mg per gram of hydrophilic phase, or from 0.1 to 25 mg per gram of formulation. Large polypeptides and proteins suitable for use in the microemulsions of the invention include insulin, calcitonin, elcatonin, calcitonin-gene related peptides and porcine somatostatin and analogs and homologues thereof. Other suitable large polypeptides are Pierschbacher et al., US 4589881 (> 30 residues); Bittle et al., US 454450 (20-30 residues); and Dimarchi et al., EP 0204480 ( > 34 residues). Other classes of compounds useful in the present invention are analogs or homologues of LHRH that exhibit effective LH releasing activity or inhibit LHRH activity; analogs or homologues of HP5 having hematopoietic activity; hypotensive activity. Analogs or homologues of endothelins with; an analog or homologue of enkephalins with antinociceptive activity; analogs or homologues of chlorecystokinin; analogs or homologues of cyclosporin A with immunosuppressive activity; atrial sodium Excretion factor analogs or homologues; peptidergic antitumor agents; gastrin-releasing peptide analogs or homologues; somatostatin analogs or homologues; gastrin antagonists; bradykinin antagonists; neurotensin antagonists; bombesin antagonists Substances; oxytocin agonists and antagonists; vasopressin Agents and antagonists; hirudin analogues or homologues; cytoprotective peptide-cyclolinopeptide analogues or homologues; alpha MSH analogues; MSH releasing factor (Pro-Leu-Gly-NH 2 ) Analogs or homologues; peptides that inhibit collagenase; peptides that inhibit elastase; peptides that inhibit renin; peptides that inhibit HIV protease; peptides that inhibit angiotensin converting enzyme; peptides that inhibit chymase and tryptase and blood. It includes peptides that inhibit coagulation enzymes. Other suitable agents include non-peptide therapeutic agents such as antibiotics, antibacterial agents, antineoplastic agents, cardiovascular and renal agents, anti-inflammatory agents, immunosuppressants and immunostimulants and CNS agents. Preferably, the drug is a fibrinogen receptor antagonist peptide (RGD peptide), GHRP (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH. 2 ), Vasopressin, calcitonin or insulin, more preferably fibrinogen receptor antagonist peptide cyclo (S, S) -N a -Acetyl-Cys- (N a -Methyl) Arg-Gly-Asp-Pen-NH 2 Or cyclo (S, S)-(2-mercapto) benzoyl- (N a -Methyl) Arg-Gly-Asp- (2-mercapto) phenylamide or GHRP. In a preferred embodiment, the present invention provides a microemulsion consisting of a peptide which is orally administered and which retains the biological activity, thereby overcoming the disadvantages of conventional formulations in which the bioavailability of the peptide is unsatisfactory. provide. In particular, the invention provides formulations that allow for the preparation and administration of sufficiently high concentrations of the peptide that are not only convenient for oral administration, but are also suitable for the bioavailability of the peptide. In the case of water-soluble drugs, their loading in the (w / o) composition of the invention is limited only by their solubility in the hydrophilic phase. Using an isotonic aqueous phase at physiological pH (ranging from 3 to 10), PEG (400) and high HLB surfactants, especially medium chain alkyl /, without loss of active ingredient integrity and composition stability. Proper modification of the ratio of dialkyl sulphate, sulphonate or sulphosuccinate may facilitate drug dissolution. The aqueous hydrophilic phase suitably comprises water or an isotonic saline solution, and further a pharmaceutically acceptable solvent immiscible with the selected lipophilic phase, for example polyethylene glycol, propylene glycol, sorbitol, mannitol. And other mono- or disaccharides. Not all mixtures of medium chain fatty acid propylene glycol esters and / or polyol esters, low and high HLB surfactants and hydrophilic phases will result in stable self-emulsifying microemulsions within the scope of the present invention. A person skilled in the art can easily understand. However, an appropriate ratio can be easily determined by those skilled in the art from the phase diagram shown in FIG. Since this system consists of four components, medium chain fatty acid propylene glycol ester and / or polyol ester (oil), low HLB surfactant, high HLB surfactant and aqueous / hydrophilic phase, a pseudo three-phase diagram is used. In this case, there are only three variables, keeping the proportion of the two components, eg oil and low HLB surfactant, constant, each represented by one side of the triangle. That is, in FIG. 1, (1) represents a mixture of a fixed proportion X of oil and a low HLB surfactant, (2) represents a hydrophilic (aqueous) phase, and (3) represents a high HLB surfactant. Represent For example, point "A" represents a mixture of 50% oil + low HLB surfactant, 20% aqueous phase and 30% high HLB surfactant. The area of the phase diagram in which the microemulsions of the invention are present was determined by titrating a mixture (constant percentage) of oil and low HLB surfactant to high HLB surfactant and hydrophilic phase to determine the phase separation point. Specify cloud point and clearing point. The clear, clear formulation is indicative of stable microemulsion formation. Liquid and gel-like formulations are obtained at room temperature according to the particular properties of the components used. Once a stable and transparent system is obtained, simple tests such as dye solubilization, dispersibility in water and conductivity measurements are performed to determine whether the microemulsion is in the (o / w) or (w / o) form. Decide if there is. The water-soluble dye is dispersed in the (o / w) microemulsion, while it remains in its original form in the (w / o) microemulsion. Similarly, (o / w) microemulsions generally disperse in water, whereas (w / o) microemulsions generally do not. In addition, (o / w) microemulsions conduct electricity, whereas (w / o) do not. The isotropy of the system can be confirmed by testing under polarized light. Microemulsions, which are micellar properties, are isotropic and, therefore, are non-birefringent when tested under polarized light. Typical of systems containing medium chain oil (CAMTEX200) and low HLB surfactant (CAMTEXC8) in a ratio of 