JPH08507065A

JPH08507065A - Microemulsion containing pharmaceutical composition

Info

Publication number: JPH08507065A
Application number: JP6519102A
Authority: JP
Inventors: コンスタンティニデス，パナイオティス・ペリクレウス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-02-17
Filing date: 1994-02-17
Publication date: 1996-07-30
Also published as: EP0684832A4; WO1994019000A1; EP0684832A1

Abstract

(57)【要約】油、高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（ここに高ＨＬＢ界面活性剤は脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートあるいはその塩である）、水性相および生物学的に活性な薬剤からなるミクロエマルジョン形態の医薬組成物。 (57) [Summary] Oils, mixtures of high and low HLB surfactants, where the high HLB surfactants are fatty, aryl or fatty-aryl sulphates, sulphonates or sulphosuccinates or salts thereof, aqueous phases and biology A pharmaceutical composition in the form of a microemulsion comprising a pharmacologically active agent.

Description

【発明の詳細な説明】医薬組成物含有のミクロエマルジョン発明の分野本発明は油中水（ｗ／ｏ）自己乳化性ミクロエマルジョンの形態の医薬組成物、その調製法およびその使用に関する。発明の背景ミクロエマルジョンは、一般に、界面活性分子の界面膜により安定化された２つの不混和性液体の熱力学的に安定した、等方性透明分散系と定義できる。ミクロエマルジョンの形成は、通常、３〜５成分、即ち、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤および電解質の組み合わせからなる。油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンのいずれを形成するかの傾向は油および界面活性剤の性質により影響を受ける。界面活性剤は、親水親油バランス（ＨＬＢ）として知られる１〜４５の経験的スケールで分類するのが都合よい。一般に、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは約３〜６の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤（または乳化剤）を用いて形成され、一方（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは約８〜１８の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤を用いて形成される。低い界面張力がミクロエマルジョンの熱力学的安定性に寄与することは以前から認識されている。これを達成するためには、界面活性剤は、油相および水相の両方において低い溶解度を示すのが好ましく、優先的に水／油界面で吸収され、それに伴い界面張力が低下する。界面張力が２×１０^-2ｄｙｎ／ｃｍ未満である場合、安定なミクロエマルジョンを形成できる。ミクロエマルジョンの総論は、バルガバ（Bhargava）ら、ファーマシューティカル・テクノロジー（Pharm.Tech.），４６−５３，１９８７年３月およびカールワイト（Kahlweit）、サイエンス（Science）２４０，６１７−６２１，１９８８に記載されている。ミクロエマルジョンは典型的には実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段で観察した場合に透明または乳白色である。均質状態において、偏光を当てて調べると、光学的に等方性（非複屈折）である。分散相は、典型的には通常５および２００ｎｍ間の大きさの粒子または小滴からなり、これにより光学的に透明になる。他の構造も可能であるが、これらの粒子は球形である。通常短鎖アルコールである補助界面活性剤の役割は、界面膜を透過し、その結果界面活性剤分子間の空隙による不規則な膜を形成することにより、界面流動度を増加させることである。しかしミクロエマルジョンにおける補助界面活性剤の使用は任意であり、アルコール不含自己乳化性エマルジョンおよびミクロエマルジョンが文献に記載されている［例えば、ポートン（Pouton）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Int.Journal of Pharmac eutics）２７，３３５−３４８，１９８５およびオズボーン（Osborne）ら、ジャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（J. Dsp.Sci.Tech.）９，４１５−４２３，１９８８参照］。ミクロエマルジョンの使用は、薬剤輸送（デリバリー）に関して通常のエマルジョン（またはマクロエマルジョン）よりも多くの利点がある。ミクロエマルジョンは高いエネルギー入力をする必要がなく自発的に形成され、従って商業的適用のための調製およびスケールアップが容易であり；その粒径が小さいため熱力学的安定性を有し、したがって貯蔵寿命が長く；分光学的手段でモニターできるように、等方的に透明な外観を有し；比較的粘度が低いので輸送および混合が容易であり；界面面積が大きいので、表面反応が促進され；界面張力が低いので、柔軟で透過能が高く；最後に、薬剤可溶化の向上および酵素加水分解に対する保護の可能性を付与する。加えて、ミクロエマルジョンは、過剰の分散層を添加すると、あるいは温度変化に応答して、転相が起こり、これはin vitroおよびin v ivoの両方においてミクロエマルジョンからの薬剤の放出に影響を与え得るこれらの系の性質である。しかしこの薬剤デリバリーの向上に対する原因はあまりよく理解されていない。ペプチドを含む異なる薬剤の生物学的利用能を向上させるために脂質を基材とするミクロエマルジョンの使用がすでに提案されている。すなわち、ＧＢ２２２２７７０−Ａ（サンド社（Sandoz Ltd））は高疎水性シクロスポリンペプチドとの使用に関するミクロエマルジョンおよび対応するミクロエマルジョン「予備濃縮物」を記載している。したがって、適当な予備濃縮物は、親水性成分として１，２−プロピレングリコールと、親油性成分としてカプリル−カプリン酸トリグリセリドと、界面活性剤−補助界面活性剤としてポリオキシエチレングリコール化硬化ヒマシ油およびグリセリンモノオレアートの混合物（比率１１：１）とからなる。このような処方をつぎに水で希釈して、油中水ではなく、水中油ミクロエマルジョンを得る。ＧＢ２０９８８６５Ａ（サンド社）は水不混和性有機溶媒、乳化剤、補助乳化剤、水および（非ペプチド）治療剤からなるミクロエマルジョンの形態の局所組成物を記載している。これらの処方は改良された皮膚透過性を有するとされている。適当な有機溶媒は、（Ｃ6-22）カルボン酸とのグリセロールのモノ−またはジエステル、例えば、グリセリルカプリレート（さらに補助乳化剤として作用する）を包含する。ＵＳ４７１２２３９（ミュラー（Muller）ら）は、油、ＨＢＬ値が８より大きい非イオン性界面活性剤およびポリヒドロキシルアルコールおよび（Ｃ_6-22）脂肪性アルコールまたは脂肪酸との部分エーテルまたはエステルである補助界面活性剤からなる医薬用途としての多成分系を記載しており、該成分は、混合すると「単一相」を形成する。該系の特性は、選択した界面活性剤および補助界面活性剤の特定の混合物に帰因する。水性相は任意であり、治療剤は親油性または親水性であってもよい。このような系は経皮デリバリー特性を向上させるとされている。提示した実施例のうち、１例（実施例１、処方Ｉ）はＰＥＧ２０−酸化エチレン（２０ＥＯ）−オレイン酸グリセロール部分エステル（４０％）、カプリル −カプリン酸グリセロール部分エステル（４２％）、モノグリセリド（２４％）、中鎖トリグリセリド（１６％）および水（２０％）を有する。ＧＢ１１７１１２５（グラクソ・ラボラトリーズ社（Glaxo Laboratories Ltd .））は疎水性油、低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物および水性相からなる、注射調製物として用いるミクロエマルジョンを記載している。特に、その実施例１５は、ココナツ油およびソルビタンモノオレアートの混合物を親油性相中に含む。この特許は処方の改良に関するものであり、生物学的利用能については記載していない。ーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（J.Di spersion Sci.Technol.）、１１、４７９、１９９０）は「Ｌ２相」からなり、不飽和（Ｃ_16-22）脂肪性アシルモノグリセリドおよび不飽和（Ｃ_16-22）脂肪性アシルトリグリセリドを１：１から３：１の割合で含有し、水などの極性液体を含有する生物学的に活性な物質についての徐放性組成物を開示している。このような不飽和（Ｃ_16-22）脂肪性アシルモノグリセリドは、低ＨＬＢ界面活性剤である。しかし、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を配合することの記載はない。Ｌ２相の存在は、水／モノカプリル／トリカプリル系に関して、フライベルグ（Freibe rg）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミカル・ソサイエティ（J. Amer.oil.Chem.Soc.）４７、１４９、１９７０に既に記載されている。またも、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を含むことについて記載はない。中鎖脂肪酸であるオクタン酸とそのナトリウム塩を組み合わせた、トリグリセリドトリオクタノインからなる系についての物理的研究が報告されている（フライベルグ・エス（Friberg.S）ら、ケム・フィズ・リピッド（Chem.Phys.Lipids ），６，３６４−３７２，１９７１）。しかし、かかる系は水または低ＨＬＢ界面活性剤を含有しない。加えて、また、オクタン酸ナトリウムとオクタン酸中水からなる、Ｌ−２相を濃縮する、処方についての物理的研究が報告されている（エクウォール・ピー（Ekwall,P.）、コロイド・アンド・ポリマー・サイエンス（Colloid and Polymer Sci），２６６，１８４−１９１、２７９−２８２、７２１−７２８、７２９−７３３、１１５０−１１６０、１１６１−１１７３および２６７，６０７−６２１，１９８９）。ハヤシ（Hayashi）らは中鎖脂肪酸塩、カプリル酸ナトリウムおよびカプリン酸ナトリウムが結腸薬剤吸収についてそれ自体が向上した効果を有すると報告している（ファーム・レス（Pharm.Res.）９，６４８−５３、１９９２；８，１３６５−７１、１９９１；６，３４１−６、１９８８；および５，７８６−９、１９８８）。ドクサート・ナトリウム（Docusate sodium）またはエアロゾルＯＴとしてより知られているジオクチルナトリウムスルホスクシナート（ＤＳＳ）は、可溶化剤、湿潤剤、乳化剤または分散剤として広範に用いられる。ＤＳＳの知られている医薬的使用は：ａ）単独または便秘症の予防または治療におけるアジュバントとしての治療剤、ｂ）錠剤コーティングを促進し、錠剤崩壊および溶解特性を改良するための錠剤形成アジュバント、およびｃ）吸収エンハンサーとしての使用を包含する。ＤＳＳはヘパリン（エンゲル・アール・エッチ（Engel,R.H.）ら、ジェイ・ファーム・サイ（J.Pharm.Sci）５８，７０６−７１０、１９６９）、インスリン（デュポン・エイ（Dupont,A）ら、ウゲルクリフト・ラゲル（Ugeskr ift Lager）１１９，１４６１−１４６３、１９５７）およびフェノールスルホンフタレイン（Khalaffalah,Nら、ジェイ・ファーム・サイ，６４，９９１−９９４，１９７５）。水／オクタノール／ジオクチルスルホスクシナート系により形成される局所的薬剤デリバリービヒクルとしてのミクロエマルジョンは、オズボーン・ディ・ダブリュら（Drug Dev.Ind.Pharm.）１４，１２０３−１２１９，１９８８；J.Pha rm.Pharmacol．４３，４５１−４５４，１９９１）により報告されている。これらの研究は、親水性薬剤のin vitroにおける経皮的流出がミクロエマルジョンの組成、特にオクタノール／ＤＳＳ比に依存することを明らかにした。ミリスチン酸イソプロピル（油）、１−ブタノール（補助界面活性剤）、ジオクチルナトリウムスルホスクシナートおよび水／緩衝剤からなる水中油ミクロエマルジョンからの親油性薬剤のin vitro放出が、トロタ・エム（Trotta，M）らによって記載されている（J.Control.Rel.）１０，２３７−２４３，１９８９：Acta Pha rm.Technol．３６，２２６−２３１、１９９０）。ＥＰ−３８７６４７（Matouschek,R.）は経鼻、経直腸または経皮デリバリー用の酸性または塩基性薬剤およびイオン対形成化合物を含有する医薬ミクロエマルジョン組成物を記載する。適当な油は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよび／またはポリオキシエチレン脂肪性アルコールエーテルからなる界面活性剤を含むミリスチン酸イソプロピル、２−オクチルドデカノールおよびパラフィン油を包含する。用いる補助界面活性剤は水相であるポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル／水である。塩基性薬剤の場合、イオン対形成化合物はサルファートである。治療剤、特にペプチドの経口デリバリーについての溶解性、安定性および／または粒径を改良した医薬ミクロエマルジョン組成物がなお必要とされている。今回、意外にも、界面活性剤系を修飾することにより、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンでさらに改良された薬剤デリバリー特性が得られることが見いだされた。発明の要約従って、本発明は、（ａ）油と；（ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系であって、低ＨＬＢ界面活性剤が、ｉ）中鎖または長鎖遊離脂肪酸；および ii）中鎖または長鎖モノ／ジグリセリドまたはソルビタン中鎖または長鎖エステルあるいはその混合物の混合物であり、高ＨＬＢ界面活性剤が、 iii）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、アリールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； iv）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、アリールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）；ｖ）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナートまたはその混合物）；または vi）前記iii）、および／またはiv）、および／またはｖ）のいずれかの混合物であり、ここに、高ＨＬＢ界面活性剤は、所望により、中鎖または長鎖脂肪酸の塩および／または非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤と混合されていてもよい、界面活性剤系と；（ｃ）水性親水性相と；（ｄ）水溶性の生物学的に活性な薬剤とからなる医薬組成物であって、混合により、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する医薬組成物を提供する。図面の簡単な記載第１図は（１）一定割合Ｘの油および第２の低ＨＬＢ界面活性剤、（２）水相および（３）一定割合Ｙの遊離脂肪酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナートからなる系の疑似三相図を示す。第２図はＣＡＰＴＥＸ８０００およびＣＡＰＭＵＬＣ８（３：１の割合）、カプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナート（１００％純粋，ＵＳＰ）（３：１の割合）および脱イオン水からなる系の疑似三相図を示す。第３図はＣＡＰＴＥＸ８０００およびＣＡＰＭＵＬＣ８（２：１の割合）、カプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナート（８５％界面活性剤、１５％安息香酸ナトリウム）（３：１の割合）および脱イオン水からなる系の疑似三相図を示す。第４図はＭＩＧＬＹＯＬ８０８およびＩｍｗｉｔｏｒ３０８（２：１の割合）、カプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナート（１００％純粋，ＵＳＰ）（３：１の割合）および脱イオン水からなる系の疑似三相図を示す。第５図はＭＩＧＬＹＯＬ８０８およびＩｍｗｉｔｏｒ３０８（２：１の割合）、カプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナート（３：１の割合）およびセイラインからなる系の疑似三相図を示す。発明の詳細な記載生物学的に活性な薬剤を含まない本発明のミクロエマルジョンは、薬剤含有ミクロエマルジョンに対する先駆体として新規かつ有用である。したがって、本発明は、（ａ）油と；（ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系であって、低ＨＬＢ界面活性剤が、ｉ）中鎖または長鎖遊離脂肪酸；および ii）中鎖または長鎖モノ／ジグリセリドまたはソルビタン中鎖または長鎖エステルあるいはその混合物の混合物であり、高ＨＬＢ界面活性剤が、 iii）サルファートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性サルファート、アリールサルファート、脂肪性−アリールサルファートまたはその混合物）； iv）スルホナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホナート、アリールスルホナート、脂肪性−アリールスルホナートまたはその混合物）；ｖ）スルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩（脂肪性スルホスクシナート、アリールスルホスクシナート、脂肪性−アリールスルホスクシナートまたはその混合物）；または vi）前記iii）、および／またはiv）、および／またはｖ）のいずれかの混合物であり、ここに、高ＨＬＢ界面活性剤は、所望により、中鎖または長鎖脂肪酸の塩および／または非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤と混合されていてもよい、界面活性剤系と; （ｃ）水性親水性相とからなる医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、前記の各（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の成分と、（ｄ）水溶性の生物学的に活性な薬剤とからなる医薬上許容される、安定な、自己乳化性ミクロエマルジョンを提供するものであって、混合により安定した自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する。意外にも、脂肪性、好ましくは、アルキルもしくはジアルキルサルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナートの中鎖塩をミクロエマルジョンに配合することにより、本発明に係る処方にて投与した場合の生物学的に活性な薬剤の吸収がさらに向上することが見いだされた。油と低ＨＬＢ界面活性剤が一緒になって持続親油相を形成することは当業者にとって明らかであろう。本発明の好ましい具体例において、医薬上許容される、安定な、自己乳化性ミクロエマルジョンは、（ａ）油と；（ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系であって、低ＨＬＢ界面活性剤が、ｉ）中鎖または長鎖遊離脂肪酸；および ii）中鎖または長鎖モノ／ジグリセリドまたはその混合物の混合物であり、高ＨＬＢ界面活性剤が、 iii）中鎖アルキルもしくはジアルキルサルファートまたはその医薬上許容される塩； iv）中鎖アルキルもしくはジアルキルスルホナートまたはその医薬上許容される塩; ｖ）中鎖アルキルもしくはジアルキルスルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩；または vi）前記iii）、および／またはiv）、および／またはｖ）のいずれかの混合物であり、ここに、高ＨＬＢ界面活性剤は、所望により、中鎖脂肪酸の塩および／または非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤と混合されていてもよい、界面活性剤系と；（ｃ）水性親水性相と；（ｄ）水溶性の生物学的に活性な薬剤とからなり、混合により、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する。好ましい界面活性剤系は、高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなり、ここに高ＨＬＢ界面活性剤は中鎖脂肪性アルキルもしくはジアルキルサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートまたはその医薬上許容される塩、好ましくは塩であって、高ＨＬＢは、所望により、中鎖脂肪酸と混合されていてもよく、および／または所望により、非イオン性を特徴とする高ＨＬＢ界面活性剤と混合されていてもよい。好ましくは、高ＨＬＢ界面活性剤を中鎖脂肪酸の医薬上許容される塩と混合する。好ましくは、第２の低ＨＬＢ界面活性剤は、中鎖モノまたはジグリセリドまたはその混合物である。ミクロエマルジョンにおいて用いる高および低ＨＬＢ界面活性剤の鎖長は同一の長さである必要はない。例えば、中鎖脂肪酸は８個の炭素数であり、中鎖脂肪酸塩は１０個の炭素数であってもよい。本明細書にて用いられる「中鎖脂肪酸」または「中鎖アルキルまたはジアルキル」なる用語中の「中鎖」なる語は、飽和、モノ−不飽和またはポリ−不飽和の６〜１２個、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない炭素鎖をいい、脂肪酸鎖は所望により置換されていてもよい。本明細書にて用いられる「長鎖脂肪酸」または「長鎖アルキルまたはジアルキル」なる用語中の「長鎖」なる語は、飽和、モノ−不飽和またはポリ−不飽和の１４〜２２個、好ましくは１４〜１８個の炭素原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない炭素鎖をいい、「中鎖」について前記したように所望により置換されていてもよい。油相または親油性相に用いられる適当な油は医薬上許容されるものであり、脂肪酸トリグリセリド（グリセロールの脂肪酸トリエステル）、プロピレングリコールの脂肪酸ジエステル、および／またはポリオールエステルまたはその混合物を包含する。脂肪酸基は中鎖または長鎖基またはその混合物であってもよい。本明細書にて用いる場合、親油性相における「中鎖ポリオールエステル」なる語中に用いる「ポリオール」なる語は、多価アルコールより誘導される１またはそれ以上のエステル結合、すなわち２またはそれ以上のヒドロキシル基を含有する炭素骨格を有する化合物である。かかるエステルを形成するためのそのような炭素骨格は、限定されるものではなく、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を包含する。ＰＥＧはまた高分子単位としてエチレングリコールを有するポリグリコールをいう。好ましくは、該ポリオールはプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールである。本発明にて用いる適当な脂肪酸トリグリセリドおよびプロピレングリコールの脂肪酸ジエステルは、天然、半合成または合成のものであり、種々の脂肪酸トリグリセリドおよび／またはプロピレングリコールの脂肪酸ジエステルまたは他のポリオールエステルの混合物を包含する。かかる混合物は、中鎖および長鎖脂肪酸トリグリセリドおよびジエステルの物理的混合物だけでなく、例えば、エステル交換により、中鎖および長鎖脂肪酸基を含むように化学的に修飾されたトリグリセリドおよび／またはジエステルも包含する。加えて、かかる適当な親油性相の中鎖エステルはまたポリエチレンをベースとするものを包含する。プロピレングリコールおよびポリエチレンベースについての適当な例は、商品名ＭＹＲＩＴＯＬ；ＣＡＰＴＥＸ（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ（Karlsham Lipid Specialties）オハイオ州，コロンバス）、例えば、ＣＡＰＴＥＸ２００；ＭＩＧＬＹＯＬ（ＢＡＳＦ）、例えば、等級品ＭＩＧＬＹＯＬ８４０：ＳＯＦＩＴＩＧＥＮ（Huls America Inc.，ニュージャージー州、ピスカタウェイ）、例えばＳＯＦＩＴＩＧＥＮ７６７；ＬＡＢＲＡＦＡＣおよびＬＡＢＲＡＳＯＬ（Gattefosse Corp.，ニュージャージー州、ウェストウッド）、例えばＬＡＢＲＡＳＯＬＣＭ−１０で入手可能なものを包含する。プロピレングリコールは、例えば、ＣＡＰＴＥＸ２００であり、Ｍｉｇｌｙｏ１８４０はプロピレングリコールジカプリル酸／ジカプリン酸系である。ＰＥＧベース系はＳｏｆｔｉｇｅｎであって、ＰＥＧ−６カプリル／カプリン・グリセリド系であり；ＬＡＢＲＡＦＡＣＣＭ−１０はグリセロールであって、Ｃ₈およびＣ₁₀脂肪酸のＰＥＧエステルであり、ＬＡＢＲＡＳＯＬはＰＥＧ− ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドエステル系である。好ましい中鎖脂肪酸トリグリセリドの場合、脂肪酸組成物は、所望によりカプリン（Ｃ₁₀）酸と混合していてもよいカプリル（Ｃ₈）酸（例、５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸および０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸）のトリグリセリドである。適当な例は、商品名ＭＹＲＩＴＯＬ；ＣＡＰＴＥＸ（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ、オハイオ州，コロンバス）、例えば、ＣＡＰＴＥＸ３００、ＣＡＰＴＥＸ３５０、ＣＡＰＴＥＸ３５５、ＣＡＰＴＥＸ８５０およびＣＡＰＴＥＸ８０００；ＭＩＧＬＹＯＬ（ＢＡＳＦ）、例えば、等級品ＭＩＧＬＹＯＬ８０８、ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ＭＩＧＬＹＯＬ８１２（リノール酸トリグリセリド配合）およびＭＡＺＯＬ１４００（マザー・ケミカル、イリノイ州、ガーニー）を包含する。代表的製品の脂肪酸含量を以下の表を示す（製造業者のデータ）；Ｃ₆およびＣ₁₂はカプロイルおよびラウロイル脂肪性アシル鎖を表す。適当な長鎖脂肪酸トリグリセリドは、通常、中性植物、植物油および魚油、例えば、鮫油、ココナツ油、オリーブ油、パーム油、ゴマ油、落下生油、ヒマシ油、サフラワー油、サンフラワー油および大豆油より得られ、天然状態にて、または全てもしくは部分的に水素化していてもよい。大豆油はオレイン酸（２５％）、リノール酸（５４％）、リノレン酸（６％）、パルミチン酸（１１％）およびステアリン酸（４％）トリグリセリドからなり、一方サンフラワー油はオレイン酸（１３％）、リノール酸（７６％）、ステアリン酸（４％）およびパルミチン酸（５％）トリグリセリドからなる。適当には、かかる長鎖脂肪酸トリグリセリドにおいて、大部分の脂肪酸成分はＣ₁₈−モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、例えば、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸である。他の適当なトリグリセリドはエステル交換されたトリグリセリドを包含し、中性および長鎖トリグリセリド、例えば、カプリル酸およびカプリン酸基を含有するトリグリセリドの混合物をオレイン酸またはリノール酸に富む植物油と化学的に反応させることにより合成してもよい。適当なかかるエステル交換トリグリセリドの例は、カールシャム・リピッド・スペシャルティーズより、ＣＡＰＴＥＸ８１０Ａ−Ｄおよび９１０Ａ−Ｄとして入手可能な製品を包含し、それは典型的には、３０−８０％カプリン酸およびカプリル酸、１０−５０％リノール酸（８１０シリーズ）または１０−６０％オレイン酸＋５％までのリノール酸（９１０シリーズ）および２５％までの他の酸からなる。プロピレングリコールの適当な脂肪酸ジエステルは、中鎖および長鎖脂肪酸ジエステルを包含する。好ましくは、ジエステルは中鎖脂肪酸から形成され、より好ましくはカプリル酸およびカプリン酸から、最も好ましくはカプリル酸から形成される。好ましいジエステルは、約５０ないし１００％のカプリル酸および０ないし５０％のカプリン酸からなる。そのうち適当なものは、カプリル酸（６８％）、カプリン酸（２７％）およびカプロン酸（４％）（製造業者のデータ）からなるＣＡＰＴＥＸ２００製品（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ）である。本発明にて用いる高ＨＬＢ界面活性剤は、脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートである。該脂肪性基は中鎖または長鎖アルキルまたはジアルキル基である。中鎖部は、前記したように、Ｃ₆〜Ｃ₁₂、好ましくはＣ₈〜Ｃ₁₀を含有し、長鎖部はＣ₁₄〜Ｃ₂₄を、好ましくはＣ₁₄〜Ｃ₁₈を含有する。脂肪性鎖は分枝または分枝していなくてもよく、所望により、置換されていてもよく、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよい。好ましくは、脂肪性基は中鎖長である。サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナート基と連結するのに２つの可能な形態がある。１つは脂肪性アシルエステル結合であり、他方はエステル結合である。脂肪性またはアリール基がサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートと脂肪性アシルエステル結合を形成する場合、すなわち、付加的なカルボニル［Ｃ（Ｏ）］基を含有する場合、脂肪性（またはアリール）基はエステル結合の脂肪酸部として区別されるようになる。脂肪性アシルエステル結合は、例えば、Ｃ_6-12−Ｃ（Ｏ）−ＯＳ（Ｏ）₃Ｎａ＋である。これは、本明細書にてエステル結合と称される、Ｃ_6-12Ｃ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₃Ｎａ＋の一般に認識されている結合と異なる。この用語は、Ｃ_6-12ＯＨ基とスルホン酸のスルホンエステルを形成するＯ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎａ⁺基と反応させることに由来する。好ましくは、該結合はエステル結合であり、脂肪性アシルエステル結合ではない。より好ましくは、結合基は中鎖アルキルまたはジアルキル基である。本明細書にて用いる場合、「アリール」サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートなる語は、所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基を意味する。適当なアリールスルホナートは、例えば、ベンゼンサルファートまたはスルホナート、ナフチルサルファートまたはスルホナートを包含する。サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートと連結するについて１以上の部位が可能である場合、該化合物は脂肪性およびアリール結合の両方の混合物、例えばドデシルまたはラウリルベンゼンサルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナートであってもよい。本明細書にて用いるこの組み合わせを「脂肪性−アリール」と称する。好ましくは、この例における該脂肪性基は中鎖アルキルまたはジアルキル基である。