2: 1 and high HLB surfactant (DSS / PEG400) in a ratio of 1: 1 and water. A pseudo three-phase diagram is shown in FIG. The oil + low HLB surfactant mixture is shown as component (1), water is shown as component (2), and high HLB surfactant is shown as component (3). This system provides a broad range of clear, transparent microemulsions, shown in the phase diagram as the microemulsion region, which range is usually three ranges or regions (A), (B) and (C). Subdivided into This subdivision is primarily due to differences in conductivity, viscosity and dilution in the presence of excess water. Both viscosity and conductivity increase from regions (A), (B) and (C). In the presence of excess disperse phase (saline or water), the microemulsions in areas (A) and (B) become cloudy emulsions (o / w) that exhibit the original (w / o) properties. In contrast, the microemulsion from region (C) retains the clear properties of an oil-in-water isotropic system (microemulsion). Microemulsions within the scope of the invention are within the regions (A), (B) and (C) of the pseudo-triphasic diagram. Therefore, in a further aspect, the present invention provides a stable self as described above, wherein the relative proportions of the various components are within the regions (A), (B) and (C) of the pseudo-triphasic diagram of FIG. An emulsifying microemulsion is provided. Generally, in a typical system, oil + low HLB is present in the range of about 5% to less than 100% of the microemulsion, high HLB surfactant is present in the range of about 5% to less than 100%, and aqueous. When the hydrophilic phase, ie water or saline, is present at less than about 0.1% to 50% (w / w), a stable, clear, transparent liquid microemulsion is obtained. This process of creating a representative range of phase diagrams allows one to determine the appropriate amounts of the various components that result in a stable self-emulsifying microemulsion within the scope of the invention. Suitably, the sum of medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester and low HLB surfactant comprises about 5-100% (w / w) of the microemulsion. Preferably it is from about 30% to less than about 100%, more preferably from about 60% to less than 95%. The medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester and the low HLB surfactant may be combined and mixed in various proportions. Useful when the ratio of medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester to low HLB surfactant is in the range of about 5: 1 to about 1.5: 1, preferably about 4: 1 to about 2: 1. A (w / o) microemulsion is obtained. It was found that as the ratio of medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester to low HLB surfactant increased towards 5: 1, the area of microemulsion range (C) became more and more dominant. . Suitably, the high HLB surfactant may be present in the range of about 5 to 100%, preferably about 5% to less than 70%, more preferably about 5% to less than 40%. In addition, the high HLB surfactant is used in a ratio of 10: 1 to 1: 1 with the polyol, preferably 5: 1 to 1: 1 and more preferably 5: 1 to 2: 1. It may be mixed preferably at 1: 1. Suitably, the hydrophilic phase is from a value of just over 0 of the microemulsion to about 50% (w / w), preferably about 0.1 to about 20% (w / w), more preferably about 0. .1 to about 10% (w / w). It will be readily appreciated by those skilled in the art that generally an increase in the relative amount of high HLB surfactant is comparable to an increase in the relative amount of hydrophilic phase. In the preferred microemulsions of the present invention, the ratio of medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester to low HLB surfactant is preferably 4: 1 and 2.1. The microemulsions of the invention are substantially non-opaque, i.e. transparent or opalescent when viewed by optical microscopy means. In the homogeneous state, they are optically isotropic (non-birefringent) when tested under polarized light. It exhibits excellent stability at low temperatures and ambient temperatures over long periods of time without phase separation, cloudiness or precipitation. The formulations can be stored in stable form at various temperatures, such as 4 ° C, ambient temperature, 37 ° C and 50 ° C, preferably 4 ° C or ambient temperature. The peptide-containing microemulsions of the invention exhibit stable properties similar to the stability (shelf life) of the corresponding peptide-free microemulsions. Stable (w / o) microemulsions are formed when the pH of the aqueous phase varies from about 3 to about 8, which is advantageous for drugs that exhibit high solubility at low or high pH. The microemulsion exhibits various viscosities. Microemulsions containing relatively high amounts of high HLB surfactant, DSS / PEG400 (1: 1), tend to be more viscous due to the high viscosity of this material. Preferably the diameter of the droplets or particles of the microemulsions of the invention is less than 150 nm, more preferably less than 100 nm, even more preferably less than 50 nm, most preferably 5 as measured as eg the number average diameter by laser light scattering techniques. The range is ˜35 nm. The various phases may optionally include, but are not limited to, the following components in some minor amounts: i) Antioxidants such as n-propyl gallate, butylated hydroxyanisole (BHA) and mixtures thereof. Isomers, d-α-tocopherol and mixed isomers thereof, ascorbic acid, propylparaben, methylparaben and citric acid (monohydrate); ii) stabilizers such as hydroxypropylcellulose; iii) antibacterial agents such as benzoic acid. (Sodium salt); iv) Protease inhibitors such as aprotinin. The microemulsions of the invention may, for example, be homogenized and / or microfluidized or otherwise mechanically contacted with their components, either spontaneously or substantially spontaneously, i.e. without substantially supplying energy. It is formed in the absence of high shear energy as provided by stirring. Thus, the microemulsions can be readily prepared by a simple process in which the appropriate amounts are gently manually mixed or, if necessary, stirred to ensure thorough mixing. Preferably, the drug is dissolved in the hydrophilic phase, either directly or by dilution of its stock solution, which is