適当な長鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートは、限定されるものではないが、ミリスチン（Ｃ１４）、パルミチン（Ｃ１６）、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１）ステアリン（Ｃ１８）、オレイン酸（Ｃ１８：１）、バセエン（vaceenic）酸（トランスオレイン酸）またはリノール酸（Ｃ１８：２）を包含する。適当には、アルキルおよびジアルキル部は、異なる中鎖および長鎖部の混合物、例えば、Ｃ１２とＣ１６基を有するジアルキルサルファートである。好ましくは、サルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートは中鎖アルキルまたはジアルキル誘導体である。適当な中鎖基は、限定されるものではないが、オクチル（Ｃ₈）、デシル（Ｃ₁₀）、ドデシル（Ｃ₁₂）、イソオクトアノイル、またはジオクチル、ジデシルもしくはジドデシルを包含する。好ましくは、中鎖基はオクチル、デシル、ドデシルまたはジオクチルである。さらに好ましくは、高ＨＬＢはオクチル、デシル、ドデシルまたはジオクチルスルホスクシナートであるか、またはオクチル、デシルまたはドデシルサルファートである。本発明のさらに別の態様は、本明細書にて用いる高ＨＬＢ界面活性剤として、種々の脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートおよびスルホスクシナートの混合物を組み合わせることである。適当には、サルファート、スルホナートまたはスルホスクシナートは、医薬上許容される水溶性の塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、またはアンモニウムもしくはＮ（Ｒ）₄（Ｒはアルキルである）誘導体と称される第四級アンモニウム塩であるか、またはエタノールアミンまたはトリエタノールアミンのような第一級および第二級（プロトン化）アミン塩である。好ましくは、該塩はアルカリ金属塩である。適当には、該塩は中鎖アルキルまたはジアルキルサルファート、例えばオクチル、デシルまたはドデシルサルファートであるか、またはジアルキルスルホスクシナートの塩であり、そのうちナトリウムジオクチルスルホスクシナートおよびナトリウムドデシルサルファートが好ましい。ナトリウムジオクチルスルホスクシナート（ＤＳＳ）およびナトリウムドデシルサルファート（ＳＤＳ）は、各々、４１および４０の推定ＨＬＢ値を有する。本発明にて用いる適当な中鎖遊離脂肪酸は、カプリル（Ｃ₈）、カプリン（Ｃ₁ ₀ ）およびラウリン（Ｃ₁₂）酸ならびにその混合物を包含する。好ましい遊離脂肪酸はカプリルおよびカプリン酸であり、最も好ましくはカプリル酸である。中鎖脂肪酸の好ましい塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩である。好ましい中鎖脂肪酸塩はカプリル酸ナトリウムおよびカプリン酸ナトリウムであり、各々、２３および２１の推定ＨＬＢ値を有する。最も好ましい中鎖脂肪酸塩はカプリル酸ナトリウムである。適当には、高ＨＬＢ界面活性剤の総重量に対する遊離中鎖脂肪酸の割合は約１０：１から１：１の範囲にあり、より適当には約４：１〜１：１である。好ましくは、界面活性剤系は、第１の低ＨＬＢ界面活性剤（遊離脂肪酸）に加えて、別の（第２の）低ＨＬＢ界面活性剤、例えば中鎖または長鎖脂肪酸モノグリセリド、中鎖または長鎖脂肪酸ジグリセリド、該モノおよびジグリセリドの混合物、またはソルビタン中鎖エステルからなる。好ましくは、第２の低ＨＬＢ界面活性剤は中鎖モノまたはジグリセリドあるいはその混合物である。適当には、第１の低ＨＬＢである遊離脂肪酸の第２の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合は１０：１〜１：１０である。好ましくは、該割合は５：１〜１：５であり、最も好ましくは３：１〜１：１である。本発明に関して適当な非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、限定されるものではないが、（ａ）ポリオキシエチレン脂肪性アシルエステル、例えばＭＹＲＪ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能な型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル、例えばＭＹＲＪ５２製品（ポリオキシエチレン４０ステアラート）；（ｂ）ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば、ＴＷＥＥＮ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能なポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、例えばＴＷＥＥＮ２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１および８５など、このうちＴＷＥＥＮ８０特に好ましい；（ｃ）ポリエチレングリコール長鎖アルキルエーテルのようなＰＥＧグリセロールエーテルであり、ポリエチル化グリコールラウリルエーテルおよびＰＥＧ脂肪性アルコールエーテルを包含し；（ｄ）長鎖アルキルエステルのようなＰＥＧグリセロールエステルであり、ＰＥＧ−モノステアラート含する。本明細書中で用いる場合、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、好ましくは、１３〜２０のＨＬＢ値を有する。本発明のミクロエマルジョンにおいて、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、通常、多量の水相を可溶化し得るミクロエマルジョンを生成するための補助高ＨＬＢ界面活性剤として配合される。しかし、かかるミクロエマルジョンは、一般に、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が不在のミクロエマルジョンよりも比較的粘性である。適当には、付加的な高ＨＬＢ界面活性剤（例えば、脂肪酸塩および／または非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤）に対する高ＨＬＢ界面活性剤（脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナート）の量は、高ＨＬＢ界面活性剤全重量の約１０％ないし１００％以下（ｗ／ｗ）である。好ましくは、約５０ないし１００％（ｗ／ｗ）であり、最も好ましくは、８０％ないし１００％（ｗ／ｗ）である。第２の低ＨＬＢ界面活性剤は、適当には、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、モノおよびジグリセリドの混合物、またはソルビタン中鎖もしくは長鎖脂肪酸エステル、ならびにこれら低ＨＬＢ界面活性剤の混合物である。適当なモノおよびジグリセリドは、各々、種々の脂肪酸モノおよびジグリセリドの混合物を包含し、脂肪酸基は中鎖または長鎖長のものであるか、またはその混合物の長さである。好ましくは、第２の低ＨＬＢ界面活性剤は、前記のような、脂肪酸モノグリセリドである。界面活性剤系は、加えて、限定されるものではないが、以下に示すような他の界面活性剤を含有してもよい：ｉ）アニオン性、カチオン性または両性イオンであるリン脂質、特にレシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチンまたは卵ホスファチド、コレステロールまたは長鎖遊離脂肪酸（例、オレイン酸）のような他の脂質； ii）限定されるものではないが、コール酸塩、デオキシコール酸塩など、タウロコール酸ナトリウムおよびＣ₆−Ｃ₁₈脂肪性アシルカルニチンを包含する、胆汁酸塩およびそのアルカリ金属塩； iii）臭化セチルアンモニウムのようなカチオン性界面活性剤。適当な中鎖脂肪酸モノおよびジグリセリドはカプリル酸およびカプリン酸から形成される。適当な混合物は、約５０〜１００％のカプリル酸および約０〜５０％のカプリン酸からなる。モノおよびジグリセリドの混合物は、好ましくは少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％のモノグリセリドからなる。適当なこれらの商業上の供給源は、ＣＡＰＭＵＬ（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ（Karlsham Lipid Specialities））の商品名で入手可能な製品、例えば、モノグリセリド（７７％）、ジグリセリド（２１％）および遊離グリセロール（１．６％）からなり、脂肪酸組成が、カプロン酸（３％）、カプリル酸（６７％）およびカプリン酸（３０％）であるＣＡＰＭＵＬＭＣＭならびにモノグリセリド（７０〜９０％）、ジグリセリド（１０〜３０％）および遊離グリセロール（２〜４％）を有し、脂肪酸組成が、少なくとも９８％のカプリル酸からなるＣＡＰＭＵＬＣ８を包含する（オレアートとして表示される製造業者のデータ；実際のＣ８／１０モノおよびジグリセリド含量は、各々、約４５％）。本発明の好ましい具体例において、低ＨＬＢ界面活性剤は、少なくとも約８０重量％の、好ましくは少なくとも約９０重量％の、さらに好ましくは少なくとも約９５重量％のカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を含むモノおよびジグリセリドの混合物、好ましくはカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物、さらに好ましくはカプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を含有する。これら界面活性剤の製品は、例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ３０８（Huls America，Inc．）（約８０ −９０重量％のカプリル酸モノグリセリド含有）；およびグリセロールモノカプリリン（シグマ・ケミカルズより１−モノオクタノイル−ラク−グリセロールとして製造）（約９９重量％のカプリル酸モノグリセリド含有）；およびグリセロールモノカプラート（シグマ・ケミカルズより１−モノデカノイル−ラク−グリセロールとして製造）（約９９重量％のカプリン酸モノグリセリド含有）を包含する。適当な長鎖脂肪酸モノグリセリドは、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノパルミタートおよびグリセロールモノステアラートを包含する。適当な市販品の例は、ＭＹＶＥＲＯＬの商品名で入手可能な製品、例えば、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９２（サンフラワー油モノグリセリド）および１８−９９（ナタネ油モノグリセリド）、ＭＹＶＡＴＥＸおよびＭＹＶＡＰＬＥＸ（各々、イーストマン・コダック・ケミカルズ（Eastman Kodak Chemicals），ニューヨーク州、ロチェスターから入手）を包含する。さらに有用な長鎖脂肪性アシルモノグリセリド含有製品は、ＡＲＬＡＣＥＬ１８６（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション（ICI Americas Inc.）より入手可能）であり、これはグリセロールモノオレアートに加えて、プロピレングリコール（１０％）を含む。ＭＹＶＥＲＯＬ１８〜９２の主な脂肪酸は、オレイン酸（１９％）、リノール酸（６８％）およびパルミチン酸（７％）であり、一方、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９の主な脂肪酸はオレイン酸（６１％）、リノール酸（２１％）、リノレン酸（９％）およびパルミチン酸（４％）である。適当には、このような長鎖モノグリセリドにおいて、主な脂肪酸成分は、Ｃ₁₈の飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好ましくはＣ₁₈のモノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。加えて、ＭｙｖａｔｅｘＳＭＧの商品名で入手可能な製品であるモノグリセリドのジアセチル化およびジスクシニル化製品も有用である。本発明において用いるのに適当なソルビタン長鎖エステルは、ＳＰＡＮ８０およびＡＲＬＡＣＥＬ８０の商品名で市販されているソルビタンモノオレアートならびにＳＰＡＮ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ８３の商品名で市販されているソルビタンセスキオレアートを包含する。本発明において用いるのに適当なソルビタン中鎖エステルは、ソルビタンカプリラート、ソルビタンカプラート、ソルビタンラウラートを包含する。適当には、第１および第２の低ＨＬＢ界面活性剤は、約２〜８のＨＬＢ平均値を有する。ＣＡＭＰＵＬＭＣＭ、ＭＹＶＥＲＯＬ１８〜９９、ＡＲＬＡＣＥＬ８０、ＡＲＬＡＣＥＬ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ１８６製品のＨＬＢ値は、各々、約５.５〜６、３.７、４.３、３.７および２.８であり、一方、カプリル酸およびカプリン酸のＨＬＢは、各々、５.８および４.８である。１−モノカプリリンの推定ＨＬＢは約８.０である。本発明の好ましい具体例において、ミクロエマルジョンは、中鎖脂肪酸成分、例えば、カプリル酸およびカプリン酸から誘導されるもの、特に、カプリル酸からの誘導体からなる。したがって、好ましいミクロエマルジョンは、ＣＡＰＴＥＸ３５５、８１０、ＣＡＰＴＥＸ８０００またはＣＡＰＴＥＸ２００、特にＣＡＰＴＥＸ８０００；ＣＡＰＭＵＬＭＣＭまたはＣＡＰＭＵＬＣ８、特にＣＡＰＭＵＬＣ８；およびカプリル酸／カプリル酸ナトリウムおよび／またはカプリン酸／カプリン酸ナトリウム、特にカプリル酸／カプリル酸ナトリウムの混合物を含有する。本明細書において用いる場合、「治療剤」または「生物学的に活性な物質」なる語は、治療薬および／または予防薬（以下「薬剤」とも称する）としての用途を有する化合物だけでなく、診断薬としても有用である化合物も意味するものである。かかる物質は親水性相に溶解し、少なくとも処方中に用いた高ＨＬＢ界面活性剤のＨＬＢ値を有し、薬剤が親油性相よりも親水性相中に優先的に溶解するものである。かかる物質はペプチドおよび非ペプチドの両方を含む。適当なペプチドは、小ペプチドだけでなく大ペプチド／ポリペプチドおよび蛋白質も包含する。適当なこのようなペプチドは、好ましくは約１００〜１００００、より好ましくは約１００〜約６０００の分子量を有する。特に好ましいのは、２〜３５アミノ酸基を有するペプチドである。高分子量のペプチド、分子量が１００００より大きく、約５００００までのペプチドも本発明のミクロエマルジョンに応用できる。適当な小ペプチドは、約２〜約１０、より好ましくは約２〜約６個のアミノ酸基を有する。好ましい小ペプチドは、平均分子量が約６００のテトラペプチドであるフィブリノゲン受容体拮抗物質（ＲＧＤ含有ペプチド）を包含する。これらのペプチド拮抗物質は、１ピコモル／ｍｌの低い血漿中レベルで非常に有効な血小板凝集抑制物質である。好ましいフィブリノゲン拮抗物質は、ペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−Ｎ^a−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ −Ｐｅｎ−ＮＨ₂（アリ（Ali）ら、ＥＰ０３４１９１５、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）およびペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミド（ＥＰ０４２３２１２、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）を包含する。本発明において有用な他のフィブリノゲン拮抗物質は、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、ＷＯ８９／０５１５０（ＵＳ／８８／０４４０３）；マルグリー（Marguerie）、ＥＰ０２７５７４８；アダムス（A dams）ら、ＵＳ４８５７５０８；ジマーマン（Zimmerman）ら、ＵＳ４６８３２９１；ナット（Nutt）ら、ＥＰ０４１０５３７、ＥＰ０４１０５３９、ＥＰ０４１０５４０、ＥＰ０４１０５４１、ＥＰ０４１０７６７、ＥＰ０４１０８３３、ＥＰ０４２２９３７およびＥＰ０４２２９３８；アリら、ＥＰ０３７２４８６；オーハ（Ohba）ら、ＷＯ９０／０２７５１（ＰＣＴ／ＪＰ８９／００９２６）；クライン（Klein）ら、ＵＳ４９５２５６２；スカーボロー（Scarborough）ら、ＷＯ９０／１５６２０（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３４１７）；アリら、ＰＣＴ／ＵＳ９０／０６５１４およびＰＣＴ／ＵＳ９２／００９９９により開示されているペプチド；アリら、ＥＰ０３８１０３３およびＥＰ０３８４３６２に開示されているペプチド様化合物；およびＲＧＤペプチドシクロ−Ｎ^a−アセチル−Ｃｙｓ −Ａｓn−Ｄｔｃ−Ａｍｆ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ（ここに、Ｄｔｃは４,４’−ジメチルチアゾリジン−５−カルボン酸、Ａｍｆは４−アミノメチルフェニルアラニンを意味する）である。ＲＧＤペプチドは、通常、親水性相１ｇ当たり約４００ｍｇまでの、または処方１ｇ当たり０.１〜４０ｍｇの量でミクロエマルジョン処方中に含まれていてもよい。本発明において有用な他のペプチドは、モマニー（Momany）、ＵＳ４４１１８９０およびＵＳ４４１０５１３；ボウアーズ（Bowers）ら、ＵＳ４８８０７７８、ＵＳ４８８０７７７、ＵＳ４８３９３４４；およびＷＯ８９／１０９３３（ＰＣＴ／ＵＳ８９／０１８２９）に開示されている他のＲＧＤ含有ペプチド；ペプチドＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂ （ここに、Ｎａｌはβ−ナフチルアラニンを意味する）およびモマニー、ＵＳ４２２８１５８、ＵＳ４２２８１５７、ＵＳ４２２８１５６、ＵＳ４２２８１５５、ＵＳ４２２６８５７、ＵＳ４２２４３１６、ＵＳ４２２３０２１、ＵＳ４２２３０２０、ＵＳ４２２３０１９およびＵＳ４４１０５１２に開示されているペプチドを包含するが、これに限定されるわけではない。他の適当なペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）Ｈｉｓ−Ｄ− Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂（モマニー、ＵＳ４４１１８９０、その開示を出典明示により本明細書の一部とする）などのヘキサペプチドを包含する。これは、有用には、親水性相１ｇ当たり約２５０ｍｇまでの、または処方１ｇ当たり０.１〜２５ｍｇの量で含まれる。本発明のミクロエマルジョンにおいて用いるのに適当な大ポリペプチドおよび蛋白質は、インスリン、カルシトニン、エルカトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチドおよびブタソマトスタチンならびにその類似体および同族体を包含する。他の適当な大ポリペプチドは、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、ＵＳ４５８９８８１（＞３０残基）；ビットル（Bittle）ら、ＵＳ４５４４５００（２０〜３０残基）；およびダイマーシ（Dimarchi）ら、ＥＰ０２０４４８０（＞３４残基）により開示されているものを包含する。本発明において有用な他の種類の化合物は、有効なＬＨ放出活性を示すかまたはＬＨＲＨ活性を阻害するＬＨＲＨの類似体または同族体；造血活性を有するＨＰ５の類似体または同族体；血圧降下活性を有するエンドテリンの類似体または同族体；抗侵害受容活性を有するエンケファリンの類似体または同族体；クロレシストキニンの類似体または同族体；免疫抑制活性を有するシクロスポリンＡの類似体または同族体；心房ナトリウム排泄増加因子の類似体または同族体；ペプチド作用性抗腫瘍薬；ガストリン放出ペプチドの類似体または同族体；ソマトスタチンの類似体または同族体；ガストリン拮抗物質；ブラジキニン拮抗物質；ノイロテンシン拮抗物質；ボンベシン拮抗物質；オキシトシン作用物質および拮抗物質；バソプレシン作用物質および拮抗物質；ヒルジン類似体または同族体；細胞保護性ペプチド−シクロリノペプチドの類似体または同族体；アルファＭＳＨ類似体；ＭＳＨ放出因子（Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂）の類似体または同族体；コラゲナーゼを阻害するペプチド；エラスターゼを阻害するペプチド；レニンを阻害するペプチド；ＨＩＶプロテアーゼを阻害するペプチド；アンジオテンシン転換酵素を阻害するペプチド；キマーゼおよびトリプターゼを阻害するペプチドおよび血液凝固酵素を阻害するペプチドを包含する。他の適当な薬剤は、非ペプチド治療剤、例えば抗生物質、抗菌薬、抗腫瘍薬、心血管および腎臓薬、抗炎症薬、免疫抑制剤および免疫剌激薬およびＣＮＳ剤を包含する。好ましくは、薬剤は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド（ＲＧＤペプチド）、ＧＨＲＰ（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂ ）、バソプレシン、カルシトニンまたはインスリンのようなペプチド、より好ましくは、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチドシクロ（Ｓ,Ｓ）−Ｎ^a−アセチル −Ｃｙｓ−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ₂またはシクロ（Ｓ,Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ −Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミドまたはＧＨＲＰである。好ましい態様において、本発明は、経口投与され、生物学的活性を維持し、それによりペプチドの生物学的利用能が満足できるものではない従来の処方の欠点を克服する、ペプチドからなるミクロエマルジョンの形態の組成物を提供する。特に、本発明は、経口投与に都合よいばかりでなくペプチドの生物学的利用能にも適当な十分に高い濃度のペプチド調製および投与を可能にする組成物を提供する。水溶性薬剤の場合、本発明の（ｗ／ｏ）組成物中への配合率は親水性相中のその溶解度にのみ制限される。生理学的ｐＨ（３〜１０の範囲）にある等張水相を用いて、活性成分の一体性および組成物の安定性を失うことなく、高ＨＬＢの低ＨＬＢ（遊離脂肪酸）に対する比率を適当に修飾することにより薬剤の溶解を促進してもよい。水性親水性相は、水または等張セイライン溶液を含むのが適当であり、さらに選択された親油性相と不混和性の医薬上許容される溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトールおよび他のモノまたはジサッカリドを含んでもよい。油、低および高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相のすべての混合物から本発明の範囲に含まれる安定な自己乳化性ミクロエマルジョンが得られるわけではないことは当業者には容易に理解できる。しかし、適当な割合は、相図により当業者には容易に決定できる。説明する目的で、中鎖アルキルまたはジアルキルサルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナート塩、遊離脂肪酸（第１の低ＨＬＢ界面活性剤）、油、第２の低ＨＬＢ界面活性剤、および水溶液の好ましい系を考える。この系は５成分からなるが、２つの対（遊離脂肪酸／サルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナート塩および油／第２の低ＨＬＢ界面活性剤）を、各々、一定割合に保つことによって変数の数を３つに減少させることにより、疑似三相図を作成することができる。これら３つの変数は、各々、三角形の一辺で表わされる。このように、第１図において、（１）は一定割合Ｘの油と第２の低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を表し、（２）は親水性（水性）相を表し、（３）は一定割合Ｙの遊離脂肪酸とサルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナート塩を表す。例えば、点「Ａ」は４０％油十第２の低ＨＬＢ界面活性剤、１０％水性相および５０％遊離脂肪酸＋サルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナート塩のミクロエマルジョンを表す。第２の低ＨＬＢ界面活性剤または遊離脂肪酸のいずれかが削除された場合、変数（１）または（３）はもはや一定割合とする必要はなく、対応する相図が作成できることは当業者に明らかであろう。本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域は、油および第２の低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（一定割合）を遊離脂肪酸＋サルファートまたはスルホナートまたはスルホスクシナート塩（一定割合）および親水性相に対して滴定することにより決定され、相分離点、曇点および透明点を明記する。清澄、透明な組成は、安定したミクロエマルジョンの形成を示すものである。ついでこれら組成を相図上にプロットし、第１図に示すように、ミクロエマルジョン領域、すなわち、清澄、透明な組成物（ミクロエマルジョン）から混濁組成物への移行を表す境界を生成する。安定で透明な系が得られたら、色素可溶化、水中の分散性および導電率の測定などの簡単な試験を行って、ミクロエマルジョンが（ｏ／ｗ）または（ｗ／ｏ）型のいずれであるかを決定する。水溶性色素は（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョン中に分散し、一方（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン中では元の形態のままである。同様に、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは一般に水中に分散するのに対して、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは、一般に、分散しない。加えて、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは電気を通すのに対して、（ｗ／ｏ）は通さない。系の等方性は偏光下での試験により確認できる。ミクロエマルジョンは等方性であり、したがって、偏光下で試験した場合、非複屈折である。本発明の範囲内にあるミクロエマルジョンは、疑似三相図のミクロエマルジョン存在領域内にあるものである。したがって、本発明は、種々の成分の相対的割合が第１図のような疑似三相図のミクロエマルジョン存在領域内にある、前記の安定な自己乳化性（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する組成物を提供する。異なる割合ＸおよびＹについて、相図の代表的な範囲を作成するこのプロセスにより、本発明の範囲内にある安定した自己乳化性ミクロエマルジョンを得る種々の成分の適当な量を決定できる。適当には、該油はミクロエマルジョンの約５〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０〜８０％（ｗ／ｗ）からなる。適当には、総合した低ＨＬＢ界面活性剤は、ミクロエマルジョンの約１５〜８５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２０〜７０％（ｗ／ｗ）からなる。適当には、総合した高ＨＬＢ界面活性剤は、ミクロエマルジョンの約５〜約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５〜約５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約７. ５〜約３０％（ｗ／ｗ）からなる。適当には、親水性相は、ミクロエマルジョンの０よりもほんの少し大きな値から約４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.１〜約２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０.１〜約１０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約１〜５％（ｗ／ｗ）からなる。一般に、多量の親水性相を供給することが望ましい場合、これは、親油性成分を犠牲にし、高ＨＬＢ界面活性剤の相対量を増加させることにより調和されうることは当業者には容易に理解できる。油および第２のＨＬＢ界面活性剤を合し、種々の割合で混合する。油の第２の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が約５：１〜約１.５：１、好ましくは約４：１〜約２：１の範囲にある場合に、ミクロエマルジョン全体を通して相対的に低粘度である有用な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが得られる。油の第２の低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が５：１に向かって増加していくにつれて、ミクロエマルジョン領域は側辺（１）および（３）により形成される相図の頂点に向かって小さくなる傾向にある。好ましいミクロエマルジョンにおいて、遊離脂肪酸および脂肪性アルキルまたはジアルキルサルファート、またはスルホナート、またはスルホスクシナート塩は、好ましくは、ミクロエマルジョンの約５〜約７５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５〜約５０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約７.５〜約３０％（ｗ／ｗ）の範囲にて存在する。本発明のミクロエマルジョンは実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段で見た場合、透明または乳白色である。均質状態において、これらは偏光下で試験した場合、光学的に等方性（非複屈折）である。低温および外界温度で、長時間にわたって、相分離、白濁または沈殿を生じることなく、優れた安定性を示す。処方は、種々の温度、例えば４℃、室温、３７℃および５０℃、好ましくは４ ℃または室温で安定な形態で貯蔵できる。過剰量の水性相で希釈すると、本発明のミクロエマルジョンは逆に（ｏ／ｗ）エマルジョンに変わりやすい。好ましくは、本発明のミクロエマルジョンの小滴または粒子の直径は、例えばレーザー光散乱技法による数平均直径として測定した場合、１５０ｎｍ未満、より好ましくは１００ｎｍ未満、さらに好ましくは５０ｎｍ未満、最も好ましくは５〜３５ｎｍの範囲である。種々の相は、所望により、さらに以下の成分をある少量にて、例えば３％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１％（ｗ／ｗ）未満にて含んでもよいが、これに限定されない：ｉ）酸化防止剤、例えば没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびその混合異性体、ｄ−α−トコフェロールおよびその混合異性体、アスコルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびクエン酸（モノ水和物）； ii）安定化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース； iii）抗菌薬、例えば安息香酸（ナトリウム塩）； iv）プロテアーゼ阻害剤、例えばアプロチニン。本発明は室温（２３℃）で液体またはゲルであるミクロエマルジョンだけでなく、治療する動物の体温で液体であるが、室温で固体であるミクロエマルジョンもまた包含する。このような固体ミクロエマルジョンは、高融点油、所望により、高融点低ＨＬＢ界面活性剤を用いて容易に調製できる。このような適当な油または低ＨＬＢ界面活性剤は室温以上、好ましくは３０℃以上の融点を有し、それは当該分野において周知である。適当な高融点油は、硬化ココナツ油およびパーム油およびその混合物、例えばHydrokote油（カールチャム・リピッド・スペシャリティズより入手）、硬化落花生油および種々の硬化植物油を包含する。また、プロピレングリコールとラウリン酸のトリエステルおよびジエステルの混合物、例えば、Witespol Ｈ−１５製品（ドイツのHulsより入手可能）が適当である。それはトリおよびジエステルの９：１混合物を含有する。適当な高融点低ＨＬＢ界面活性剤は、サフラワー油モノグリセリド、例えばＭＹＶＥＲＯＬ１８−９２および１８−９９製品を包含する。本発明は、水性流体を添加すると、Ｏ／Ｗエマルジョンおよびミクロエマルジョンに変わるミクロエマルジョンを提供する。Ｏ／Ｗミクロエマルジョンに変わる系において、水性相は、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、マンニトール、プロピレングリコール、モノおよびジサッカリドおよびその混合物のような化合物の、好ましくは、１０−９５重量％、好ましくは２０−７０重量％、さらに好ましくは２０−５０重量％溶液である。本発明のミクロエマルジョンは、その成分を接触させた場合、自発的または実質的に自発的に、即ち実質的にエネルギーを供給することなく、例えば均質化および／またはミクロ流動化または他の機械的撹拌により与えられるような高い剪断エネルギーの非存在下で形成される。したがって、該ミクロエマルジョンは適当な量を穏やかに手動で混合するかまたは必要ならば確実に混合するように撹拌する簡単なプロセスにより室温で容易に調製できる。好ましくは、薬剤を親水性相中に、直接またはそのストック溶液の希釈化により溶解させ、これを次にあらかじめ混合した油および、用いるならば、第２の低ＨＬＢ界面活性剤の組合せに、続いて脂肪酸塩、遊離脂肪酸および非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤（またはその逆）に混合しながら添加する。別法として、油および界面活性剤、および薬剤不含親水性相を混合することにより、まず薬剤不含ミクロエマルジョンを調製し、ついでこれにさらに薬剤を溶解した親水性相を添加する。室温で固体であるミクロエマルジョンは、混合を促進するために、種々の成分がすべて液体であるような高温、例えば４０〜６０℃を用いて調製してもよい。ついで、かかるミクロエマルジョンを室温にまで降温させ、その間に固化が起こる。本発明のミクロエマルジョンは治療剤からなる医薬組成物であり、ヒトを含む動物に投与してもよい。従って、別の態様において、本発明は有効量の前記した医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を提供する。治療効果を得るのに必要な薬剤の量は選択した薬剤、症状の性質および程度、および治療を受ける動物によって変わることは当業者には理解でき、最終的には医師の裁量による。さらには、薬剤の最適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、治療を受ける患者によって決定され、このような最適値は常套手段により決定できる。また、治療の最適経路、即ち投与する回数も通常の治療法決定試験を用いて容易に確認できることは明らかである。さらに別の態様において、本発明は、医薬の製造における、前記した油、高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系（ここに、高ＨＬＢ界面活性剤は、中鎖脂肪酸と混合した、所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤と混合してもよい、脂肪性、アリールまたは脂肪性−アリールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナート塩である）、治療薬および親水性相の使用を提供する。本発明の医薬組成物は、非経口、経腸または粘膜を介して、例えば、注射により、あるいは経口、局所、直腸、結腸または膣内投与により投与してもよい。したがって、組成物はそれに適した形態にされる。例えば、経口投与用の医薬組成物はソフトゼラチンカプセルにされ、ある種の医薬組成物の粘性は直接局所投与するのに適当である。結腸および直腸投与するのに固体処方が好ましい。薬剤を含まない本発明のミクロエマルジョン組成物は新規であり、薬剤含有ミクロエマルジョンに対する前駆体として有用である。したがって、別の態様において、本発明は、油と；高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系（ここに、高ＨＬＢ界面活性剤は、中鎖脂肪酸と混合した、所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤と混合してもよい、脂肪性、アリールまたは脂肪性− アリールサルファート、スルホナートまたはスルホスクシナート塩である）と、水性親水性相とからなる組成物であって、混合により安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する組成物を提供する。本発明を以下の記載例（薬剤不含組成物）および実施例（薬剤含有組成物）により説明するが、これに限定されない。記載例記載例１−代表的組成物の相図記載例４でセイラインを用いる以外、すべて、水性相として脱イオン水を用い、以下の代表系に関して疑似三相図を作成した：ＣＡＰＴＥＸ８０００およびＣＡＰＭＵＬＣ８（割合２：１）、カプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナート（割合３：１）および水性相（セイラインまたは脱イオン水）からなる系について疑似三相図を作成した。ミクロエマルジョンが形成される相図の領域を、ＣＡＰＴＥＸ８０００およびＣＡＰＭＵＬＣ８の混合物をカプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナートならびにセイラインの溶液に対して滴定することにより決定し、相分離点、曇点および透明点を明記する。得られた相図を第２図に示す。広範囲に及ぶ清澄な、透明液体（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが利用できる。これらは室温および３７℃で安定である。過剰量の水性相で希釈すると、混濁状態の（ｏ／ｗ）エマルジョンへの変移が観察された。同様な方法にて、表に示す所定の他の系について相図を作成し、得られた相図を第３図ないし第５図に示す。類似する範囲のミクロエマルジョン領域が得られた。ミクロエマルジョンは領域全体にわたって相対的に低粘度であることが判明した。加えて、水性相を脱イオン水からセイライン（記載例４）に変えると、高ＨＬＢ界面活性剤のイオン特性より予想されるように、水性相を低レベルで供給できることが明らかにされた。実施例実施例１〜２は、ＣＡＰＴＥＸ８０００およびＣＡＰＭＵＬＣ８（割合２：１）；カプリル酸およびジオクチルナトリウムスルホスクシナート（割合３：１）および水性相ならびにＧＨＲＰ（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂）（分子量約８５０）またはＲＧＤペプチド（シクロ（ｓ,ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ− Ａｓｐ−（２−メルカプト）−フェニルアミド）（分子量約６５０）のいずれかからなるｗ／ｏミクロエマルジョン記載する。その相対割合を、以下の表に示す：まず適量の薬剤を適量の水性相に、またはより好ましくはストック溶液を用いて溶解させることにより薬剤含有親水性相を調製し、ついで該混合物をさらに必要ならば渦巻き状に撹拌しながら希釈して、完全に溶解させることによりこのようなミクロエマルジョンを処方した。ついで、薬剤を含有する親水性相を適量（重量）の油および第２の低ＨＬＢ界面活性剤の混合物に添加し、これにジオクチルナトリウムスルホスクシナートの遊離脂肪酸中溶液を穏やかに撹拌しながら（マグネティックホットプレートスターラー）添加した。別法として、薬剤を含有する親水性相をジオクチルナトリウムスルホスクシナートの遊離脂肪酸中溶液に添加した。この混合物を完全に混合し、ついで油＋第２の低ＨＬＢ界面活性剤の混合物に加えた。必要ならば、ついで、薬剤含有のミクロエマルジョンを対応する薬剤不含ミクロエマルジョンで希釈して、薬剤濃度を調節した。生物学的実施例カルセインの生物学的利用能標準的無意識ラット実験（ウォーカー（Walker）ら、ライフ・サイエンス（Li fe Science）４７，２９−３６，１９９０）を用いて、試験化合物であるカルセイン［５（６）−カルボキシ−フルオロセイン、分子量＝６２３］を前記のいずれかの実施例におけるミクロエマルジョンとして投与した場合の十二指腸内生物学的利用能を評価し、同一化合物を同一経路であるが、等張トリス緩衝液として投与した場合に得られる評価と比較した。血漿試料中の化合物の濃度を蛍光分光学を用いて測定する。ミクロエマルジョン１ｋｇ当たり約１.２５マイクロモルまたは１.０ｍｌを十二指腸内（ｉ.ｄ.）投与した後、生物学的利用能を測定し、等張トリス緩衝液として投与した場合の生物学的利用能と比較する。前記した生物学的利用能測定は、当業者にとって十分に理解できるものであるが、便宜上、以下に繰り返し記載する：吸収実験について用いる場合、雄ラットを一夜絶食させる。溶液またはミクロエマルジョンからの化合物（この場合、カルセイン）の静脈内（ｉ.ｖ.）または十二指腸内（ｉ.ｄ.）投与を常法に従って行う。ｉ.ｖ.投与の場合、絶食させたラットをロムパン（Rompun）（５ｍｇ／ｋｇ）およびケトセット（ketset）（３５ｍｇ／ｋｇ）の混合物を腹腔内注射して麻酔し、静脈用カテーテルを装着する。一日、ラットを手術から回復させる。カテーテルを装着したラットを化合物の投与前１８時間絶食させた。各化合物を側尾− 静脈投与により投与する。０.５ｍｌのアリコートの血液試料を０、１、３、５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分で採集した。０分の試料は投与の１５分前に採集する。１６００ｘｇで５分間遠心分離に付すことにより、血漿を全血から取り出し、ついで試料当たり２５０μｌのアリコートを−２０℃で貯蔵する。血液ペレットを１２.５単位のヘパリン処理したセイラインで復元し、静脈用カテーテルを介してラットに戻す。実験後、ラットをペントバルビタールを静脈内投与して殺す。ｉ.ｄ.投与の場合、静脈用カテーテルに加えて、十二指腸用カテーテルを外科的に麻酔ラットに装着し、動物を４ないし５日間手術より回復させる。化合物を溶液またはミクロエマルジョンより十二指腸用カテーテルを介して投与する。血液試料（０.５ｍｌアリコート）を静脈用カテーテルを介してヘパリン処理したエッペンドルフ（eppendorf）管にて０、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０および１４４０分で採集する。０分試料は投与の１５分前に採集する。ｉ.ｖ.投与プロトコルにて前記したように、血漿を分析用に採集し、血液をラットに戻す。各ラットの時間経後の大便を、軟便、軟便／水便または粘性のランクで評価する。吸収実験の終わりに（投与後、４〜６時間または２４時間）、二酸化炭素を用いて窒息させて殺し、採血する。ついで、腹部切開を行い、完全なＧＩ管を摘出し、５０ｘ倍率の顕微鏡で観察する。カルセインの血漿中濃度を、パーキン・エルマー・ＬＳ・５０発光分光計を用い、４９０および５１５ｎｍの励起および放射波長で蛍光により測定する。生物学的利用能（％Ｆ）を、以下の式を用いて、ｉ.ｄ.またはｉ.ｖ.投与後のＡＵＣ（血漿中濃度−時間曲線下の面積）より算定する：％Ｆ＝（ＡＵＣ_id／ＡＵＣ_iv）ｘ（用量_iv／用量_id）ｘ１００本発明の処方を以下の方法により活性成分を有するまたは有しないＧＩ剌激評価について試験する。ラットにおける経口投与／ＧＩ刺激評価この試験において使用するのに適当なラットは、雄スプレーグードーリ（（Sp rague-Dawley）、帝王切開出産、無ウイルス抗体；チャールス・リバー・ラボラトリース（Charles River Laboratories））である。ラットを実験の前日一夜絶食させる。所望の投与量のミクロエマルジョンを１０ｍｇ／ｋｇを越えない量で強制飼養により投与する。実験の終了時に動物を二酸化炭素を用いて窒息させることにより殺し、採血する。腹部切開を行い、胃および十二指腸粘膜の全体的観察を裸眼および顕微鏡（ニコンＳＭＺー１０型双眼顕微鏡）を用いて行う。本発明の一態様は、経口投与によりＧＩ管に沿って障害があったとしてもほとんどないペプチドを含むかまたは含まないｗ／ｏ自己乳化性ミクロエマルジョンの処方である。例えば本発明の処方を、強制飼養により経口投与する（好ましくは１処方につきラット３匹）。２４時間後、動物を採血して、腹部切開により、裸眼および顕微鏡の両方で観察する。動物の胃および十二指腸の両方の粘膜表面を調べて、裸眼で病変がないかどうかを見る。ラットにおけるＲＧＤペプチドの経口生物学的利用能以下に記載する操作において、前記したようにして処方した、例えばミクロエマルジョン１ｇ当たり３ｍｇのペプチド（例えば、ＲＧＤフィブリノゲン受容体拮抗物質含有ペプチド）を含有するミクロエマルジョンを以下の方法にて経口生物学的利用能に関して試験する。ａ）セイライン中ペプチドの静脈内（ｉｖ）投与絶食したラットに腹腔内（ｉｐ）注射を行い、外科手術により大腿動脈カテーテルを設置する。ラットを１日の間、手術から回復させた。カテーテルを挿入したラットを実験前１８時間絶食させる。各ラットに側尾静脈投与により以下のようにして調製した溶液から３ｍｇのペプチドを投与する：１０.８４ｍｇのペプチドを０.９％セイライン溶液で８ｍｌにする。０.５ｍｌアリコートの血液試料を０、１、３、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分に採集する。０分の試料を投与する１５分前に採取する。１６０００Ｘｇで５分間遠心分離することにより血漿を全血から取り出し、次に該血漿を−２０℃で１試料当たり２５０μｌのアリコートにて貯蔵する。血液ペレットをヘパリン処理したセイライン溶液で復元し、カテーテルを介して適切なラットに戻す。実験後、ラットにペントバルビタールを静脈内投与して殺す。ｂ）ミクロエマルジョン中ペプチドの十二指腸内（ｉｄ）投与絶食したラットに麻酔カクテルを腹腔内注射し、外科手術により頚静脈および十二指腸用カテーテルを挿入する。ラットを４〜５日間、手術から回復させる。カテーテルを挿入したラットを実験前１８〜２０時間絶食させる。各ラットにミクロエマルジョン中またはセイライン溶液中のいずれかのペプチド１０ｍｇを投与する。０、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０および１４４０分にヘパリン処理したエッペンドルフ管中に頚静脈カテーテルを介して０.５ｍｌアリコートの血液試料を集める。０分の試料を十二指腸用カテーテルにより投与の１５分前に採取する。血漿を分析のために採集し、血液を前記静脈内投与（項ａ）において記載したようにラットに戻す。１４４０分後、ラットをペントバルビタールの静脈内投与により殺し、採血し、全体的観察のためにＧＩ管を摘出する。ｃ）ペプチド血漿濃度の分析ＨＰＬＣ分析用の試料の前後に標準体を置く。０〜２００ｎｇのペプチドについて５０μｌアリコート、１０００〜２０００ｎｇのペプチドについて２５μｌアリコート、１００００ｎｇのペプチドについて１５μｌアリコート、各サンプルの５０μｌアリコートをポストカラム蛍光検出により分析する。蛍光クロマトグラフィーデータを集め、ネルソン・クロマトグラフィー・データ・システム（ Nelson Chromatography Data System）を用いて積分する。ピーク面積（Ｙ）およびペプチド標準濃度（Ｘ）を用いて、式：勾配＝（Ｘ＊Ｙの合計）／（Ｘ²の合計）から原点を通した直線の勾配を決定する。勾配は、試料に関するピーク面積比およびペプチド血漿濃度間の関係を表わす。ｄ）生物学的利用能の計算まず、０〜２４０分での血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を各ラットについて測定する。十二指腸内投与の場合、以下の式により、静脈内投与の平均ＡＵＣを用いて各動物に関して生物学的利用能（％）を決定する：［（ＡＵＣ_id／ＡＵＣ_iv）＊（用量_iv／用量_id）］＊［１００］。ついで、ペプチド用量のフィブリノゲン受容体拮抗物質を配合した前記処方を含有するミクロエマルジョンを十二指腸内投与した後のラットにおけるＲＧＤペプチドに関する経口生物学的利用能のデータを、前記方法により得ることができる。適用可能ならば、本発明の処方をin vivo活性について試験する。活性成分の１つとして、フィブリノゲン受容体拮抗物質を本明細書にて用い、血小板凝集試験を利用し、ミクロエマルジョン由来のペプチドの薬理活性を測定する。これら研究を以下に示すように行う。イヌにおける経口投与／血小板凝集試験この試験において用いたイヌは、オス雑種（Mongrel）（即ち混合種）である。イヌを実験の前日一夜絶食させる。留置カテーテル用に選択した頭部静脈を以下のようにして準備する：該当部分の毛をまず剃り、７０％アルコール中に浸したガーゼで清浄にする。留置カテーテルを頭部静脈中に置き、３.８％クエン酸ナトリウムを満たしたルエル（luer）ロックアダプターにつなぐ。カテーテルをしっかりテープで固定する。血液サンプルを採取する場合、０.３ｍｌの血液を実際の試料採取の前に個別の１ccシリンジ中に採取し、ルエルロックアダプター中に含まれるクエン酸ナトリウムにより血液サンプルが希釈されるのを防ぐ。次に２.７ｍｌの血液を３ccシリンジ中に抜き取り、０.３ｍｌの３.８％クエン酸ナトリウムを含み、適当な時点で標識したベノジェクト（Venoject）真空管中にいれる。３.８％クエン酸ナトリウム中血液試料を含む管を静かに２、３回倒立させて、成分を混合し、次に全血凝集試験のために１ｍｌを採取する。残りの血液試料をエッペンドルフ管に移し、遠心分離により上清血漿を取り出して新しい管に移し、ついでその後のＨＰＬＣ分析のために凍結させ、ペプチド含量を測定する。０時点の直後に血液試料を採取し、ペプチドを含むかまたは含まない適量のミクロエマルジョンを、サイズ１２のゼラチンカプセルを用いてイヌに経口投与する。血液試料を次にクロモ−ログ（Chromo-Log）全血凝集検出計を用いて血小板凝集阻害に関して試験する。試料を試験する前に装置を３７℃に加温し、プローブを蒸留水および柔らかいブラシで清浄にする。プローブを凝集検出計に取付け、セイライン溶液のキュベット中にいれ、凝集検出計中のサイドキュベットウェル中にて加温する。実際の検定に関しては、ベノジェクト真空管中の０.３ｍｌの３.８％クエン酸ナトリウムと混合した２.７ｍｌの血液試料の１ｍｌをキュベットに添加し、凝集検出計のウェル中に入れる。撹拌棒をキュベット中にいれ、９００ｒｐｍにセットする。プローブを試験キュベット中にしっかりといれ、蓋を閉める。ベースライン、ゼロおよび目盛りをセットする。目盛りは２０を５オームに等しく設定する。撹拌キュベットを５分間静置し、この時点で、５μｌのコラーゲンを撹拌した全血に添加し、キュベット中５μｌ／ｍｌの最終溶液を得る。一旦、勾配の変化がコラーゲン添加のベースラインに達したら反応を２分間モニターし、２分間の勾配を用いて変化をオーム／分で計算する。変化（オーム／分）を対照の％で計算する。対照値を、−１５および０時の平均により決定する。各使用後、プローブを取り出し、蒸留水で清浄にし、柔らかい布およびブラシで拭う。考察および結論イヌは、本発明にて関心のあるペプチドの一種、ＲＧＤ含有フィブリノゲン受容体拮抗物質の薬理効果を評価するための良好なモデルであると考えられる。実験を、３ｍｇ／ｋｇのペプチド用量または０.５ｍｌ／ｋｇのミクロエマルジョン用量を用いて、前記のようにして行う。ペプチドをセイライン溶液中経口投与する対照実験を先に独立して行い、ミクロエマルジョン−処方ペプチドで見られる効果との有用な比較に供する。本発明にて用いる活性成分の一つが成長ホルモン放出ペプチドであるため、in vivo活性に関する適当な検定を以下のようにして行う。ＧＨＲＰ含有のミクロエマルジョンのin vivo試験前記実施例に従って、組成物を含むミクロエマルジョン（ｗ／ｗ）を調製する。調製後、これをin vivo評価の前に外界温度で安定な形態にて約４８時間さらに貯蔵する。ＧＨＲＰペプチド、Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂のセイライン溶液中対照溶液（１.５ｍｇ／ｍｌ）もまた調製する。雄ラットに３ｍｇ／ｋｇでＧＨＲＰのセイライン溶液（対照）および前記ミクロエマルジョン中溶液を十二指腸内に一回投与することで投与を行う（各ケースにおいて３匹のラットを用いる）。実際のサンプリングおよび投与の前に、各ラットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、最終容積１ｍｌまでセイライン溶液で希釈）で麻酔する。ラットを実験を通して麻酔にかけたままにする。投与は以下のようにして行う：小さい切開（２〜３ｃｍの長さ）を腹部中心線上に行い、次に十二指腸筋肉上に巾着縫合を行う。巾着縫合の中心に小さな穴を開け、その中にツベルクリンシリンジに取り付けたブラント２３Ｇスタブ針を挿入して用量をデリバリーする。投与の終了後、巾着縫合を縛り、開口を閉じる。切開部を創傷クリップで閉じる。頚静脈用カテーテルから以下の間隔で０.２ｍｌの血液試料を採取する：−１５、０、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０および１２０分。血液試料を氷上で貯蔵し、続いてＲＩＡ法により、成長ホルモンについて分析する。前記実験から得られた試料の分析は、ＧＨＲＰの薬理活性を測定するのに必要である。正のデータは成長ホルモン放出ペプチドが本発明のミクロエマルジョン処方に由来して経口的に活性であることを示している。しかし、血液濃度および実際の生物学的利用能を観察された薬理活性と互いに関連させる必要がある。治療的全身性投与に必要な活性成分の量は、もちろん選択した化合物の、症状の性質および重篤度、治療を受けるヒトを含む哺乳動物により変わり、最終的には医師の裁量による。最後に、本発明はまた、有効量の本明細書において定義した医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を包含する。好ましくは、治療薬は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチドまたはその類似体もしくは同族体、バソプレシンまたはその類似体もしくは同族体、エルカトニン、カルシトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチド、ブタソマトスタチンまたはその類似体もしくは同族体、またはインスリンまたはその類似体もしくは同族体から選択される。病状および前記した各治療薬ならびに他の治療薬の使用は当業者には公知である。これら薬剤の多くについて、かかる使用が既に各特許にて副分類されている。例えば、血小板凝集阻害剤、成長促進剤、骨粗鬆症用および糖尿病用である。Detailed Description of the Invention Microemulsion containing pharmaceutical composition Field of the invention The invention relates to a pharmaceutical composition in the form of a water-in-oil (w / o) self-emulsifying microemulsion. , Its preparation method and its use. BACKGROUND OF THE INVENTION Microemulsions are generally stabilized by an interfacial membrane of surface-active molecules. It can be defined as a thermodynamically stable, isotropic transparent dispersion of two immiscible liquids. Miku The formation of emulsions is usually done in 3 to 5 components, namely oil, water, surfactants and auxiliary agents. It consists of a combination of surfactants and electrolytes. Water-in-oil (w / o) or oil-in-water The tendency to form (o / w) microemulsions is oil and surface active It is affected by the nature of the agent. The surfactant is hydrophilic lipophilic balance (HLB) It is convenient to classify on an empirical scale known from 1 to 45. Generally, (w / o) The microemulsion comprises a surfactant (also a surfactant) having an HLB value in the range of about 3-6. Are formed with emulsifiers), while (o / w) microemulsions are about 8-18 It is formed using a surfactant having an HLB value in the range of. Low interfacial tension It has long been recognized that it contributes to the thermodynamic stability of emulsions. This To achieve this, surfactants have low solubility in both the oil and water phases. It is preferable to show the degree, and the water / oil interface is preferentially absorbed, and the interfacial tension is accordingly increased. descend. Interfacial tension is 2 × 10^-2If it is less than dyn / cm, stable microemission Can form mulsion. A general introduction to microemulsions is Bhargava. Et al., Pharmaceutical Technology (Pharm.Tech.), 46-53, 1 March 987 and Kahlweit, Science 240 , 617-621, 1988. Microemulsions are typically not substantially opaque, i.e. It is transparent or milky white when observed on a tier. Apply polarized light in a homogeneous state When examined, it is optically isotropic (non-birefringence). The dispersed phase is typically 5 And particles of 200 nm size or droplets, which are optically transparent become. These particles are spherical, although other structures are possible. The role of co-surfactants, usually short-chain alcohols, is to penetrate the interfacial membrane and bind its Interfacial fluidity by forming an irregular film due to the voids between fruit surfactant molecules Is to increase. However, in co-surfactants in microemulsions Use is optional, alcohol-free self-emulsifying emulsions and microemulsions John is described in the literature [eg Pouton et al., Intern. Int. Journal of Pharmac eutics 27, 335-348, 1985 and Osborne et al. Journal of Dispersion Scientific Technology (J. Dsp. Sci. Tech.) 9, 415-423, 1988]. The use of microemulsions is a normal emulsion for drug delivery. There are many advantages over John (or macroemulsion). Microemulge Is formed spontaneously without the need for high energy input and is therefore commercially suitable. Easy to prepare and scale up for use; thermal power due to its small particle size Stable and therefore has a long shelf life; can be monitored by spectroscopic means Has an isotropically transparent appearance; its relatively low viscosity makes it easy to transport and mix. Easy; the large interfacial area promotes the surface reaction; the low interfacial tension Flexible and highly permeable; Finally, improved drug solubilization and protection against enzymatic hydrolysis Gives the possibility of protection. In addition, the microemulsion adds excess dispersion layer Or in response to changes in temperature, phase inversion occurs, which occurs in vitro and in v This can affect drug release from microemulsions both in ivo It is a property of these systems. However, there are not many causes for this improvement in drug delivery. Not well understood. Based on lipids to improve the bioavailability of different drugs, including peptides The use of such microemulsions has already been proposed. That is, GB222 2770-A (Sandoz Ltd) is a highly hydrophobic cyclosporin peptide Microemulsion for the use of and corresponding microemulsion "preconcentrated "Creative" is described. Therefore, a suitable pre-concentrate is used as a hydrophilic component. , 2-propylene glycol and capryl-capric acid trig as lipophilic component Licelide and surfactant-polyoxyethylene glycol as co-surfactant A mixture of hardened castor oil and glycerin monooleate (ratio 11: 1) Consists of These formulations are then diluted with water to produce an oil-in-water micro Obtain an emulsion. GB2098865A (Sand) is a water immiscible organic solvent, emulsifier, auxiliary emulsifier Topical set in the form of a microemulsion consisting of an agent, water and a (non-peptide) therapeutic agent