then combined with a premixed oil and low HLB surfactant, followed by a high HLB surfactant (or Vice versa) while mixing. Alternatively, a drug-free microemulsion is first prepared by mixing an oil, a low HLB surfactant, a high HLB surfactant and a drug-free hydrophilic phase, and then a hydrophilic drug with further drug dissolved therein. Add phases. While preparing a microemulsion, higher temperatures (40-60 ° C) may be required to dissolve all ingredients, but the preferred system can be formulated at room temperature. For thermolabile active ingredients such as peptides, formulation at ambient temperature is particularly advantageous. The microemulsions of the present invention are pharmaceutical compositions of therapeutic agents and thus include therapeutic methods of administration to animals, including humans. Accordingly, in a further aspect, the present invention provides a therapeutic method comprising administering the microemulsion described above containing an effective amount of a therapeutic agent to a patient in need thereof. Another aspect of the invention is the use of such formulations in patients in need thereof where controlled or sustained release of the therapeutic agent is desired. It will be understood by those skilled in the art that the amount of drug required to achieve a therapeutic effect on administration will, of course, vary with the drug selected, the nature and extent of the condition, and the animal being treated, and will ultimately be at the discretion of the physician. by. Furthermore, the optimum amount of the drug and the interval between each administration will be determined by the nature and degree of the condition to be treated, the mode of administration, the route and site, and the patient to be treated, and such optimum value can be determined by a conventional method. It is also clear that the optimal route of treatment, ie the number of doses, can be easily ascertained using routine therapeutic modalities. The invention also provides the use of a medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester as described above, a low HLB surfactant, a high HLB surfactant, a therapeutic agent and a hydrophilic phase in the manufacture of a medicament. The microemulsions of the invention can be used in oral, topical, rectal, vaginal or other systemic dosage forms. Therefore, the microemulsion is put in a form suitable for it. For example, pharmaceutical compositions for oral administration may be soft gelatin capsules, the viscosity of certain pharmaceutical compositions being suitable for direct topical administration. Compositions for oral and topical administration are especially preferred. The present invention is illustrated by the following non-limiting examples (drug-free composition) and examples (drug-containing composition) and biological examples. Description Examples Description Example 1-Phase Diagram for Representative Compositions A pseudo-triphasic diagram was prepared for the following representative systems: a) medium chain fatty acid propylene glycol diester (CAPTEX200) of captex 200 b) low HLB surfactant CAPMUL C8 c. ) High HLB surfactant DSS / PEG400 (1: 1) d) Aqueous phase The ratio of water oil to low HLB surfactant was 2: 1. Also, a pseudo-three phase diagram can be generated for the above systems where the ratio of oil to low HLB surfactant is 5: 1, 4: 1 or 3: 1. Another alternative pseudo-triphasic diagram is that a high HLB surfactant was prepared by dissolving DSS (pure) or DSS + 15% sodium benzoate in PEG400 or another polyol in the range of 10: 1 to 1: 1 and 2: 1. Can be made for the above representative system in a ratio of 5: 1 to 5: 1. The area of the phase diagram in which the microemulsions of the invention are present was determined by titrating a mixture of oil and low HLB surfactant (constant ratio) to high HLB surfactant and aqueous phase to determine the phase separation point, Specify cloud point and clearing point. The phase diagram obtained is shown in FIG. Non-birefringence was observed when tested under polarized light. Examples A formulation having the following composition can be prepared as described herein. Examples 1 to 5 consisted of CAPTEX200 and CAMPUL C8 (ratio 2: 1), dioctyl sodium sulfosuccinate / PEG (ratio 1: 1) in the aqueous phase, GHRP (His-D-Trp-Ala-Trp). -D-Phe-Lys-NH 2 ) (Molecular weight about 850) or RGD peptide (cyclo (s, s)-(2-mercapto) benzoyl- (N a -Methyl) -Arg-Gly-Asp- (2-mercapto) -phenylamide (molecular weight 650) or calcein is described w / o microemulsion. The relative proportions are shown in the table below. The prescription of Example 1 is, for example, in a region A of a pseudo three-phase diagram that is appropriately created. The formulations of the Examples are in Region C, Example 3 is in Region C, and Examples 4 and 5 are in Region A. Alternatively, the aqueous phase can be an isotonic solution at a pH of 3-8. These microemulsions were formulated by adding the hydrophilic phase to a solution of dioctyl sodium sulfosuccinate in PEG. Then a mixture of oil + low HLB surfactant was added to this mixture and mixed well by hand to obtain a clear transparent microemulsion. Alternatively, the hydrophilic phase can be added to a suitable weight mixture of oil and low HLB surfactant, followed by addition of the high HLB surfactant with gentle stirring (magnetic hot plate stirrer). A microemulsion containing the active ingredient can be prepared in the same manner as the phase described above by dissolving an appropriate amount of drug in an appropriate amount of an aqueous phase or, preferably, using a stock solution, and then, if necessary, a spiral form. Dilute with stirring to dissolve completely. Biological example Calcein bioavailability Using standard unconscious rat experiments (Walker et al., Life Science 47, 29-36, 1990), the test compound calcein [5 (6) -carboxy-fluorescein, molecular weight = 623] was evaluated as a microemulsion of Example 5 and the bioavailability in the duodenum was evaluated and compared with the evaluation obtained when the same compound was administered by the same route but as an isotonic Tris buffer. . The concentration of the compound in the plasma sample is measured using fluorescence spectroscopy. After intraduodenal (id) administration at about 1.25 micromol / kg (1.0 ml / kg microemulsion), the bioavailability was 26.2; /-3.6% (n = 5). ) Met. By comparison, the bioavailability of the isotonic Tris buffer administered was only 1.3 +/- 0.5% (n = 5). After administration in microemulsions, significant plasma concentrations of calcein were obtained even after 4 hours, indicating a controlled or sustained release / absorption. Therefore, another aspect of the invention is to use the microemulsion formulation to control or sustain the release of the desired therapeutic agent. The bioavailability measurements described above, which are well understood by those of skill in the art, are repeatedly described below for convenience: When used for absorption experiments, male rats are fasted overnight. Intravenous (iv) or intraduodenal (id) administration of the compound (in this case calcein) from solution or microemulsion is performed according to standard methods. For iv dosing, fasted rats are anesthetized by intraperitoneal injection with a mixture of Rompun (5 mg / kg) and ketoset (35 mg / kg) and fitted with an intravenous catheter. The rats are allowed to recover from surgery for one day. Rats fitted with catheters were fasted for 18 hours before compound administration. Each compound is administered by lateral tail-iv administration. Aliquots of 0.5 ml blood samples were collected at 0, 1, 3, 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 and 180 minutes. The 0 minute sample is collected 15 minutes prior to administration. Plasma is removed from whole blood by centrifugation at 1600 xg for 5 minutes, then 250 μl aliquots per sample are stored at -20 ° C. The blood pellet is reconstituted with 12.5 units of heparinized saline and returned to the rat via an intravenous catheter. After the experiment, the rats are killed by the intravenous administration of pentobarbital. For i.d. administration, in addition to intravenous catheters, duodenal catheters are surgically attached to anesthetized rats and animals are allowed to recover from surgery for 4-5 days. The compounds are administered via solution or microemulsion via the duodenal catheter. Blood samples (0.5 ml aliquots) are collected at 0, 10, 30, 60, 120, 180, 240 and 1440 minutes in heparinized Eppendorf tubes via an intravenous catheter. The 0 minute sample is collected 15 minutes before administration. Plasma is collected for analysis and blood is returned to rats as described above in the iv dosing protocol. The stools of each rat over time are evaluated by soft stool, soft stool / stool or viscous rank. At the end of the absorption experiment (4-6 hours or 24 hours after administration), the animals are suffocated with carbon dioxide to kill and blood is drawn. Then, an abdominal incision is made and the complete GI tract is removed and observed under a microscope at 50x magnification. Calcein plasma concentrations are measured by fluorescence using a Perkin Elmer LS 50 emission spectrometer at excitation and emission wavelengths of 490 and 515 nm. Bioavailability (% F) is calculated from AUC (area under the plasma concentration 1 hour curve) after i.d. or i.v. administration using the following formula:% F = ( AUC id / AUC iv ) X (dose iv /dose id ) × 100 The formulations of the present invention are tested for GI stimulation evaluation with or without active ingredients by the following method. Oral administration in rats / GI stimulation evaluation A suitable rat for use in this study is male Sprague-Dawley (Caesarean delivery, virus-free antibody; Charles River Laboratories). Rats are fasted overnight the day before the experiment. The desired dose of microemulsion is administered by gavage in an amount not exceeding 10 mg / kg. At the end of the experiment, animals are killed by asphyxiation with carbon dioxide and bled. An abdominal incision is made and gross observation of the stomach and duodenal mucosa is performed with the naked eye and a microscope (Nikon SMZ-10 model binocular microscope). One aspect of the present invention is the formulation of w / o self-emulsifying microemulsions with or without peptides with little, if any, damage along the GI tract by oral administration. For example, the formulation of the present invention is orally administered by gavage (preferably 3 rats per formulation). Twenty-four hours later, the animals are bled and examined by abdominal incision, both with the naked eye and under the microscope. The mucosal surface of both the stomach and duodenum of the animal is examined to see for lesions with the naked eye. Oral bioavailability of RGD peptide in rat In the procedure described below, a microemulsion formulated as described above, eg containing 3 mg of peptide per gram of microemulsion, is tested for oral bioavailability in the following manner. a) Intravenous (iv) administration of peptides in saline Fasted rats are given an intraperitoneal (ip) injection and a femoral artery catheter is surgically placed. Rats were allowed to recover from surgery for 1 day. Rats with catheters are fasted for 18 hours prior to the experiment. Each rat receives 3 mg of peptide from the solution prepared by tail vein administration as follows: 10.84 mg of peptide is made up to 8 ml with 0.9% saline solution. Blood samples of 0.5 ml aliquots are collected at 0, 1, 3, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 and 180 minutes. A 0 minute sample is taken 15 minutes before dosing. Plasma is removed from whole blood by centrifugation at 16000 × g for 5 minutes and then stored at −20 ° C. in 250 μl aliquots per sample. Blood pellets are reconstituted with heparinized saline solution and returned to the appropriate rats via catheter. After the experiment, rats are killed by intravenous administration of pentobarbital. b) Intraduodenal (id) administration of peptides in microemulsion Fasted rats are injected intraperitoneally with anesthesia cocktails and surgically inserted with jugular and duodenal catheters. Rats are allowed to recover from surgery for 4-5 days. Rats with catheters are fasted for 18-20 hours before the experiment. Each rat receives 10 mg of peptide either in microemulsion or in saline solution. 