The product is listed. These formulations are said to have improved skin permeability. It Suitable organic solvents include glycerol mono- or (C6-22) carboxylic acid or Diesters such as glyceryl caprylate (which also acts as a co-emulsifier Include). US 4712239 (Muller et al.) Has oil, HBL values greater than 8. Nonionic surfactant and polyhydroxyl alcohol and (C_6-22) Fat Auxiliary surfactants that are partial ethers or esters with fatty alcohols or fatty acids It describes a multi-component system consisting of a sex agent for pharmaceutical use, which when mixed Form a "single phase". The characteristics of the system depend on the selected surfactant and co-surfactant. It is due to the particular mixture of agents. The aqueous phase is optional and the therapeutic agent is lipophilic or hydrophilic May be sex. Such systems are said to improve transdermal delivery properties. It Of the examples presented, one (Example 1, Formulation I) was PEG20-oxidized ethylene. Len (20EO) -glycerol oleate partial ester (40%), capryl -Glycerol capric acid partial ester (42%), monoglyceride (24%) , Medium chain triglycerides (16%) and water (20%). GB1171125 (Glaxo Laboratories Ltd .)) Consists of a mixture of hydrophobic oils, low and high HLB surfactants and an aqueous phase , Describes microemulsions for use as injection preparations. Especially that Example 15 uses a mixture of coconut oil and sorbitan monooleate as a lipophilic phase. Contains inside. This patent deals with improved formulation and bioavailability. Is not listed. Internal of Dispersion Scientific Technology (J.Di spersion Sci.Technol.), 11, 479, 1990) consists of "L2 phase", Unsaturation (C_16-22) Fatty acyl monoglycerides and unsaturated (C_16-22) Fatty It contains acyl triglyceride in a ratio of 1: 1 to 3: 1 and contains polar liquid such as water. Disclosed are sustained release compositions for containing biologically active substances. This Una unsaturated (C_16-22) Fatty acyl monoglycerides are low HLB surfactants is there. However, there is no description of blending a high HLB surfactant. L2 phase The presence of is related to the water / monocapryl / tricapril system by Freibe (Freibe rg) et al., Journal of American Oil and Chemical Society (J. Amer.oil.Chem.Soc.) 47, 149, 1970. Once again, Further, there is no description about inclusion of a high HLB surfactant. Triglyceride that combines octanoic acid, a medium-chain fatty acid, and its sodium salt Physical studies on a system consisting of lidotrioctanoin have been reported (fla Friberg.S and others, Chem.Phys.Lipids ), 6, 364-372, 1971). However, such a system can be used in water or low HLB fields. Contains no surface active agent. In addition, also sodium octanoate and water in octanoic acid , A physical study on the formulation of enriching the L-2 phase has been reported ( Ekwall, P., Colloid and Polymer Science (Colloid and Polymer Sci), 266, 184-191, 279-282, 7 21-728, 729-733, 1150-1160, 1161-1173 and 267, 607-621, 1989). Hayashi et al. Have medium-chain fatty acid salts, sodium caprylate and caprin. Reported that sodium acidate had its own improved effect on colon drug absorption. (Farmless (Pharm.Res.) 9,648-53, 1992; 8, 13 65-71, 1991; 6,341-6, 1988; and 5,786-9, 1 988). As Docusate sodium or aerosol OT The well-known dioctyl sodium sulfosuccinate (DSS) solubilizes It is widely used as an agent, a wetting agent, an emulsifier or a dispersant. Known for DSS Pharmaceutical uses include: a) adjuvants alone or in the prevention or treatment of constipation As a therapeutic agent, b) to facilitate tablet coating and improve tablet disintegration and dissolution properties. A tablet-forming adjuvant to improve, and c) use as an absorption enhancer Includes. DSS is a heparin (Engel, R.H.) et al. J. Pharm.Sci 58, 706-710, 1969), Insulin (Dupont, A) et al., Ugers Clift Lager (Ugeskr ift Lager) 119, 1461-1463, 1957) and phenol sulfo. Nphthalein (Khalaffalah, N et al., J. Farm Sai, 64, 991-9 94, 1975). Localized by water / octanol / dioctyl sulfosuccinate system The microemulsion as a drug delivery vehicle is Bru et al. (Drug Dev. Ind. Pharm.) 14, 1203-1219, 1988; J. Pha. rm.Pharmacol. 43, 451-454, 1991). These studies show that in vitro transdermal efflux of hydrophilic drugs is It was clarified that it depends on the composition of benzene, especially the octanol / DSS ratio. Miris Isopropyl tinate (oil), 1-butanol (cosurfactant), dioctylna Oil-in-water microemulgio consisting of thorium sulfosuccinate and water / buffer In Vitro Release of Lipophilic Drugs from Proteins by Trota M, et al. (J. Control. Rel.) 10, 237-243, 1989: Acta Pha. rm.Technol. 36, 226-231, 1990). EP-387647 (Matouschek, R.) is for nasal, rectal or transdermal delivery Micro-emer containing acidic or basic drugs and ion-pairing compounds for use The Rougeon composition is described. Suitable oils are polyoxyethylene fatty acid esters and And / or a surfactant comprising polyoxyethylene fatty alcohol ether Isopropyl myristate, including 2-octyldodecanol and paraffin Including oil. The co-surfactant used is the aqueous phase polyoxyethylene glycero Fatty acid ester / water. For basic drugs, the ion-pairing compound is monkey It is a fert. Solubility, stability and / or solubility for oral delivery of therapeutic agents, especially peptides There is still a need for pharmaceutical microemulsion compositions with improved particle size. now Surprisingly, by modifying the surfactant system, (w / o) microemulsion It has been discovered that improved drug delivery characteristics can be obtained with the new product. SUMMARY OF THE INVENTION Therefore, the present invention provides (A) oil and; (B) A surfactant system comprising a mixture of high and low HLB surfactants, the low HLB surfactant, i) medium or long chain free fatty acids; and ii) Medium or long chain mono / diglycerides or sorbitan medium or long chain ethers. Steal or mixture thereof Is a mixture of High HLB surfactant, iii) Sulfate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfate, Arylsulfates, fatty-arylsulfates or mixtures thereof); iv) Sulfonate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfonate, Reel sulfonate, fatty-aryl sulfonates or mixtures thereof); v) Sulfosuccinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfosuccinate) Cinate, aryl sulfosuccinate, fatty-aryl sulfosuccinate Or a mixture thereof); or vi) A mixture of any of iii), and / or iv), and / or v) above. Combined A thing, Here, the high HLB surfactant is, if desired, a salt of a medium or long chain fatty acid and / Or a surfactant system, optionally mixed with a nonionic high HLB surfactant When; (C) an aqueous hydrophilic phase; (D) Consisting of a water-soluble biologically active drug A self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion that is stable upon mixing. A pharmaceutical composition forming a mulsion is provided. Brief description of the drawings FIG. 1 shows (1) a fixed proportion X of oil and a second low HLB surfactant, (2) an aqueous phase. And (3) a fixed proportion Y of free fatty acid and dioctyl sodium sulfosuccin A pseudo three-phase diagram of a system consisting of narts is shown. Figure 2 shows CAPTEX 8000 and CAPMUL C8 (3: 1 ratio). , Caprylic acid and dioctyl sodium sulfosuccinate (100% pure, Figure 3 shows a pseudo-three phase diagram for a system consisting of USP) (3: 1 ratio) and deionized water. Figure 3 shows CAPTEX 8000 and CAPMUL C8 (2: 1 ratio). , Caprylic acid and dioctyl sodium sulfosuccinate (85% surface active System consisting of agent, 15% sodium benzoate) (3: 1 ratio) and deionized water The pseudo three-phase diagram of is shown. Figure 4 shows MIGLYOL808 and Imwitor308 (2: 1 ratio). , Caprylic acid and dioctyl sodium sulfosuccinate (100% pure, Figure 3 shows a pseudo-three phase diagram for a system consisting of USP) (3: 1 ratio) and deionized water. Figure 5 shows MIGLYOL 808 and Imwitor 308 (2: 1 ratio). , Caprylic acid and dioctyl sodium sulfosuccinate (3: 1 ratio) And a pseudo-three-phase diagram of the system consisting of Saline. Detailed description of the invention Microemulsions of the present invention that do not contain biologically active agents are It is new and useful as a precursor to black emulsion. Therefore, Ming is (A) oil and; (B) A surfactant system comprising a mixture of high and low HLB surfactants, the low HLB surfactant, i) medium or long chain free fatty acids; and ii) Medium or long chain mono / diglycerides or sorbitan medium or long chain ethers. Steal or mixture thereof Is a mixture of High HLB surfactant, iii) Sulfate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfate, Arylsulfates, fatty-arylsulfates or mixtures thereof); iv) Sulfonate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfonate, Reel sulfonate, fatty-aryl sulfonates or mixtures thereof); v) Sulfosuccinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfosuccinate) Cinate, aryl sulfosuccinate, fatty-aryl sulfosuccinate Or a mixture thereof); or vi) A mixture of any of iii), and / or iv), and / or v) above. It ’s a combination, Here, the high HLB surfactant is, if desired, a salt of a medium or long chain fatty acid and / Or a surfactant system, optionally mixed with a nonionic high HLB surfactant When; (C) A pharmaceutical composition comprising an aqueous hydrophilic phase is provided. In a further aspect, the present invention provides the formation of each of (a), (b) and (c) above. And (d) a water-soluble biologically active agent, which is pharmaceutically acceptable and stable. It provides a self-emulsifying microemulsion that is stable when mixed. Forming a self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion. Surprisingly, fatty, preferably alkyl or dialkyl sulphates or Or medium-chain salt of sulfonate or sulfosuccinate was added to the microemulsion. By combining, the biologically active drug when administered in the formulation of the present invention It has been found that the absorption of B. It will be appreciated by those skilled in the art that oils and low HLB surfactants together form a persistent lipophilic phase. It will be obvious. In a preferred embodiment of the present invention, a pharmaceutically acceptable, stable, self-emulsifying emulsion. Black emulsion is (A) oil and; (B) A surfactant system comprising a mixture of high and low HLB surfactants, the low HLB surfactant, i) medium or long chain free fatty acids; and ii) a mixture of medium or long chain mono / diglycerides or mixtures thereof, High HLB surfactant, iii) Medium chain alkyl or dialkyl sulphate or its pharmaceutically acceptable Salt; iv) Medium chain alkyl or dialkyl sulfonates or their pharmaceutically acceptable Salt; v) Medium-chain alkyl or dialkyl sulfosuccinates or pharmaceuticals thereof An acceptable salt; or vi) A mixture of any of iii), and / or iv), and / or v) above. It ’s a combination, Here, the high HLB surfactant is, if desired, a salt of a medium chain fatty acid and / or a non- A surfactant system, optionally mixed with an ionic high HLB surfactant; (C) an aqueous hydrophilic phase; (D) consists of a water-soluble biologically active agent, Upon mixing, forms a stable self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion . A preferred surfactant system consists of a mixture of high and low HLB surfactants. High HLB surfactant is medium chain fatty alkyl or dialkyl sulphate. , Sulfonate or sulfosuccinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferred Or salt, the high HLB may optionally be mixed with medium chain fatty acids. And / or optionally a high HLB surfactant characterized by nonionic character. It may be mixed. Preferably, the high HLB surfactant is a medium chain fatty acid pharmaceutically. Mix with an acceptable salt. Preferably, the second low HLB surfactant is medium chain mono Or diglycerides or mixtures thereof. High and low HLB surfactants used in microemulsion have the same chain length Need not be the length of. For example, medium chain fatty acids have 8 carbons and medium chain fatty acids The acid salt may be 10 carbon atoms. As used herein, "medium chain fatty acid" or "medium chain alkyl or dialky. The term "medium chain" in the term "le" means saturated, mono-unsaturated or poly-unsaturated. Has 6 to 12, preferably 8 to 10 carbon atoms and is branched or unbranched , Preferably unbranched carbon chains, the fatty acid chains optionally substituted. May be. As used herein, "long chain fatty acid" or "long chain alkyl or dialky. The term "long chain" in the term "le" means saturated, mono-unsaturated or poly-unsaturated. Having 14 to 22, preferably 14 to 18 carbon atoms, branched or branched Non-branched, preferably unbranched carbon chain, as described above for "medium chain" And optionally substituted. Suitable oils used in the oil phase or lipophilic phase are pharmaceutically acceptable and Fatty acid triglyceride (fatty acid triester of glycerol), propylene glycol Fatty acid diesters and / or polyol esters or mixtures thereof Includes. The fatty acid groups may be medium or long chain groups or mixtures thereof. As used herein, it is the "medium chain polyol ester" in the lipophilic phase. The term "polyol" as used in the term refers to a polyhydric alcohol derived 1 or Contains more ester bonds, ie two or more hydroxyl groups It is a compound having a carbon skeleton. Such for forming such esters The carbon skeleton is not limited to ethylene glycol and propylene glycol. Or polyethylene glycol (PEG). PEG is also a polymer It refers to a polyglycol having ethylene glycol as a unit. Preferably, the The polyol is propylene glycol or polyethylene glycol. Suitable fatty acid triglycerides and propylene glycols for use in the present invention Fatty acid diesters can be natural, semi-synthetic or synthetic and can be obtained from various fatty acid triesters. Glycerides and / or fatty acid diesters of propylene glycol or other Includes mixtures of polyol esters. Such mixtures include medium and long chain fats. As well as physical mixtures of acid triglycerides and diesters, for example Trig chemically modified to contain medium and long chain fatty acid groups by Also included are lysides and / or diesters. In addition, such suitable lipophilic phase medium chain esters are also based on polyethylene. Including what you do. About propylene glycol and polyethylene base A suitable example of is the trade name MYRITOL; CAPTEX (Karlsham Lippit Karlsham Lipid Specialties Columba, Ohio ), For example, CAPTEX 200; MIGLYOL (BASF), for example, Grade MIGYOL 840: SOFTIGEN (Huls America Inc., Ni Piscataway, NJ, eg SOFITIGEN 767; L ABRAFAC and LABRASOL (Gattefosse Corp., NJ Westwood, PA), such as those available under LABRASOL CM-10 Includes. Propylene glycol is, for example, CAPTEX200, M iglyo1840 is a propylene glycol dicaprylic / dicapric acid system. It The PEG-based system is Softigen, PEG-6 Capryl / Capri Glyceride system; LABRAFACCM-10 is glycerol , C₈And C_TenLABRASOL is a PEG- ester of a fatty acid. 8 Caprylic acid / capric acid glyceride ester system. In the case of the preferred medium chain fatty acid triglycerides, the fatty acid composition is optionally capped. Phosphorus (C_Ten) Capryl which may be mixed with acid (C₈) Acid (eg, 50-100%) (W / w) caprylic acid and 0-50% (w / w) capric acid) triglyceride It is a celide. A suitable example is the trade name MYRITOL; CAPTEX. (Cam Lipid Specialties, Columbus, Ohio), eg C APTEX 300, CAPTEX 350, CAPTEX 355, CAPT EX850 and CAPTEX 8000; MIGLYOL (BASF), eg For example, grades MIGLYOL 808, MIGLYOL810, MIGLYOL8 12 (with linoleic acid triglyceride) and MAZOL 1400 (mother Chemical, Gurney, IL). The fatty acid content of typical products is as follows Table of (manufacturer's data); C₆And C₁₂Caproyl and Lauroy Represents a fatty acyl chain. Suitable long chain fatty acid triglycerides are usually neutral plants, vegetable oils and fish oils such as For example, shark oil, coconut oil, olive oil, palm oil, sesame oil, raw falling oil, castor oil , Safflower oil, sunflower oil and soybean oil, in the natural state, May be wholly or partially hydrogenated. Soybean oil is oleic acid (25%) , Linoleic acid (54%), linolenic acid (6%), palmitic acid (11%) and It consists of stearic acid (4%) triglyceride, while sunflower oil is olein. Acid (13%), Linoleic acid (76%), Stearic acid (4%) and Palmitin Consists of acid (5%) triglyceride. Suitably such long chain fatty acid triglycerides In fatty acids, most fatty acid components are C₁₈-Monounsaturated or polyunsaturated fatty acids, An example For example, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid. Other suitable triglycerides include transesterified triglycerides, And long chain triglycerides, eg containing caprylic and capric acid groups A mixture of triglycerides with oleic or linoleic acid-rich vegetable oils and chemical It may be synthesized by reacting with. Suitable such transesterified triglycerides An example of Lido is CAPTEX from Karlsham Lipid Specialties 810A-D and 910A-D, which are typical Include 30-80% capric acid and caprylic acid, 10-50% linoleic acid (8 10 series) or 10-60% oleic acid + up to 5% linoleic acid (910 Series) and up to 25% other acids. Suitable fatty acid diesters of propylene glycol are medium and long chain fatty acid diesters. Includes esters. Preferably, the diester is formed from medium chain fatty acids, Formed preferably from caprylic acid and capric acid, most preferably from caprylic acid. Is made. A preferred diester is about 50 to 100% caprylic acid and 0%. To 50% capric acid. A suitable one is caprylic acid (68 %), Capric acid (27%) and caproic acid (4%) (manufacturer's data) CAPTEX200 products (Carlsham Lipid Specialties ). The high HLB surfactant used in the present invention may be a fatty, aryl or fatty-amino acid surfactant. It is reel sulfate, sulfonate or sulfosuccinate. The fatty The group is a medium or long chain alkyl or dialkyl group. The middle chain part is as described above Sea urchin, C₆~ C₁₂, Preferably C₈~ C_TenAnd the long chain portion contains C₁₄~ C_{twenty four}Like It is C₁₄~ C₁₈Contains. The fatty chains may be branched or unbranched, It may be optionally substituted and may be saturated, monounsaturated or polyunsaturated. May be. Preferably, the fatty groups are medium chain length. Two to connect to the sulfate, sulfonate and sulfosuccinate groups There are possible forms of One is a fatty acyl ester bond and the other is an ester It is a combination. If an aliphatic or aryl group is sulfate, sulfonate or sulphate When forming a fatty acyl ester bond with hosuccinate, ie, additional A carbonyl [C (O)] group, the aliphatic (or aryl) group is It will be distinguished as the fatty acid part of the stell bond. Fatty acyl ester bond Is, for example, C_6-12-C (O) -OS (O)₃It is Na +. This is here Referred to as an ester bond in C_6-12C-O-S (O)₃Generally recognized as Na + Different from the bond that is used. This term is C_6-12Sulfone ester of OH group and sulfonic acid O-S (O) forming a tell₂-Na⁺Derived from reacting with a group. Preferably The bond is an ester bond, not a fatty acyl ester bond. Better Preferably, the linking group is a medium chain alkyl or dialkyl group. As used herein, "aryl" sulfate, sulfonate or suture. The term lufoscusinate refers to optionally substituted phenyl or naphthyl. It means a futyl group. Suitable aryl sulfonates are, for example, benzene sulphate. And naphthyl sulphate or sulphonate It About linking with sulphate, sulphonate and sulphosuccinate 1 Where the above moieties are possible, the compound is a mixture of both fatty and aryl bonds. Compounds such as dodecyl or lauryl benzene sulphate or sulphonate Alternatively, it may be sulfosuccinate. This combination as used herein Is referred to as "aliphatic-aryl". Preferably, the fatty group in this example is A chain alkyl or dialkyl group. Suitable long chain alkyl or dialkyl sulphates, sulphonates and sulphates Hoscusinate includes, but is not limited to myristin (C14), palmi Chin (C16), palmitoleic acid (C16: 1) stearin (C18), ole In-acid (C18: 1), vaceenic acid (trans-oleic acid) or Includes linoleic acid (C18: 2). Suitably alkyl and dialkyl moieties Is a mixture of different medium and long chain moieties, such as diar having C12 and C16 groups. This is Rukiru Sulfate. Preferably, the sulphate, sulphonate and sulphosuccinate are medium chain salts. It is an alkyl or dialkyl derivative. Suitable medium chain groups include, but are not limited to. Octopus (C₈), Decyl (C_Ten), Dodecyl (C₁₂), Isooctano Yl, or dioctyl, didecyl or didodecyl. Preferably , The medium chain group is octyl, decyl, dodecyl or dioctyl. More preferred For high HLB, octyl, decyl, dodecyl or dioctyl sulfosuccin Or octyl, decyl or dodecyl sulphate. Yet another aspect of the present invention is as a high HLB surfactant as used herein, Various fatty, aryl or fatty-aryl sulphates, sulphonates and And a mixture of sulfosuccinates. Suitably, the sulfate, sulfonate or sulfosuccinate is pharmaceutically Acceptable water-soluble salts, eg alkali such as sodium and potassium salts Metal salt, or ammonium or N (R)_Four(R is alkyl) derivative A quaternary ammonium salt referred to as ethanolamine or triamine Primary and secondary (protonated) amine salts such as ethanolamine. Preferably the salt is an alkali metal salt. Suitably, the salt is a medium chain alkyl or Is a dialkyl sulphate, eg octyl, decyl or dodecyl sulphate Or a salt of dialkyl sulfosuccinate, of which Umdioctyl sulfosuccinate and sodium dodecyl sulfate are preferred. Good. Sodium dioctyl sulfosuccinate (DSS) and sodium Dodecyl Sulfate (SDS) has estimated HLB values of 41 and 40, respectively. To do. Suitable medium chain free fatty acids for use in the present invention include capryl (C₈), Caplin (C₁ ₀ ) And laurin (C₁₂) Acids as well as mixtures thereof. Preferred free fat The fatty acids are capryl and capric acid, most preferably caprylic acid. During ~ Preferred salts of chain fatty acids are alkali metal salts, such as sodium or potassium salts. Is. Preferred medium chain fatty acid salts are sodium caprylate and sodium caprate. Um, with estimated HLB values of 23 and 21, respectively. Most preferred medium chain The fatty acid salt is sodium caprylate. Suitably, the ratio of free medium chain fatty acids to the total weight of high HLB surfactant is about 1. It ranges from 0: 1 to 1: 1 and more suitably about 4: 1 to 1: 1. Preferably, the surfactant system is in addition to the first low HLB surfactant (free fatty acid). Thus, another (second) low HLB surfactant such as medium or long chain fatty acid monog Lyserides, medium or long chain fatty acid diglycerides, mixtures of said mono and diglycerides Compound or sorbitan medium chain ester. Preferably, the second low HLB field The surface-active agent is a medium-chain mono- or diglyceride or a mixture thereof. Suitably, the first low HLB is free fatty acid to a second low HLB surfactant. The ratio is 10: 1 to 1:10. Preferably, the ratio is 5: 1 to 1: 5 Yes, most preferably 3: 1 to 1: 1. Nonionic high HLB surfactants suitable for the present invention include, but are not limited to: But not (A) Polyoxyethylene fatty acyl ester such as MYRJ (ICI. Polyoxyethylene of the type available under the trade name of Americas Inc.) Ren stearates, such as the MYRJ 52 product (polyoxyethylene 4 0 stearate); (B) polyoxyethylene-sorbitan fatty acid ester (polysorbate), For example mono- and tri-lauryl, palmityl, stearyl and oleyl ether. Steal, for example, of TWEEN (ICI Americas Corporation) Polyoxyethylene sorbitan monooleate available under the trade name, eg TW EEN 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 and 85, etc. Of which TWEEN 80 is particularly preferred; (C) PEG glycero, such as polyethylene glycol long chain alkyl ether Is a polyether ether, polyethylated glycol lauryl ether and PEG oil Including fatty alcohol ethers; (D) PEG glycerol ester such as long chain alkyl ester, P EG-includes monostearate. As used herein, the nonionic high HLB surfactant is preferably 1 It has an HLB value of 3-20. In the microemulsion of the present invention, the nonionic high HLB surfactant is normally used. Auxiliary high HL for producing microemulsions that are usually capable of solubilizing large amounts of aqueous phase Formulated as a B surfactant. However, such microemulsions are generally Relatively viscous than microemulsions, in the absence of nonionic high HLB surfactants Is. Suitably, additional high HLB surfactants (eg fatty acid salts and / or non- High HLB surfactant (aliphatic, aryl) against ionic high HLB surfactant Or fatty-arylsulfates, sulfonates or sulfosuccinates ) Is about 10% to 100% or less (w / w) of the total weight of the high HLB surfactant. Is. Preferably about 50 to 100% (w / w), most preferably , 80% to 100% (w / w). The second low HLB surfactant is suitably a fatty acid monoglyceride or a fatty acid jig. Licelide, a mixture of mono and diglycerides, or sorbitan medium or long chain Chain fatty acid esters, as well as mixtures of these low HLB surfactants. Appropriate Mono- and diglycerides are a mixture of various fatty acid mono- and diglycerides, respectively. Fatty acid groups of medium or long chain length, or mixtures thereof. Is the length. Preferably, the second low HLB surfactant is a fatty acid, as described above. It is a monoglyceride. Surfactant systems may additionally include, but are not limited to, other Surfactants may be included: i) phospholipids which are anionic, cationic or zwitterionic, in particular lecithin , Eg soy lecithin, egg lecithin or egg phosphatide, cholesterol or Is another lipid such as a long chain free fatty acid (eg, oleic acid); ii) Tau, such as, but not limited to, cholate, deoxycholate, etc. Sodium locholate and C₆-C₁₈Biliary, including fatty acylcarnitines Lactate and its alkali metal salts; iii) Cationic surfactants such as cetyl ammonium bromide. Suitable medium chain fatty acid mono and diglycerides are derived from caprylic and capric acids. It is formed. A suitable mixture is about 50-100% caprylic acid and about 0-50. % Of capric acid. The mixture of mono and diglycerides is preferably low in From at least 50%, more preferably at least 70% by weight of monoglyceride Become. Suitable commercial sources for these are CAPMUL (Karlsham Lippit). Available under the brand name of Karlsham Lipid Specialities Active products such as monoglycerides (77%), diglycerides (21%) and Consists of free glycerol (1.6%) and fatty acid composition of caproic acid (3%), CAPMUL MCMs that are caprylic acid (67%) and capric acid (30%) And monoglyceride (70-90%), diglyceride (10-30%) and And free glycerol (2-4%) and a fatty acid composition of at least 98%. Includes CAPMUL C8 consisting of prylic acid (displayed as oleate Manufacturer's data; actual C8 / 10 mono and diglyceride content is approximately 45%). In a preferred embodiment of the invention, the low HLB surfactant is at least about 80. % By weight, preferably at least about 90% by weight, more preferably at least About 95% by weight of caproic acid, caprylic acid, capric acid monoglyceride or its Mixtures of mono and diglycerides, including mixtures, preferably caproic acid, caprylic Acid, capric acid monoglyceride or a mixture thereof, more preferably capryl It contains an acid, capric acid monoglyceride or a mixture thereof. These surfactants Is manufactured by Imwitor 308 (Huls America, Inc.) (about 80 -90% by weight caprylic acid monoglyceride); and glycerol monocap Lirin (with 1-monooctanoyl-lac-glycerol from Sigma Chemicals) Produced) (containing about 99% by weight of caprylic acid monoglyceride); and glycero Mono-caprate (1-Monodecanoyl-lac-guri from Sigma Chemicals) Manufactured as cerol) (containing about 99% by weight capric acid monoglyceride) To do. Suitable long chain fatty acid monoglycerides include glycerol monooleate, glycero Diol monopalmitate and glycerol monostearate. Appropriate Examples of commercially available products are products available under the trade name of MYVEROL, for example, MYVER OL 18-92 (Sunflower Oil Monoglyceride) and 18-99 (Rapeseed) Oil monoglyceride), MYVATEX and MYVAPLEX (each yeast Eastman Kodak Chemicals, New York, Obtained from Rochester). More useful long-chain fatty acyl monoglyce The product containing Lido is ARLACEL 186 (ICI Americas Inc. (Available from ICI Americas Inc.). In addition to Nooleate, contains propylene glycol (10%). MYVERO The main fatty acids of L 18 to 92 are oleic acid (19%) and linoleic acid (68%). And palmitic acid (7%), while the main fat of MYVEROL 18-99 Fatty acids include oleic acid (61%), linoleic acid (21%), linolenic acid (9%) and And palmitic acid (4%). Suitably such long chain monoglycerides The main fatty acid component is C₁₈Of saturated, monounsaturated or polyunsaturated fatty acids, More preferably C₁₈Is a monounsaturated or polyunsaturated fatty acid. In addition, Myvat ex SMG, a product available under the trade name of diacetylated monoglyceride And disuccinylated products are also useful. Suitable sorbitan long chain esters for use in the present invention are SPAN 80 And sorbitan monooleer marketed under the trade name ARLACEL 80 And commercially available under the trade names SPAN 83 and ARLACEL 83 Includes sorbitan sesquioleate. Suitable sources for use in the present invention Rubitan medium-chain ester is sorbitan caprylate, sorbitan caprate, Includes rubitan laurate. Suitably, the first and second low HLB surfactants have an HLB average value of about 2-8. Having. CAMPUL MCM, MYVEROL 18-99, ARLACE HLB values of L 80, ARLACEL 83 and ARLACEL 186 products Are about 5.5-6, 3.7, 4.3, 3.7 and 2.8, respectively, while the cap The HLBs of lylic acid and capric acid are 5.8 and 4.8, respectively. 