0.5 ml aliquots of blood samples are collected via a jugular vein catheter into heparinized Eppendorf tubes at 0, 10, 30, 60, 120, 180, 240 and 1440 minutes. A 0 minute sample is taken with a duodenal catheter 15 minutes prior to administration. Plasma is collected for analysis and blood is returned to rats as described above in intravenous administration (section a). After 1440 minutes, the rats are killed by intravenous administration of pentobarbital, bled and the GI tract removed for gross observation. c) Analysis of peptide plasma concentration Place standards before and after the sample for HPLC analysis. 50 μl aliquots for 0-200 ng peptide, 25 μl aliquots for 1000-2000 ng peptide, 15 μl aliquots for 10000 ng peptide, 50 μl aliquots of each sample are analyzed by post column fluorescence detection. Fluorescence chromatography data is collected and integrated using the Nelson Chromatography Data System. Using the peak area (Y) and peptide standard concentration (X), the formula: slope = (sum of X * Y) / (X 2 Then, the slope of the straight line through the origin is determined. The slope represents the relationship between peak area ratio and peptide plasma concentration for the sample. d) Calculation of bioavailability First, the area under the plasma concentration curve (AUC) from 0 to 240 minutes is measured for each rat. For intraduodenal administration, the mean AUC for intravenous administration is used to determine the bioavailability (%) for each animal by the following formula: [(AUC id / AUC iv )*(dose iv /dose id )] * [100]. Oral bioavailability data for RGD peptides in rats after intraduodenal administration of a microemulsion containing the above formulation containing peptide doses of fibrinogen receptor antagonists can then be obtained by the method described above. Where applicable, the formulations of the invention are tested for in vivo activity. A fibrinogen receptor antagonist is used herein as one of the active ingredients, and a platelet aggregation test is utilized to measure the pharmacological activity of peptides derived from microemulsions. These studies are conducted as shown below. Oral administration / platelet aggregation test in dogs The dogs used in this study are male Mongrel (ie mixed breed). The dog is fasted overnight the day before the experiment. The cephalic vein selected for the indwelling catheter is prepared as follows: the relevant area is first shaved and cleaned with gauze soaked in 70% alcohol. An indwelling catheter is placed in the cephalic vein and connected to a luer lock adapter filled with 3.8% sodium citrate. Tape the catheter tightly. When taking a blood sample, 0.3 ml of blood is taken in a separate 1 cc syringe prior to the actual sampling to prevent the blood sample from being diluted by sodium citrate contained in the Luerleuk adapter. Then 2.7 ml of blood is drawn into a 3 cc syringe and placed in a Venoject vacuum tube containing 0.3 ml of 3.8% sodium citrate and labeled at the appropriate time. Gently invert the tube containing the blood sample in 3.8% sodium citrate a few times to mix the components and then take 1 ml for the whole blood agglutination test. The remaining blood sample is transferred to an Eppendorf tube, the supernatant plasma is removed by centrifugation and transferred to a new tube, then frozen for subsequent HPLC analysis and the peptide content determined. Blood samples are taken immediately after time 0 and the appropriate amount of microemulsion with or without peptide is orally administered to dogs using size 12 gelatin capsules. Blood samples are then tested for inhibition of platelet aggregation using a Chromo-Log whole blood aggregometer. The device is warmed to 37 ° C. and the probe is cleaned with distilled water and a soft brush before testing the sample. Attach the probe to the agglutination detector, put it in a cuvette of Saline solution, and warm in the side cuvette well in the agglutination detector. For the actual assay, 1 ml of a 2.7 ml blood sample mixed with 0.3 ml 3.8% sodium citrate in a Benoject vacuum tube is added to the cuvette and placed in the well of an aggregometer. Place a stir bar in the cuvette and set at 900 rpm. Place the probe firmly in the test cuvette and close the lid. Set baseline, zero and scale. The scale is set equal to 20 to 5 ohms. The stirred cuvette is allowed to sit for 5 minutes, at which time 5 μl collagen is added to the stirred whole blood to give a final solution of 5 μl / ml in the cuvette. Once the change in gradient reaches the baseline of collagen addition, the reaction is monitored for 2 minutes and the change is calculated in ohms / minute using a 2 minute gradient. The change (ohms / minute) is calculated in% of control. Control values are determined by the mean at -15 and 0 hours. After each use, remove the probe, clean with distilled water and wipe with a soft cloth and brush. Discussion and conclusions Dogs are considered to be a good model for assessing the pharmacological effects of RGD-containing fibrinogen receptor antagonists, one of the peptides of interest in the present invention. The experiment is performed as described above with a peptide dose of 3 mg / kg or a microemulsion dose of 0.5 ml / kg. A control experiment in which the peptide is orally administered in saline is first performed independently and provided for a useful comparison with the effects seen with the microemulsion-formulated peptide. Since one of the active ingredients used in the present invention is a growth hormone-releasing peptide, a suitable assay for in vivo activity is performed as follows. In vivo test of microemulsion containing GHRP A microemulsion (w / w) containing the composition is prepared according to the above examples. After preparation, it is further stored at ambient temperature in a stable form for about 48 hours prior to in vivo evaluation. GHRP peptide, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH 2 A control solution in saline solution (1.5 mg / ml) is also prepared. Male rats are dosed at 3 mg / kg with a saline solution of GHRP (control) and the microemulsion solution given once in the duodenum (3 rats are used in each case). Prior to actual sampling and dosing, each rat is anesthetized with pentobarbital (50 mg / kg, ip, diluted with saline solution to a final volume of 1 ml). Rats remain anesthetized throughout the experiment. Administration is performed as follows: A small incision (2-3 cm in length) is