1-mono The estimated HLB for caprylin is approximately 8.0. In a preferred embodiment of the invention, the microemulsion comprises a medium chain fatty acid component, For example, those derived from caprylic acid and capric acid, especially caprylic acid. These derivatives. Therefore, the preferred microemulsion is CAPTE X 355, 810, CAPTEX 8000 or CAPTEX 200, especially CAPTEX 8000; CAPMUL MCM or CAPMUL C8, special CAPMUL C8; and caprylic acid / sodium caprylate and / or Is capric acid / sodium caprate, especially caprylic acid / sodium caprylate Containing a mixture of As used herein, a "therapeutic agent" or "biologically active substance" Is used as a therapeutic and / or prophylactic drug (hereinafter also referred to as “drug”) It means not only the compound having is there. Such substances are soluble in the hydrophilic phase and at least the high HLB interface used in the formulation Has the HLB value of the active agent and the drug preferentially dissolves in the hydrophilic phase over the lipophilic phase Things. Such substances include both peptides and non-peptides. Suitable pep Tide encompasses large peptides / polypeptides and proteins as well as small peptides It Suitable such peptides are preferably about 100-10,000, more preferably Preferably, it has a molecular weight of about 100 to about 6000. Especially preferred is 2-35 a. It is a peptide having a mino acid group. High molecular weight peptide, molecular weight is 10,000 Larger peptides up to about 50,000 can be applied to the microemulsion of the present invention. Wear. Suitable small peptides are about 2 to about 10, more preferably about 2 to about 6 amino acids. Has a group. A preferred small peptide is a tetrapeptide with an average molecular weight of about 600. Includes certain fibrinogen receptor antagonists (RGD-containing peptides). these Peptide Antagonist is a Highly Effective Blood at Low Plasma Levels of 1 pmol / ml It is a platelet aggregation inhibitor. Preferred fibrinogen antagonists are peptide cyclo (S, S) -N^a-Acetyl-Cys- (N^a-Methyl) Arg-Gly-Asp -Pen-NH₂(Ali et al., EP 0341915, citations of the whole And the peptide cyclo (S, S)-(2-mercap) G) Benzoyl- (N^a-Methyl) Arg-Gly-Asp- (2-mercapto ) Phenylamide (EP0423212, the entire content of which is herein incorporated by reference) Part)) is included. Other fibrinogen antagonists useful in the present invention include Pierschbacher et al., WO 89/05150 (US / 88) / 04403); Marguerie, EP0275748; Adams (A dams) et al., US 4857508; Zimmerman et al., US 46832. 91; Nutt et al., EP0410537, EP0410539, EP04. 10540, EP0410541, EP0410767, EP0410833, EP 0422937 and EP 0422938; Ali et al., EP 0372486; Ohba et al., WO 90/02751 (PCT / JP89 / 00926); Klein et al., US 4952562; Scarborough et al., WO90 / 15620 (PCT / US90 / 03417); Ali et al., PCT / U Disclosed by S90 / 06514 and PCT / US92 / 00999 Peptides; disclosed in Ali et al., EP 083033 and EP 0384362. Peptide-like compound; and RGD peptide cyclo-N^a-Acetyl-Cys -Asn-Dtc-Amf-Gly-Asp-Cys-OH (where Dtc is 4,4'-Dimethylthiazolidine-5-carboxylic acid, Amf is 4-aminomethyl It means phenylalanine). The RGD peptide is usually up to about 400 mg / g hydrophilic phase, or treated. In the microemulsion formulation in an amount of 0.1-40 mg / g Good. Other peptides useful in the present invention are Momany, US44118. 90 and US4410513; Bowers et al., US4880778. , US4880777, US4839344; and WO89 / 10933 (P Other RGD-containing peptides disclosed in CT / US89 / 01829); Cide Ala-His-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂ (Where Nal means β-naphthylalanine) and Momany, US 4228158, US4228157, US4228156, US4222815 5, US4226857, US4224316, US42223021, US42 23 Pp. 020, US 4223019 and US 4410512 However, the present invention is not limited to this. Other suitable peptides are growth hormone releasing peptide (GHRP) His-D-. Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂(Momany, US441 1890, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Including tide. This is useful for up to about 250 mg / g hydrophilic phase, Alternatively, it is contained in an amount of 0.1 to 25 mg per 1 g of the formulation. Large polypeptides suitable for use in the microemulsions of the invention and Proteins are insulin, calcitonin, elcatonin, calcitonin-gene function. Includes continuous peptides and porcine somatostatin and its analogs and homologues It Other suitable large polypeptides are Pierschbacher et al. US 4589881 (> 30 residues); Bittle et al., US 454450. 0 (20-30 residues); and Dimarchi et al., EP 0204480. (> 34 residues). Other classes of compounds useful in the present invention show effective LH releasing activity or Is an analog or homologue of LHRH that inhibits LHRH activity; H having hematopoietic activity Analogues or homologues of P5; analogues of endothelin having hypotensive activity or Congeners; analogs or congeners of enkephalin with antinociceptive activity; chlore Cystokinin analogues or homologues; of cyclosporin A having immunosuppressive activity Analogues or homologues; Analogues or homologues of atrial natriuretic factor; Pep Tide-acting antineoplastic agents; analogues or homologues of gastrin-releasing peptides; Somatos Tatin analogues or homologues; gastrin antagonists; bradykinin antagonists; Irotensin antagonists; Bombesin antagonists; Oxytocin agonists and antagonists Substances; vasopressin agonists and antagonists; hirudin analogues or homologues; Cytoprotective Peptide-Cyclolino Peptide Analogs or Homologues; Alpha MSH Analog; MSH releasing factor (Pro-Leu-Gly-NH₂) Analogs or Family: Peptide that inhibits collagenase; Peptide that inhibits elastase; Peptide that inhibits nin; Peptide that inhibits HIV protease; Angiote Peptides that inhibit phosphoryl converting enzyme; peptides that inhibit chymase and tryptase Peptides and peptides that inhibit blood coagulation enzymes are included. Other suitable agents are non-peptide therapeutic agents such as antibiotics, antibacterial agents, antineoplastic agents, Cardiovascular and renal drugs, anti-inflammatory drugs, immunosuppressants and immunostimulants and CNS drugs Include. Preferably, the drug is a fibrinogen receptor antagonist peptide (RGD peptide) , GHRP (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂ ), Peptides such as vasopressin, calcitonin or insulin, More preferably, the fibrinogen receptor antagonist peptide cyclo (S, S) -N^a-Acetyl -Cys- (N^a-Methyl) Arg-Gly-Asp-Pen-NH₂Or shiku (S, S)-(2-mercapto) benzoyl- (N^a-Methyl) Arg-Gly -Asp- (2-mercapto) phenylamide or GHRP. In a preferred embodiment, the present invention is administered orally to maintain biological activity, Disadvantages of conventional formulations that result in unsatisfactory peptide bioavailability A composition in the form of a microemulsion comprising peptides is provided which overcomes In particular, the present invention is not only convenient for oral administration, but also for the bioavailability of peptides. Also provides a composition that allows for the preparation and administration of suitable sufficiently high concentrations of the peptide. It In the case of a water-soluble drug, the compounding ratio in the (w / o) composition of the present invention depends on that of the hydrophilic phase. It is limited only to the solubility of. Isotonic aqueous phase at physiological pH (range 3-10) High HLB low without loss of active ingredient integrity and composition stability. Promotes drug dissolution by appropriately modifying the ratio to HLB (free fatty acid) You may proceed. The aqueous hydrophilic phase suitably comprises water or an isotonic saline solution, and A pharmaceutically acceptable solvent immiscible with the selected lipophilic phase, eg polyethylene. Glycol, propylene glycol, sorbitol, mannitol and other Or disaccharide may be included. The invention from all mixtures of oils, low and high HLB surfactants and hydrophilic phases Stable self-emulsifying microemulsions within the range are not obtained This can be easily understood by those skilled in the art. However, the appropriate proportion can be determined by one skilled in the Can be easily determined. For purposes of illustration, medium chain alkyl or dialkyl sulphs Salt, sulfonate or sulfosuccinate salt, free fatty acid (first low HLB surfactant), oil, second low HLB surfactant, and aqueous solution preferred Consider the system. This system consists of 5 components, but 2 pairs (free fatty acid / sulfate Or sulfonate or sulfosuccinate salt and oil / second low HLB interface Activator) to reduce the number of variables to three by keeping each at a constant rate. With, a pseudo three-phase diagram can be created. These three variables are each three It is represented by one side of a polygon. Thus, in FIG. 1, (1) is a constant ratio X Represents a mixture of oil and a second low HLB surfactant, (2) represents a hydrophilic (aqueous) phase. However, (3) is a fixed ratio of free fatty acid and sulfate or sulfonate or Represents a sulfosuccinate salt. For example, point "A" is 40% oil plus second low HLB boundary. Surfactant, 10% aqueous phase and 50% free fatty acid + sulphate or sulphona Represents a microemulsion of salt or sulfosuccinate salt. Second low HLB If either the surfactant or the free fatty acid is deleted, the variable (1) or ( 3) does not need to be a fixed ratio anymore, and it is in the industry that a corresponding phase diagram can be created. Will be clear to others. The area of the phase diagram in which the microemulsions of the invention are present is the oil and the second low HL A mixture of B surfactants (a fixed ratio) was added to free fatty acid + sulfate or sulfona. Or sulfosuccinate salt (constant percentage) and hydrophilic phase The phase separation point, cloud point and clearing point are specified. Clear, transparent group The growth indicates the formation of a stable microemulsion. Then these compositions Is plotted on the phase diagram, and as shown in FIG. The transition from a clear, transparent composition (microemulsion) to a cloudy composition Generate boundaries. Once a stable and transparent system is obtained, dye solubilization, dispersibility in water and conductivity measurements After a simple test such as, the microemulsion is (o / w) or (w / o) Determines which of the types. Water soluble dye in (o / w) microemulsion While it remains in its original form in the (w / o) microemulsion. same Thus, (o / w) microemulsions are generally dispersed in water, whereas (w / w) / O) Microemulsions generally do not disperse. In addition, (o / w) micro Emulsions conduct electricity, whereas (w / o) does not. The system isotropic It can be confirmed by a test under light. Microemulsions are isotropic and therefore And is non-birefringent when tested under polarized light. Microemulsions within the scope of the invention are microemulsions of the pseudo-three phase diagram. It is in the existing area. Therefore, according to the present invention, the relative proportions of various components are pseudo three-phase diagrams as shown in FIG. Of the stable self-emulsifying (w / o) mixture within the microemulsion existence region of A composition that forms a black emulsion is provided. This process of creating a representative range of phase diagrams for different proportions X and Y To obtain a stable self-emulsifying microemulsion within the scope of the invention. Appropriate amounts of various ingredients can be determined. Suitably, the oil is about 5-95% (w / w) of the microemulsion, preferably It consists of about 10-80% (w / w). Suitably, the combined low HLB surfactant is about 15-8 of the microemulsion. 5% (w / w), preferably about 20-70% (w / w). Suitably, the total high HLB surfactant is about 5 to about 7 microemulsions. 5% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w), more preferably about 7. 5 to about 30% (w / w). Suitably, the hydrophilic phase is only a little larger than 0 in the microemulsion. About 40% (w / w), preferably about 0.1 to about 20% (w / w), more preferably From about 0.1 to about 10% (w / w), most preferably from about 1 to 5% (w / w) Become. Generally, if it is desired to provide a large amount of hydrophilic phase, this will be the lipophilic component. At the expense of increasing the relative amount of high HLB surfactant. This can be easily understood by those skilled in the art. The oil and the second HLB surfactant are combined and mixed in various proportions. Second of oil The ratio to low HLB surfactant is from about 5: 1 to about 1.5: 1, preferably about 4: Relatively low throughout the microemulsion when in the range of 1 to about 2: 1 A useful (w / o) microemulsion that is viscous is obtained. Oil second low HL As the ratio of B surfactant to 5: 1 increased, The marjong region goes to the top of the phase diagram formed by sides (1) and (3). Tend to become smaller. In preferred microemulsions, free fatty acids and fatty alkyls or Is dialkyl sulfate, sulfonate, or sulfosuccinate salt Preferably about 5 to about 75% (w / w) of the microemulsion, more preferably Preferably about 5 to about 50% (w / w), most preferably about 7.5 to about 30% (w / w). ) Exists in the range. The microemulsions of the invention are substantially non-opaque, i.e. optical microscopic means When seen in, it is transparent or milky white. In the homogeneous state, these are tested under polarized light. When tested, it is optically isotropic (non-birefringent). Long time at low temperature and ambient temperature Excellent stability over time without phase separation, cloudiness or precipitation . The formulation may be at various temperatures, such as 4 ° C, room temperature, 37 ° C and 50 ° C, preferably 4 ° C. It can be stored in stable form at ℃ or room temperature. When diluted with excess aqueous phase, the present invention On the contrary, the microemulsion of (3) tends to turn into an (o / w) emulsion. Preferably, the diameter of the droplets or particles of the microemulsion of the invention is, for example, Less than 150 nm, measured as number average diameter by laser light scattering technique More preferably less than 100 nm, more preferably less than 50 nm, most preferably It is in the range of 5 to 35 nm. The various phases optionally further comprise the following ingredients in some small amounts, eg 3% (w / W), preferably less than 1% (w / w), but not limited to Not: i) Antioxidants such as n-propyl gallate, butylated hydroxy aniso (BHA) and mixed isomers thereof, d-α-tocopherol and mixed thereof Isomers, ascorbic acid, propylparaben, methylparaben and citric acid ( Monohydrate); ii) stabilizers such as hydroxypropyl cellulose; iii) antibacterial agents such as benzoic acid (sodium salt); iv) Protease inhibitors such as aprotinin. The present invention is limited to microemulsions that are liquids or gels at room temperature (23 ° C). Microemulsions that are liquid at the body temperature of the animal being treated but solid at room temperature. Also includes. Such solid microemulsions may be high melting point oils, optionally It can be easily prepared by using a high melting point, low HLB surfactant. Such a suitable oil Or low HLB surfactants have melting points above room temperature, preferably above 30 ° C., Are well known in the art. Suitable high melting point oils are hydrogenated coconut oil and perfume. Oil and mixtures thereof, such as Hydrokote oil (Karl Cham Lipid Species (Obtained from the company Charity's), hydrogenated peanut oil and various hydrogenated vegetable oils. Also , A mixture of triesters and diesters of propylene glycol and lauric acid For example, the Witespol H-15 product (available from Huls, Germany) is suitable. . It contains a 9: 1 mixture of tri and diesters. Suitable high melting point and low HL B surfactants are safflower oil monoglycerides such as MYVEROL 18-9. 2 and 18-99 products. The present invention provides for the addition of O / W emulsions and microemulsions upon the addition of aqueous fluids. We provide a microemulsion that can be used instead Changed to O / W microemulsion In the system, the aqueous phase is sorbitol, polyethylene glycol (PEG), Mannitol, propylene glycol, mono and disaccharides and their mixtures Preferably 10-95% by weight, preferably 20-70% by weight of such compounds. %, More preferably 20-50% by weight solution. The microemulsions of the present invention, when contacted with their components, are spontaneous or real. Qualitatively voluntarily, i.e. without substantially supplying energy, for example homogenization And / or high shear as provided by microfluidization or other mechanical agitation It is formed in the absence of breaking energy. Therefore, the microemulsion is suitable Mix the appropriate amounts gently manually or, if necessary, to ensure mixing It can be easily prepared at room temperature by a simple process. Preferably the drug is hydrophilic Dissolve it in the phase either directly or by diluting its stock solution, which is then A combination of the caustic mixed oil and, if used, a second low HLB surfactant. , Followed by fatty acid salts, free fatty acids and nonionic high HLB surfactants (or their (Reverse) and add with mixing. Alternatively, oils and surfactants, and drugs First, a drug-free microemulsion is prepared by mixing the hydrophilic hydrophilic phase. Then, a hydrophilic phase in which a drug is dissolved is added to this. A solid that is solid at room temperature Black emulsion is a liquid with all the various ingredients to facilitate mixing. It may be prepared using such high temperature, for example, 40 to 60 ° C. Then, such a micro The emulsion is allowed to cool to room temperature, during which solidification occurs. The microemulsion of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a therapeutic agent, including human It may be administered to animals. Accordingly, in another aspect, the present invention provides an effective amount of a pharmaceutical composition as described above. A therapeutic method comprising administering to a patient in need thereof. The amount of drug required to achieve a therapeutic effect depends on the drug selected, the nature and extent of the symptoms, And can vary depending on the animal being treated, and will be At the doctor's discretion. Furthermore, the optimal amount of drug and the interval between each administration will depend on the condition being treated. Depending on the nature and extent of administration, mode of administration, route and site, and patient being treated. The optimum value can be determined by a conventional method. Also, the optimal route of treatment That is, it is clear that the number of administrations can be easily confirmed by using a usual treatment decision test. It's mild. In yet another aspect, the present invention provides a method for producing a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned oil, high-grade oil, And a surfactant system consisting of a mixture of low HLB surfactants (wherein high HLB The activator is a nonionic high HLB surfactant, optionally mixed with a medium chain fatty acid. May be mixed, fatty, aryl or fatty-aryl sulphates, sulphates The use of honates or sulfosuccinate salts), therapeutic agents and hydrophilic phases provide. The pharmaceutical composition of the invention may be administered parenterally, enterally or mucosally, for example by injection. Alternatively, it may be administered by oral, topical, rectal, colon or vaginal administration. Shi Accordingly, the composition is in a form suitable for it. For example, a pharmaceutical composition for oral administration The product is made into soft gelatin capsules and the viscosity of some pharmaceutical compositions is directly administered topically. Suitable to do. Solid formulations are preferred for colonic and rectal administration. The drug-free microemulsion composition of the present invention is novel and contains a drug-containing microemulsion. It is useful as a precursor for black emulsions. Therefore, in another aspect, The present invention relates to a surfactant comprising a mixture of oil and; high and low HLB surfactants. Agent system (wherein the high HLB surfactant is mixed with medium chain fatty acid, optionally non-ionic Fatty, aryl or fatty-, which may be mixed with an on-type high HLB surfactant. Arylsulfate, sulfonate or sulfosuccinate salt), A self-emulsifying water-in-oil (a composition comprising an aqueous hydrophilic phase, which is stable when mixed ( w / o) Provide a composition that forms a microemulsion. The present invention is described in the following description examples (drug-free composition) and examples (drug-containing composition). More will be described, but not limited to. Example of description Description Example 1-Phase diagram of representative composition All using deionized water as the aqueous phase except using saline in Description Example 4. , Created a pseudo-three-phase diagram for the following representative system: CAPTEX8000 and CAPMULC8 (ratio 2: 1), caprylic acid and And dioctyl sodium sulfosuccinate (ratio 3: 1) and the aqueous phase (cell Pseudo-three phase diagrams were created for systems consisting of inline or deionized water). micro The region of the phase diagram where the emulsion is formed is CAPTEX8000 and CAPM. A mixture of UL C8 with caprylic acid and dioctyl sodium sulfosuccinate Phase separation point and cloudiness. Specify points and clear points. The phase diagram obtained is shown in FIG. A wide range of clear, transparent liquid (w / o) Miku A emulsion can be used. They are stable at room temperature and 37 ° C. Excess When diluted with the aqueous phase of the, a transition to a cloudy (o / w) emulsion was observed It was Using the same method, create a phase diagram for the other specified system shown in the table, and obtain the obtained phase diagram. Is shown in FIGS. A similar range of microemulsion regions is obtained It was Microemulsion found to have relatively low viscosity over the entire area did. In addition, when the aqueous phase was changed from deionized water to saline (Description Example 4), Provides low levels of aqueous phase, as expected from the ionic properties of HLB surfactants It was revealed that it can be done. Example Examples 1-2 have CAPTEX8000 and CAPMUL C8 (ratio 2: 1); Caprylic acid and dioctyl sodium sulfosuccinate (ratio 3: 1 ) And aqueous phase and GHRP (His-D-Trp-Ala-Trp-D-). Phe-Lys-NH₂) (Molecular weight of about 850) or RGD peptide (cyclo ( s, s)-(2-Mercapto) benzoyl- (N^a-Methyl) -Arg-Gly- Asp- (2-mercapto) -phenylamide) (molecular weight about 650) W / o microemulsion consisting of The relative proportions are shown in the table below : First use the appropriate amount of drug in an appropriate amount of aqueous phase, or more preferably a stock solution. To dissolve the drug-containing hydrophilic phase, and then to further mix the mixture. If necessary, dilute with swirling while stirring to completely dissolve it. An eel microemulsion was formulated. Then, add an appropriate amount of hydrophilic phase containing the drug ( (Wt.) Oil and a second low HLB surfactant mixture to which dioctyl While gently stirring a solution of sodium sulfosuccinate in free fatty acid ( Magnetic hot plate stirrer) was added. Alternatively, contain the drug The hydrophilic phase to the solution of dioctyl sodium sulfosuccinate in free fatty acid Was added. This mixture was mixed thoroughly and then the oil + second low HLB surfactant Added to the mixture. If necessary, then add a drug-containing microemulsion. The drug concentration was adjusted by dilution with a drug-free microemulsion. Biological exampleCalcein bioavailability Standard unconscious rat experiment (Walker et al., Life Science (Li fe Science) 47, 29-36, 1990) using the test compound calce In [5 (6) -carboxy-fluorocein, molecular weight = 623] In the duodenum when administered as a microemulsion in any of the examples The bioavailability was evaluated and the same compound was taken by the same route but with isotonic Tris buffer It was compared with the evaluation obtained when it was administered. Fluorescence of compound concentration in plasma samples Measure using spectroscopy. Approximately 1.25 micro per kg of microemulsion Mole or 1.0 ml was administered intraduodenally (id) and bioavailability was measured. And compared to the bioavailability when administered as an isotonic Tris buffer. The bioavailability measurements described above are well understood by those of skill in the art. However, for convenience, it is repeated below: When used for absorption experiments, male rats are fasted overnight. Solution or micro Compound (in this case calcein) from the emulsion intravenously (iv) or Intraduodenal (id) administration is performed according to the usual method. In the case of iv administration, fasted rats were treated with Rompun (5 mg / kg) And anesthesia with a mixture of ketset (35 mg / kg) by intraperitoneal injection Then, attach an intravenous catheter. The rats are allowed to recover from surgery for one day. Cutie Rats fitted with tel were fasted for 18 hours prior to compound administration. Each compound Administered intravenously. Aliquot blood samples of 0.5 ml into 0, 1, 3, 5 , 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 and 180 minutes. The 0 minute sample is collected 15 minutes prior to administration. Centrifuge at 1600 xg for 5 minutes Thus, plasma was removed from whole blood and then 250 μl aliquots per sample Stored at -20 ° C. The blood pellet was treated with 12.5 units of heparin. Restore in line and return to rat via venous catheter. After the experiment, Kill the animals by administering tobarbital intravenously. For i.d. administration, a duodenal catheter is surgically added in addition to the intravenous catheter. Anesthetized rats are affixed mechanically and the animals are allowed to recover from surgery for 4 to 5 days. Compound Administer via solution or microemulsion via the duodenal catheter. blood Liquid samples (0.5 ml aliquots) were heparinized via an intravenous catheter 0, 10, 30, 60, 120, 180 in Eppendorf tubes Collect at 240 and 1440 minutes. The 0 minute sample is collected 15 minutes before administration. Plasma was collected for analysis and blood was collected as described above in the iv dosing protocol. Back to The stool of each rat after the passage of time Evaluate with. Use carbon dioxide at the end of the absorption experiment (4-6 hours or 24 hours after administration) Suffocate, kill, and collect blood. Then, an abdominal incision is made and the complete GI tract is removed. And observe with a microscope at 50x magnification. Plasma concentration of calcein using Perkin Elmer LS 50 emission spectrometer Fluorescence is measured at excitation and emission wavelengths of 490 and 515 nm. Creature The bioavailability (% F) was calculated by the following formula using AUC after i.d. or i.v. administration. Calculate from the area under the plasma concentration-time curve: % F = (AUC_id/ AUC_iv) X (dose_iv/dose_id) X100 The formulation of the present invention is highly evaluated by the following method with or without an active ingredient. Test for value.Oral administration / GI stimulation evaluation in rats A rat suitable for use in this study is a male spray gourdary ((Sp rague-Dawley), Caesarean birth, virus-free antibody; Charles River Labora The Tries (Charles River Laboratories). The rat was killed overnight before the experiment. Feed The desired dose of microemulsion in an amount not exceeding 10 mg / kg Administer by gavage. Asphyxiation of animals with carbon dioxide at the end of the experiment It kills and collects blood. An abdominal incision is made to give a general view of the stomach and duodenal mucosa. The observation is performed with the naked eye and a microscope (Nikon SMZ-10 type binocular microscope). One aspect of the present invention is that oral administration essentially results in damage along the GI tract. W / o self-emulsifying microemulsion with or without peptide Is the prescription. For example, the formulation of the present invention is orally administered by gavage (preferably Is 3 rats per formulation). Twenty-four hours later, the animals were bled and an abdominal incision was made. Observe with both naked eyes and microscope. Mucosal surfaces of both the stomach and duodenum of animals And see if there are lesions with the naked eye.Oral bioavailability of RGD peptide in rat In the procedure described below, for example, a microemulsion formulated as described above was used. 3 mg of peptide per gram of mulsion (eg RGD fibrinogen receptor Oral preparation of microemulsion containing antagonist-containing peptide) by the following method Test for physical availability. a)Intravenous (iv) administration of peptides in saline Fasted rats were injected intraperitoneally (ip) and surgically operated on femoral artery catheterization. Set up a tell. Rats were allowed to recover from surgery for 1 day. Insert the catheter The rats are fasted for 18 hours before the experiment. Administration of lateral tail vein to each rat Administer 3 mg of peptide from the solution thus prepared: Make 10.84 mg of peptide to 8 ml with 0.9% saline solution. 