made on the abdominal centerline, followed by a purse string suture on the duodenal muscle. A small hole is made in the center of the purse string suture and a blunt 23G stub needle attached to a tuberculin syringe is inserted into it to deliver the dose. After the administration is completed, the purse string suture is tied and the opening is closed. Close the incision with a wound clip. Blood samples of 0.2 ml are taken from the jugular vein catheter at the following intervals: -15, 0, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes. Blood samples are stored on ice and subsequently analyzed for growth hormone by the RIA method. Analysis of the samples obtained from the above experiments is necessary to determine the pharmacological activity of GHRP. Positive data indicate that the growth hormone releasing peptide is orally active from the microemulsion formulation of the present invention. However, blood concentration and actual bioavailability need to be correlated with the observed pharmacological activity. The amount of active ingredient required for therapeutic systemic administration will, of course, vary with the nature and severity of the symptoms of the compound selected, the mammal, including the human being treated, and ultimately at the discretion of the physician. Finally, the invention also includes a method of treatment which comprises administering to a patient in need thereof an effective amount of a pharmaceutical composition as defined herein. Preferably, the therapeutic agent is selected from fibrinogen receptor antagonist peptides, growth hormone releasing peptides, vasopressin, elcatonin, calcitonin, calcitonin-gene related peptides, porcine somatostatin, or insulin or analogues or homologues thereof. The medical conditions and the use of each of the above mentioned therapeutic agents are known to those skilled in the art. Many drugs are already subclassified in each patent. For example, platelet aggregation inhibitors, growth promoters, osteoporosis and diabetes. The preceding description fully discloses the invention including preferred embodiments. Modifications and improvements of the specific examples disclosed in the present invention are also included in the following claims. Those skilled in the art will be able to utilize the present invention to the maximum extent without further devising using the items described above. Therefore, the examples herein are merely illustrative and do not limit the scope of the invention in any way.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/22 38/28 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/26 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI A61K 38/22 38/28 9455-4C A61K 37/26

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． （ａ）中鎖脂肪酸プロピレングリコールエステルまたは中鎖脂肪酸ポリオールエ ステルあるいはその混合物と低ＨＬＢ界面活性剤からなる親油性相であって、中 鎖脂肪酸プロピレングリコールエステルまたは中鎖脂肪酸ポリオールエステル、 あるいはその混合物の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１〜１．５：１で ある親油性相と； （ｂ）ポリオールおよび ｉ）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、ア リールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； ii）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、ア リールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）； iii）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホス クシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナー トまたはその混合物）；または iv）前記ｉ）、および／またはii）、および／またはiii）のいずれかの混 合物である 少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性剤の混合物と； （ｃ）水性親水性相と； （ｄ）水溶性治療薬とからなる 医薬上許容される安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）ミ クロエマルジョン。 ２．中鎖脂肪酸プロピレングリコールおよび／またはポリオールエステルが５ ０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸トリグリセリドおよび０〜５０％（ｗ／ｗ ）のカプリン酸エステルからなる請求項１記載のミクロエマルジョン。 ３．中鎖脂肪酸プロピレングリコールおよび／またはポリオールエステルが、 本質的にカプリル酸から形成される請求項２記載のミクロエマルジョン。 ４．低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドある いはその混合物であり、所望により少重量の遊離中鎖脂肪酸を含有していてもよ い請求項１または２記載のミクロエマルジョン。 ５．中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドが５０〜１００％のカプリ ル酸および０〜５０％のカプリン酸から形成される請求項４記載のミクロエマル ジョン。 ６．中鎖脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドが本質的にカプリル酸から 形成される請求項５記載のミクロエマルジョン。 ７．高ＨＬＢ界面活性剤がポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ チレン−ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリコール長鎖ア ルキルエーテルおよびポリエチレングリコール長鎖アルキルエステルからなる群 より選択される請求項１、２または４のいずれか１つに記載のミクロエマルジョ ン。 ８．高ＨＬＢ界面活性剤が、医薬上許容される水溶性塩、アルカリ金属塩、ア ンモニウムまたは第四級アンモニウム塩、または第一級または第二級アミンであ る請求項７記載のミクロエマルジョン。 ９．高ＨＬＢ界面活性剤が中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スル ホナートまたはスルホスクシナートである請求項１記載のミクロエマルジョン。 １０．高ＨＬＢ界面活性剤がジオクチルスルホスクシナートまたはドデシルサ ルファートの塩である請求項９記載のミクロエマルジョン。 １１．ポリオールがグリセロールまたはポリエチレングリコールである請求項 ７〜１０のいずれか１つに記載のミクロエマルジョン。 １２．ポリオールがポリエチレングリコールであり、該ポリオールが高ＨＬＢ 界面活性剤と１０：１ないし１：１の割合で混合されている請求項１記載のミク ロエマルジョン。 １３ 中鎖脂肪酸プロピレングリコールエステルがカプリル酸とカプリン酸ジ エステルの混合物である請求項１記載のミクロエマルジョン。 １４．治療薬がペプチドである請求項１記載のミクロエマルジョン。 １５．ペプチドが１００〜１００００の範囲の分子量を有するかまたは２〜３ ５のアミノ酸基を有する請求項１４記載のミクロエマルジョン。 １６．ペプチドがフィブリノゲン受容体拮抗ペプチド（ＲＧＤペプチド）、バ ソプレシン、カルシトニンまたはインスリンである請求項１５記載のミクロエマ ルジョン。 １７．小滴または粒子の直径が１５０ｎｍ未満である請求項１記載のミクロエ マルジョン。 １８．経口デリバリーまたは局所塗布用の請求項１記載のミクロエマルジョン 。 １９．さらに、哺乳動物において治療薬の徐放性吸収を付与する請求項１記載 のミクロエマルジョン。 ２０．さらに、哺乳動物において治療薬の経口的生物学的利用能を向上させる 請求項１記載のミクロエマルジョン。 ２１．所望により水溶性治療薬が配合されていてもよく、相対割合の以下の成 分： １）中鎖脂肪酸プロピレングリコールまたは中鎖脂肪酸ポリオールエステル、あ るいはその混合物、および低ＨＬＢ界面活性剤からなる親油性相であって、中鎖 脂肪酸プロピレングリコールエステルまたは中鎖脂肪酸ポリオールエステル、あ るいはその混合物の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１〜１．５：１であ る親油性相と； （２）中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、中鎖アルキルまたはジアル キルスルホナート、または中鎖アルキルまたはジアルキルスルホスクシナートで ある少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性剤と、ポリオールとの混合物と； （３）水性相とからなる 自己乳化性（ｗ／ｏ）または（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンであって、得られた 組成物が第２図の領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）のいずれかにある自己乳化性 ミクロエマルジョン。 ２２．適量の成分を都合がよい順序で混合することからなる請求項１に記載の ミクロエマルジョンの製法。 ２３． （ａ）中鎖脂肪酸プロピレングリコールおよび／またはポリオールエステルと低 ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であって、中鎖脂肪酸プロピレングリコール および／またはポリオールエステルの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１ 〜１．５：１である親油性相と； （ｂ）ポリオールおよび（ｉ）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂 肪性サルファート、アリールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまた はその混合物）；（ii）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性ス ルホナート、アリールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその 混合物）；（iii）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性 スルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホス クシナートまたはその混合物）；または（iv）前記ｉ）、および／またはii）、 および／またはiii）のいずれかの混合物の少なくとも１種の高ＨＬＢ界面活性 剤の混合物と； （ｃ）水性親水性相とからなる 医薬上許容される安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）ミ クロエマルジョン。