0.5m l aliquots of blood sample were 0, 1, 3, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 9 Collect at 0, 120, 150 and 180 minutes. 15 minutes before administration of 0 minute sample To collect. Plasma was collected from whole blood by centrifugation at 16000Xg for 5 minutes. Eliminate and then store the plasma in aliquots of 250 μl per sample at −20 ° C. To do. Reconstitute the blood pellet with heparinized saline solution and remove the catheter. Return to the appropriate rat via. After the experiment, rats were given pentobarbital intravenously Then kill. b)Intraduodenal (id) administration of peptides in microemulsion Fasted rats were injected intraperitoneally with anesthesia cocktail and surgically operated on the jugular vein and Insert the duodenal catheter. Rats are allowed to recover from surgery for 4-5 days. Rats with catheters are fasted for 18-20 hours before the experiment. For each rat Drop 10 mg of peptide in either black emulsion or saline solution. Give. At 0, 10, 30, 60, 120, 180, 240 and 1440 minutes 0.5 ml ant via a jugular catheter into a parinized Eppendorf tube. Collect coat blood sample. 1 minute administration of a 0 minute sample using a duodenal catheter Collect 5 minutes before. Plasma is collected for analysis and blood is administered intravenously (section a). Return to rats as described in. After 1440 minutes, the rat was pentobarbita. Are killed by intravenous administration of blood, blood is collected, and the GI tract is removed for gross observation. c)Analysis of peptide plasma concentration Place standards before and after the sample for HPLC analysis. 0 to 200 ng peptide 50 μl aliquot, 25 μl for 1000-2000 ng peptide Aliquots 15 μl aliquots for 10000 ng peptide, each sample A 50 μl aliquot of the sample is analyzed by post-column fluorescence detection. Fluorescence chromatography Collecting the graphography data, Nelson Chromatography Data System ( Nelson Chromatography Data System). Peak area (Y) And the peptide standard concentration (X), the formula: slope = (sum of X * Y) / (X²of Determine the slope of the straight line through the origin from (total). The slope is the peak plane for the sample The relationship between product ratio and peptide plasma concentration is presented. d)Calculation of bioavailability First, the area under the plasma concentration curve (AUC) from 0 to 240 minutes was determined for each rat. taking measurement. In the case of intraduodenal administration, the average AUC of intravenous administration is calculated by the following formula. Determine the bioavailability (%) for each animal using: [(AUC_id/ AUC_iv)*(dose_iv/dose_id)] * [100]. Then, the above formulation containing a peptide dose of a fibrinogen receptor antagonist was added. In rats after intraduodenal administration of the containing microemulsion. Oral bioavailability data for peptides can be obtained by the method described above. It Where applicable, the formulations of the invention are tested for in vivo activity. Of active ingredient For example, fibrinogen receptor antagonists were used herein to test platelet aggregation. The test is used to determine the pharmacological activity of peptides derived from microemulsions. these The study is conducted as shown below.Oral administration / platelet aggregation test in dogs The dogs used in this study are male Mongrel (ie mixed breed) . The dog is fasted overnight the day before the experiment. The selected cranial vein for the indwelling catheter under Prepare as follows: first shave the hair on the affected area and soak it in 70% alcohol Clean with gauze. Place an indwelling catheter in the cephalic vein and remove 3.8% sodium citrate. Connect to a luer lock adapter filled with thorium. Catheterize Secure with tape. When collecting a blood sample, collect 0.3 ml of blood. Before collecting the sample, collect it in a separate 1cc syringe and place it in the Luer lock adapter. Prevents blood samples from being diluted by the sodium citrate contained in. next 2.7 ml of blood was drawn into a 3cc syringe and 0.3 ml of 3.8% sodium citrate was added. Be in a labeled Venoject tube containing thorium at the appropriate time. Be done. Gently invert the tube containing the blood sample in 3.8% sodium citrate a few times. The ingredients are mixed and then 1 ml is taken for a whole blood agglutination test. Remaining blood Transfer the sample to an Eppendorf tube, centrifuge the supernatant plasma, and remove it in a new tube. And then frozen for subsequent HPLC analysis to determine peptide content. It Blood samples were taken immediately after time 0 and administered in appropriate amounts with or without peptides. Oral administration of black emulsion to dogs using size 12 gelatin capsules It The blood sample was then subjected to platelet coagulation using a Chromo-Log whole blood agglutination detector. Test for aggregation inhibition. Warm the instrument to 37 ° C before testing the sample and probe. Clean with distilled water and a soft brush. Attach the probe to the agglutination detector, Place in a cuvette of Sayline solution, side cuvette well in agglutination detector Heat inside. For the actual assay, use 0.3 ml of a Benoject vacuum tube. Cuvette 1 ml of a 2.7 ml blood sample mixed with 3.8% sodium citrate. To the agglutination detector wells. Place a stir bar in the cuvette, and Set to 00 rpm. Insert the probe firmly into the test cuvette and put the lid on. Close. Set baseline, zero and scale. The scale is 20 to 5 o Set equal to Leave the stirring cuvette for 5 minutes, at which point 5 μl of the Add Lagen to stirred whole blood to give a final solution of 5 μl / ml in cuvette . Once the change in gradient reached the baseline for collagen addition, the reaction was allowed to proceed for 2 minutes. Nitrate and calculate change in ohms / minute using a 2 minute gradient. Change (ohm / Min) is calculated as% of control. Control values are determined by the mean at -15 and 0 hours . After each use, remove the probe, clean it with distilled water and use a soft cloth and brush. Wipe with.Discussion and conclusions Dogs receive RGD-containing fibrinogen, one of the peptides of interest in the present invention. It is considered to be a good model for evaluating the pharmacological effect of an antagonist. Real Test with 3 mg / kg peptide dose or 0.5 ml / kg microemulsion. Dose as described above. Oral administration of peptide in saline solution A control experiment was performed in advance and was performed independently of that of the microemulsion-formulated peptide. Useful comparison with the effect. Since one of the active ingredients used in the present invention is a growth hormone releasing peptide, The appropriate assay for in vivo activity is performed as follows.In vivo test of microemulsion containing GHRP A microemulsion (w / w) containing the composition is prepared according to the above example. . After preparation, expose this in a stable form at ambient temperature for about 48 hours before in vivo evaluation. Store in. GHRP peptide, His-D-Trp-Ala-Trp-DP he-Lys-NH₂The control solution (1.5 mg / ml) in the saline solution was also prepared. To make. Saline solution of GHRP at 3 mg / kg in male rats (control) and Miku Administration is performed by administering the solution in emulsion to the duodenum once (in each case 3 rats are used). Prior to actual sampling and administration, each The pentobarbital (50 mg / kg, intraperitoneally, to a final volume of 1 ml). Anesthetize with (dilute with line solution). Rats remain anesthetized throughout the experiment . Administration is performed as follows: a small incision (2-3 cm long) is made in the abdominal centerline. Perform supra, then purse string suture on the duodenal muscle. Make a small hole in the center of the purse string suture Open it and insert the Blunt 23G stub needle attached to the tuberculin syringe into it. Entering And deliver the dose. After the administration is completed, the purse string suture is tied and the opening is closed. Off Close the opening with a wound clip. 0.2 ml from the jugular catheter at the following intervals A blood sample of: -15, 0, 5, 10, 15, 15, 30, 45, 60, 90 And 120 minutes. Blood samples were stored on ice and subsequently grown by RIA in growth form. Analyze Analysis of the samples obtained from the above experiments is necessary to determine the pharmacological activity of GHRP Is. Positive data indicate that the growth hormone releasing peptide is a microemulsion of the invention. It has been shown to be orally active from the formulation. But blood concentration and The actual bioavailability needs to be correlated with the observed pharmacological activity. The amount of active ingredient required for therapeutic systemic administration depends, of course, on the symptoms of the selected compound. The nature and severity of the disease, depending on the mammal, including the human being treated, and ultimately Is at the doctor's discretion. Finally, the present invention also provides an effective amount of the pharmaceutical composition as defined herein. A therapeutic method comprising administering to a patient in need thereof. Preferably, cure The remedies are fibrinogen receptor antagonist peptides, growth hormone releasing peptides or Its analogues or homologues, vasopressin or its analogues or homologues, Lucatonin, calcitonin, calcitonin-gene related peptides, porcine somatos Tatin or an analogue or homolog thereof, or insulin or an analogue thereof It is selected from a homologue. Medical condition and each of the above-mentioned therapeutic agents and other therapeutic agents The use of is known to those skilled in the art. For many of these drugs, such use is already Subclassed in each patent. For example, platelet aggregation inhibitor, growth promoter, osteoporosis For illness and diabetes.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/11 38/22 38/23 38/28 9455−4ＣＡ６１Ｋ 37/26 9455−4Ｃ 37/30 9455−4Ｃ 37/34 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Office reference number FI A61K 38/11 38/22 38/23 38/28 9455-4C A61K 37/26 9455-4C 37/30 9455- 4C 37/34

Claims

[Claims] 1. (A) oil and; (B) A surfactant system comprising a mixture of high and low HLB surfactants, the low HLB surfactant, i) medium or long chain free fatty acids; and ii) Medium or long chain mono / diglycerides or sorbitan medium or long chain ethers. Steal or mixture thereof Is a mixture of High HLB surfactant, iii) Sulfate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfate, Arylsulfates, fatty-arylsulfates or mixtures thereof); iv) Sulfonate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfonate, Reel sulfonate, fatty-aryl sulfonates or mixtures thereof); v) Sulfosuccinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof (fatty sulfosuccinate) Cinate, aryl sulfosuccinate, fatty-aryl sulfosuccinate Or a mixture thereof); or vi) A mixture of any of iii), and / or iv), and / or v) above. It ’s a combination, If desired, the high HLB surfactant may be a salt of a medium-chain or long-chain free fatty acid or a salt of a long-chain free fatty acid. And / or may be mixed with a nonionic high HLB surfactant, surface active Drug system; (C) an aqueous hydrophilic phase; (D) Consisting of a water-soluble biologically active drug A pharmaceutical composition, which upon mixing is stable, self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion. A pharmaceutical composition forming a mulsion. 2. Oil is a pharmaceutically acceptable fatty acid triglyceride, propylene glycol fat With fatty acid diesters, polyethylene glycol fatty acid esters or mixtures thereof 2. The composition of claim 1, which is: 3. Fatty acid triglyceride, fatty acid diester and fatty acid polyol ester 3. The composition according to claim 2, wherein the rubber comprises a medium chain fatty acid moiety. 4. Fatty acid triglycerides or fatty acid diesters are used, if desired. A composition according to claim 3 consisting of caprylic acid which may be mixed in parts. 5. High HLB surfactants are medium chain alkyl or dialkyl sulphates, sulphates 3. A honate, a sulfosuccinate or a salt thereof. Composition. 6. The salt is a pharmaceutically acceptable water-soluble alkali metal salt, ammonium or quaternary The composition according to claim 5, which is an ammonium salt. 7. High HLB surfactant is dioctyl sulfosuccinate or dodecyl monkey The composition according to claim 5 or 6, which is a fat or a salt thereof. 8. Low chain HLB surfactant is a medium chain monoglyceride, medium chain diglyceride The composition according to claim 1, which consists of a mixture thereof. 9. Medium chain mono and diglycerides are formed from caprylic and capric acids The composition according to claim 8, wherein 10. About 50-100% caprylic acid and about 0-50% capric acid mono and The composition according to claim 9, which comprises a diglyceride and a diglyceride. 11. Free fatty acids are selected from caprylic acid, capric acid or mixtures thereof The composition according to claim 1, which is a medium chain fatty acid. 12. Low HLB surfactant is medium chain fatty acid monoglyceride, medium chain fatty acid diglyceride The composition of claim 1 which comprises a mixture of lid and medium chain free fatty acids. 13. If desired, it may also consist of salts of medium chain fatty acids. The composition according to claim 1. 14. High HLB surfactants are medium chain alkyl or dialkyl sulphates, 14. The set according to claim 13, which is ruphonate, sulfosuccinate, or salt. Adult. 15. The medium chain component is octyl, decyl, dodecyl or a mixture thereof. 13. The composition according to 13. 16. The set according to claim 1, wherein the biologically active substance is a therapeutic drug which is a peptide. Adult. 17． The peptide is a fibrinogen receptor antagonist peptide, growth hormone releasing peptide The set according to claim 16, which is tide, vasopressin, calcitonin or insulin. Adult. 18. Consists of high melting point oil and / or high melting point low HLB surfactant, The composition of claim 1 which is the body and which is a liquid at body temperature. 19. The relative proportions of oil, surfactant and aqueous phase are shown in the pseudo three-phase diagram of FIG. 2. The composition according to claim 1, which is in the range of the emulsion presence region. 20. Administering an effective amount of the pharmaceutical composition of claim 1 to a patient in need thereof Treatment consisting of things. 21. Sorbitol, polyethylene glycol with an aqueous hydrophilic phase of 10 to 96% by weight , Mannitol, propylene glycol, mono- and disaccharides, and The composition of claim 1 which comprises a solution of the mixture. 22. The composition of claim 1, wherein the melting point of the oil is room temperature or higher.