[Claims]   1. (A) Medium chain fatty acid propylene glycol ester or medium chain fatty acid polyol A lipophilic phase consisting of a steal or mixture thereof and a low HLB surfactant, Chain fatty acid propylene glycol ester or medium chain fatty acid polyol ester, Or the ratio of the mixture to low HLB surfactant is 5: 1 to 1.5: 1 A lipophilic phase; (B) a polyol and     i) Sulfate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfate, a Reel sulphate, fatty-aryl sulphates or mixtures thereof);     ii) Sulfonate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfonate, Reel sulfonate, fatty-aryl sulfonates or mixtures thereof);     iii) Sulfosuccinate or its pharmaceutically acceptable salt (fatty sulfos Cuccinate, aryl sulfosuccinate, fatty-aryl sulfosuccinate Or a mixture thereof); or     iv) A mixture of any of i), and / or ii), and / or iii) above. Is a compound A mixture of at least one high HLB surfactant; (C) an aqueous hydrophilic phase; (D) Consisting of a water-soluble therapeutic agent Pharmaceutically acceptable stable self-emulsifying water-in-oil (w / o) or oil-in-water (o / w) mixture Black emulsion.   2. Medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester is 5 0-100% (w / w) caprylic triglyceride and 0-50% (w / w The microemulsion according to claim 1, which comprises the capric acid ester of 1).   3. Medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester, The microemulsion of claim 2 formed essentially of caprylic acid.   4. Low HLB surfactant is medium chain fatty acid monoglyceride or diglyceride Or a mixture thereof, which may optionally contain a small amount of free medium chain fatty acids. The microemulsion according to claim 1 or 2.   5. Capri with 50-100% medium-chain fatty acid monoglyceride or diglyceride The microemulsion of claim 4 formed from acid and 0-50% capric acid. John.   6. Medium chain fatty acids mono- or diglycerides are essentially derived from caprylic acid The microemulsion of claim 5 formed.   7. High HLB surfactant is polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene Tylene-sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol glycol long chain Group consisting of alkyl ether and polyethylene glycol long-chain alkyl ester The microemulgio according to any one of claims 1, 2 or 4 selected from N.   8. The high HLB surfactant is a pharmaceutically acceptable water-soluble salt, alkali metal salt, Ammonium or quaternary ammonium salt, or a primary or secondary amine The microemulsion according to claim 7,   9. High HLB surfactants are medium chain alkyl or dialkyl sulphates, sulphates The microemulsion according to claim 1, which is honate or sulfosuccinate.   10. High HLB surfactant is dioctyl sulfosuccinate or dodecylsa The microemulsion according to claim 9, which is a salt of rufate.   11. The polyol is glycerol or polyethylene glycol. The microemulsion according to any one of 7 to 10.   12. The polyol is polyethylene glycol, and the polyol has high HLB. Miku according to claim 1, which is mixed with a surfactant in a ratio of 10: 1 to 1: 1. Emulsion.   13 Medium chain fatty acid propylene glycol ester is caprylic acid and capric acid diester The microemulsion according to claim 1, which is a mixture of esters.   14. The microemulsion according to claim 1, wherein the therapeutic agent is a peptide.   15. The peptide has a molecular weight in the range of 100-10,000 or 2-3 The microemulsion according to claim 14, which has 5 amino acid groups.   16. The peptide is a fibrinogen receptor antagonist peptide (RGD peptide), 16. The microemer according to claim 15, which is sopressin, calcitonin or insulin. Rujong.   17． The microparticle according to claim 1, wherein the diameter of the droplet or particle is less than 150 nm. Maru John.   18. A microemulsion according to claim 1 for oral delivery or topical application. .   19. Furthermore, it provides sustained release absorption of a therapeutic agent in mammals. Microemulsion.   20. Furthermore, it enhances the oral bioavailability of therapeutic agents in mammals The microemulsion according to claim 1.   21. If desired, a water-soluble therapeutic agent may be incorporated, and the relative proportion below Min: 1) Medium chain fatty acid propylene glycol or medium chain fatty acid polyol ester, Or a mixture thereof and a lipophilic phase consisting of a low HLB surfactant, the medium chain Fatty acid propylene glycol ester or medium chain fatty acid polyol ester, Or the ratio of the mixture to low HLB surfactant is 5: 1 to 1.5: 1. Lipophilic phase; (2) Medium chain alkyl or dialkyl sulfate, medium chain alkyl or dial With a killyl sulfonate, or a medium chain alkyl or dialkyl sulfosuccinate A mixture of at least one high HLB surfactant and a polyol; (3) consists of an aqueous phase Self-emulsifying (w / o) or (o / w) microemulsion, obtained Self-emulsifying property of the composition in any one of regions (A), (B) and (C) of FIG. Microemulsion.   22. The method of claim 1 comprising admixing the appropriate amounts of the ingredients in a convenient order. Manufacturing method of microemulsion.   23. (A) Medium chain fatty acid propylene glycol and / or polyol ester and low Lipophilic phase with HLB surfactant, medium chain fatty acid propylene glycol And / or polyol ester to low HLB surfactant ratio of 5: 1. A lipophilic phase of ˜1.5: 1; (B) polyol and (i) sulphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fat) Fatty Sulfate, Aryl Sulfate, Fatty-Aryl Sulfate or Is a mixture thereof); (ii) sulfonate or its pharmaceutically acceptable salt Ruphonate, aryl sulfonates, fatty-aryl sulfonates or thereof Mixture); (iii) sulfosuccinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty) Sulfosuccinate, aryl sulfosuccinate, fatty-aryl sulfos Cuccinate or a mixture thereof); or (iv) i) and / or ii) above, And / or at least one high HLB surfactant of a mixture of any of iii) A mixture of agents; (C) consists of an aqueous hydrophilic phase Pharmaceutically acceptable stable self-emulsifying water-in-oil (w / o) or oil-in-water (o / w) mixture Black emulsion.
JP6519300A 1993-02-17 1994-02-17 Microemulsions containing therapeutic peptides Pending JPH08507078A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1895693A 1993-02-17 1993-02-17
US08/018,956 1993-02-17
PCT/US1994/002062 WO1994019003A1 (en) 1993-02-17 1994-02-17 Microemulsions comprising therapeutic peptides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH08507078A true JPH08507078A (en) 1996-07-30

Family

ID=21790620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6519300A Pending JPH08507078A (en) 1993-02-17 1994-02-17 Microemulsions containing therapeutic peptides

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0684834A4 (en)
JP (1) JPH08507078A (en)
WO (1) WO1994019003A1 (en)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009513557A (en) * 2003-07-18 2009-04-02 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for oral administration of taxoids
JP2011504871A (en) * 2007-06-01 2011-02-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Naturally dispersible preconcentrate containing peptide drug in solid or semi-solid carrier
JP2015129149A (en) * 2004-09-07 2015-07-16 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Cationic antiseptic compositions and methods of use
US9481721B2 (en) 2012-04-11 2016-11-01 Novo Nordisk A/S Insulin formulations
US9688737B2 (en) 2008-03-18 2017-06-27 Novo Nordisk A/S Protease stabilized acylated insulin analogues
US10265385B2 (en) 2016-12-16 2019-04-23 Novo Nordisk A/S Insulin containing pharmaceutical compositions

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
WO1995014037A1 (en) * 1993-11-17 1995-05-26 Ibah, Inc. Transparent liquid for encapsulated drug delivery
WO1995025504A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-28 Pharmavene, Inc. Emulsified drug delivery systems
GB9613858D0 (en) 1996-07-02 1996-09-04 Cortecs Ltd Hydrophobic preparations
EP0975340B2 (en) 1997-03-31 2009-10-28 Boston Scientific Limited Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
SE9703691D0 (en) 1997-10-10 1997-10-10 Astra Ab Pharmaceutical compositions
GB201107629D0 (en) * 2011-05-06 2011-06-22 Proxima Concepts Ltd Hydrophobic preparations
GB201107630D0 (en) * 2011-05-06 2011-06-22 Proxima Concepts Ltd Microemulsions
WO2020109934A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 3M Innovative Properties Company Topical antimicrobial microemulsions with fluorescent materials
WO2020109933A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 3M Innovative Properties Company Topical antimicrobial microemulsions
AU2020270985A1 (en) * 2019-04-11 2021-12-09 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Formulation for oral delivery of proteins, peptides and small molecules with poor permeability

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146499A (en) * 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
IE60024B1 (en) * 1987-02-03 1994-05-18 Stiefel Laboratories Ltd Microemulsions
DE3908047A1 (en) * 1989-03-13 1990-09-20 Desitin Arzneimittel Gmbh HIGH DISPERSES PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US5110606A (en) * 1990-11-13 1992-05-05 Affinity Biotech, Inc. Non-aqueous microemulsions for drug delivery
JPH06509796A (en) * 1991-07-26 1994-11-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション W/O microemulsion

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009513557A (en) * 2003-07-18 2009-04-02 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for oral administration of taxoids
JP2015129149A (en) * 2004-09-07 2015-07-16 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Cationic antiseptic compositions and methods of use
US10016501B2 (en) 2004-09-07 2018-07-10 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
JP2011504871A (en) * 2007-06-01 2011-02-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Naturally dispersible preconcentrate containing peptide drug in solid or semi-solid carrier
US9688737B2 (en) 2008-03-18 2017-06-27 Novo Nordisk A/S Protease stabilized acylated insulin analogues
US10259856B2 (en) 2008-03-18 2019-04-16 Novo Nordisk A/S Protease stabilized acylated insulin analogues
US9481721B2 (en) 2012-04-11 2016-11-01 Novo Nordisk A/S Insulin formulations
US10265385B2 (en) 2016-12-16 2019-04-23 Novo Nordisk A/S Insulin containing pharmaceutical compositions
US10596231B2 (en) 2016-12-16 2020-03-24 Novo Nordisk A/S Insulin containing pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0684834A4 (en) 1996-09-25
EP0684834A1 (en) 1995-12-06
WO1994019003A1 (en) 1994-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH08502492A (en) Therapeutic microemulsion
EP0597007B1 (en) W/o microemulsions
WO1994008605A9 (en) Therapeutic microemulsions
JPH08502490A (en) Composition
JPH08505367A (en) Pharmaceutical emulsion composition
JPH08507078A (en) Microemulsions containing therapeutic peptides
AU667483B2 (en) W/O microemulsions
US5688761A (en) Convertible microemulsion formulations
EP0580778B1 (en) Convertible microemulsion formulations
AU2011206629B2 (en) Pharmaceutical compositions for oral administration of insulin peptides
JPH09510182A (en) Encapsulated transparent liquid for drug delivery
JPH08507066A (en) Microemulsions containing therapeutic peptides
EP0746331B1 (en) Convertible microemulsion formulations
JPH08507065A (en) Microemulsion containing pharmaceutical composition
IE922425A1 (en) Compositions
IE922426A1 (en) Compositions